BRPI0609268A2 - derivados de ciclopentapiridina e tetraidroquinolina - Google Patents

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Steven Blair Coffey
Bruce Allen Lefker
Kevin K-C Liu
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Abstract

DERIVADOS DE CICLOPENTAPIRIDINA E TETRAIDROQUINCLINA. São descritos aqui compostos 6,7-diidro-5H-ciclo-penta[b]piridina e 5,6,7,8-tetraidroquinolina da fórmula (I), incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, que atuam como ligantes de receptor 5-HT~ 2~ e seus usos na fabricação de medicamentos para tratar doenças ligadas a ativação dos receptores 5-HT~ 2c~.

Description

"DERIVADOS DE CICLOPENTAPIRIDINA ETETRAIDROQUINOLINA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção se refere aos derivados de 6,7-diidro-#-ciclopenta [jb] piridina e 5,6,7, 8-tetraidroquinolina. Foiverificado que os compostos atuam como ligantes de receptor5-HT, especificamente agonistas■de receptor 5-HT2c; portanto, a presente invenção também se refere aos seus empregosno tratamento de doenças ligadas à ativação do receptor 5-HT2c em animais..
ANTECEDENTES
Qs receptores para serotonina (5-hidróxi triptamina, 5-HT) são uma classe importante de receptores acoplados à proteína G. Acredita-se que a serotonina desempenhe umpapel nos processos relacionados ao aprendizado e memóriasono, termorregulação, humor, atividade motora, dor, comportamentos sexuais e agressivos, apetite, regulação neurodegenerativa e ritmo biológico. Conforme esperado, a serotonina está ligada às condições patofisiológicas tais como,ansiedade, depressão, transtornos obsessivos-compulsivos,esquizofrenia, suicídio, autismo, enxaqueca, êmese,alcoolismo e transtornos neurodegenerativos.
Os receptores de serotonina são classificadoscorrentemente em sete subfamilias (5-HTi a 5-TH7) . Vide,Hoyer, D. e outros, "VII International Union of Pharmacologyclassification of receptors for 5~hydroxytryptamine"Pharmacol. Rev., 56, 157-203 (1994). As subfamilias foramadicionalmente divididas em subtipos. Por exemplo, oreceptor 5-HT2 é correntemente dividido em três subtipos: 5-HT2a, 5-TH2b e 5-HT2c. Esses subtipos de receptor 5-HT2 são• ligados à fosfolipase C com a geração de dois segundosmensageiros, diacilglicerol (que ativa a proteína cinase C)e trifosfato de inositol (que libera reservas intracelularesde Ca2+) . 0 plexo corióideo, um tecido epitelial que é ositio primário de produção do fluido cerebrospinal, contémreceptores dè 5-HT2c de densidade muito alta. Vide, Sanders-Bush, E. e S.E. Mayer, "5-Hydroxytryptamine (Serotonin)Receptor agonists and Antagonists", Goodman & Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics, capitulo 11, 9aedição, McGraw-Hill, New York, NY (1996).
Bishop, M.J. e Nilsson, B.M., "New 5-HT2c ReceptorAgonists" Expert Opin. Ther. Patents, 2003 1.3(11): 1691-1705, revisão de pedidos de patente que descreve compostospossuindo atividade agonista no receptor 5-HT2c. A revisãotambém se refere às indicações para as quais existe evidên-cia que suporta o uso de agonistas 5-HT2c no seu tratamento,tais como, obesidade, esquizofrenia, ansiedade, depressão,transtorno obsessivo-compulsivo, disfunção sexual, epilepsiae incontinência urinaria, entre outros.
Julius e outros, isolou e caracterizou o receptorde 5-HT2c e mais tarde reportou que os camundongostransgênicos sem o receptor 5-HT2c exibem apoplexia e umtranstorno alimentar resultando no consumo aumentado decomida (vide, Patentes US números 4.985.352 e 5.698.766,respectivamente). Consequentemente, os compostos seletivospara o receptor 5-HT2c podem prover terapias úteis para otratamento de apoplexia e transtornos alimentares sem osefeitos colaterais tipicamente associados a não seletividadedo ligante.
Vários compostos foram propostos como agonistas ouantagonistas de receptor 5-HT2C para uso no tratamento daobesidade e outras doenças correlatas associadas à neuro-transmissão diminuída da serotonina nos animais. Vide, porexemplo, a EP 863136 (derivados de azetidina e pirolidina);EP 657426 (derivados de pirrol triciclico); EP 655440(indóis 1-aminoetila substituídos); EP 572863 (derivados depirazinoindol); WO 98/030548 (compostos aminoalquilinada-zol) ; WO 98/56768 (derivados de pirrol triciclico epirazol); WO 99/43647 (derivados de azetidina e pirroli-dina); WO 99/58490 (derivados de aril-hidronaftaleno alcana-mina); WO 00/12475 (derivados de indolina); WO 00/12482(derivados de indazol); WO 00/12502 (derivados depirroloquinolina); WO 00/12510 (derivados de pirroloindol eazepinoindol) ; WO 00/28993 (derivados de naftilacetil pipe-razina); WO 00/44737 (derivados de aminoalquil benzofurano);WO 00/76984 (pirazinas 2,3-dissubstituidas); Publicação USnúmero 2002/0147200 Al ou WO 02/40456 (derivados depirazina, piridina e pirimidina); WO 03/000666 (derivados depirazina) e Publicação US número 2003/0105106 Al ou WO03/000663 (derivados de pirimidina). Para uma revisão dasmedicações para obesidade, vide, A. Halpern e M.C. Mancini,"Treatment of obesity: an update on anti-obesitymedications", Obesity Reviews, 4, 25-42 (2003).
A esquizofrenia é uma doença multifatorialcomplexa causada por fatores de risco genéticos e nãogenéticos que produzem uma ampla variedade de sintomas.Historicamente, a doença vem sendo caracterizada por sintomas positivos e negativos. Os sintomas positivos incluemilusões e alucinações e os sintomas negativos incluemapatia, abstinência, falta de motivação e prazer. Maisrecentemente, déficits de afeto, atenção, cognição e processamento de informações foram reconhecidos como patologiaschave nesse transtorno complexo. Nenhum elemento biológicosimples emergiu como um fator patogênico dominante nessadoença. É provável que a esquizofrenia seja uma sindrome queé produzida por combinação de muitos fatores de risco debaixa penetração. Os sintomas da esquizofrenia, contudo, sãocorrelacionados à neurotransmissão da dopamina melhorada nosistema mesolimbico.
Um agonista 5-HT2c mostrou ter atividade nosmodelos pré-clínicos de depressão (teste de nado forçado derato, desamparo aprendido, modelo de bulbectomia olfatoria,modelo de intrusor-residente). Antidepressant-like Effectsof the 5-HT2c Selective Agonist WAY-163909 in Rodents.Rosenzweig-Lipson S. e outros, Pôster at the Society forNeuroscience 34a Annual Meeting, San Diego, 2004; Society ofNeuroscience Abstracts 2004, 34:San Diego (Abs 394.6).Agonistas de 5-HT2c podem aperfeiçoar os sintomas negativose apatia associados à esquizofrenia. O agonista 5-HT2Cseletivo de Rosenzweig-Lipson S. e outros foi também reportado como exibindo um perfil semelhante ao antipsicóticoatipico nos modelos comportamentais de roedores. WAY-163909,um agonista de 5-HT2C exibe um perfil semelhante aoantipsicótico atípico em uma bateria de modelos comportamentais de roedores. Grauer S e outros, Pôster at the Societyfor Neuroscience 34a Annual Meeting, San Diego, 2004;Society of Neuroscience Abstracts 2004, San Diego (Abs394.7). Uma racionalização para o tratamento da esquizofrenia reconhece que os agonistas 5-HT2C diminuem seletivamentea queima e liberação de dopamina na via dopaminérgicamesolimbica. Grauer, S. e outros, supra.
É notável que o agonista 5-HT2C estudado porRosenzweig-Lipson S. e outros e Grauer, S., e outros, supra,seja reportado por produzir uma redução dependente de dosede ingestão de alimentos em ratos. PharmacologicalCharacterization of WAY-163909, a Novel 5-HT2c Receptor
Selective Agonist. Dunlop, J. e outros, Pôster em Societyfor Neuroscience 34a Annual Meeting, San Diego, 2004;Society of Neuroscience Abstracts 2004, 34:San Diego (Abs394.10).
A toxicidade e não seletividade dos ligantes paraos vários receptores de 5-HT permanecem um desafio.Suspeita-se que a não seletividade de alguns ligantescontribua para vários efeitos colaterais adversos, taiscomo, alucinações e complicações cardiovasculares. Portanto,permanece a necessidade de ligantes receptores seletivos de5-HT2c-
SUMÁRIO
A presente invenção prove compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 7</formula>
onde:
m é 1 ou 2;
n é 0 ou 1;
L é -CHR0a-, onde R0a é hidrogênio ou alquila (C1-C4) ;
R2 é hidrogênio ou metila;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, Cl,
Br, F, CH3 e CN;
R1 é
(a) um grupo da fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde
(i) p, r e s são cada m independentemente 0 ou 1, eRla, Rlb e Rlc são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, ciano, -CH2-CN, -NH2, -0H, alquila (Ci-C6) , alcóxi (Ci-C6) , alquiltio(C1-C4) , alquila (C1-C4) substituída com flúor, alcóxi (C1-C4)substituído com flúor, alquiltio (C1-C4) substituído comflúor, -NH-C(O)-alquila (C1-C4) , -C(O)-alquila (C1-C4) , -C(0)-0 alquila (C1-C4) , -C(0)-NH2, -C(0)-NH alquila (C1-C4),um anel carbocíclico de 3 a 6 elementos, uma fenilasubstituída com F, Cl, Br, ou I;
(ii) per são cada um 0 ou 1,s é 1,
Rla e Rlb são cada um independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ciano, -NH2, -C (0)-alquila (Ci-C4) ,alquila (Ci-C6) , alcóxi (Ci-C6) , alquiltio (C1-C4) , alquila(Ci-C4) substituída com flúor, alcóxi (C1-C4) substituído comflúor ou alquiltio (C1-C4) substituído com flúor e(Rlc)s é ligado a um átomo de carbono adjacente doanel que não o átomo ao qual o grupo da fórmula IA é ligadoao restante da molécula, e (Rlc)s tomado em conjunto com osdois carbonos aos quais está ligado forma um anel selecionado do grupo consistindo em: -um anel carbociclico de 5 a 6 elementos que contém
opcionalmente um grupo ceto,
um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos contendo1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de 0, S ouN e que contém opcionalmente um grupo ceto,um anel aromático de 6 elementos, e
um anel heteroaromático de 5 a 6 elementos,contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionadosde 0, S ou N,
onde o anel carbociclico, o anel heterociclico, o anel aromático e o anel heteroaromático são opcionalmentesubstituídos com 1 a 2 substituintes selecionados do grupoconsistindo em alquila (C1-C4) , ciano, acetila, F, Cl, Br,I, fenilamino, alquilamino (C1-C4) , um anel heterociclico de5 a 6 elementos, contendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionados de N, 0 e S que é opcionalmentesubstituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alquila(C1-C4) e anel heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionados de N, 0 e S queé opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alquila (C1-C4) ; ou
(iii) per são cada um 0,s é 1, e
Rlc é independentemente selecionado do grupo
consistindo em fenila, fenóxi opcionalmente substituído comF, Cl, Br, ou I; benzila, benzilóxi, -NH alquila (C1-C4) ,-N[alquil (Ci-C4)]2, -CH2-NH alquila (C1-C4) , -CH2-N [alquil(Ci-C4)]2, -NH(fenil), -NH(heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionadosde O, Ne S, que é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos halo), -N(CH3)-S02 alquila (C1-C4) , -NH-S02 alquila(C1-C4), -NHC(0)NH2, -C (O)-N [ (alquil Ci-C4)]2, -C (0) - (heterociclo de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionados de O, N e S) , -C(0)-NH (heterociclo de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, N e S) , -C(0)-(carbociclo de 5 a 6 elementos), -CH2-C(0)-0 alquila (C1-C4) ,um anel heterociclico de 3 a 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, N ou S euma heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, N ou S que éopcionalmente substituída com um a três substituintesindependentemente selecionados de F, Cl, Br, I e -CF3;
(b) uma hetero arila de 5 a 6 elementos contendo 1a 3 hetero átomos independentemente selecionados de 0, S ouN, onde a hetero arila é opcionalmente fundida a um anelcarbociclico de 5 a 6 elementos ou um anel aromático de 6elementos e a hetero arila é opcionalmente substituída com 1a 2 substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em ciano, F, Cl, Br, I, alquila (C1-C4) , alcóxi(C1-C4) , e alquila -C(0)-0 alquila (C1-C4) ;
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ouum solvato ou hidrato do composto ou do sal.
Uma modalidade da presente invenção inclui umacomposição farmacêutica compreendendo um composto da presenteinvenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Preferi-velmente a composição compreende uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da presente invenção. A compo-sição pode também conter pelo menos um agente farmacêuticoadicional.
Ainda outra modalidade da presente invenção incluium método para tratar doenças mediadas pelo receptor 5-HT2Cfcondições ou transtornos (conforme descritos aqui') , emanimais compreendendo a etapa de -administrar a um animal quenecessite de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção (ou uma compo-sição farmacêutica do mesmo)'.
Um aspecto da presente invenção é um método paratratar obesidade ou controlar o ganho de peso (incluindoredução ou manutenção do peso) compreendendo a etapa deadministrar ao animal que necessite de tal tratamento oucontrole, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Outro aspecto da presente invenção é um métodopara tratamento de psicose (por exemplo, esquizofrenia) ,ansiedade e transtornos correlatos compreendendo a etapa deadministrar a um animal que necessite de tal tratamento, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção.
Ainda outro aspecto da presente invenção é ummétodo para tratamento de disfunção sexual das mulheres(FSD) compreendendo a etapa de administração a uma mulherque precise de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Ainda outro aspecto da presente invenção é ummétodo para tratar disfunção sexual erétil do homem (MED)compreendendo a etapa de administrar ao homem que necessitede tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção.
Em um aspecto adicional da presente invenção, éprovido um método para tratar disfunção do trato urinárioinferior, incluindo incontinência urinaria.
Os compostos da presente invenção podem seradministrados em combinação com outros agentes farmacêuticos(por exemplo, agentes antiobesidade, agentes antipsicóticos,agentes para tratamento de distúrbios cognitivos, ansioliticos, agentes usados para tratamento de disfunção sexual,agentes para tratamento de disfunção do trato unitárioinferior, etc.) descritos aqui. A terapia de combinação podeser administrada como (a) uma composição farmacêutica simplesque compreende um composto da presente invenção, pelo menosum agente farmacêutico adicional e um veiculo farmacêuticamente aceitável; ou (b) duas composições farmacêuticas separadas compreendendo (i) uma primeira composição compreendendo um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável, e (ii) uma segunda composiçãocompreendendo pelo menos um agente farmacêutico adicional eum veiculo farmaceuticamente aceitável. As composiçõesfarmacêuticas podem ser administradas simultânea ou seqüencialmente e em qualquer ordem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme empregado aqui, o termo "alquila" serefere a um radical de hidrocarboneto da fórmula geralCnH2n+i. 0 radical alcano • pode ser linear ou ramificado. Porexemplo, o termo "alquila (Ci-Ce) " se refere a um grupomonovalente, linear ou alifático ramificado contendo 1 a 6átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila,1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila,3,3-dimetilpropila, hexila, 2-metilpentila e semelhantes).De modo semelhante, a porção alquila (isto é, fraçãoalquila) de um grupo alcóxi, acila, (por exemplo, alcanoila) ,alquilamino, diaIquilamino e alquiltio possui a mesmadefinição acima. Quando indicado como sendo "opcionalmentesubstituído(a)o radical alcano ou a fração alquila podeser não substituído (a) ou substituído (a) com um ou maissubstituintes (de modo geral, um a três substituintes excetono caso de substituintes halogenio, tais como, percloro ouperflúor alquilas) independentemente selecionados do grupode substituintes listados abaixo na definição de "subs-tituído (a)". "Alquila substituída com halo" se refere a umgrupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogenio(por exemplo, flúor metila, diflúor metila, triflúor metila',perflúor etila e semelhantes).
Os termos "anel. carbocíclico parcial ou comple-tamente saturado" (também referido como "cicloalquilaparcial ou completamente saturada") se referem aos anéis nãoaroma-ticos que são tanto parcial quanto complementehidrogenados e podem existir como um anel simples, anelbicíclico ou anel em espiral. A menos .que de outra formaindicado, o anel carbocíclico é geralmente um anel de 3 a 8elementos (preferivelmente, anel de 3 a 6 elementos) . Porexemplo, anéis carbocíclicos parcial ou completamente,saturados (ou cicloalquila) incluem grupos tais como,ciclopropila, ciclopropenila, ciclobutila, ciclobutenila,ciclopentila, ciclopentenila, ciclopentadienila, cicloexila,cicloexenila, cicloexadienila, norbornila (biciclo[2.2.1]heptil), norbornenila, biciclo [2.2.2]octil e semelhantes.Quando designado como sendo "opcionalmente substituído" ogrupo cicloalquila parcialmente ou completamente saturadopode ser substituído ou não substituído com um ou maissubstituintes (tipicamente, um a três substituintes)independentemente selecionados do grupo de substituinteslistados a seguir na definição de "substituído". Um anelcarbocíclico substituído também inclui grupos onde o anelcarbociclico é fundido a um anel fenila (por exemplo,indanila). 0 grupo carbociclico pode ser anexado a umaentidade ou fração quimica por qualquer um dos átomos decarbono dentro do sistema de anel carbociclico. De modosemelhante, qualquer porção cicloal-quila de um grupo (porexemplo, cicloalquilalquila, cicloal-quilamino, etc.) possuia mesma definição acima.
0 termo "anel heterociclico parcial ou completa-mente saturado" (também referido como um "heterocicloparcial ou completamente saturado") se refere aos anéis nãoaromaticos que são tanto parcial quanto . completamentehidrogenados e podem existir como um anel simples, anelbiciclico ou um anel espiral. A menos que de outra formaespecificado, o anel heterociclico é geralmente um anel de 3a 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos ~(preferivelmente 1ou 2 heteroátomos) independentemente selecionados deenxofre, oxigênio ou nitrogênio. Anéis heterociclicos parcialou completamente saturados incluem grupos, tais como, epóxi,aziridinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, diidropiri-dinila, pirolidinila, N-metilpirrolidinila, imidazolidinila,imidazolinila, piperidinila, piperazinila, pirazolidinila,2H-piranila, 4H-piranila, 2H-cromenila, oxazinila, morfo-lino, tiomorfolino, tetradrotienila, 1,1-dióxido detetraidrotienila e semelhantes.
Quando indicado como sendo "opcionalmente substi-tuído" o grupo heterociclo parcial ou completamente saturadopode ser substituído ou não substituído com um ou maissubstituintes (tipicamente um a três substituintes) independentemente selecionados do grupo de substituintes listadosabaixo na definição para "substituído". Um anel heterociclico substituído inclui grupos onde o anel heterociclo éfundido a um anel arila ou heteroarila (por exemplo, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidroindolila, 2,3-diidrobenzo-tiofenila, 2,3-diidrobenzotiazolila, etc.). 0 grupo heterociclico pode ser anexado a uma entidade ou fração quimicapor qualquer um dos átomos de anel dentro.do sistema de anelheterociclico. De modo semelhante, qualquer porção de heterociclo de um grupo (por exemplo, alquila substituída comheterociclo, carbonil heterociclo, etc.) possui a mesmadefinição como acima.
0 termo "arila" ou "anel aromático" se refere àsfrações aromáticas possuindo um sistema de anel simples (porexemplo, fenila) ou fundido (por exemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc. ) . Um grupo arila tipico é um anel(anéis) carbociclico(s) aromático(s) de 6 a 10 elementos.Quando indicado como sendo nopcionalmente substituídos" osgrupos arila podem ser substituídos ou não substituídos comum ou mais substituintes (preferivelmente não mais de trêssubstituintes) independentemente selecionados do grupo desubstituintes listados abaixo na definição para "substituído" (a menos que de outra forma especificado) . Gruposarila substituídos incluem uma cadeia de frações aromáticas(por exemplo, bifenila, terfenila, fenilnaftalila, etc.). Ogrupo arila pode ser anexado à fração quimica por um dosátomos de carbono do sistema de anel aromático. A porçãoarila (isto é, fração aromática) de uma aroila ou aroiloxiCisto é, (aril)-C(0)-0-)possui a mesma definição acima.
0 termo "heteroarila" ou "anel heteroaromático" serefere às frações aromáticas contendo pelo menos umheteroátomo (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio oucombinações dos mesmos) dentro de um sistema de anelaromático de 5 a 10 elementos (por exemplo, pirrolila,piridila, pirazolila, indolila, indazolila, tienila, f ura-nila, benzofuranila, oxazolila, imidazolila, tetrazolila,triazinila, pirimidila, pirazinila, tiazolila, purinila,benzimiazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzotiofenila,benzoxazolila, etc.). A fração heteroaromática pode consis-tir em um sistema de anel simples ou fundido. Um anelheteroarila simples tipico é um anel de 5 a 6 elementoscontendo um a três heteroátomos independentemente selecio-nado de oxigênio, enxofre e nitrogênio e um sistema de anelheteroarila fundido tipico é . um sistema de anel de 9 a 10elementos contendo um a quatro heteroátomos, independente-mente selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Quandoindicado como sendo "opcionalmente substituído" os gruposheteroarila podem ser substituídos ou não substituídos porum ou mais substituintes (preferivelmente não mais de trêssubstituintes) independentemente selecionados do grupo desubstituintes listados abaixo na definição de "substituído"(a menos que de outra forma indicado). 0 grupo heteroarilapode ser anexado à entidade ou fração química por qualquerum dos átomos dentro do sistema de anel aromático (porexemplo, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirid-5-ilaou pirid-6-ila). De modo semelhante, a porção heteroarila(isto é, fração heteroaromática) de um hetero aroilóxi (istoé, (heteroaril)-C(0)-0-)possui a mesma definição como acima.
0 termo "acila" se refere à alquila, cicloalquilaparcial ou completamente saturada, heterociclo parcial oucompletamente saturado, arila e grupos carbonila substituí-dos com heteroarila. Por exemplo, acila inclui grupos, taiscomo, alcanoila (Ci~Cç) (por. exemplo, formila, acetila,propionila, butirila, valerila, caproila, t-butilacetila,etc), cicloalquilcarbonila (C3-C6) (por exemplo, ciclo-propilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila,cicloexilcarbonila, etc.) carbonila heterociclica (porexemplo, pirrolidinilcarbonila, pirrolid-2-ona-5-carbonila,piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, tetraidrofura-nilcarbonila, etc), aroila (por exemplo, benzoila) e hete-roaroila ,(por exemplo, tiof enil-2-carbonila, tiofenil-3-carbonila, furanil-2-carbonila, furanil-3-carbonila, 1H-pirroil-2-carbonila, lH-pirroil-3-carbonila, benzo[b]tiofe-nil-2-carbonil, etc). Além disso, a porção alquila, ciclo-alquila, heterociclo, arila e heteroarila do grupo acilapode ser qualquer uma dos grupos descritos nas respectivasdefinições acima. Quando indicado como sendo "opcionalmentesubstituído", o grupo acila pode ser não substituído ouopcionalmente substituído com um ou mais substituintes(tipicamente um a três substituintes) independentementeselecionados do grupo de substituintes listados abaixo nadefinição para "substituído" ou a porção alquila, ciclo-alquila, heterociclo, arila e heteroarila do grupo acilapode ser substituída conforme descrito acima na listapreferida e mais preferida de substituintes, respectivamente .
0 termo "substituído" engloba especificamente epermite uma ou mais substituições que são comuns na arte.Contudo, é geralmente entendido pelo versado na técnica queas substituições seriam selecionadas de modo a não afetaremadversamente as características farmacológicas do compostoou interferir adversamente com o uso do medicamento.
Substituintes apropriados para quaisquer grupos definidosacima incluem alquila (Ci-C6) , cicloalquila (C3-C7) ,alquenila (C2-C6) , alquilidenila (Ci-Cô) , arila, heteroarila,heterociclo de 3 a 6 elementos, halo (por exemplo, cloro,bromo, iodo e flúor), ciano, hidróxi, alcóxi (Ci-C6) , arilóxi, sulfidrila (mercapto), alquiltio (Ci-Ce) , ariltio,amino, mono ou dialquilamino (C1-C5) , sais de amônioquaternário, aminoalcóxi (Ci-C6) , aminocarboxilato (isto é,alquil (Ci-C6)-O-C (O)-NH) , hidróxi alquilamino (C2-C6) ,aminoalquiltio (Ci-Cg) , cianoamino, nitro, carbamila (Ci~Ce) ,ceto (oxo) , acila, alquil (Ci_6) -C02-, glicolila, glicila,hidrazino, guanila, sulfamila, sulfonila, sulfinila,tioalquil (Ci-C6)-C (O)-, tioalquil (Ci-C6) -C02- e combinaçõesdos mesmos. No caso de combinações substituídas, tais como,"arilalquila (Ci-C6) substituída", tanto o grupo arila quanto o alquila pode ser substituído ou ambos os gruposarila e alquila podem ser substituídos com um ou maissubstituintes (tipicamente, um a três substituintes, excetono caso de substituições peralo). Um grupo carbociclico ouheterocíclico substituído com arila ou heteroarila pode serum anel fundido (por exemplo, indanila, diidrobenzofuranila,diidroindolila, etc.)
0 termo "halo" se refere a um grupo cloro, bromo,flúor ou iodo.
0 termo "solvato" se refere a um complexomolecular de um composto representado pela fórmula (1)(incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) comuma ou mais moléculas solvente. Tais moléculas solvente sãoaquelas geralmente usadas na arte farmacêutica, que sãoconhecidas como sendo inócuas ao recipiente, por exemplo,água, etanol e outros solventes da Classe 3 (vide, USFederal Drug Administration Guidelines para uma lista desolventes da Classe 3) . 0 termo "hidrato" se refere aocomplexo onde a molécula de solvente é água.
O termo "grupo de proteção" ou "Pg" se refere a umsubstituinte que é geralmente empregado para bloquear ouproteger uma funcionalidade específica enquanto reagindooutros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupode proteção amino" é um substituinte anexado a um grupoamino que bloqueia o protege a funcionalidade amino no.composto. Grupos de proteção amino apropriados incluemacetila, triflúor acetila, t-butoxicarbonila (BOC),benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila(Fmoc). Para uma descrição geral dos grupos de proteção eseu uso, vide T.W. Greene, Protective Groups in OrqanicSynthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
0 termo "ligante" se refeire a um composto que seliga a um receptor. Conforme usado aqui, o ligante podepossuir agonista parcial ou completo ou atividade antagonista. 0 termo "agonista", a menos que de outra 'forma indicado, inclui ambos agonistas parcial e pleno. Os agonistasplenos são os preferidos. 0 termo "modulação" se refere a umligante que aumenta ou diminui a ação de um agonista porcombinação com um sitio distinto na macromolecula receptora.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" sig-nifica uma quantidade de um composto da presente invençãoque (i) trata ou previne a doença especifica, condição outranstorno, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou maissintomas da doença especifica, condição ou transtorno ou(iii) impede ou retarda o inicio de um ou mais sintomas dadoença especifica, condição ou transtorno descrito aqui.
O termo "animal" se refere aos seres humanos,animais domésticos (por exemplo, cães, gatos e cavalos) ,animais de fonte de alimento, animais do zoológico, animaismarinhos, pássaros e outras espécies de animal semelhantes.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que asubstância ou composição deve ser química e/ou tóxicologi-camente compatível com os outros ingredientes compreendendouma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com a mesma.
Os termos "tratando", "tratar" ou "tratamento"englobam ambos tratamento preventivo, isto é, profilático e paliativo.
0 termo "composto (s) da presente invenção" (amenos que especificamente identificado de outra forma) serefere aos compostos da Fórmula (I) ou (II) , saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e/ou hidratos esolvatos dos compostos, e/ou sais, bem como, todos estéreo-isômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros) ,tautômeros e compostos marcados isotopicamente.
Os compostos da fórmula I podem conter centrosquirais e portanto podem existir nas formas enantioméricas ediastereoméricas diferentes. Isômeros individuais podem serobtidos por métodos conhecidos, tais como, resolução óptica,reação opticamente seletiva ou separação cromatográfica napreparação do produto final ou seu intermediário. Essainvenção se refere a todos os isômeros ópticos e todosestereoisômeros de compostos da fórmula I, ambos comomisturas racêmicas e como enantiômeros e diastereoisômerosindividuais de tais compostos e misturas dos mesmos e paratodas as composições farmacêuticas e métodos de tratamentocitados aqui que contêm ou empregam os mesmos, respecti-vamente.
Uma estereoquimica preferida para o composto daFórmula (I) é mostrada na Fórmula (IA):
se
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde m, n, L, R1 e R2 são conforme citados para ocomposto da Fórmula (I).
onde R é metila, uma estereoquimica preferidapara o composto da fórmula (I) é mostrada na Fórmula (IB):<formula>formula see original document page 22</formula>
R da fórmula (IB) é (R)-metila.
Em outra modalidade onde R2 é metila, umaestereoquimica preferida para o composto da fórmula (I) émostrada na fórmula (IC):
<formula>formula see original document page 22</formula>
R2 da fórmula (IC) é (R)-metila.
Os compostos da presente invenção podem sersintetizados por vias sintéticas que incluem processosanálogos aos conhecidos na arte quimica, a luz da descriçãocontida aqui. Os materiais de partida são geralmente disponiveis de fontes comerciais, tais como, Aldrich Chemicals(Milwaukee, WI) ou são prontamente preparados usando métodosbem conhecidos dos versados na arte (por exemplo, preparadospor métodos geralmente descritos em Louis F. Fleser e MaryFleser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, NewYork (.1967-1999 ed. ) , ou Beilsteins Handbuch der OrgaischenChemie, 4, Auf1. Ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindosuplementos (também disponiveis através da base de dadosonline Beilstein)).
Para fins ilustrativos, o esquema de reação ilustrado a seguir prove uma via em potencial para sintetizaçãodos compostos da presente invenção, bem como intermediárioschave. Os versados na arte apreciarão que outras viassintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos dainvenção. Embora materiais de partida específicos e reagentes sejam ilustrados no esquema e discutidos a seguir,outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmentesubstituídos para prover uma variedade de intermediáriose/ou condições de reação. Além disso, muitos dos compostospreparados pelo método descrito a seguir podem ser modificados adicionalmente a luz dessa revelação suando quimicaconvencional bem conhecida pelos versados na arte.
Na preparação dos compostos da presente invenção,pode ser necessária proteção de funcionalidade remota (porexemplo, amina secundária) do intermediários. A necessidadede tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação.Grupos de proteção amino apropriados (NH-Pg) incluem acetila,trifluacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila(CBz) e fluorenilmetilenooxicarbonila (Fmoc). A necessidadede tal proteção é prontamente determinada pelo versado naarte. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e seuuso, vide T. W. Greene, Protective Groups in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
0 Esquema I ilustra os procedimentos gerais parapreparação de um composto da Fórmula (I) ou (II) onde m é 0ou 1 e n é 1 (projetado como um composto da Fórmula (I-A)).
Esquema I
<formula>formula see original document page 24</formula>
Intermediário de N-óxido (1b) é produzido poroxidação de 2-cloro-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta [b] piridina (istoé, m = 1) ou 2-cloro-5,6,7, 8-tetraidroquinolina correspon-dente (isto é, m = 2) com um agente de oxidação apropriadobem conhecido dos versados na arte. Por exemplo, o materialde partida (la) pode ser tratado com ácido m-cloro-perbenzóico em um solvente não prótico (por exemplo, cloretode metileno). O intermediário de acetato (lc) pode então serformado por tratamento do N-óxido (lb) com anidrido acéticoem temperaturas elevadas (por exemplo, 110°C) . Para referência geral às redisposições de anidrido acético/acetato, videJ. Am. Chem. Soe. 1991, 113(1), 183-196. 0 intermediário deacetato racêmico (lc) pode ser preparado em doisenantiômeros puros nesse estágio usando uma coluna ChiralpakAD (dimensão 4,6 mm x 25 cm) com um solvente apropriado. Porexemplo, a fase móvel pode conter cerca de 85% de heptanos ecerca de 15% de EtOH sem um modificador. A razão de fluxo égeralmente estabelecida em cerca de 1 mL/min.
0 grupo de proteção de acetato pode então serremovido por tratamento com base aquosa (por exemplo,carbonato de potássio em água) em um solvente prótico (porexemplo, metanol). A piperazina mono-protegida desejada éentão acoplada ao intermediário cloro (ld) usando umaaminação de catalisador de paládio. Por exemplo, a piperazina desejada pode ser acoplada ao intermediário cloro(ld) na presença de um catalisador de paládio (por exemplo,Pd2 (OAc)2 ou Pd2 (dba)3) , 2,2'-bis(difenifosfino)-1,1'-binaftil(BINAP) e uma base forte (por exemplo, t-butóxido de sódio)em um solvente aprótico (por exemplo, tolueno ou THF) pararender o intermediário (le). A ligação de éter desejada podeser incorporada ao intermediário (le) usando condições deformação de éter padrão. Por exemplo, o intermediário (le)pode ser reagido com o R1-C(R0a)-X (onde X é um grupoabandonador) na presença de uma base forte (por exemplo,hidróxido de sódio) e iodeto de tetrabutilamônio em umsolvente polar (por exemplo, dimetilformamida (DMF)) parafornecer o intermediário (lf) . Por último, o grupo deproteção amino é removido para produzir o composto daFórmula (I-A). Por exemplo, quando o grupo de proteção aminofor BOC, o intermediário (lf) será tipicamente tratado comum ácido trifluoracético na solução de cloreto de metilenopara clivar o grupo de proteção BOC.
0 Esquema II ilustra uma via alternativa paracompostos da Fórmula (I) ou (II) onde méOoulenél.
Esquema II
<formula>formula see original document page 24</formula>
O composto da fórmula (I-A) pode ser alternativa-mente sintetizado por partida com intermediário (ld) doEsquema I acima, onde a ligação éter é introduzida primeiro,seguida por adição do grupo piperazina. Semelhante àsreações descritas acima no Esquema I, o intermediário (ld)pode ser primeiro reagido com R1-C(R0a)-X desejado (onde X éum grupo abandonador), uma base forte (por exemplo, hidretode sódio) e iodeto de tetrabutilamônio em um solvente polar(por exemplo, dimetilformamida (DMF)) para fornecer ointermediário (2a). 0 grupo piperazina pode então ser introduzido usando uma aminação catalisada de paládio. Finalmente, o grupo de proteção amino é removido para produzir ocomposto da Fórmula (I-A).
0 Esquema III ilustra os procedimentos gerais parapreparação de um composto da Fórmula (I) ou (II) onde m é 0ou 1 e n é 0.
Esquema III
Novamente, semelhante aos procedimentos descritosacima nos Esquemas I e II. O grupo R1 pode ser introduzidopor emprego de condições de Mitsonobu modificadas. Porexemplo, o intermediário (le) é acoplado ao composto hidróxidesejado (R1-OH) usando trifenilfosfina de fase sólida (istoé, trifenilfosfina ligada ao polímero) e azodicarboxilato dedietila (DEAD). O grupo de proteção amino pode então serremovido usando condições de reação apropriadas padrão parao grupo de proteção especifico usado. Por exemplo, ácidotriflúor acético pode ser usado para remover o grupo deproteção BOC.
0 Esquema IV ilustra uma via alternativa paracompostos da Fórmula (I) ou (II) onde m é O ou le n é O.
Esquema IV
<formula>formula see original document page 24</formula>
Alternativamente, o composto da Fórmula (I-B) podeser sintetizado por introdução da ligação éter primeiro,seguida por adição do grupo piperazina. Semelhante àscondições de reação descritas no Esquema III. A ligação éterpode ser introduzida usando uma reação de acoplamentoMitsonabu modificada. Por exemplo, intermediário (ld) éacoplado ao composto hidróxi desejado (R1-OH) usando trife-nilfosfina de fase sólida (isto é, trifenilfosfina ligada aopolímero) e azodicarboxilato de dietila (DEAD) para produziro intermediário (4a) . 0 grupo piperazina pode então serintroduzido usando uma aminação catalisada por paládio,conforme descrito acima nos Esquemas I e II. Finalmente, ogrupo de proteção amino é removido usando condições padrãoque são apropriadas para o grupo de proteção específicoempregado.
Métodos convencionais e/ou técnicas de separação epurificação conhecidas dos versados na arte podem ser usadospara isolar os compostos da presente invenção, bem como osvários intermediários relacionados aos mesmos. Tais técnicasserão bem conhecidas de um versado na arte e podem incluir,por exemplo, todos os tipos de cromatografia (cromatografiade líquido de pressão alta (HPLC), cromatografia de colunausando adsorventes comuns, tais como, gel de sílica ecromatografia de camada fina), recristalização e técnicas deextração diferenciais (isto é, líquido-líquido).
Misturas enantioméricas podem ser separadas nosenantiômeros puros usando técnicas bem conhecidas dosversados na arte, tais como, colunas de cromatografia delíquido quiral ou cromatografia de camada fina. Por exemplo,o composto racêmico ou composto enântio enriquecido pode serseparado em uma coluna Chiralpak™ AD (dimensão 4,6 mm x 25cm) usando uma fase móvel apropriada com ou sem ummodif icador (por exemplo, TFA) em uma razão de fluxo decerca de 1 mL/minuto. A separação enantiomérica pode serfeita com um dos intermediários (preferivelmente, ointermediário acetato (lc)) ou o produto final.Os enantiômeros podem ser alternativamente decompostos e separados por cristalização com uma molécula quiral.0 enantiômero puro seria recuperado de um derivado diasteriomérico.
Se for desejado obter um alto grau de purezaóptica, os compostos podem ser adicionalmente purificadospor HPLC quiral como é bem conhecido na arte, por exemplo,usando uma coluna Chiracel OJ ou Chiralpak AD em heptano/IPAcom ou sem uma base ou um modificador ácido. Uma separaçãoquiral foi realizada, por exemplo, usando Chiralpak AD com95/5 heptano/IPA.
0 termo "sais" se refere aos sais inorgânicos eorgânicos de um composto da presente invenção. Esses saispodem ser preparados in si tu durante o isolamento final epurificação de um composto ou por reação separada do compostocom um ácido orgânico ou inorgânico apropriado e isolando osal assim formado. Sais representativos incluem o bromidrato, cloridrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, nitrato,acetato, trifluoracetato, oxalato, besilato, palmitato,pamoato, malonato, estearato, laurato, ma lato, borato,benzoato, lactato, fosfato, hexafluorfosfato, sulfonato debenzeno, tosilato, formato, citrato, maleato, fumarato,succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glicoeptonato,lactobionato e sais de laurilsulfonato e semelhantes. Vide,por exemplo, Berge e outros, J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1997).
Os compostos da presente invenção podem existirnas formas não solvatada bem como solvatada, com solventesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como, água, etanol esemelhantes e se pretende que a invenção englobe ambasformas solvatada e não solvatada. Os solventes farmaceuticamente aceitáveis apropriados incluem os solventes daClasse 3 listados na United States Federal Drug AdministrationGuidelines.
A presente invenção também engloba compostosmarcados isotopicamente da presente invenção que são idênticos aos citados aqui; porém pelo fato de que um ou maisátomos são substituídos por um átomo possuindo um pesoatômico ou peso numérico diferente do peso atômico ou pesonumérico geralmente encontrado na natureza. Exemplos deisótopos que podem ser incorporados aos compostos dainvenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, tais como, 2H, 3H, 13C, 14C,N, O, O, Fe Cl.
Determinados compostos isotopicamente marcados dapresente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e14C) são úteis nos ensaios de distribuição de composto e/utecido de substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) ecarbono-14 (isto é 14C) são especificamente preferidos porsua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, substituição com isótopos mais pesados, tais como,deutério (isto é, 2H) pode fornecer determinadas vantagensterapêuticas resultantes de estabilidade metabólica superior(por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos dedosagem reduzidos) e consequentemente pode ser preferido emalgumas circunstâncias. Compostos isotopicamente marcados dapresente invenção podem geralmente ser preparados pelosprocedimentos que se seguem, análogos aos revelados nosEsquemas e/ou nos Exemplos a seguir, por substituição de umreagente marcado isotopicamente para um reagente não isoto-picamente marcado.
Os compostos da presente invenção são agonistasseletivos. 5-HT2C Os compostos podem ser usados para tratardoenças ou condições que são efetivamente tratadas poragonismo do receptor 5-HT2C • Os compostos podem ser usadospara tratar doenças mediadas pelo receptor 5-HT2-
Uma modalidade da presente invenção é uma compo-sição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da presente invenção e umveiculo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente, umexcipiente farmaceuticamente aceitável ou diluente. Ascomposições farmacêuticas podem ser reagidas para tratardoenças mediadas por receptor 5-HT2.
Uma formulação tipica é preparada por mistura deum composto da presente invenção e um veiculo e, opcional-mente , um diluente- ou excipiente. Veiculos apropriados,diluentes e excipientes são bem conhecidos dos versados naarte e incluem materiais, tais como, carboidratos, ceras,polímeros solúveis em água e/ou umectáveis, materiaishidrófilos e hidrófobos, gelatina, óleos, solventes, água esemelhantes. 0 veiculo, diluente ou excipiente especificoutilizado dependerá dos meios e fins para os quais ocomposto da presente invenção está sendo aplicado. Ossolventes são geralmente selecionados com base nos solventesreconhecidos por pessoas versadas na arte como seguros(GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em geral, ossolventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, taiscomo, água e outros solventes não tóxicos que são solúveisou misciveis em água. Solventes aquosos apropriados incluemágua, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (porexemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas dos mesmos. Asformulações podem também incluir um ou mais tampões, agentesde estabilização, agentes tensoativos, agentes de umectação,agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes de suspensão,preservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes , coadjuvantes de processamento, corantes, adoçantes,agentes de perfume, agentes aromatizantes, e outros aditivosbem conhecidos para prover uma apresentação elegante aomedicamento (isto é, um composto da presente invenção oucomposição farmacêutica do mesmo) ou coadjuvante na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
As formulações podem ser preparadas usando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo,a substância de medicamento em volume (isto é, composto dapresente invenção ou forma estabilizada do composto (porexemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outroagente de complexação conhecido)) é dissolvido em umsolvente apropriado, na presença de um ou mais dosexcipientes descritos acima. 0 composto da presente invençãoé tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticapara prover uma dosagem facilmente controlável domedicamento e para fornecer ao paciente um produto elegantee facilmente manuseável.Uma composição farmacêutica da presente invençãopode ser administrada a um paciente em qualquer forma dedosagem oral, retal, transdérmica, parenteral, (por exemplo,intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intracisterna,intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local conven-cional (por exemplo, pó, ungüento ou gota) ou bucal ounasal.
A presente invenção prove adicionalmente, métodospara tratamento de doenças mediadas por receptor 5-HT2,condições, transtornos em um animal que necessite de taltratamento que incluem administração ao animal (preferivel-mente ser humano) de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da presente invenção . ou uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de umcomposto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamenteaceitável. Especificamente, os compostos da presente invençãoatuam como agonistas potentes no receptor 5-HT2c e comoantagonistas ou agonistas parciais fracos nos receptores 5-HT2a e 5-HT2b• Os compostos da presente invenção são funcio-nalmente seletivos para 5-HT2c contra 5-HT2a e 5-HT2b, emvirtude de sua potência agonistica muito maior (EC50 abaixo)para 5-HT2c que aquela observada para 5-HT2a e/ou 5-HT2b ousua falta de atividade agonistica em 5-HT2a e/ou 5-HT2b•
Os dados de ligação do receptor ou dados de sele-tividade de ligação nem sempre se correlacionam ou refletemos dados funcionais ou dados de seletividade funcional. Porexemplo, um composto pode ser seletivo para o receptor 5-HT2c quando os ensaios funcionais são analisados, porém nosensaios de ligação, o composto pode ter a mesma potência queoutros receptores de 5-HT. Assim, o termo "seletivo" conformeusado aqui, em relação a presente invenção e aos métodos dodispositivo de tratamento significa "funcionalmente seletivo".
Em conexão com o alivio dos efeitos colaterais,são preferidos os compostos da presente invenção que exibemantagonismo 5-HT2a e/ou antagonismo 5-HT2b in vivo.
Consequentemente, os compostos da presente inven-ção descritos aqui são úteis no tratamento de doenças,condições ou distúrbios mediados por receptor 5-HT2- Consequentemente, os compostos da presente invenção podem serusados na fabricação de um medicamento para as aplicaçõesterapêuticas descritas aqui.
Doenças, condições e/ou transtornos modulados porligantes de receptor 5HT2 incluem transtornos alimentares(por exemplo, transtorno alimentar por bebida, anorexia ebulimia), perda ou controle de peso (por exemplo, redução deingestão de calorias ou alimentos e/ou supressão do apetite),obesidade, depressão, depressão atipica, transtornos bipolares, psicoses, esquizofrenia, dependências comportamentais, supressão de comportamentos relacionados a recompensa(por exemplo, abstinência de lugar condicionado, tal como,supressão de preferência de local condicionado induzida por***a e morfina), abuso de substâncias, transtornos dedependência, impulsividade, alcoolismo (por exemplo, abusode álcool, abstenção e/ou dependência incluindo tratamentopara abstinência, redução de desejo e prevenção de recorrência de ingestão de álcool), abuso de tabaco (por exemplo,abstinência de cigarro, cessação e/ou dependência incluindotratamento para redução de desej o e prevenção de recorrênciado uso de tabaco), sindrome pré-menstrual ou sindrome defase lútea tardia, enxaqueca, transtorno do pânico, ansie-dade, sindrome pós-traumática, demência (incluindo perda dememória, doença de Alzheimer, demência por envelhecimento,demência vascular, lesão cognitiva branda, decliniocognitivo relacionado a idade e transtorno neurocognitivobrando), transtornos de apoplexia, epilepsia, transtornosgastrointestinais (por exemplo, disfunção da mobilidadegastrointestinal ou propulsão intestinal) , transtornos dedéficit de atenção ou transtornos de hiperatividade deatenção (ADD/ADHD), transtornos de comportamento destruidor,transtornos do controle de impulsos, transtorno da perso-nalidade limítrofe, transtorno obsessivo compulsivo, sindromede fadiga crônica, anorexia nervosa, transtornos do sono(por exemplo, apnéia do sono), autismo, epilepsia, mutismo,lesão na medula espinhal, dano ao sistema nervoso central(por exemplo, trauma, AVC, doenças neurodegenerativas oudoenças de CNS infecciosas ou tóxicas (por exemplo, encefa-lite ou meningite), transtornos cardiovasculares (por exem-plo, trombose), doença de Parkinson, diabetes insipido, e dotipo II.
Em outra modalidade, essa invenção se refere a ummétodo para tratar transtornos psicóticos e condições, taiscomo, esquizofrenia, transtornos mentais com ilusões epsicose induzida por medicamento; transtornos de ansiedade,tais como, pânico e transtorno obsessivo-compulsivo; etranstornos de movimento incluindo doença de Parkinson edoença de Huntington, compreendendo uma quantidade de umcomposto da fórmula I eficaz no tratamento do transtorno oucondição.
Exemplos de transtornos psicóticos que podem sertratados de acordo com a presente invenção incluem, porémnão são limitados a esquizofrenia, por exemplo, a do tipoparanóica, desorganizada, catatônica, não diferenciada, outipo residual; transtorno esquizofreniforme; transtornoesquizoafetivo, por exemplo, do tipo de ilusões ou do tipodepressivo; transtorno mental com ilusões; transtorno psicótico induzido por substância, por exemplo, psicose induzidapor álcool, anfetamina, maconha, ***a, alucinógenos,inalantes, opióides, ou fenciclidina; transtorno da personalidade do tipo paranóico; e transtorno da personalidade dotipo esquizóide.
No uso para tratar transtornos psicóticos dostipos esquizofrênicos, os compostos seriam, especificamenteúteis para eliminação ou melhora de sintomas, tais como,ansiedade,, agitação, agressão excessiva, tensão e abstinência social ou emocional em pacientes psicóticos, Alémdisso, os compostos podem ser úteis no bloqueio dascontrações induzidas por serotonina dos tecidos bronquiais edos vasos sangüíneos, artérias bem como veias. Os compostosda presente invenção podem também ser úteis como sedativos,ansiouticos, antiagressivos, antitensão, agentes protetoresmusculares e cardiovasculares e, consequentemente, seriamúteis para proteger animais de sangue quente, por exemplo,em situações de tensão, por exemplo, durante períodos detransporte e ou situações semelhantes.
Exemplos de transtornos de movimento que podem sertratados de acordo com a presente invenção incluem, porémnão são limitados a doença de Huntington e discinésiaassociada a terapia com agonista de dopamina. a doença deParkinson, síndrome das pernas inquietas e tremor essencial.
Outros transtornos que podem ser tratados deacordo com a presente invenção são transtornos obsessivos/compulsivos, síndrome de Tourette e outros transtornos detique.
Essa invenção também prove um método para tratamento de um transtorno ou condição de ansiedade em ummamífero, o método compreendendo administração ao mamíferode uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz notratamento do transtorno ou condição. Exemplos de transtornos de ansiedade que podem ser tratados de acordo com apresente invenção incluem, porém não são limitados aotranstorno do pânico; agorafobia. Uma fobia específica;fobia social; transtorno obsessivo-compulsivo; transtorno detensão pós traumática; transtorno de tensão aguda; etranstorno de ansiedade generalizado.
Essa invenção prove, adicionalmente, um métodopara tratamento de uma abstinência de droga, por exemplo,abstinência de álcool, anfetamina, cocaína ou opiato, em- ummamífero, incluindo um ser humano, o método compreendendoadministração ao mamífero de uma quantidade do composto dafórmula I eficaz no tratamento da abstinência de droga. Uma"abstinência de droga" conforme usado aqui, significa umdesej o anormal por uma droga e é geralmente caracterizadopor distúrbios motivacionais, tais corno, compulsão peladroga desejada e episódios de intensa ânsia pela droga.
A invenção também prove um método para tratamentode um transtorno ou condição compreendendo como um sintomade uma deficiência de atenção e/ou cognição em um mamífero,incluindo um ser humano, o método compreendendo administração ao mamifero de uma quantidade de um composto dafórmula I eficaz no tratamento do transtorno ou condição. Afrase "deficiência de atenção e/ou cognição" conforme usadoaqui no "transtorno compreendendo como um sintoma umadeficiência de atenção e/ou cognição" se refere a um funcionamento anormal em um ou mais aspectos cognitivos, taiscomo, memória, intelecto, ou aprendizado e capacidade lógica,em um indivíduo especifico em relação a outros indivíduosdentro da mesma população de idade geral. "Deficiência deatenção e/ou cognição" também se refere à redução em qualquerfuncionamento do indivíduo, em um ou mais aspectos cognitivos , por exemplo, como ocorre no declínio cognitivo relacionado à idade.
Exemplos de transtornos que compreendem como umsintoma uma deficiência de atenção e/ou cognição que podemser tratados de acordo com a presente invenção são demência,por exemplo, doença de Alzheimer, demência multiinfarto,demência alcoólica ou outra demência relacionada à droga,demência associada aos tumores intracranianos ou traumacerebral, demência associada a doença de Huntington oudoença de Parkinson ou demência relacionada a AIDS; delírio;transtorno amnésico, transtorno de tensão pós-traumática;retardo mental; um transtorno de aprendizado, por exemplo,transtorno de leitura, transtorno de matemática ou um transtorno da expressão escrita; transtorno de déficit deatenção/hiperatividade; declinio cognitivo relacionado aidade; déficits cognitivos associados a psicoses e déficitscognitivos associados a esquizofrenia.
Essa invenção também prove um método para tratarum transtorno de humor ou episódio de humor em um mamífero,incluindo um ser humano, compreendendo administração aomamífero de uma quantidade de um composto da fórmula Ieficaz no tratamento do transtorno ou episódio. Exemplos detranstornos de humor e episódios de humor que podem sertratados de acordo com a presente invenção incluem, porémnão são limitados ao episódio depressivo maior do tipobrando, moderado ou grave, um episódio de humor maniaco oumisto, um episódio de humor hipomaniaco; um episódiodepressivo com aspectos atípicos; um episódio depressivo comaspectos melancólicos; um episódio depressivo com aspectoscatatônicos; um episódio de humor com inicio pós-parto;depressão pós AVC; transtorno de depressão maior; transtornodistimico; transtorno de depressão menor; transtorno disfórico pré-menstrual; transtorno depressivo pós-psicótico deesquizofrenia; um transtorno depressivo maior sobreposto aum transtorno psicótico, tal como transtorno de ilusão ouesquizofrenia; um transtorno bipolar, por exemplo, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II e transtornociclotimico.
Essa invenção prove, adicionalmente, um métodopara tratamento de uma condição ou transtorno neurodegenerativo em um mamifero, incluindo um ser humano, o métodocompreendendo administração ao mamífero de um composto dafórmula I no tratamento do transtorno ou condição. Conformeusado aqui e a menos que de outra forma indicado, um "transtorno ou condição neurodegenerativa" se refere a umtranstorno ou condição que é causado por disfunção e/oumorte dos neurônios no sistema nervoso central. O tratamentodesses transtornos e condições pode ser facilitado poradministração de um agente que previne a disfunção ou mortedos neurônios em risco nesses transtornos ou condição e/oumelhora a função dos neurônios danificados ou saudáveis demodo a compensar a perda da função causada pela disfunção oumorte dos neurônios em risco. O termo "agente neurotrófico"conforme usado aqui se refere a uma substância ou agente quepossui algumas ou todas essas propriedades.
Exemplos de transtornos neurodegenerativos econdições que podem ser tratados de acordo com a presenteinvenção incluem, porém não estão limitados a doença deParkinson; doença de Huntington; demência, por exemplo,doença de Alzheimer, demência multiinfarto, demência relacionada a AIDS e Demência Fronto temperai; neurodegeneraçãoassociada a trauma cerebral; neurodegeneração associada aAVC, neurodegeneração associada a infarto cerebral; neurodegeneração induzida por hipoglicernia; neurodegeneraçãoassociada a apoplexia epiléptica; neurodegeneração associadaa envenenamento por neurotoxina; e atrofia de muiti-sistema.
Em uma modalidade da presente invenção, o transtorno neurodegenerativo ou condição compreende neurodegeneração dos neurônios espino estriatais médios em um mamifero,incluindo um ser humano. Em uma modalidade adicional dapresente invenção, o transtorno ou condição neurodegenerativo é doença de Huntington.
Em outra modalidade da presente invenção, oscompostos da presente invenção podem ser empregados naprofilaxia e/ou tratamento de disfunção sexual. A disfunçãosexual (SD) é um problema clinico significativo, que podeafetar ambos homens e mulheres. As causas da SD podem serambas orgânicas ou psicológicas. Os aspectos orgânicos da SDsão tipicamente causados por doenças subjacentes vasculares,tais como aquelas associadas à hipertensão ou diabetesmelito, por prescrição de medição e/ou por doença psiquiátrica, tal como, depressão. Fatores fisiológicos incluemmedo, ansiedade de desempenho e conflito interpessoal. SDprejudica o desempenho sexual, diminui a auto estima einterrompe as relações pessoais pelo que induzindo aosofrimento pessoal. Na clinica, os transtornos de SD foramdivididos em transtornos de disfunção sexual da mulher (FSD)e transtornos de disfunção sexual do homem (MSD) (Melman eoutros, 1999). FSD inclui transtorno de estimulação sexualfeminina (FSAD), transtornos de desejo tais como, transtornosexual hipoativo (falta de interesse em sexo), e transtornosorgásmicos, tais como, anorgasmia (incapaz de alcançar oorgasmo). A disfunção sexual masculina (MSD) inclui disfunçãoerétil masculina (MED) e transtornos ejaculatórios, taiscomo, uma orgasmia (incapaz de obter o orgasmo) ou transtornos de desejo, tais como, transtorno de desejo sexualhipoativo (falta de interesse em sexo).
Os compostos da invenção são especificamente benéficos para profilaxia e/ou tratamento de disfunção sexualnos homens (por exemplo, disfunção erétil masculina - MED) enas mulheres - disfunção sexual feminina (FSD), por exemplotranstorno de estimulo sexual feminino (FSAD).
Em um aspecto adicional, a presente invenção proveum método para tratar disfunção do trato urinário inferiorpor administração a um mamífero, de um composto da fórmula Iem uma quantidade eficaz para tratar o transtorno. Ascondições da disfunção do trato urinário inferior incluembexiga superativa, freqüência diurna aumentada, noctúria,urgência, incontinência urinaria (qualquer condição ondeexista um vazamento involuntário de urina), incluindoincontinência urinaria por tensão, incontinência urinaria deurgência e incontinência urinaria mista, bexiga superativacom incontinência urinaria, enurese, enurese. noturna,incontinência urinaria continua, incontinência urinariasituacional, tal como, incontinência durante intercursosexual e sintomas do trato urinário inferior (LUTS)associados à hiperplasia prostática benigna (BPH).
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente em niveis de dosagem na faixa decerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg por dia (preferivelmentecerca de 1 mg a cerca de 500 mg por dia, mais preferi-velmente cerca de 2,5 mg a cerca de 250 mg por dia, até maispreferivelmente cerca de 5 mg a cerca de 150 mg por dia e,mais' pref erivelmente, cerca de 60 mg a cerca de 100 mg pordia) . Para um ser humano adulto normal, possuindo um pesocorpóreo de cerca de 70 kg, a dosagem na faixa de cerca de0,01 mg a cerca de 2 mg por quilograma de peso corpóreo étipicamente suficiente. Contudo, alguma variação na faixa dedosagem geral pode ser necessária, dependendo da idade epeso do indivíduo sendo tratado, a via pretendida de administração, o composto específico sendo administrado e semelhantes . A determinação das faixas de dosagem e dosagensótimas para um paciente específico está bem dentro da capacidade de um versado na técnica possuindo o benefício dapresente revelação. Deve também ser observado que os compôstos da presente invenção podem ser usados nas formulações deliberação prolongada, liberação controlada e liberaçãoretardada, essas formas sendo bem conhecidas de um versadona técnica comum.
Os compostos da invenção podem também ser usadosem conjunto com outros agentes farmacêuticos para o tratamento das doenças/condições descritas aqui. Portanto, sãotambém providos os métodos de tratamento que incluem administração dos compostos da presente invenção em combinaçãocom outros agentes farmacêuticos. Agentes farmacêuticosapropriados que podem ser usados em combinação com oscompostos da presente invenção incluem agentes antiobesidade, tais como, inibidores de proteína de transferência deapoliproteína-B/triglicerídeo microssômico (apo-B/MTP) , ini-bidores de desidrogenase-1 esteróide lip-hidróxi (11B-HSDtipo 1), PYY3-46 e análogos dos mesmos, agonistas de MCR-4,agonistas colecistocinina-A (CCK-A), inibidores de reabsorção de monoamina (tais como, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de receptor adrenérgico p3, agonistasde receptor adrenérgico, agonistas de dopamina (tais como,bromocriptina), análogos de receptor de hormônio estimulantede melanócito, antagonistas de receptor canabinóide 1 (porexemplo, rimonabante), antagonistas de hormônio de concentração de melamina, leptinas (a proteina OB) , análogos deleptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas degalanina, inibidores de lipase (tais como, tetraidrolipstatina, isto é, orlistato), agentes anoréticos (taiscomo, agonista de bombesina), antagonistas de receptor Y de
neuropeptideo (por exemplo, antagonistas de receptor NPY Y5,tais como, compostos espiro descritos nas Patentes USnúmeros 6.566.367; 6.649.624; 6.638.942; 6.605.720;6.495.559; 6.462.053; 6.388.077; 6.335.345 e 6.326.375;Publicações US números 2002/0151456 e 2003/036652 e Publicações PCT Números WO 03/010175, WO 03/082190 e WO2003/036652), agentes tiromiméticos, desidroepiandrosteronaou um análogo da mesma, agonistas ou antagonistas dereceptor de glicocorticóide, antagonistas de receptor deorexina, antagonistas de proteina de ligação de urocortina,agonistas de receptor de peptideo-1 semelhante a glucagon,fatores neurotrófilos ciliares (tais como, Axokine™ disponível na Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY eProcter & Gamble Company, Cincinnati, OH) , proteínas rela-cionadas ao aguti humano (AGRP), antagonistas de receptor degereiina, antagonistas de receptor de histamina 3 ouagonistas inversos e agonistas de receptor de neuromedina U.Outros agentes antiobesidade, incluindo os agentes prefe-ridos estabelecidos doravante são bem conhecidos, ou ficarãoprontamente claros à luz da presente revelação, a qualquerum versado na arte.
São preferidos os agentes antiobesidade seleciona-dos do grupo consistindo em orlistato, sibutramina, bromo-criptina, efedrina, leptina, rimonabante, pseudoefedrina,PYY3-36 ou um análogo dos mesmos, e 2-oxo-N-(5-fenilpi-razinil)espiro-[isobenzofuran-1- (3H),4'-piperidina]-1'-car-boxamida.
Outros agentes farmacêuticos apropriados que podemser administrados em combinação com os compostos da presenteinvenção incluem agentes projetados para tratar abuso dotabaco (por exemplo, agonistas parciais receptores danicotina, hipocloreto de bupropiona (também conhecido pelamarca registrada Zyban™) e terapias de substituição danicotina), agentes de tratamento de ADD/ADHD (por exemplo,Ritalin™, Strattera™, Concerta™ e Adderall™, e agentes paratratar alcoolismo, tais como, antagonistas de opióide (porexemplo, naltrexona (também conhecida pela marca registradaReVia™) e nalmefeno), dissulfiram (também conhecido pelamarca registrada Antabuse™) e acamprosato (também conhecidopela marca registrada Campral™). Além disso, agentes pararedução dos sintomas de abstinência de álcool podem tambémser co-administrados tais como, benzodiazepinas, bloquea-dores beta, clonidina, carbamazepina, pregabalina e gabapentina (Neurontin™). 0 tratamento para alcoolismo é preferivelmente administrado em combinação com terapia comportamental incluindo componentes, tais como, terapia de melhoramotivacional, terapia comportamental cognitiva, e referencialaos grupos de auto-ajuda incluindo Alcoólicos Anônimos (AA).Além do Zyban, outros agonistas parciais do receptor denicotina úteis são descritos nas Patentes US números6.235.734; 6.410.550 e 6.462.035; todas sendo incorporadasaqui como referência.
Outros agentes farmacêuticos que podem ser usadosem combinação incluem antidepressivos (por exemplo, cloridrato de fluoxetina (Prozac™)); e agentes neuroprotetores(por exemplo, memantina).
Em outra modalidade, os compostos da presenteinvenção são usados em combinação com agentes melhoradorescognitivos, tais como, cloridrato de donepezil (Aricept™) eoutros inibidores de acetilcolinesterase; agonistas dereceptor 1 de canabinóide (CB1); e agonistas de receptoracetilcolina nicotinico alfa 7. Os compostos agonistas alfa7 representativos são listados nas Patentes US números6.911.54 3; 6.809.094 e 6.881.734, todas sendo incorporadasaqui como referência.
De acordo ainda com um aspecto adicional, apresente invenção prove, adicionalmente, um método paratratamento e/ou proteção de disfunção sexual masculinaatravés de tratamento com uma combinação de um composto dapresente invenção e pelo menos um agente farmacêuticoadicional. Agentes farmacêuticos adicionais usados notratamento da disfunção sexual masculina (por exemplo,disfunção erétil masculina) incluem: (1) um ou mais agentesdopaminérgicos (por exemplo, agonistas D 2, D 3 ou D4 eapomorfina) ; (2) um ou mais de um NPY (neuropeptideo Y)(preferivelmente um inibidor NPY-1 e/ou NPY-5); (3) um oumais de um agonista de receptor de melanocortina oumodulador ou melhorador de melanocortina; (4) um ou mais deum inibidor de NEP; (5) um ou mais de um inibidor de PDE(pref erivelmente um inibidor de cGMP PDE-5) ; e (6) um oumais de um antagonista de receptor de bombesina oumodulador.
De acordo com um aspecto da presente invenção, éprovido o uso de um composto da presente invenção e um oumais agentes ativos adicionais para o tratamento dedisfunção sexual masculina (FSD). Preferivelmente, um oumais agentes ativos adicionais são selecionados do grupoconsistindo em: moduladores de receptores de estrogênio (porexemplo, agonistas de estrogênio e/ou antagonistas deestrogênio); agentes de substituição de testosterona e/outestosterona (Tostrelle) e/ou diidrotestosterona e/oudesidroespiandrosterona (DHEA) e/ou um implante de testosterona ; estrogênio, estrogênio e medroxiprogesterona ouacetato de medroxiprogesterona (MPA) (como uma combinação)ou uma combinação de estrogênio e um agente de terapia desubstituição de hormônio testosterona metila; um ou maisagentes dopaminérgicos; um ou mais inibidores de NPY(neuropeptideo Y) ; um ou mais moduladores de receptor demelanocortina ou melhoradores de melanocortina; um ou maisinibidores de NEP (endopeptidase neutra); um ou maisinibidores de PDE (fosfodiesterase) ; e um ou mais moduladores de receptor de bombesina.
Em outro aspecto, os compostos da invenção podemser usados em combinação com outros agentes para otratamento de disfunção do trato urinário inferior. Taisoutros agentes incluem: antagonistas de receptor acetil-colina muscarínico, tais como, tolterodina; antagonistas dereceptor alfa adrenérgico, especificamente antagonista dereceptor adrenérgico alfal ou um antagonista de receptoradrenérgico alfa2; agonistas de receptor adrenérgico alfa ouagonistas parciais, especificamente um agonista de receptoradrenérgico alfal ou agonista parcial ou um agonista dereceptor adrenérgico alfa2 ou agonista parcial; inibidor dereabsorção de serotonina ou noradrenalina (SNRI); inibidorde reabsorção de noradrenalina (NRI) tal como, reboxetina,tanto em sua forma racêmica quanto (S,S)-enantiomérica;antagonistas (VR) de receptor vanilóide, tais como,capsaicina; ligante alfa2delta, tal como, gabapentina oupregabalina; agonistas de receptor beta3 adrenérgico;antagonistas de receptor 5HTla ou agonistas inversos dereceptor 5HTla; antagonistas de receptor prostanóide, porexemplo, antagonista de receptor EP1.
A dosagem do agente farmacêutico adicionalgeralmente dependerá de vários fatores incluindo a saúde doindivíduo sendo tratado, a extensão do tratamento desejado,a natureza e tipo da terapia concorrente, se houver, e afreqüência do tratamento e a natureza do efeito desejado. Adeterminação das faixas de dosagem e dosagens ótimas para umpaciente especifico está dentro da capacidade de um versadona arte comum possuindo o beneficio da presente revelação.
A presente invenção também se refere a um métodopara tratamento de um mamífero que sofre de esquizofrenia oupsicoses, compreendendo administração de um composto daFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emuma- quantidade que é eficaz no tratamento da esquizofreniaou psicoses e um medicamento antipsicótico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto da fórmula I e omedicamento antipsicótico podem ser administrados separadamente ou em conj unto, simultaneamente ou em intervalosseparados. Uma concretização da presente invenção prove umacomposição farmacêutica compreendendo um composto da fórmulaI, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo e ummedicamento antipsicótico ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
0 medicamento antipsicótico pode ser, por exemplo, Clorpromazina, Flufenazina, Haloperidol, Loxapina, Mesoridazina, Molindona, Perphenazina, Pimozida, Tioridazina,Tiotixeno ou Trifluoperazina. Esses medicamentos todos,possuem uma afinidade para o receptor de dopamina 2. 0medicamento antipsicótico pode ser também, por exemplo,Asenapina, Ziprasidona, Olanzapina, Clozapina, Risperidona,Sertindol, Quetiapina, Arpiprazol ou Amisulprida.
As combinações podem resultar em ação sinergisticapermitindo que uma pequena dose do antipsicótico atipicoseja administrada enquanto obtendo pelo menos o mesmo efeitopsicotrópico conforme obtido com uma dose padrão doantipsicótico atipico. A dosagem do antipsicótico atípicopode ser reduzida a cerca de 25-90%, por exemplo, cerca de40-80% e tipicamente cerca de 50-70%. A redução na quantidade do antipsicótico necessária dependerá da quantidadefornecida do composto da Fórmula I.
A seleção da dosagem de cada agente terapêutico éaquela que pode prover alivio ao paciente conforme medidapor uma redução ou melhora dos sintomas associados aotranstorno ou condição do paciente. Como é bem conhecido, adosagem de cada componente depende de vários fatores, taiscomo, potência do composto especifico selecionado, modo deadministração, a idade e peso do paciente, a gravidade dacondição a ser tratada e semelhante. A determinação da doseestá dentro do conhecimento de um versado na técnica. Àmedida que for necessário para o término, as sínteses doscomponentes das composições e dosagens são conforme descritas nas patentes listadas acima ou no Physicians' DeskReference, 57th Ed. Thompson, 2003, que são expressamenteincorporados aqui como referência. Desejavelmente, quando aziprasidona é selecionada como o agente ativo, a dosagemdiária contém cerca de 5 mg a cerca de 460 mg. Mais preferivelmente, cada dose do primeiro componente contém cerca de20 mg a cerca de 320 mg de ziprasidona, e mesmo maispreferivelmente, cada dose contém cerca de 2 0 mg a cerca de160 mg de ziprasidona. As doses pediatricas podem sermenores tal como, por exemplo, na faixa de cerca de 0,5 mg acerca de 40 mg diariamente. Essa forma de dosagem permiteque a dosagem diária plena seja administrada em uma ou duasdoses orais, por exemplo.
Esboços gerais de dosagens para antipsicóticosatípicos e algumas dosagens preferidas são providos aqui.Essa lista não pretende ser completa, porém é meramente umadiretriz para- qualquer uma das combinações desej adas dapresente invenção.
Olanzapina: cerca de 0,25 a cerca de 100 mg; umavez ao dia; preferivelmente cerca de 1 a 30 mg, uma vez aodia; e mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 15 mg umavez ao dia; Clozapina: cerca de 12,5 a cerca de 900 mgdiariamente; preferivelmente, cerca de 150 a cerca de 4 50 mgdiariamente; Risperidona: cerca de 0,25 a cerca de 16 mgdiariamente; preferivelmente cerca de 2-8 mg diariamente;Sertindol: cerca de 0,0001 a cerca de 1,0 mg/kg diariamente;Quetiapina: cerca de 1,0 a cerca de 40 mg/kg fornecidasdiariamente ou em doses divididas; Asenapina: cerca de 0,005a cerca de 60 mg total por dia, fornecida como uma dosesimples ou em doses divididas; Paliperidona: cerca de 0,01mg/kg a cerca de 4 mg/kg de peso corpóreo, maispref erivelmente cerca de 0,04 a cerca de 2 mg/kg de pesocorpóreo; Bifeprunox.
Um antipsicótico atípico preferido usado de acordocom a invenção é ziprasidona. Ziprasidona (5-[2-[4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazin-l-il]etil]-6-cloroindolin-2-ona)é um antipsicótico atípico de piperazina benzisotiazolilacom atividade in vitro como um agonista de receptor 5-HTiA eum inibidor de reabsorção de serotonina e norepinefrina(Patente US número 4.831.031) . O receptor de 5-HTiA póssináptico foi implicado em ambos transtorno de depressão eansiedade (NM Barnes, T Sharp, 38 Neuropharmacology 10.83-152, 1999). A biodisponibilidade oral de ziprasidonaingerida com o alimento é de aproximadamente 60%, a meiavida é de aproximadamente 6-7 horas e a ligação da proteínaé extensa. \
Ziprasidona é eficaz para o tratamento de pacientes com esquizofrenia e transtornos esquizo-humor, esquizofrenia refrataria, lesão cognitiva na esquizofrenia, sintomas afetivos e de ansiedade associados ao transtorno esquizoafetivo e transtorno bipolar. O medicamento é consideradoum antipsicótico atípico eficaz e seguro (Charles Caley &
Candra Cooper, 36 Ann. Pharmacother. , 839-51(2002).
A presente invenção é útil no tratamento de trans-tornos e condições mentais, o tratamento sendo facilitadopela administração de ziprasidona. Assim, a presente invençãopossui aplicação onde o uso de ziprazidona é indicado, como,por exemplo, nas Patentes US números 6.245.766; 6.245.765;6387.904;. 5.312.925; 4.831.031 e EP Européia 0901789 publicada em 17 de março de 1999, todas incorporadas aqui comoreferência.
Outros antipsicóticos atípicos que podem ^er usadosincluem, porém não estão limitados a:
Olanzapina, 2-meti1-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3,-b][1,5]-benzodiazepina. Olanizapina é um compostoconhecido e é descrito na Patente US número 5.229.382 comosendo útil para o tratamento da esquizofrenia, transtornoesquizofreniforme, maníaco agudo, estados de ansiedade bradae psicoses. A Patente US número 5.229.382 é incorporada aquicomo referência em sua totalidade.
Clozapina, 8-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina. Clozapina é descrita na PatenteUS número 3.539.573, que é incorporada aqui como referênciaem sua totalidade. A eficácia clinica no tratamento daesquizofrenia é descrita (Hanes, e outros, Psychopharmacol.Buli., 24, 62 (1988));Risperidona, 3-[2-[4-(6-flúor-l,2-benzisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetraidro-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona. Risperidona e seu uso no tratamento dedoenças psicóticas são descritos na Patente US número4.804.663, que é incorporada aqui como referência em suatotalidade.
Sertindol, 1-[2-[4-[5-cloro-l-(flúorfenil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-imidazolidin-2-ona. Sertindol édescrito na Patente US número 4.710.500. Seu uso no tratamento da esquizofrenia é descrito nas Patentes US números5.112.838 e 5.238.945. As Patentes US números 4.710.500;5.112.838 e 5.238.945 são incorporadas aqui como referênciaem sua totalidade.
Quetiapina, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-l-pierazinil)etóxi]etanol. Quetiapina e sua atividade nosensaios que demonstram utilidade no tratamento da esquizofrenia são descritos na patente US número 4.879.288 que éincorporada aqui como referência em sua totalidade. Quetia-pina é administrada topicamente como seu sal (E)-2-buteno-dioato (2:1).
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-pipera-zinil]-butóxi}-3,4-diidro carbostril ou 7{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-1-piperazinil]-butóxi}-3,4-diidro-2(1H)-quinolinona .Aripiprazol é um agente antipsicótico atipico usado para otratamento da esquizofrenia e descrito na Patente US número4.734.416 e Patente US número 5.006.528, que são incorporadas aqui como referência em sua totalidade. Amisulprida, que é descrita na Patente US número
4.401.822. A Patente US número 4.401.822 é incorporada aquiem sua totalidade.
Asenapina, trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetra-idro-lH-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol. A preparação euso da asenapina são descritos nas Patentes US números4.145.434 e 5.763.476, o conteúdo total sendo incorporadoaqui como referência.
Paliperidona, 3-[2-[4 - (6-flúor-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetraidro-9-hidróxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. A preparação e uso depaliparidona são descritos, por exemplo, nas Patentes USnúmeros 6.320.048; 5.158.952; e 5.254.556, o conteúdo totaldas mesmas sendo incorporado aqui como referência.
Bifeprunox, 2-[4-[4-(5-flúor-lH-indol-3-il)-3,6-diidro-1(2H)-piridinil]butil]-lH-isoindol-1,3(2H)-diona . Apreparação e uso de bifeprunox são descritos na Patente US6.225.312, que é incorporada aqui como referência.
Uma combinação preferida é ziprasidona com umcomposto da Formula I ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo da presente invenção.
A presente invenção inclui cada um dos compostosque se seguem, bem como sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos e solvatos ou hidratos dos compostos ou sais:
(7S)-7-[(2,5-difluorbenzil)óxi]-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5ff-ciclopenta[£>]piridina;
(7S)-7-[(3-fluorbenzil)óxi]-2-[(2R)-2-metilpipera-zin-l-il]-6, 7-diidro-5Jí-ciclopenta [jb] piridina;
(7S)-7-[(2-clorobenzil)óxi]-2-[(2R)-2-metilpipera-zin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina;
3- [({(7S)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-l-il]-6,7-diidro-5H-ciclopenta [£>]piridin-7-il} óxi) metil ] benzonitrila;
(7S) -7-[(2,5-difluorbenzil)óxi]-2-[(2R)-2-metilpi-perazin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina;
(7S) -7-[(2,5-diclorobenzil)óxi]-2-[(2R)-2-metilpi-perazin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [Jb] piridina;
(7S)-7-[(2-cloro-5-fluorbenzil)óxi]-2-[(2R)-2-me-tilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina;
(7S)-7-[(2-metil-5-clorobenzil)óxi]-2-[(2R)-2-me-tilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5ií-ciclopenta [b] piridina;
(7S)-7-[(5-flúor-2-metil-benzil)óxi]-2-[(2R)-2-me-tilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5íí-ciclopenta [jb] piridina;
4- metil-3-[({ (7S)-2-[ {2R)-2-metilpiperazin-l-il]-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]piridin-7-il}óxi)metil]benzoni-trila;
(7S)-7-(2-clorofenoxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5fí-ciclopenta [Jb] piridina;(7S)-7-(3-clorofenoxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5ií-ciclopenta [£>] piridina;
3- {[(7S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5#-ciclopenta[b]piridin-7-il]óxiJbenzonitrila;
3- { [ (IR) -2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta
[b]piridin-7-ilóxi}benzonitrila;
(IR)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina;
(7S) -7- (2,3-diidro-ltf-inden-4-ilóxi) -2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-5H-ciclopenta [b] piridina;
(7S)-7-[(6-flúor-2,3-diidro-l H-inden-4-il)óxi]-2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina;
(7S)-7-(1-naftiloxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina;5-{[(1S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta
[i>]piridin-7-il]óxi} isoquinolina ;
8-{[(1S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[jb] piridin-7-il] óxi } quinolina;
8-{[(7S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridin-7-il] óxi } quinolina-2-carbonitrila;
4- {[(7S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[jb] piridin-7-il] óxi } -1, 3-benzoxazol ;
7-(2-clorofenoxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5Jí- ciclopenta [i?] piridina ;(7S) -7- (2, 3-diidro-lfí-inden-4-ilóxi) -2- [ (2R) -2-me-
tilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina;
(7S)-7-(6-flúor-2,3-diidro-lH-inden-4-ilóxi)-2-[ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5íf-ciclopenta [£>] pi-ridina;
4-{ [ (1S) -2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta[b]piridin-7-il]óxi}isoquinolina;
8-(2-fluorfenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetrai-droquinolina;
(8S)-8-(3-fluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquinolina;
3-{ [ (8i?) -2-piperazin-l-il-5, 6, 7, 8-tetraidroquino-lin-8-il]óxi}benzonitrila; 3-{[(8S)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquino-
lin-8-il]óxi}benzonitrila;
(8S)-8-(5-flúor-2-metilfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquinolina;
(8S)-8-(2-cloro-5-metilfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquinolina;
(8S)-8-(3,5-difluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquinolina; e
(8S)-8-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquinolina;(8S)-8-(2,3-diidro-lH-inden-4-ilóxi)-2-piperazin-l
-il-5,6,7,8-tetraidroquinolina;
(8S) -8- (6-flúor-2, 3-diidro-lií-inden-4-ilóxi) -2-pi-perazin-l-il-5, 6,7,8-tetraidroquinolina;
(8S)-8-(6-flúor-2,3-diidro-lH-inden-4-ilóxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-l-il]-5,6,7,8-tetraidroquinolina;
3-Cloro-7(S)-(2,5-difluor-benzilóxi)-2-(2-(R)-me-til-piperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-[1]-piridina;
3-Cloro-7-(5-flúor-2-metil-benzilóxi)-2-(2-metil-piperazin-l-il)-6,7-diidro-5H- [l]piridina;
3-[3-Cloro-2-(2-metil-piperazin-l-il)-6,7-diidro--[1]piridin-7-iloximetil]-4-metil-benzonitrila;
3-Cloro-8-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-quinolina;
3-Cloro-8-(2-flúor-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-quinolina;
3-Cloro-8-(5-flúor-2-metil-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-quinolina;
3-Cloro-8-(3,5-diflúor-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-quinolina;
3-Cloro-8-(3-flúor-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5, 6, 7,8-tetraidro-quinolina;
3-Cloro-8-(3-cloro-2-flúor-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-quinolina;
3-Cloro-7-(2-cloro-fenóxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5.fi-[l]piridina; e
3-Cloro-7-(3-cloro-fenóxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5fí- [ 1 ] piridina .
Modalidades da presente invenção são ilustradaspelos Exemplos que se seguem. Deve ser entendido, contudo,que as modalidades da invenção não se limitam aos detalhesespecíficos desses Exemplos, como outras variações dosmesmos serão conhecidas ou ficarão claras a luz da presenterevelação a um versado na arte.
EXEMPLOS
A menos que de outra forma especificado, os materiais de partida são geralmente disponíveis de fontescomerciais, tais como, Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee,WI) , Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics(Fairlawn, NJ) , Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall,Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), e AstraZenecaPharmaceuticals (Londres, Inglaterra).
Procedimentos Experimentais GeraisOs espectros NMR foram registrados em um VarianUnity™ 4 00 (disponível da Varian Inc., Paio Alto, CA) atemperatura ambiente em 400, MHz para próton. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (8) emrelação ao solvente residual como uma referência interna. Asformas de máxima são indicadas como se segue: s, singleto;d, dupleto; t, tripleto, q, quarteto; m, multipleto, br s,singleto amplo; 2s, dois singletos. Os espectros de massa deionização quimiça de pressão atmosférica (APCI) foramobtidos no Espectrômetro Platform II Fisons™ (gás veiculo:acetonitrila, disponível na Micromass Ltd, Manchester, ReinoUnido) . Os espectros de massa de ionização quimica (Cl)foram obtidos em um Instrumento 5989 da Hewlett-Packard™(ionização da amônia, PBMS: disponível na Hewlett-PackardCompany, Paio Alto, CA). Os espectros de massa de ionizaçãopor eletrospray (ES) foram obtidos em um instrumento ZMD daWaters™ (gás veiculo: acetonitrila: disponível na WatersCorp., Milford, MA). Quando a intensidade dos ions contendocloro ou bromo é descrita, a razão de intensidade esperadafoi observada (aproximadamente 3:1 para ions contendo35C1/37C1 e 1:1 para ions contendo 79Br/81Br) e a intensidadeapenas dos ions de massa menor é fornecida. Em alguns casos,apenas as máximas de H NMR representativas são fornecidas.Máximas de MS são reportadas para todos os exemplos. Asrotações ópticas foram determinadas em um polarimetroPerkinElmer™ 241 (disponível na PerkinElmer Inc. Wellesley,MA) usando a linha D de sódio (À = 589 nm) e a temperaturaindicada e são reportados como se segue, [tx]Dtemp, concentração (c = g/100 mL) e solvente.
A cromatografia de coluna foi realizada tanto comgel de silica Baker™ (40 (jm; J. T. Baker, Phillipsburg, NJ)ou Gel de Silica 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) nascolunas de vidro ou nas colunas Flash 40 Biotage™ (ISC,Inc., Shelton, CT) sob pressão de nitrogênio baixa.
Cromatografia de camada fina preparatória foirealizada usando gel de silica Analtech GF com indicadorUV254 (Analtech Inc., Newark, DE) placas de 20 cm x 20 cm x1 mm. Quando necessário, foram utilizadas múltiplas placas.Após eluição das placas com o solvente indicado, a faixadesejada é marcada sob luz UV e raspada. O produto desejadoé extraido da silica usando o solvente designado.
Os compostos racêmicos ou compostos enântio enri-quecidos foram separados em uma coluna Chiralpak™ AD(dimensão 4,6 mm x 25 cm). As colunas Chiralpak™ AD estãodisponíveis na Daicel™.
Conforme usado aqui, os acrônimos que se seguempossuem os significados correspondentes:
TFA - ácido triflúor acético
THF - tetraidrofurano
TLC - cromatografia de camada finaDMF - dimetilformamidaBOC - t-butoxicarboniladba - dibenz[a,h]antraceno
BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila DEAD - azodicarboxilato de dietila
Preparação dos IntermediáriosPreparação do Intermediário 2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina N-óxido(I-la)i-1a
Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico a 7 0%- (520, 9 mg, 2,113 mmol) em 5 mL de CH2C12 foi adicionada gotaa gota a uma solução de partida de 2-cloro-6, 7-diidro-5H-ciclopenta [Jb] piridina (295 mg, 1,921 mmol) em 3 mL de , CH2C12e a solução resultante foi deixada agitar a temperaturaambiente por toda a noite. A mistura de reação foi saturada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e a camada deCH2CI2 foi separada. A fase aquosa foi então extraída comCH2C12 (3 vezes) e os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura e então secos sobre Na2S04 anidro. Apósremoção do solvente em pressão reduzida, o residuo foi purificado por TLC de preparação (eluindo com EtOAc/hexano a7 0%) para fornecer o composto titulo (I-la).
MS calculada =-169,91, MS + 1 observado = 170,0.Preparação do Intermediário acetato de 2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (I-lb) :<formula>formula see original document page 63</formula>
No frasco de fundo redondo equipado com um conden-sador, o intermediário (I-la: 249,7 mg, 1,472 mmol) foidissolvido em 6 mL de anidrido acético e aquecido a 110°Cpor toda a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuoresultante foi dissolvido em CH2CI2 e lavado sucessivamentecom solução aquosa saturada de NaHC03 (2 vezes) e salmoura(1 vez) . Após secagem sobre Na2S04 anidro, a solução foiremovida sob pressão reduzida e purificada por TLC depreparação (eluindo com EtOAc/hexano a 20%) para fornecer ocomposto titulo (I-lb)-
MS calculada = 211,65, MS + 1 observada = 212,0.
O acetato racêmico foi separado na coluna ChiralpakAS (dimensão 4,6 mm x 25 cm). A fase móvel continha 85% deheptano e 15% de EtOH sem modificador. A razão de fluxo foiestabelecida em 1 mL/minuto.
Acetato de 7 (S) 2-cloro-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta [b]iridin-7-il:
MS calculada = 211,65, MS + 1 observada = 212,0 Acetato de 7 (R) 2-cloro-6, 7-diidro-5Jí-ciclopenta [b]
piridin-7-il:
MS calculada = 211,65, MS + 1 observada = 212,0.Preparação do Intermediário 2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol(I-lc):<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução do intermediário I-lb (233,6 mg,1,104 mmol) em 3,7 mL de metanol, foi adicionada uma solução. aquosa de K2C03 a 10% (266 mg, 2, 649 mmol, 3,7 mL H20) e amistura foi deixada agitar a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura de reação foi extraida com CH2C12 (5vezes), lavada com salmoura e seca sobre MgS04 anidro. Apósremoção do solvente sob pressão reduzida, o residuo foipurificado por TLC de preparação (eluindo com EtOAc/hexano a25%) para fornecer o composto titulo (I-lc).
MS calculada = 169,91, MS+1 observada = 170,0.
Preparação do Intermediário 2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-l-il]-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (I-ld)
<formula>formula see original document page 64</formula>
O intermediário I-lc (163,0 mg, 0,961 mmol), éstert-butila do ácido piperazina-l-carboxilico (232,6 mg, 1,249mmol) , Pd2 (dba) 3 (17, 6' mg, 0,0192 mmol) , BINAP (23,9 mg,0,0384 mmol) e t-butoxido de sódio (129,3 mg, 1,346 mmol)foram adicionados a uma ampola de. reação pré-seca sob umaatmosfera de nitrogênio. Após dissolução em 3 mL de toluenoanidro, a mistura de reação foi agitada e aquecida a 80°Cpor toda a noite. Após resfriamento, a reação foi filtradaatravés de celite, lavada com EtOAc, e o solvente foi removido ao vácuo. 0 residuo foi purificado por TLC de preparação (eluindo com EtOAc/hexano a 40%) para fornecer 100 mg(14,8% de rendimento para sintese de 4 etapas) do composto titulo (I-ld).
MS calculada = 319,41, MS+1 observada = 320,2.Preparação do Intermediário (7S)-2-cloro-7-[(3-fluorbenzil)óxi]-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina(I-2a):
<formula>formula see original document page 65</formula>
O enantiômero (S) do intermediário I-lc (30,0 mg,0, 177 mmol), l-bromometil-3-flúor-benzeno (57 mg, 0,301mol) , hidreto de sódio a 60% (28 mg, 0,707 mmol) e iodotetrabutilamônio (0,7 mg, 1,77 x IO"3 mmol) foram adicionadosa uma ampola pré-seca sob atmosfera de N2- Os reagentesforam então dissolvidos em 2 mL de DMF anidro e agitados a temperatura ambiente por toda a noite. Água foi adicionada àmistura de reação e então extraida com EtOAc (3 vezes). Osextratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamentecom H20 (2 vezes) e salmoura (1 vez) e então secos sobreMgS04 anidro. O solvente foi removido ao vácuo e o residuo foi purificado por TLC de preparação (eluindo com EtOAc/hexano a 20%) para fornecer o composto (1-2a). O enantiômero(S) do intermediário I-lc empregado para sintetizar essecomposto foi obtido conforme descrito na preparação de 1-lc,embora o material de partida fosse o enantiômero (S) dointermediário I-lb, que foi obtido conforme descrito napreparação de I-lb,
Preparação do Intermediário(7S)-2-cloro-7-(2, 3-diclorofenoxi)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina (I-3a):
0 enantiômero (R) do intermediário I-lc (30,0 mg,0,177 mmol) e 2,3-dicloro-fenol (57,7 mg, 0,354 mmol) foramdissolvidos em 2 mL de THF anidro em uma ampola de reaçãopré-seca sob atmosfera de N2. Trifenilfosfina ligada aopolimero (154 mg, 2,3 mmol/g carregada, 0,354 mmol) foiadicionada e a mistura foi deixada agitar a temperaturaambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi entãoresfriada a 0°C, DEAD (40% em tolueno, 161 yiL, 0, 354 mmol)foi introduzido e então deixada alcançar a temperaturaambiente por toda a noite. A resina foi filtrada lavando comTHF, o solvente foi removido ao vácuo e o residuo foipurificado por TL de preparação (eluindo com EtOAc/hexano a30%) para fornecer o composto titulo (I-3a). MS calculada =314,60, MS+1 observada = 314,1.
O Exemplo 1 ilustra a preparação dos compostos daFórmula (I) onde mél, néleR2é hidrogênio.Exemplo 1
Preparação de (7S)-7-[(2-etilbenzil)óxi]-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina (1A-1):
<formula>formula see original document page 67</formula>
0 intermediário (S)-I-ld (25,0 mg, 0,0783 mmol) ,l-bromometil-2-etil-benzeno (26,5 mg, 0,133 mol), hidreto desódio a 60% (12,5 mg, 0,313 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (0,29 mg, 7,83 x 10~4 mmol) foram adicionados a umaampola pré-seca sob atmosfera de N2. Os reagentes foramdissolvidos em DMF anidro a 0,6 mL e a mistura de reação foiagitada a temperatura ambiente por todo o final de semana.Água foi adicionada à mistura e então extraida com EtOAc (3vezes). Os extratos orgânicos combinados foram sucessiva-mente lavados com H20 (2 vezes) e salmoura (1 vez) . Apóssecagem sobre MgS04 anidro, o solvente foi removido ao vácuo e o residuo foi purificado por TLC de preparação (eluindocom EtOAc/hexan a 20%) para fornecer (7S)-7- [ (2-etilben-zil) óxi] -2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-5ií-ciclopenta [jb]piridinaprotegida com BOC.
Ácido trifluoracético (52,3 pL, 0,679 mmL) foiadicionado a uma solução do composto acima protegido com BOC(29,7 mg, 0, 0679 mmol) em 1,5 mL de CH2CI2 e a mistura foideixada agitar a noite toda a temperatura ambiente. Osolvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificadopor TLC de preparação (eluindo com MeOH a 10%, NH4OH/ CH2C12a 1%) para render 19,3 mg (73,0% para síntese de duasetapas) do composto título (1A-1).
MS calculada = 337,47, MS+ 1 observada = 338,2
1H NMR (400 Hz, CD3OD) : d 7,44 (d, 1H) , 7,33 (d,1H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,77 (m,1H) , 4,71 (d, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,90 (m, 4H) , 2,70-2,61 (m,4H), 2, 38-2,29 (m, 1H), 2, 09-2, 02 (m, 1H), 1,14 (t, 3H) .
Os compostos listados nas Tabelas IA, 1B e 1C aseguir foram preparados usando procedimentos análogos aosdescritos acima para a síntese do Composto 1A-1 usando osmateriais de partida apropriados que estão disponíveiscomercialmente, obtidos usando preparações bem conhecidasdos versados na arte, ou preparados de modo análogo às rotasdescritas acima para outros intermediários. Para aquelescompostos que foram preparados de um intermediário racêmico,o composto racêmico ou composto enântio enriquecido foiseparado em uma coluna Chiralpak AD (dimensão 4,6 mm x 25cm) . A fase móvel continha heptano e EtOH com TFA comomodificador. A razão de fluxo foi estabelecida em 1 mL/minuto.
Tabela IA
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><formula>formula see original document page 33</formula>
O Exemplo 2 ilustra a preparação dos compostos daFórmula (I) onde m é 1, néleR2é metila.
Exemplo 2
Preparação de (7S)-1-[ (3-fluorbenzil)óxi]-2-[(2R)-2-metil- piperazin-l-il]-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina (2A-1):
<formula>formula see original document page 33</formula>
Intermediário I-2a (47,1 mg, 0,169 mmol) , éster t-butila do ácido (R)-3-metil-pirazina-l-carboxilico (43,9 mg,'0,220 mmol), Pd2(dba)3 (3,1 mg, 3,38 x IO"3 mmol), BINAP (4,2mg, 6,76 x 10~3 mmol) e t-butóxido de sódio (21,1 mg, 0,220mmol) foram adicionados a uma ampola de reação pré-seca sobatmosfera de N2. Os reagentes foram então dissolvidos em 2mL de tolueno anidro e agitados ao refluxo por toda a noite.A mistura de ração foi deixada resfriar e foi então filtradaatravés de lavagem celite com EtOAc. O solvente foi entãoremovido ao vácuo e o residuo foi purificado por TLC depreparação (eluindo com EtOAc/hexano a 33%) para fornecer(7S) -7-[(3-fluorbenzil)óxi]-2- [ (2R)-2-metilpiperazin-l-il]-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta[b]piridina protegida com BOC.
0 ácido trifluoracético (150 uL) foi adicionado auma solução do composto protegido com BOC acima (36,8 mg,0, 0833 mmol) em 2 mL de CH2CI2 e a mistura de reação foideixada agitar a temperatura ambiente por toda a noite. Osolvente foi removido ao vácuo e o residuo foi purificadopor TLC de preparação (eluindo com MeOH/CH2Cl2 a 10%), NH4OH/CH2C12 a 1% para neutralizar qualquer produto no estado desal de TFA. O composto titulo (2A-1) foi isolado parafornecer 22,8 mg (37,7% para síntese de 3 etapas).
MS calculada = 341,43, MS+1 observada = 342,0
1H NMR (400 Hz, CD3OD) : d 7,47 (d, 1H) , 7,32 (m,1H), 7,16 (m, 2H) , 6,95 (dt, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 4,78 (m,2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,20-3, 04 (m, 5H) , 2, 94-2, 88 (m, 3H) ,2, 70-2, 72 (m, 1H) , 2, 34-2, 38 (m, 1H) , 2,12-2,07 (m, 1H) ,1,17 (d, 3H).
Os compostos listados nas Tabelas 2A e 2B a seguirforam preparados usando procedimentos análogos aos descritosacima, para a síntese do Composto 2A-1 usando os materiaisde partida apropriados que estão disponíveis comercialmente,obtidos usando preparações bem conhecidas dos versados naarte, ou preparados de maneira análoga às rotas descritasacima para outros intermediários. Para aqueles compostos queforam preparados de um intermediário racêmico, o compostoracêmico ou composto enântio enriquecido foi separado nacoluna Chiralpak AD (dimensão 4,6 mm x 25 cm). A fase móvelcontinha heptano e EtOH com TFA como modificador. A razão defluxo foi estabelecida em 1 mL/minuto.
Tabela 2A
<table>table see original document page 74</column></row><table>
O Exemplo 3 ilustra a preparação dos compostos dafórmula (I) onde mél, né0eR2é hidrogênio.
Exemplo 3
Preparação de 3-flúor-5-{ [(7S)-2-piperazin-l-il-6, 7-diidro- _5H-ciclopenta[b]piridin-7-il]óxi}benzonitrila (3A-1):
<formula>formula see original document page 75</formula>
0 intermediário (R) -I-ld (20,0 mg, 0,0626 mmol) e3-flúor-5-hidróxi-benzonitrila (17,1 mg, 0,125) foi dissolvido em 1 mL de THF anidro em uma ampola de reação pré-secasob atmosfera de N2. Trifenilfosfina de ligação a polimero(57,1 mg, 2,19 mmol/g, carregada, 0,125 mmol) foi entãoadicionada e a mistura deixada agitar a temperatura ambientepor 30 minutos. A reação foi resfriada a 0°C, DEAD (40% emtolueno, 56,8 uL, 0,125 'mmol) foi adicionado e a mistura dereação foi deixada reagir a temperatura ambiente por toda anoite. A resina foi filtrada lavando com THF, o solventeremovido ao vácuo e então o residuo foi purificado porpreparação (eluindo com TLC EtOAc/hexano a 20%) parafornecer 3-flúor-5-{ [ (7S) -2-pirazin-l-il-6, 7-diidro-5íf-ciclo-penta[b]piridin-7-il]óxi)benzonitrila protegido com BOC.
Ácido trifluoracético (24,6 uL, 0,319 mmol) foiadicionado a uma solução do composto protegido com BOC acima(14,0 mg, 0,0319 mmol) em 0,5 mL de CH2C12 e a mistura foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. 0 solvente de reação foi removido ao vácuo e o residuo resultante foipurificado por TLC de preparação (eluindo com MeOH a 10%,NH40H/CH2C12 a 1%) para render 11,4 mg do composto titulo 3A-1 (53,8% para síntese de duas etapas).
MS calculada = 338,39, MS+1 observada = 339,2.
1H NMR (400 Hz, CD3OD) : d 7,59 (s, 1H) , 7,51 (d,1H), 7,31 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,77 (d, 1H) , 5, 65 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 2,93 (m, 4H) , 2,80(m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,22 (m, 1H).
Os compostos listados nas Tabelas 3A, 3B e 3C aseguir foram preparados usando procedimentos análogos aosdescritos acima para a síntese do Composto 3A-1 empregando os materiais de partida apropriados que estão disponíveiscomercialmente, obtidos usando preparações bem conhecidasdos versados na arte ou preparados de maneira análoga àsrotas descritas acima para outros intermediários. Paraaqueles compostos que foram preparados de um intermediárioracêmico, o composto racêmico ou composto enântio enriquecido foi separado na coluna Chiralpak AD (dimensão 4,6 mm x25 cm) . A fase móvel continha heptano e EtOH com TFA comomodificador. A razão de fluxo foi estabelecida em 1 mL/minuto.
Tabela 3A
<formula>formula see original document page 33</formula>
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page889</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page90</column></row><table>piperazin-l-il]-6,7-diidro-5H-ciclopenta[bjpiridina (4A-1):
<formula>formula see original document page 91</formula>
O intermediário I-3a (30,0 mg, 0,0954 mmol), éstert-butilico do ácido (R) -3-metil-piperaz.ina-l-carboxilico(24,8 mg, 0,124 mmol), Pd2(dba)3 (1,7 mg, 1, 907 x IO"3 mmol), Anfos (1,5 mg, 2,814 x 10~3 mmol) e t-butóxido de sódio(12,8 mg, 0,134 mmol) foram adicionados a uma ampola dereação pré-seca sob uma atmosfera de N2. Os reagentes foramdissolvidos em 1 mL de tolueno anidro e agitados comaquecido a 90°C por toda a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite lavando com EtOAc, . o solventeremovido ao vácuo e então purificado por TLC de preparação(eluindo com EtOAc/hexano a 25%) para fornecer protegido porBOC.
Ácido trif luoracético (59,3 |iL, 0, 520 mmol) foiadicionado a uma solução de um composto protegido por BOCacima (24,9 mg, 0, 0520 mmol) em 1,0 mL de CH2C12/ e amistura de reação foi deixada agitar a temperatura ambientepor toda noite. O solvente foi removido ao vácuo e o residuofoi purificado por TLC de. preparação (eluindo com MeOH a10%, NH40H/CH2C12 a 1%) para fornecer 10,4 mg (31,1%rendimento em três etapas) do composto titulo (4A-1) .
MS calculada = 378,30, MS+1 observada + 378,2
1H NMR (400 Hz, CDCI3) : d 7,79 (d, 1H) , 7,20-7,08(m, 3H), 6,88 (d, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,64 (bs, 1H), 4,04 (d,1H) ,3,62 (t, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,17 (m, 2H) ,2,90 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,32 (d, 3H).
Os compostos listados nas Tabelas 4A, 4B e 4Cabaixo foram preparados usando procedimentos análogos aosdescritos acima para a sintese do Composto 4A-1 usando osmateriais de partida que estão disponíveis comercialmente,obtidos usando preparações bem conhecidas dos versados naarte ou preparados de modo análogo às rotas descritas acimapara outros intermediários. Para aqueles compostos que forampreparados de um intermediário racemico, o composto racemicoou composto enântio enriquecido foi separado em uma colunaChiralpak AD (dimensão 4,6 mm x 25 cm) . A fase móvelcontinha heptano e EtOH com TFA como modificador. A razão defluxo foi estabelecida em 1 mL/minuto.
Tabela 4A
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>
Os compostos que se seguem foram preparados demodo semelhante aos Exemplos 2 e 3, exceto uma etapa decloração adicionada antes da desproteção de N-Boc na sintese.A cloração ode ser realizada com NCS ou outros reagentes quesão conhecidos na arte.
Exemplo 5
Preparação de 3-cloro-7(S)-(2,5-diflúor-benzilóxi)-2-(2(R)-metil-piperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-[1]-piridina, (5A-1):
<formula>formula see original document page 94</formula>
Ester t-butilico do ácido 4-[7-(S)-(2,5-diflúor-benzilóxi-6,7-diidro-5H[1]piridina-2-il]-3-(R)-metil-pipera-zina-l-carboxílico (preparado de acordo com o procedimentono exemplo 2, 20 mg, 0, 044 mmol) foi tratado com NCS (6,1mg, 0, 046 mmol) em 1 mL de acetonitrila. A mistura foirefluxada por 2 horas e então resfriada para temperaturaambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celitelavando com EtOAc, o solvente removido ao vácuo e o residuofoi então purificado por TLC de preparação (eluindo comEtOAc/hexano a 20%) para fornecer o intermediário 3-cloro- piridina. Subseqüentemente, ácido trifluoracético (10,7 uL,0,14 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 3-cloro-piridina acima (7 mg, 0,014 mmol) em 0,5 mL de CH2C12, e amistura de reação foi deixada agitar a temperatura ambientepor toda a noite. O solvente foi removido ao vácuo e oresiduo foi purificado por TLC de preparação (eluindo comMeOH a 10%, NH40H/CH2C12 a 1%) para fornecer 4,3 mg (25% derendimento em duas etapas) do composto titulo (5A-1).
MS calculada = 393,9, MS+1 observada = 394,21H NMR (400 Hz, CDC13) : d 7,67 (s, 1H) , 7,20-7,28(m, 1H), 6,88-7,15 (m, 2H), 4,88 (m, 2H), 3,71 (m, 1H) , 3,1-2,65 (m, 9H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,02 (d, 3H) .
Os compostos listados nas Tabelas 5A e 5B a seguirforam preparados usando procedimentos análogos aos descritosacima para a sintese do Composto 5A-1 usando os materiais de partida apropriados que estão disponíveis comercialmente,obtidos usando preparações bem conhecidas dos versados naarte ou preparados de modo análogo às rotas descritas acimapara outros intermediários. Para aqueles compostos que forampreparados de um intermediário racêmico, o composto racêmicoou composto enântio enriquecido foi separado na colunaChiralpak AD (dimensão 4,6 mm x 25 cm). A fase móvelcontinha heptano e EtOH com TFA como modificador. A razão defluxo foi estabelecida em 1 mL/minuto.
Tabela 5A
<table>table see original document page 96</column></row><table>
ENSAIOS
A utilidade dos compostos da presente invenção naprática da mesma foi evidenciada pela atividade em um oumais dos protocolos descritos a seguir.
Os seguintes acrônimos foram utilizados:
DMEM - Meio Eagle Modificado da Dulbecco
HEPES - Sulfonato de N-2-hidroxietil-piperazina-N'-2-etano
EDTA - Ácido etileno diamino tetra acético
EGTA - Ácido etileno glicol-bis (éter (3-aminoetilico)-N,N,N',N'-tetra acético
PEI - Polietileno imina
DMSO - Dimetil sulfóxido
NCS-N-Cloro succinimida
Fluo 4-AM™ - Sonda fluorescente disponível naMolecular Probes, Inc., Eugene, OR
PerkinElmer™ se refere à PerkinElmer Life andAnalytical Sciences, Inc., Boston, MA
Sigma™ se refere à Sigma-Aldrich Corp., St.Louis, MO.
Procedimento de Ligação de 5HT2C
A afinidade dos compostos do sitio de ligação de5HT2c de serotonina é determinada pela ligação de competiçãoem células 3T3 de camundongos Swiss (disponíveis na AmericanType Culture Collection (ATCC), Manassas, VA) transfectadascom o receptor 5HT2c contra 3H-5HT. As células crescem emmeio de glicose alta DMEM (comutadas para meio contendo sorobovino fetal dializado a 10%, 18 horas antes da colheita),são colhidas, centrifugadas e ressuspensas no tampão dehomogeneização (HEPES 10 mM, pH 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTAcontendo os seguintes inibidores de protease: 0,1 mg/mL debenzamidina (Sigma™ B 6506), 0,1 mg/mL de bactracina (Sigma™B 0125), 0,005 mg/mL de leupeptina (Sigma™ L 8511), 0,5mg/mL de aprotinina (Sigma™ A 1153). As células foramincubadas em um tubo de centrifuga sobre gelo por 10 minutos,então homogeneizadas usando quatro rajadas de 10 segundos deum homogeneizador Polytron™ (Brinkman™, Westbury, NY) eentão centrifugadas em 1.000 x g por 10 minutos a 4°C. 0sobrenadante foi cuidadosamente removido e transferido paranovos tubos de centrifuga, então centrifugados por 20minutos a 25.000 x g a 4°C. O sobrenadante foi removido edescartado, enquanto a microesfera foi ressuspensa em tampãode homogeneização, então centrifugada por 20 minutos a25.000 x g a 4°C. O sobrenadante foi descartado, enquanto amicroesfera (contendo membranas) foi ressuspensa em tampãode homogeneização e as membranas foram alíquotas e conge-ladas a -80°C. A atividade de ligação dos compostos de testepara o receptor de 5HT2C foi determinada em placas de 96poços contendo 2 \iL do composto de teste (em DMSO a 100%)então 100 \iL de 3H-5HT (Amersham Biosciences, Piscataway,NJ; 2 nM de concentração final) que foram diluídos em tampãode ensaio (50 mM Tris pH 7,7, 10 mM MgCl2, 3 mM CaCl2, 1 mMEDTA, 10 jjM de pargilina, 0,1% de ácido ascórbico) seguidospor 100 pL de membranas (aproximadamente 10 jig de proteinade membrana por poço) diluidos em tampão de ensaio. 1 pM demianserina foi utilizado para calcular ligação não especi-fica . As placas de ensaio foram incubadas por 60 minutos a37 °C, após o que o ensaio foi terminado por filt ração sobreplacas UniFilter™ (com filtros GF/C - da PerkinElmer™) queforam pré-encharcadas em 0,3% PEI. As placas de filtro foramlavadas 2 vezes com tampão de lavagem a frio (50 mM Tris, pH7,4), então secas, fluido de cintilação adicionado e aradioatividade determinada' em um contador de cintilação deplaca Microbeta™ (PerkinElmer™). Curvas de resposta deconcentração de porcentagem de inibição do ligante especifico por compostos de teste "versus a concentração docomposto de teste foram usadas para determinar o IC50 paracada composto e o valor Ki calculado com base na equaçãoCheng-Prusof (Ki = IC5o/ (1+(L/Kd) ) , onde L é a concentraçãode radioligante usada no ensaio de ligação e o Kd se baseianos estudos de saturação prévios com o radioligante.
Procedimento■de Ligação de 5HT2aA afinidade dos compostos no sitio de ligação de5HT2a da sérotonina é determinada pelo ensaio de competiçãoem células de camundongo NIH 3T3 transfectadas com oreceptor de 5HT2a usando 1251-DOI - As células crescem emmeio de glicose alta DMEM (comutadas para meio contendo sorobovino fetal dializado a 10%, 18 horas antes da colheita),são colhidas, centrifugadas e ressuspensas em tampão dehomogeneização (10 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTAcontendo os seguintes inibidores de protease: 0,1 mg/mL debenzamidina (Sigma™ B 6506), 0,1 mg/mL de bacitracina(Sigma™ B 0125), 0,005 mg/mL de leupeptina (Sigma™ L 8511),0,5 mg/mL de aprotinina (Sigma™ A1153). As células sãoincubadas em um tubo de centrifuga em gelo por 10 minutos,então homogeneizadas usando quatro raj adas de 10 segundos deum homogeneizador Polytron™ (Brinkman™), e então centrifu-gadas a 1.000 x g por 10 minutos a 4°C. O sobrenadante foicuidadosamente removido e transferido para novos tubos decentrifuga, então centrifugado por 20 minutos a 25.000 x g a4°C. O sobrenadante foi removido e descartado, enquanto asmicroesferas foram ressuspensas no tampão de homogeneização,então centrifugadas por 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. Osobrenadante foi descartado, enquanto a microesfera (contendomembranas) foi ressuspensa em tampão de homogeneização, e asmembranas foram aliquotadas e congeladas a -80°C. A ativi-dade de ligação dos compostos de teste foi determinada emplacas de 96 poços contendo 2 ]íL de composto de teste (emDMSO a 100%), então 100 \iL de [125I]-DOI (número do catálogoNEX255, PerkinElmer™ Life Sciences; 0,1 nM concentraçãofinal) que havia sido diluido em tampão de ensaio (50 mMHEPES pH 7,4, 0,5 mM EDTA, 0,5 mM EGTA, 37,5 mM KC1, 2,5 mMMgCl2) , seguido por 100 pL de membranas expressando 5HT2a quehaviam sido diluidas em tampão de ensaio. 1 pM de mianserinafoi usado para calcular ligação não especifica. As placas deensaio foram incubadas por 60 minutos a 37°C, após o que oensaio foi terminado por filtração em placas UniFilter™ (comfiltros GF/C - da PerkinElmer™) que haviam sido pré-encharcados em PEI a 0,3%. As placas de filtro foram lavadas2 vezes com tampão de lavagem frio (50 mM Tris, pH 7,4)então secas, fluido de cintilação adicionado e a radioati-vidade determinada em um contador de cintilação de placaMicrobeta™ Wallac (PerkinElmer™) . Curvas de resposta deconcentração da porcentagem de inibição de ligaçãoespecifica por compostos de teste versus a concentração docomposto de teste foram usadas para determinar o IC50 paracada composto e o valor Ki calculado com base na equaçãoCheng-Prusof (Ki = IC50/ (1+ (L/Kd) ) , onde L é a concentraçãode radioligante usada no ensaio de ligação e o Kd se baseia nos estudos de saturação prévios com o radioligante.
Procedimento de Ligação de 5HT2bA afinidade dos compostos ao receptor 5HT2b humanoé determinada por ensaio de competição empregando membranaspreparadas de células de ovario de hamster Chinês (CHO)contendo o operador de tetraciclina (sistema Flp-in Trex -Invitrogen) que foram transformadas para expressar oreceptor 5HT2b humano. As membranas foram preparadas decélulas que haviam sido incubadas em soro bovino f etaldializado (FBS) previamente por 18 horas, na presença de 1pM de doxiciclina e as membranas foram armazenadas a -80°C.Para preparar as membranas, as células foram colhidas defrascos por centrifugação, então ressuspensas em tampão dehomogeneização (10 mM HEPES, pH 7,5, 0,25 mM de sacarose, 1mM EDTA, 1 mM EGTA contendo os seguintes inibidores de protease: 0,1 mg/mL de benzamidina (Sigma™ B 6506), 0,1mg/mL de bacitracina (Sigma™ B 0,125), 0,005 mg/mL deleupeptina (Sigma™ L 8511), 0,5 mg/mL de aprotinina (Sigma™A1153) sobre gelo. As células são incubadas em um tubo decentrifuga sobre gelo por 10 minutos, então homogeneizadasusando raj adas de 10 segundos de um homogeneizador Polytron™(Brinkman™) , e então centrifugadas a 1.000 x g por 10minutos a 4 °C. O sobrenadante foi cuidadosamente removido etransferido para novos tubos de centrifuga, então centrifu-gado por 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. O sobrenadante foiremovido e descartado, enquanto a microesfera foi ressus-pensa em tampão de homogeneização, então centrifugado por 2 0minutos a 25.000 x g a 4°C. 0 sobrenadante foi descartado,enquanto a microesfera (contendo membranas) foi ressuspensaem tampão de homogeneização e as membranas foram aliquotadase congeladas a 80°C. O ensaio de ligação foi ajustado emplacas de 96 poços que continham 2 de composto de teste(em DMSO a 100%) então 100 de 3H-LDS (concentração final= 3 nM) diluidos em tampão de ensaio (50 mM Tris pH 7,4, 4mM CaCl2, 0,1% Ácido Ascórbico) seguido por adição de 100 \iLde membranas (cerca de 15 \ig de proteina de membrana,diluidos em tampão de ensaio) de células expressando 5HT2b.1 \iM de miansérina foi utilizado para calcular ligação nãoespecifica. As placas de ensaio foram incubadas por 60minutos a 37 °C, após o que o ensaio foi terminado porfiltração sobre placas UniFilter™ de 96 poços (com filtrosGF/C - da PerkinElmer™) que foram pré-encharcadas em 0,3%PEI. As placas de filtro foram lavadas 2 vezes com tampão delavagem a frio (50 mM Tris, pH 7,4), então secas, fluido decintilação adicionado e a radioatividade determinada em umcontador de cintilação de placa Microbeta™ (PerkinElmer™).Curvas de resposta de concentração de porcentagem deinibição do ligante especifico por compostos de teste versusa concentração do composto de teste foram usadas paradeterminar o IC50 para cada composto e o valor Ki calculadocom base na equação Cheng-Prusof (Ki = IC50/(1+(L/Kd) ) , ondeL é a concentração de radioligante usada no ensaio deligação e o Kd se baseia nos estudos de saturação prévioscom o radioligante.
A determinação das potências nos ensaios de ligaçãoprove uma indicação da capacidade de um composto de deslocaroutro composto do sitio ativo do receptor. Em outras palavras, os ensaios de ligação fornecem informação da capacidade de um composto de teste de interagir com o receptor,porém não a capacidade do composto de ativar ou bloquearativação do receptor. Considerando-se que os ensaios funcionais são capazes de prover indicação do composto para ativarum receptor ou bloquear a ativação do receptor como umaconseqüência da ligação anterior. A ativação ou bloqueio daativação do receptor são o que conduz as atividades fisiológicas dos ligantes. A atividade agonista em um receptor eatividade antagonista em um receptor -são completamente diferentes uma da outra e conduzem a respostas farmacológicasmuito diferentes e freqüentemente opostas. Consequentemente,os ensaios de ligação fornecem informações úteis com relaçãoao modo de ativação.
Ensaios FuncionaisEnsaios Funcionais in vitro
Células 3T3 de camundongos Swiss expressandocélulas r-5HT2c, r-5HT2a, h-5HT2C/ h-5HT2a ou CHO expressandoreceptores h-5HT2b induziveis por Tet (coexpressando comGD16) são semeadas em densidades de 12.500 células/poço paracélulas 5HT2c e 5HT2a e em 25.000 células/poço para células5HT2b em placas revestidas com colágeno escuro/claro de 384poços. Todas as células cresceram em meios de culturasuplementados com soro bovino fetal a 10%. Vinte e quatro(24) horas mais tarde, os meios de cultura foram subs-tituídos com meio suplementado com soro dializado a 10$.Células 5HT2b foram induzidas na presença de 1 pg/mL dedoxiciclina em meios de cultura com soro dializado. Vinte equatro horas mais tarde as células foram carregadas com umcorante sensivel ao cálcio, Fluo 4-AM™ (4 jjM dissolvidos emácido plurônico contendo DMSO) em DMEM isento de soro, napresença de probenicida (2,6 rtiM) por 75 minutos a 37 °C em umincubador de co2. O corante não incorporado é removido porlavagem 3 vezes com um probenicida contendo tampão HEPES(2,6 mm) usando lavador de célula EMBLA (volume final de 30pL) .
As placas são adicionadas a uma leitora de placade imageamento fluormétrica (FLIPR 384™ disponível naMolecular Devices Corporation) individualmente e as mediçõesde fluorescência foram realizadas a cada 2 segundos por umperíodo de 90 segundos. As adições do composto de testeforam realizadas simultaneamente para todos os 384 poçosapós 20 segundos do registro, da linha de base. As curvas deresposta de concentração são geradas usando um XLDA e aseficácias de agonista são geradas como porcentagem daresposta a 10 yM de 5HT (considerada como 100%) . Aestimativa das potências de agonista (Ki' s funcionais) égerada por medição de uma resposta de composto de teste para5-HT (10 nM para 5-HT2c e 5HT2b, 50 nM para 5-HT2a) eaplicação da equação de Cheng Prusoff.
Os compostos da presente invenção possuem um Ki deligação em receptores 5-HT2C humanos de menos de 1.000 mM emais de 0,1 nM. Os compostos da presente invenção tipicamente possuem um Ki de ligação abaixo de 500 nM e exibematividade agonista de receptor 2c de serotonina.
Os compostos preferidos possuem um Ki de ligaçãode receptor 5-HT2c humanos abaixo de 200 nM. Compostos maispreferidos possuem um Ki de ligação abaixo de 100 nM.
Os compostos da presente invenção não são agonis-tas plenos nos receptores 5HT2a e 5HT2b • Eles são antagonistas ou agonistas parciais fracos nos receptores 5-HT2a e5-HT2b. Também, os compostos da invenção exibem boa seieti-vidade para o receptor 5HT2c • Os compostos da presenteinvenção são funcionalmente seletivos para 5-HT2c contra 5-HT2a e 5-HT2b, em virtude de sua potência agonistica maior(EC5o baixo) para 5-HT2c menor que o observado para 5-HT2ae/ou 5-HT2b ou sua falta de atividade agonistica em 5-HT2ae/ou 5-HT2b.
Foi verificado que alguns dos compostos da invenção
possuem dados de ligação de receptor como se segue:
<table>table see original document page 105</column></row><table>
OBESIDADE E TRANSTORNOS CORRELATOSIngestão Espontânea de AlimentosA classificação que se segue é utilizada paraavaliar a eficácia dos compostos de teste para inibiringestão espontânea de alimentos em ratos Sprague-Dawley.
Ratos Sprague-Dawley machos podem ser obtidos noCharles River Laboratories, Inc. (Willmington, MA). Os ratossão alojados individualmente e alimentos com ração em pó.Eles são mantidos em um ciclo de claro/escuro de 12 horas ereceberam alimento e água à vontade. Os animais são aclimatados ao viveiro por um periodo de uma semana antes do testeser conduzido. Os ratos são transferidos para gaiolas deteste individuais, 30 horas antes do estudo. Os ratos recebemo composto de teste ou veiculo sozinho (sem composto) 15-30minutos antes do inicio do ciclo escuro. Os compostos deteste são dosados em faixas entre 0,1 e 100 mg/kg dependendodo composto. O veiculo padrão é metilcelulose a 0,5%(peso/volume) ou (3-ciclodextrina a 30% em água e a via deadministração padrão é a oral. Contudo, veículos e vias deadministração diferentes são usados para acomodar os várioscompostos quando necessário.
A ingestão de alimentos é monitorada usando umsistema automatizado Columbus Instruments (Columbus, Ohio).A ingestão de alimentos do rato individual é registradacontinuamente em intervalos de 10 minutos, iniciando na horada dosagem, por um per iodo de pelo menos 12 horas - Aeficácia do composto é determinada por comparação do padrãode ingestão de alimentos dos ratos tratados com o compostoem relação ao veiculo.
ESQUIZOFRENIA E TRANSTORNOS CORRELATOSOs compostos da presente invenção são úteis notratamento da Esquizofrenia e transtornos correlatos. Essaatividade pode ser demonstrada em modelos usando procedimentos bem estabelecidos. Por exemplo, os compostos dapresente invenção podem ser avaliados em vários testes decomportamento padrão previsíveis da atividade antipsicótica.Por exemplo, comportamento de escalamento induzido porapomorfina e hipotermia em camundongos (vide, por exemplo,Moore, N.A. e outros Psychopharmacology 94 (2), 263-266
(1988) e 96, 539 (1988)). A Resposta de AbstençãoCondicionada (inibição de CAR) tem sido um teste clássico eeficaz empregado para a detecção de medicamentos comatividade antipsicótica em potencial, primariamentedesenvolvidos para testar ação neuroléptica através debloqueio do receptor de dopamina) . De modo semelhante, osefeitos no locomotor' de d-Anfetamina (antagonismo deatividade aumentada produzido por d-anfetamina para mostrarbloqueio de receptor de dopamina) e locomotor de PCP(antagonismo de atividade aumentada produzido por ativaçãoda função neuronal da dopamina pelo antagonista de receptorde N-metil-D-aspartato não competitivo (NMDA); os ensaios defenilciclidina (PCP)) podem ser empregados para preveratividade antipisicótica. Pelo menos um composto da presenteinvenção mostrou ser ativo nos protocolos que se seguem.
Atividade Locomotora e Locomotora Induzida por EstimulanteAs caixas de atividade Locomotora consistem em 4 8câmaras comportamentais de Plexiglass (30 cm x 30 cm)embutidas em cabines atenuadoras de som. Uma lâmpada simplesde 10 watts em cada cabine é controlada por um temporizadorde 24 horas, que permite que o comportamento seja mantido emqualquer ciclo claro/escuro desejado. As câmaras dePlexiglass são aj ustadas com pisos de grade que são divididosem quadrantes e uma placa de toque de metal posicionada a 7cm do piso sobre todas as quatro paredes da câmara. Aatividade locomotora horizontal é metida como o número decruzamentos que um animal faz de um quadr ante para outrodentro de sua câmara. Quando o animal fica em pé e fazcontato com a placa de metal, isso é registrado pelo computador como uma atividade locomotora na vertical.
Os animais são colocados nas câmaras por toda anoite antes do experimento. No dia seguinte, cada animal épesado e tratado com o composto de teste e então, imediatamente retornado à câmara de teste. Em uma hora do prétratamento ajustada, os indivíduos são removidos da câmarade teste e tratados com cloridrato de fenciclidina (3,2mg/kg, sc) , ou sulfato de d-Amfetamina (1 mg/kg, sc) e entãoimediatamente retornados para a câmara de teste. Movimentoshorizontais (cruzamentos) são registrados por um computadorpor um periodo de teste de três horas.
A fim de medir a atividade locomotora espontânea,cada animal é pesado e tratado com o composto de teste umahora antes de ser. colocado na caixa de atividade. O teste ésempre iniciado pouco após o ciclo de escuro (4 horas datarde) quanto possível, de modo que os efeitos do compostopossam ser observados durante a hora mais ativa dos animais.O aparelho é programado para coletar dados durante a noitepor um período de 12 horas.
0 computador é programado para realizar análiseestatística em dados intervalos. Um ANOVA de uma via éempregado para determinar se existe uma diferença devido aotratamento e é seguido por teste de faixa múltipla deDunnett para determinar diferenças entre os grupos decontrole e experimental. Intervalos temporizados de dados(cruzamentos) são analisados individual e cumulativamentepela duração do experimento.
Resposta de Abstinência Condicionada
Ratos CF machos (Charles River, cepa Fisher-344)são empregados em todos os experimentos. Os pesos são deaproximadamente 350-400 gramas na hora do teste. Os animaissão aloj ados 2 por gaiola em quadrantes de animalcontrolados ambientalmente (claro/escuro - 4 horas da manhã/4 horas da tarde) . As câmaras de vai e vem de abstinênciacondicionadas consistem em oito câmaras comportamentaisindividuais de PIexigias . (Coulbourn Instruments™) cada umadividida por uma porta de guilhotina em dois lados,embutidas em cabines atenuadoras de som. As câmaras dePlexiglas são ajustadas com pisos com grade de metal, quesão equipados com dispositivos de choque de correntecontinua/misturados.
Os ratos são treinados para evitar o inicio dochoque nas patas (1,5 miliampere, precedido por 5 segundosde ativação de luzes no alojamento, luzes "que" a aberturada porta de guilhotina) por movimentação para o lado opostoda câmara. Trinta experiências são completadas por sessãodiária e o número de abstinências (máximo de 30), escapadas(máximo de 30) , falha de escapada (máximo de 30) , latênciaem evitar (máximo de segundos), latência em escapar (máximode 10 segundos) e cruzamentos de adaptação (número decruzamentos por um período de 5 minutos antes do inicio dosexperimentos, câmara escura) são registrados pelo programade computador. Os intervalos nos experimentos são de 30segundos com a porta de guilhotina fechada. 0 tratamento como medicamento começa (30 minutos, antes da seção, s. c. )quando os ratos alcançaram os critérios de 8 0% de abstinências para uma sessão. O teste é realizado durante a luzno periodo de ciclo claro/escuro, tipicamente entre 8 horase 10 horas da manhã.
O tratamento com veiculo é realizado um dia a cadasemana e a análise estatística é realizada comparando cadatratamento com medicamento em dias separados versustratamento com veiculo naquela semana. O teste é realizadodurante o periodo de luz no ciclo claro/escuro, tipicamenteentre 8 horas e 10 horas da manhã. Os dados são analisadosseguindo-se importação para uma planilha usando um teste-t.
ANSIEDADE E TRANSTORNOS CORRELATOS
A atividade dos compostos da presente invençãopara o tratamento da ansiedade e transtornos correlatos podeser demonstrado nos modelos usando procedimentos bemestabelecidos. Por exemplo, o modelo que se segue pode serempregado.
Ensaio cGMP Cerebelar Relacionado à Tensão Aguda
Procedimento de Tensão Aguda: Camundongos CF-1(Charles River Laboratories) pesando 19-22 g são solicitadosuma semana antes do teste e são manuseados por dois diasantes do experimento para reduzir as alterações relacionadasà tensão em niveis cGMP basais. Os animais são alojados emuma programação de 12 horas claro/escuro (6 horas da manhã-6horas da tarde) em uma sala com temperatura e umidadecontroladas com acesso livre ao alimento e água.
Após a dosagem (tipicamente 30-60 minutos depen-dendo do medicamento), os animais a serem estressados sãocolocados em uma câmara Coulbourn com um piso de grade deaço e recebem choques em 1 mA por 10 segundos. Imediatamenteapós o estresse os camundongos são colocados em um tubo decontenção de plástico e sacrificados usando um feixe deirradiação de microondas focado na cabeça (2,0 kW por 0,9seg.) usando um Gerling-Moore Metabostat. O cerebelo é entãorapidamente removido, congelado por impacto em nitrogênioliquido e armazenado a -80°C antes do ensaio cGMP. Os.animais não estressados são retirados diretamente de suasgaiolas, sacrificados por irradiação com microondas eprocessados da mesma forma.
Ensaio cGMP: Os cerebelos inteiros são pesados ehomogeneizados em 1 mL de ácido perclórico a 1% em águadeionizada usando Brinkman Polytron a 15.000 rpm por cercade 15 segundos cada e colocados em gelo até todas as amostrasserem homogeneizadas.
As amostras são então colocadas em um banho deágua a 80°C por 5 minutos, centrifugadas a 2.500 X g por 15minutos a 4 °C e cerca de 0,5 mL do sobrenadante sãocoletados para. análise.
Os sobrenadantes são diluidos 1:5 em tampão deacetato de sódio 0,05M (pH 5,8). Todas outras etapas doensaio prosseguiram de acordo com as instruções dofabricante dos kits cGMP EIA (Amersham Biosciences) . Asamostras diluidas são incubadas por toda a noite em placastratadas de 96 poços e processadas no dia seguinte. Asamostras são lidas em comprimento de onda óptico de 450 nm econvertidas no tecido pmol cGMP/mg usando uma curva padrãogerada no mesmo experimento.
PISFUNÇÃO SEXUAL
Tratamento de MED
Os compostos da presente invenção podem serclassificados para efeito da pressão intracavernosa do pênis(ICP) em rato macho consciente de acordo com os métodosdescritos doravante.
Protocolo ICP: Pressão intracavernosa (ICP) podeser medida no rato consciente por meio de registro telemétrico. Um cateter é implantado cirurgicamente no corpocãvernoso. A ponta do cateter é ligada a um dispositivo, quesente, processa e transmite informações digitais de dentrodo animal. Um receptor converte o sinal de freqüência derádio do implante para uma corrente de pulso digital que élida por um sistema de coleta de dados. O sistema com baseem PC coleta os dados telemetrados do animal.
Cirurgia: Indução e manutenção de anestesia geralusando Isof urance® a 5% em um gás veiculo de 0,5 litro/minuto de oxigênio e 1 litro/minuto de oxido nitroso parainduzir anestesia, reduzindo para isoflurano a 2% paramanutenção da anestesia. Administrar 5 mg/kg subcutaneamente(s.c.) de Carprofen (Rimadyl® Large Animal Injection, 50mg/mL Pfizer Animal Health) em indução de anestesia, o finaldo dia da cirurgia e na manhã do primeiro dia após cirurgiapara minimizar dor e desconforto.
Implantação da sonda no corpo cavernoso: Raspar opelo do abdômen ventral e estender para incluir a área aoredor do pênis e escroto ventral. Limpar e desinfetar a árearaspada. Colocar o rato em recumbência dorsal. Fazer umaincisão de linha média da base externa do pênis, correndo nosentido da cauda por aproximadamente 2 cm. Localizar e expora estrutura interna do pênis e identificar o corpo cavernoso . Fazer uma laparotomia em linha média, aproximadamente4 cm de comprimento para acessar a cavidade abdominal.Pierce a parede abdominal através da incisão caudal com umtrocar e cânula apropriados, tomando cuidado para não danificar qualquer órgão interno. Colocar o corpo de implante nacavidade abdominal com o cateter orientado para cauda epassar a ponta do cateter através da parede do corpo atravésda cânula pré-colocada. Um modelo de implante de cateterTA11PA-C40, 8 mm, pode ser empregado com uma ponta de 3 mmmodificada (Data Sciences Internacional Inc.). Prenda ocorpo do implante na parede abdominal empregando suturas nãoabsorviveis e feche parcialmente a incisão abdominal. Reflitaa ponta do pênis cranialmente e retraia a incisão caudalpara otimizar o campo cirúrgico. Isole cuidadosamente cercade 10 mm da estrutura interna do pênis do tecido circun-dante. Reflita cuidadosamente o corpo esponjoso para um ladopara dar acesso ao corpo cavemos o. Acesse o corpo cavernosousando um cateter sobre agulha modificado para perfurar atúnica. Introduza a ponta do cateter através do cateter précolocado e avance até inserção completa. Remova cuidadosamente o cateter de acesso e aplique adesivo de tecidoapropriado ao sitio da inserção. Observe para ver se existealgum vazamento. Feche a camada de gordura subcutânea naincisão caudal antes de fechar com uma sutura absorvivel apropriada. Instile aproximadamente 5 mL de salmoura quenteatravés da incisão abdominal e feche completamente a incisãode linha média. Feche a incisão da pele com uma suturaabsorvivel apropriada.
Cuidado Pós-Operatório: Meça a ingestão de alimentos e água e monitore o peso corporeo diariamente por pelomenos 7 dias após a cirurgia,- então 2-3 vezes semanalmente.Forneça Lectade® (Pfizer Animal Health) na água de beber por3 dias após a cirurgia. Aloje os animais individualmente, etransfira para reversão das condições de claro/escuro 5 diasapós a cirurgia. Escolha um Cirurgião Veterinário (ou Substituto) para emitir um certificado de competência paracontinuar 2 dias após a cirurgia. Comece usando os ratosexperimentalmente 7 dias após a cirurgia.
Procedimento Experimental: Realize o experimentoem sala com condições reversas de claro/escuro. No dia doexperimento coloque o rato na gaiola sobre a almofadareceptora (PhysioTel® Modelo RPC-1, Data SciencesInternacional Inc.) e deixe aclimatar por cerca de uma hora.Certifique-se de que o rato tenha alimento e água à vontade.Verifique a leitura da linha de base da pressão intracavernõsa (ICP) por aproximadamente 5 minutos. Transfira osdados através de um disco f lexivel para uma planilha doExcel. Inj ete o composto intracutaneamente no rato ouatravés do cateter da veia jugular (JVC) . Se usar o JVC,lave com salmoura estéril após dosagem e sele com solução defechamento de salmoura/glicose. 0 intervalo entre a administração do corpo e a medição de ICP variarão com o composto aser testado. Um intervalo de 30-60 minutos após injeção des. c. é um bom guia. Os compostos de teste são dissolvidos em(3-ciclodextrina a 50% em salmoura. Eles são administrados emuma dose de 5-10 mg/kg subcutaneamente (s.c.). Hemiidratocloridrato de apomorfina (Sigma™ A-4393) em 60 pg/kg s.c. é usado como um controle positivo, uma vez que possui propriedades pró-eréteis. Registre ICP por um periodo de 15 minutos,iniciando em 30 minutos após inj eção, isto é, de 30 a 35minutos e repita por dois períodos de 15 minutos mais,começando em 60 minutos após injeção e 120 minutos após injeção respectivamente. Registre ICP por 15 minutos. Umsinal da almofada receptora alimenta o Data Exchange Matriz®e consequentemente o software (Dataquest ART® acquisitionsystem, Data Sciences International Inc.). Transfira osdados através de um disco flexível para uma planilha do
Excel para análise. ■
Combinação com Inibidor PDES para Tratamento de MED
Os efeitos da administração concomitante de umcomposto da presente invenção em combinação com um inibidorde PDE5 (PDE5i) na pressão intracavernosa do pênis (ICP) emum modelo de ereção de coelho anestesiado podem ser medidosde acordo com o protocolo que se segue.
Protocolo Experimental
Coelhos machos da Nova Zelândia (-2,5 kg) são pré-medicados com uma combinação de Medetomidina (Domitor®) 0,5mL/kg intramuscularmente (i.m.) e Cetamina (Vetalar®) 0,25mL/kg i.m. enquanto mantendo a entrada de oxigênio atravésde máscara facial. Os coelhos são traqueotomizados usando umtubo endotraqueal sem punho Portex™ 3 ID (diâmetro interno),conectado ao ventilador e mantido em uma razão de ventilaçãode 30-4 0 respirações por minuto, com um volume de correnteaproximado de 18-20 mL e uma pressão máxima da via aérea de10 cm H20. Anestesia é então comutada para Isoflurano® e aventilação continua com 02 a 2 litros/minuto. A veia marginalda orelha direita é canulada usando um cateter 23G ou 24G esolução de Ringer Lactada perfusada em 0,5 mL/minuto. Ocoelho é mantido em isoflurano a 3% durante cirurgia inva-siva, caindo para 2% para manutenção da anestesia. A veiajugular esquerda é exposta e então canulada com um cateterde PVC (calibre 17/17G) para a infusão de medicamentos ecompostos de teste.
A área da virilha esquerda do coelho é raspada euma incisão vertical é feita aproximadamente 5 cm de compri-mento ao longo da coxa. A veia f emoral e a artéria sãoexpostas, isoladas e então canuladas com cateter de cloretode polivinila (PVC) (17G) para a infusão de medicamentos ecompostos. A canulação é repetida para a artéria femoral,inserindo o cateter a uma profundidade de 10 cm paraassegurar que o cateter alcance a aorta abdominal. Essecateter arterial é ligado a um sistema Gould para registrarpressão sangüínea. As amostras para análise de gás no sanguesão também retiradas através do cateter arterial. As pressõessistólica e diastólica são medidas, e a pressão arterialmédia calculada usando a fórmula (diastólica x 2 + sistólica) +3. Os batimentos cardíacos são medidos através de oximetro de pulso e um sistema de software de aquisição de dadosPro-ne-mah (Pronemah Physiology Platform, Gould InstrumentSystems Inc.).
Uma incisão na linha média ventral é feita nacavidade abdominal - A incisão é de cerca de 5 cm de comprimento imediatamente acima do púbis. A gordura e o músculosão rudemente dissecados para revelar o nervo hipogástricoque corre para baixo na cavidade do corpo. É essencialmanter-se próximo à curva lateral da parede pubiana, a fimde evitar danificar a veia femoral e a artéria que repousamabaixo do púbis. Os nervos ciático e pélvico repousam maisabaixo e são localizados pós dissecação adicional no ladodorsal do coelho. Uma vez que o nervo ciático for identificado, o nervo pélvico será facilmente localizado. O termonervo pélvico é fracamente aplicado; os livros de anatomiacom relação ao assunto falham em identificar os nervos comdetalhes suficientes. Contudo, a estimulação do nervo causaum aumento na pressão intracavernosa e fluxo sangüíneocavernoso, e inervação da região pélvica. O nervo pélvico élibertado do tecido circundante e um eletrodo de estimulaçãobipolar Harvard é colocado ao redor do nervo. 0 nervo éligeiramente elevado para fornecer alguma tensão, então oeletrodo é preso na posição. Aproximadamente 1 mL de óleo deparafina leve é colocado ao redor do nervo e eletrodo. Issoatua como um lubrificante de proteção para o nervo e previnea contaminação sangüínea do eletrodo. 0 eletrodo é conectadoa um Estimulador Grass S88. 0 nervo pélvico é estimuladousando os seguintes parâmetros: - 5V, largura do pulso 0,5ms, duração dos estímulos 20 segundos com freqüência de16Hz. As respostas reprodutiveis são obtidas quando o nervoé estimulado a cada 15-20 minutos. Várias estimulaçõesusando os parâmetros acima são realizadas para estabeleceruma resposta de controle média. 0(s) composto(s) a ser(em)testado(s) é(são) infusado(s), através da veia jugular,usando uma bomba de infusão Harvard 22 permitindo um ciclocontinuo de estimulação de 15 minutos. A pele e o tecidoconj untivo ao redor do pênis são removidos para expor opênis. Um conjunto de cateter (Insyte-W, Becton-Dickinsoncalibre 20 1,1 x 48 mm) é inserido através da túnica albicadentro do espaço do corpo cavernoso esquerdo e a agulharemovida, deixando um cateter flexível. Esse cateter éligado através de um transdutor de pressão (Ohmeda 5299-04)a um sistema Gould para gravar a pressão intracavernosa(ICP). Uma. vez que uma pressão intracavernosa é estabelecida, o cateter é vedado no lugar usando Vetbond (adesivo detecido, 3M) . Os batimentos cardíacos são medidos através dooximetro de pulso e um sistema de software de aquisição dedados Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould InstrumentSystems Inc).
O fluxo de sangue intracavernoso é registrado comonúmeros diretamente do Fluxômetro usando o software deaquisição de dados Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform,Gould Instrument Systems Inc), ou indiretamente do registrador de diagrama Gould. A calibração é ajustada no começo doexperimento (0-125 mL/min/100 g de tecido).
Todos os dados são reportados como média ± s.e.m.(erro padrão da média). Alterações significativas sãoidentificadas usando testes-t de Student. Os compostos deteste são dissolvidos em p-ciclodextrina a 50% em salmoura.Eles são administrados subcutaneamente (s.c.) em uma dose de5-10 mg/kg.
Usando o protocolo descrito aqui anteriormente, osefeitos benéficos na ICP podem ser demonstrados para aadministração concomitante de um composto da presenteinvenção (5-10 mg/kg s.c.) e um inibidor seletivo de PDE5
(3-etil-5-{5-[4-etilpiperzino)sulfonil-2-propoxifenil}-2-(2-piridilmetil)-6,7-diidro-2H-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona
(conforme descrito no WO 98/491066 (1 mg/kg i.v. (intrave-nosamente)). Vários dos benefícios clinicos da administraçãoconcomitante de um inibidor de PDE5 e um composto dapresente invenção podem ser obtidos. Tais benefícios incluemeficácia aumentada e oportunidades de tratar subgrupos MEDque não respondem a outras monoterapias MED.
Tratamento de FSAD
Os agonistas de receptor 5HT2C de serotonina sãoconhecidos por potencializar aumentos estimulados no nervopélvico em fluxo sangüíneo genital de fêmeas em um modelo decoelho anestesiado de estimulação sexual.
A resposta a estimulação sexual normal consiste emvárias respostas fisiológicas que são observadas durante aexcitação sexual. Essas alterações tais como, ingurgitaçãovaginal, labial e clitorial resultam de aumentos no fluxosangüíneo genital. A ingurgitação conduz a lubrificaçãovaginal aumentada através de transudação do plasma, complacência vaginal aumentada (relaxamento do músculo lisovaginal) e aumentos na sensibilidade vaginal e clitorial.
0 transtorno de estimulação sexual das mulheres(FSAD) é um transtorno sexual altamente predominante afetando até 4 0% das mulheres no período pré-, peri e pós-menopausa (± HRT). A conseqüência primária de FSAD éingurgitação genital reduzida ou intumescimento que semanifesta propriamente como uma falta de lubrificação vaginale falta de sensação de prazer genital. As conseqüênciassecundárias incluem desej o sexual reduzido, dor durante ointercurso e dificuldade de obter o orgasmo. A causa maiscomum do FSAD é o fluxo sangüíneo genital diminuído, resultando em ingurgitação vaginal, labial e clitorial reduzida(Berman, J. , Goldstein, I, Werbin, T. e outros (1999a).Double blind placebo controlled study with crossover toassess effect of sildenafil on physiological parameters ofthe female sexual response. J. Urol., 161, 805: Goldstein,I. & Berman, J.R. (1998). Vasculogenic female sexualdysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectileinsufficiency syndromes. Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90;Park, K., Goldstein, I., Andry, C, e outros (1997).Vasculogenic female sexual dysfunction: The hemodynamicbasis for vaginal engorgement insufficiency and clitoralerectile insufficiency. Int. J. Impotence Res., 9, 21-31;Werbin, T., Salimpour, P., Berman, L. e outros (1999).Effect of sexual stimulation and age on genital blood flowin women with sexual stimulation. J. Urol, 161, 688) .
Conforme explicado aqui, a presente invenção proveum dispositivo para restaurar ou potencializar a resposta aoestimulo sexual normal em mulheres sofrendo de FSAD, pormelhora no fluxo sangüíneo genital. O que se segue descreveum método para testar tal resposta.
Método de FSAD
Coelhas da Nova Zelândia (~2,5 kg) são pré-medicadas com uma combinação de Medetomidina (Domitor(R)) 0,5mL/kg intramuscularmente (i.m.) e Cetamina (VetalarÍR)) 0,25mL/kg i.m. enquanto mantendo entrada de oxigênio através demáscara facial. As coelhas são traqueomizadas usando um tuboendotraqueal sem punho Portex™ 3 ID (diâmetro interno) ,conectado ao ventilador e mantido a uma razão de ventilaçãode 30-4 0 respirações por minuto, com um volume de cursoaproximado de 18-20 mL, e uma pressão das vias aéreas máximade 10 cm H20. A anestesia é então conduzida para Isoflurane(R)e a ventilação continua com O2 a 2 L/min. A veia marginal daorelha direita é canulada usando um cateter 23G ou 24G e umasolução de Ringer Lactada perfusada a 0,5 mL/min. O coelho émantido a IsofluraneCR) 3% durante cirurgia invasiva, caindopara 2% para manutenção da anestesia.A área da virilha esquerda da coelha é raspada euma incisão vertical é realizada aproximadamente 5 cm decomprimento ao longo da coxa. A veia femoral e a artéria sãoexposta, isoladas e então canuladas com um cateter de PVC(17G) para infusão de medicamentos e compostos. A canulaçãoé repetida para a artéria femoral, inserindo o cateter a umaprofundidade de 10 cm para assegurar que o cateter tenhaalcançado a aorta abdominal. Esse cateter arterial é ligadoa um sistema Gould para gravar a pressão sangüínea. Asamostras para análise de gás no sangue são também retiradasatravés do cateter arterial. As pressões diastólica e sistó-lica são medidas e a pressão arterial média calculada usandoa fórmula (diastólica x2 + sistólica) +3 - Os batimentoscardíacos são medidos através do oximetro de pulso e sistemade software de aquisição de dados Po-ne-mah (Ponemah)Physiology Piatform, Gould Instrument Systems Inc) .
Uma incisão na linha média ventral é feita nacavidade abdominal. A incisão é de cerca de 5 cm de compri-mento imediatamente acima do púbis. A gordura e o músculosão rudemente dissecados para revelar o nervo hipogástricôque corre para baixo na cavidade do corpo. É essencialmanter-se próximo à curva lateral da parede pubiana, a fimde evitar danificar a veia femoral e a artéria que repousamabaixo do púbis. Os nervos ciático e pélvico repousam maisabaixo e são localizados pós dissecação adicional no ladodorsal da coelha. Uma vez que o nervo ciático for identifi-cado, o nervo pélvico será facilmente localizado. O termonervo pélvico é fracamente aplicado; os livros de anatomiacom relação ao assunto falham em identificar os nervos comdetalhes suficientes. Contudo, a estimulação do nervo causaum aumento no fluxo de sangue vaginal e clitorial e nainervação da região pélvica. 0 nervo pélvico é libertado dotecido circundante e um eletrodo de estimulação bipolarHarvard é colocado ao redor do nervo. 0 nervo é ligeiramenteelevado para fornecer alguma tensão, então o eletrodo épreso na posição. Aproximadamente 1 mL de óleo de parafinaleve é colocado ao redor do nervo e eletrodo. Isso atua comoum lubrificante de proteção para o nervo e previne a contaminação sangüínea do eletrodo. 0 eletrodo é conectado a umEstimulador Grass S88. 0 nervo pélvico é estimulado usandoos seguintes parâmetros: - 5V, largura do pulso 0,5 ms,duração dos estímulos 20 segundos com freqüência de 2 a16Hz. As respostas reprodutiveis são obtidas quando o nervoé estimulado a cada 15-20 minutos. A curva de resposta defreqüência é determinada no inicio de cada experimento, afim de determinar a freqüência ótima a ser usada comoresposta submetiam, normalmente 4Hz. Uma incisão de linhamédia ventral é realizada, na extremidade caudal do púbis,para expor a área do púbis. O tecido conjuntivo é removidopara expor a túnica do clitóris, assegurando que a paredeesteja isenta de vasos sangüíneos pequenos. A parede vaginalexterna é também exposta para remover qualquer tecidoconjuntivo. Uma sonda de fluxo Doppler a laser é inserida 3cm dentro da vagina, de modo que metade do eixo da sondaainda esteja visivel. Uma segunda sonda é posicionada demodo a repousar imediatamente acima da parede externa doclitóris. A posição dessas sondas é então aj ustada, até umsinal ser obtido. A segunda sonda é colocada imediatamenteacima da superficie do vaso sangüíneo sobre a parede vaginalexterna. Ambas as sondas são presas na posição.
0 fluxo de sangue da vagina e do clitóris éregistrado como números diretamente do Fluxômetro usando osoftware de aquisição de dados Po-ne-mah (Ponemah PhysiologyPlatform, Gould Instrument Systems Inc), ou indiretamente doregistrador de diagrama Gould. A calibração é ajustada nocomeço do experimento (0-125 mL/min/100 g de tecido). Todosos dados são reportados como erro padrão ± média (s.e.m.).Alterações significativas são identificadas usando testes-tde Student.
DISFUNÇÃO DO TRATO URINARIO INFERIOR(INCLUINDO INCONTINÊNCIA URINARIA)
A.atividade dos compostos da presente invenção nafunção do trato urinário inferior e assim sua utilidade empotencial nas condições de tratamento envolvendo a disfunçãodo trato urinário pode ser investigada e avaliada utilizandovários modelos padrão in vivo conhecidos dos versados naarte e freqüentemente descritos na literatura (Morrison, J.,e outros, Neurophysiology and Neuropharmacology. In:Incontinence, Ed. Abrams, P., Cardozo, C, Khoury, S. eWein, A. Report of the World Health Organisation ConsensusConference. Paris, França: Health Publications Ltd., 2002:8 3-163; Brune ME e outros. Comparison of alpha 1-adrenocep-tor agonists in canine urethral pressure profilometry andabdominal leak point presure models. J. Urol. 2001, 166:1555-9; Schroder e outros (2003) J. Urol. 170, 1017-1021).Como um exemplo, os compostos da presente invenção podem sertestados para tais efeitos nos modelos descritos aqui aseguir.
Capacidade da Bexiga e Função do Esfincter Uretral Externo
(EUS) em Porquinhos da índia:Foram realizados experimentos em porquinhas daindia adultas, pesando aproximadamente 500 g. Todos os animais são inicialmente anestesiados com halotano (4%), transportados com oxigênio (3-4L min-1) e mantidos em um planocirúrgico apropriado com uretano (25%, peso/volume; 0,5 mL100 g"1 de peso corpóreo) . A traquéia, a veia jugular e aartéria carótida são canuladas para ventilação respiratória,inj eção do composto de teste e monitoramento da pressãosangüínea, respectivamente. Uma laparotomia de linha média érealizada para expor a bexiga urinaria e um tubo decistornetria é inserido através de uma pequena incisão nodomo da bexiga e preso no lugar. A ferida abdominal e entãofechada hermeticamente ao redor do tubo de citometria externai izado, que, por sua vez, é conectado a uma bomba deinfusão e transdutor de pressão, para enchimento da bexiga eregistro da pressão intravesical, respectivamente. Condutorescom fio eletromiográficos (EMG) são inseridos na camadamuscular estriada EUS oposta à superfície dorsal do púbissinfísico. Os condutores EMG são conectados a um sistema deampliação e filtro elétrico apropriado e alterações naatividade elétrica de EUS são mostradas em um osciloscopio eregistradas através de software de computador apropriado.Seguindo-se um periodo de estabilização da cirurgia de 30 minutos, a bexiga é enchida em uma razão de 150 |iLmin"1 com salmoura fisiológica (temperatura ambiente) , até oinicio de um reflexo de micção ser observado. Seguindo-se amicção, a bexiga é drenada através do tubo de citometriaexternalizado. O enchimento da bexiga é então repetido pelomenos três vezes (ou até os ciclos de enchimento repetidosserem obtidos) a fim de estabelecer uma capacidade limitemédia da bexiga para inicio da micção. A atividade EUS EMG epressão intravesical (bexiga) são registradas através detodo o enchimento da bexiga. Subseqüentemente, o composto deteste ou veiculo é injetado intravenosamente utilizando tantouma dose de bolo quanto infusão constante e o enchimento dabexiga é reiniciado (150 \iL min'1) ate a micção ocorrer, abexiga é então drenada como antes e o processo repetido comadição de doses crescentes do composto de teste (2 respostasde micção são medidas em cada concentração de composto).Alterações na capacidade limite da bexiga iniciando a micçãoe/ou na atividade de EUS EMG são indicativas de atividade docomposto na função do trato urinario inferior.
Pressão do Ponto de Vazamento Abdominal nosPorquinhos da índia:
São realizados experimentos em porquinhas da indiaadultas, pesando cerca de 500 g. Todos os animais são inicialmente anestesiados com halotano (4%), transportados comoxigênio (3-4L min-1) e mantidos em um plano cirúrgicoapropriado com uretano (25%, peso/volume; 0,5 mL 100 g"1 depeso corpóreo) . A traqueia, a veia jugular e a artériacarótida são canuladas para ventilação respiratória, injeçãodo composto de teste e monitoramento da pressão sangüínea,respectivamente. Uma laparotomia de linha média é realizadapara expor a bexiga urinaria e um tubo de cistornetria éinserido através de uma pequena incisão no domo da bexiga epreso no lugar. A ferida abdominal e então fechada hermeticamente ao redor do tubo de citornetria externalizado, que,por sua vez, é conectado a uma bomba de infusão e transdutorde pressão, para enchimento da bexiga e registro da pressão intravesical, respectivamente. Condutores com fio eletromiográficos (EMG) são inseridos na camada muscular estriada EUSoposta à superfície dorsal do púbis sinfisico. Os condutoresEMG são conectados a um sistema de ampliação e filtroelétrico apropriado e alterações na atividade elétrica de
EUS são mostradas em um osciloscópio e registradas atravésde software de computador apropriado.
Seguindo-se um periodo de estabilização da cirurgiade 30 minutos, a bexiga é enchida em uma razão de 150 (iLmin"1 com salmoura fisiológica (temperatura ambiente), até o inicio de um reflexo de micção ser observado. Seguindo-se amicção, a bexiga é drenada através do tubo de citometriaexternalizado. O enchimento da bexiga é então repetido pelomenos três vezes (ou até os ciclos de enchimento repetidosserem obtidos) a fim de estabelecer uma capacidade limite média da bexiga para inicio da micção. A atividade EUS EMG epressão intravesical (bexiga) são registradas através detodo o enchimento da bexiga. Subseqüentemente, a bexiga éenchida (150 |iL min"1) a 75% desse volume limite comsalmoura fisiológica e, através do uso de uma estruturaconstruída especialmente, aumento de peso é aplicado àsuperfície central do abdômen do animal imediatamente emforma de bico com relação à posição da bexiga até vazamentode fluido ser observado no óstio do ureter. Esse processo érepetido pelo menos três vezes, a fim de estabelecerrespostas de controle; a atividade EUS EMG e pressão intravesical são registradas completamente. Concentrações subseqüentemente crescentes de composto de teste ou veiculo sãoinjetadas intravenosamente utilizando tanto uma dose de boloquanto infusão constante e respostas de vazamento induzidaspor peso reinvestigadas em cada concentração. As alteraçõesno peso abdominal necessárias para induzir vazamento e/ouatividade EUS EMG máxima registradas imediatamente antes dovazamento são indicativas da atividade do composto na funçãodo trato urinario inferior.
Profilometria de Pressão Uretral em Porquinhos da índia
São realizados experimentos em porquinhas da indiaadultas, pesando cerca de 500 g. Todos os animais são inicialmente anestesiados com halotano (4%), transportados comoxigênio (3-4L min-1) e mantidos em um plano cirúrgicoapropriado com uretano (25%, peso/volume; 0,5 mL 100 g-1 depeso corpóreo) . A traquéia, a veia j ugular e a artériacarótida são canuladas para ventilação respiratória, injeçãodo composto de teste e monitoramento da pressão sangüínea,respectivamente. Uma laparotomia de linha média é realizadapara expor a bexiga urinaria e um tubo de cistornetria éinserido através de uma pequena incisão no domo da bexiga epreso no lugar. A ferida abdominal e então fechada herme-ticamente ao redor do tubo de citometria externalizado, que,por sua vez, é conectado a uma bomba de infusão e transdutorde pressão, para enchimento da bexiga e registro da pressãointravesical, respectivamente. Condutores com fio eletromio-gráficos (EMG) são inseridos na camada muscular estriada. EUSoposta à superfície dorsal do púbis sinfisico. Os condutoresEMG são conectados a um sistema de ampliação e filtroelétrico apropriado e alterações na atividade elétrica deEUS são mostradas em um osciloscópio e registradas atravésde software de computador apropriado.
Seguindo-se um periodo de estabilização da cirurgiade 30 minutos, a bexiga é enchida em uma razão de 150 jiLmin-1 com salmoura .fisiológica (temperatura ambiente), até oinicio de um reflexo de micção ser observado. Seguindo-se amicção, a bexiga é drenada através do tubo de citometriaexternalizado. O enchimento da bexiga é então repetido pelomenos três vezes (ou até os ciclos de enchimento repetidosserem obtidos) a fim de estabelecer uma capacidade limitemédia da bexiga para inicio da micção. Subseqüentemente, abexiga é enchida (150 |aL min"1) a 75% desse volume limite etonicidade uretral (pressão uretral máxima (PUP)), compri-mento uretral funcional (FUL) e pressão de fechamento (CP))avaliados com a ajuda de um transdutor de pressão 3F Millar(Miliar Instruments, Texas, US) inserido na bexiga atravésdo meato externo. O transdutor de pressão uretral Millar éentão retraido ao longo do comprimento da uretra (traçãoatravés da uretra) em uma razão de 1 cm/minuto permitindo adeterminação de PUP, FUL e CP. As trações através da uretrasão repetidas a cada 2 minutos, até 4 perfis uretraisreprodutiveis serem observados. Subseqüentemente, aumentando- se as concentrações o composto de teste ou veiculo éinj etado intravenosamente usando tanto uma dose de boloquanto infusão constante e 4 trações através da uretrarealizadas em cada concentração investigada. Alte-rações naPUP, FUL, CP ou atividade de EUS EMG são indica-tivas daatividade do composto na função do trato urinário inferior.Profilometria de Pressão Uretral em Cachorros
Cachorras beagle (10-15 kg) são anestesiadas compentaobarbitona de sódio (solução de 60 mg/mL) administradointravenosamente (IV) a 0,5 mL/kg através da veia cefálicadireita. Imediatamente seguindo-se a indução da anestesia, acachorra é intubada e a respiração sustentada por ventilaçãoartificial com oxigênio. CO2 de corrente de extremidade émonitorado continuamente, usando um monitor "CO2/O2 Datex emantido entre 4,5 e 4,8% e a temperatura corpórea mantidaentre 37 e 38 °C. Uma incisão é feita na coxa mediai direitae um cateter de polietileno (6F) inserido na veia femoraldireita para administração de compostos e manutenção dofluido; imediatamente o acesso venoso é obtido, uma dose IVde bolo de a-cloralose (1% peso/volume) é administrada a 35mg/kg. O cateter de polietileno (4F) é inserido na artériafemoral direita para amostragem sangüínea. Uma incisão éfeita na pata dianteira direita e a veia braquial e aartéria isoladas, a manutenção da anestesia sendo obtida coma-cloralose/borax administrados IV a uma razão de 10 mg/kg/hvia um cateter de polietileno (6F) inserido na veia braquialdireita. Uma laparotomia é realizada do umbigo para a partesuperior do púbis sinfisico através da linha mediada paraexpor o peritôneo a fim de expor a bexiga. Ambas as uretrassão canuladas na direção dos rins com cateteres depolietileno (6F) e a urina coletada externamente; a bexiga écateterizada através do domo com um cateter (6F) , que porsua vez é conectado a um transdutor de pressão. A fim demanter a pressão da bexiga constante em 10-15 mmHg, a urinaé removida e salmoura a temperatura ambiente infusada nabexiga. Imediatamente após o término dos procedimentoscirúrgicos, uma dose de bolo adicional de solução de a-cloralose/borax é administrada IV a 35 mg/kg e o animaldeixado estabilizar por um per iodo de cerca de 1 hora,durante o que os parâmetros hemodinâmico e urológico forammonitorados.
Tonicidade uretral (pressão uretral máxima (PUP)) ,comprimento uretral funcional (FUL) e pressão de fechamento
(CP) ) são avaliados com a ajuda de um transdutor de pressão8F Millar (Millar Instruments, Texas, US) inserido na bexigaatravés do meato externo. O -transdutor de pressão uretralMillar é então retraído ao longo do comprimento da uretra
(tração através da uretra) em uma razão de 1 cm/minutopermitindo a determinação de PUP, FUL e CP. As traçõesatravés da uretra são repetidas a cada 6 minutos, até 4perfis uretrais reprodutiveis serem observados. Concentrações subseqüentemente crescentes de composto de teste ouveiculo são inj etadas intravenosamente usando tanto uma dosede bolo quanto infusão constante e 4 trações adicionaisatravés da uretra realizadas em cada concentração investigada. Alterações na PUP, FUL, CP ou atividade de EUS EMG sãoindicativas da atividade do composto na função do tratourinario inferior.Capacidade da Bexiga e Função do Esfincter Uretral Externo(EUS) em Rato Espontaneamente HipertensoForam realizados experimentos em ratas adultasespontaneamente hipertensas (SHRs), pesando cerca de 250-300g. Todos os animais foram inicialmente anestesiados comisoflurano (4%), transportados com oxigênio (3-4L min-1) emantidos em um plano cirúrgico apropriado com uretano (25%,peso/volume; 0,5 mL 100 g_1 de peso corpóreo). A traquéia, aveia j ugular e a artéria carótida são canuladas paraventilação respiratória, injeção do composto de teste emonitoramento da pressão sangüínea, respectivamente. Umalaparotomia de linha média é realizada para expor a bexigaurinaria e um tubo de cistornetria é inserido através de umapequena incisão no domo da bexiga e preso no lugar. A feridaabdominal e então fechada hermeticamente ao redor do tubo decitornetria externaiizado, que, por sua vez, é conectado auma bomba de infusão e transdutor de pressão, para enchimento da bexiga e registro da pressão intravesical, respectivamente . Condutores com fio eletromiográficos (EMG) sãoinseridos na camada muscular estriada EUS oposta à superfície dorsal do púbis sinfisico. Os condutores EMG sãoconectados a um sistema de ampliação e filtro elétricoapropriado e alterações na atividade elétrica de EUS sãomostradas em um osciloscópio e registradas através desoftware de computador apropriado.
Seguindo-se um período de estabilização da cirurgiade 30 minutos, a bexiga é enchida em uma razão entre 45 e100 \XL min"1 com salmoura fisiológica (temperatura ambiente) ,até o inicio de um reflexo de micção ser obser-vado.Seguindo-se a micção, a bexiga é drenada através do tubo decitometria externalizado. 0 enchimento da bexiga é entãorepetido pelo menos três vezes (ou até os ciclos de enchi-mento repetidos serem obtidos) a fim de estabelecer umacapacidade limite média da bexiga para inicio da micção. Aatividade EUS EMG e pressão' intravesical (bexiga) sãoregistradas através de todo o enchimento da bexiga. Subse-qüentemente, o composto de teste ou veiculo é inj etadointravenosamente usando tanto uma dose de bolo ou infusãoconstante e o enchimento da bexiga reiniciado até a micçãoocorrer, a bexiga é então drenada como antes e o processorepetido com a adição de doses crescentes do composto deteste (2 respostas de micção são medidas em cadaconcentração de composto). Alterações na capacidade limiteda bexiga iniciando a micção e/ou na atividade EUS EMG sãoindicativas de atividade do composto na função do tratounirário inferior.
Volume Evacuado em Camundongos Fêmea OvariectomizadasConscientes
Camundongos fêmea adultas ovariectomizadas sãodosadas (tanto oral quanto subcutaneamente) com veiculo ouconcentrações crescentes de composto e colocados em compar-timentos com acesso livre a água por 3 horas. A urinaevacuada pelos camundongos, individualmente, é colhida emuma esponja cônica dentro de um recipiente colocado abaixode cada metabole, essa esponja também deflete microesferasde fezes. 0 volume total da urina esvaziada dentro de umperíodo de 3 horas e o volume de urina por esvaziamento sãomedidos e a freqüência dos eventos de esvaziamento écomparada entre os grupos tratados com veiculo e com composto(até n = 16 por grupo) alterações nesses parâmetros naausência de alterações no rendimento total da urina sãoindicativos da atividade do composto na função do tratourinário inferior.
Volume Esvaziado e Atividade da Bexiga em Ratos ConscientesEspontaneamente.Medidos por TelemetriaRatos fêmeas adultos espontaneamente hipertensossão dosados (tanto oral quanto subcutaneamente) com veiculoou concentrações crescentes de composto e colocados emcompartimentos individuais com acesso livre a água por 3horas. A urina esvaziada pelos ratos independentemente écoletada em uma esponj a cônica dentro de um recipientecolocado abaixo de cada metabole, essa espoja também defleteas microesferas de fezes. 0 volume total da urina esvaziadodentro de um periodo de 3 horas e o volume da urina poresvaziamento é medido por uma balança colocada imediatamenteabaixo do recipiente de coleta. 0 volume médio de urina poresvaziamento e a freqüência dos eventos de esvaziamento sãocomparados entre os grupos tratados com veiculo e composto(até n = 16 por grupo), alterações nesses parâmetros naausência de alterações no rendimento total da urina sãoindicativos de atividade de composto na função do tratourinario inferior.

Claims (36)

1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 136</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:m é 1 ou 2;n é 0 ou 1;L é -CHR0a-, onde R0a é hidrogênio ou alquila (Ci-C4) ;R2 é hidrogênio ou metila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, Cl,Br, F, CH3 e CN;R1 é(a) um grupo da fórmula (IA)<formula>formula see original document page 136</formula>onde(i) p, r e s são cada m independentemente 0 ou 1, eRla, Rlb e Rlc são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, ciano, -CH2-CN, -NH2, -0H, alquila (Ci-C6) , alcóxi (Ci~C6) , alquiltio (Ci-C4) , alquila (C1-C4) substituída com flúor, alcóxi (C1-C4)substituído com flúor, alquiltio (C1-C4) substituído comflúor, -NH-C (0)-alquila (C1-C4) , -C (0)-alquila (Ci-C4) ,C(0)-0 alquila (C1-C4) , -C(0)-NH2, -C (O)-NH alquila (C1-C4) ,um anel carbociclico de 3 a 6 elementos, uma fenilasubstituída com F, Cl, Br, ou I;(ii) per são cada um 0 ou 1,s é 1,Rla e Rlb são cada um independentemente selecio-nados de F, Cl, Br, I, ciano, -NH2, -C (0)-alquila (C1-C4) ,alquila (Ci-C6) , alcóxi (Ci-C6) , alquiltio (C1-C4) , alquila(C1-C4) substituída com flúor, alcóxi (C1-C4) substituído comflúor ou alquiltio (C1-C4) substituído com flúor e(Rlc)s é ligado a um átomo de carbono adjacente doanel que não o átomo ao qual o grupo da fórmula IA é ligadoao restante da molécula, e (Rlc)s tomado em conjunto com osdois carbonos aos quais está ligado forma um anelselecionado do grupo consistindo em:um anel carbociclico de 5 a 6 elementos que contémopcionalmente um grupo ceto,um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos contendo-1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de 0, S ouNe que- contém opcionalmente um grupo ceto,um anel aromático de 6 elementos, eum anel heteroaromático de 5 a 6 elementos,contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionadosde 0, S ou N,onde o anel carbociclico, o anel heterocíclico, oanel aromático e o anel heteroaromático são opcionalmentesubstituídos com 1 a 2 substituintes selecionados do grupoconsistindo em alquila (C1-C4) , ciano, acetila, F, Cl, Br,I, fenilamino, alquilamino. (C1-C4), um anel heterocíclico de-5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionados de N, 0 e S que é opcionalmentesubstituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alquila(C1-C4) e anel heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3hetero átomos independentemente selecionados de N, 0 e S queé opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alquila (C1-C4) ; ou(iii) per são cada um 0, s é 1, eRlc é independentemente selecionado do grupo consistindo em fenila, fenóxi opcionalmente substituído com F,Cl, Br, ou I; benzila, benzilóxi, -NH alquila (C1-C4) ,N[alquil (Ci-C4)]2, -CH2-NH alquil (C1-C4) , -CH2-N [alquil (Ci- C4)]2, -NH(fenil), -NH(heteroarila de 5 a 6 elementoscontendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionadosde O, Ne S, que é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos halo), -N(CH3)-S02 alquil (C1-C4) , -NH-S02 alquil (Ci-C4), -NHC(0)NH2, -C (O)-N [ (alquil Ci-C4)]2, -C (O) - (heterociclo de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos indepen-dentemente selecionados de O, N e S) , -C(O)-NH(heterociclode 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos indepen-dentemente selecionados de O, N e S), -C(O)-(carbociclo de 5a 6 elementos), -CH2-C(O)-O alquila (C1-C4) , um anel heterociclico de 3 a 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomosindependentemente selecionados de O, N ou S e uma heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomosindependentemente selecionados de O, N ou S que é opcional-mente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, I e -CF3;(b) uma hetero arila de 5 a 6 elementos contendo 1a 3 hetero átomos independentemente selecionados de 0, S ou N, onde a hetero arila é opcionalmente fundida a um anelcarbociclico de 5 a 6 elementos ou um anel aromático de 6elementos e a hetero arila é opcionalmente substituída com 1a 2 substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em ciano, F, Cl, Br, I, alquila (C1-C4) , alcóxi(C1-C4), e alquila -C(0)-0 alquila (C1-C4) ;ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ouum solvato ou hidrato do composto ou do sal.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) é um composto possuindo a fórmula (II):<formula>formula see original document page 139</formula>onde m, n, L, R1, R2 e R3 são conforme definidos nareivindicação 1;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouum solvato ou hidrato do composto ou do sal.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é (R) -metila; ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto ou solvato ouhidrato do composto ou do sal.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é (R) -metila; ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto, ou um solvato ouhidrato do composto ou do sal.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R0a é H ou CH3; ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto, ou um solvato ouhidrato do composto ou do sal.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H; ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto ou um solvato ouhidrato do composto ou do sal.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que m é 1 e n é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um solvato ouhidrato do composto ou do sal.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo em:(7S) -7-[(2,5-difluorbenzil)óxi]-2-piperazin-l-il--6, 7-diidro-5ff-ciclopenta[b]piridina;(7S) -7-[(3-fluorbenzil)óxi]-2-[(2R)-2-metilpipera-zin-l-il]-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina;(7S) -7-[(2-clorobenzil)óxi]-2-[(2R)-2-metilpipera- zin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [b] piridina;-[({(7S)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-l-il]-6,7-diidro-5fí-ciclopenta [jb] piridin-7-il} óxi) metil] benzonitrila;(7S) -7- [ (2, 5-difluorbenzil) óxi] -2- [ (21?) -2-metilpi-perazin-l-il]-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina;(7S) -7- [ (2, 5-diclorobenzil) óxi] -2- [ (21?) -2-metilpi-perazin-l-il]-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina;(7S)-7-[(2-cloro-5-fluorbenzil)óxi]-2-[(21?)-2-me- tilpiperazin-1 -il]-6, 7-diidro-5H-ciclopenta [2?] piridina;(7S) -7- [ (2-metil-5-clorobenzil) óxi] -2- [ (21?) -2-me-ti lpiperazin-1-i 1 ] -6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina;(7S) -7- [ (5-f lúor-2-metil-benzil) óxi] -2- [ (21?) -2-me-tilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [Jb] piridina;- 4-metil-3- [ ({ (1S) -2- [ (21?) -2-metilpiperazin-l-il] --6, 7-diidro-5H-ciclopenta [b]piridin-7-il}óxi)metil]benzoni-trila ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto, ouum solvato ou hidrato do composto ou do sal.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que m é 1 e n é 0; ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto ou um solvato ouhidrato do composto ou do sal.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo em:(7S)-7-(2-clorofenoxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta [Jb] piridina;(7S)-7-(3-clorofenoxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro -5H-ciclopenta [Jb] piridina;-3-{ [ (7S) -2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-51í-ciclopenta[jb] piridin-7-il] óxi }benzonitrila;-3 - { [ (71?) -2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[io]piridin-7-ilóxi}benzonitrila e{IR)-1-(3,5-difluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta [Jb] piridina ;(7S)-7-(2,3-diidro-lH-inden-4-ilóxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina;(7S) -7- [ (6-flúor-2, 3-diidro-lií-inden-4-il) óxi] -2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridina;(7S)-7-(1-naftiloxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta [b] piridina;-5-{[(7S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il]óxi}isoquinolina;-8-{[(7S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[jb] piridin-7-il] óxi } quinolina;-8-{ [(7S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il]óxi}quinolina-2-carbonitrila;-4-{[(7S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[jb]piridin-7-il]óxi}-l, 3-benzoxazol;-7-(2-clorofenoxi)-2-[ (2R) -2-metilpiperazin-l-il]--6,7-diidro-5H- ciclopenta[b]piridina;(7S) -7- (2, 3-diidro-lH-inden-4-ilóxi) -2- [ (22?) -2-me-tilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [£>] piridina;(75)-7-(6-flúor-2,3-diidro-lH-inden-4-ilóxi)-2-[ {2R) -2-metilpiperazin-l-il] -6, 7-diidro-5H-ciclopenta [b] piridina; e-4-{[{1S)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il]óxi} isoquinolina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que é:-7- (2-clorofenoxi)-2- [ {2R)-2-metilpiperazin-l-il]--6, 7-diidro-5H-ciclopenta [jb] piridina; ou-4-{ [ (7S)-2^piperazin-l-il-6,-7-diidro-5H-ciclopenta[b] piridin-7-il] óxi } isoquinolina;ou um sal.farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que m é 2 e n é 0; .ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto ou um solvato ouhidrato do composto ou do sal.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo em:-8- (2-fluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetrai-droquinolina;-(8S)-8-(3-fluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-5, 6,7,8-tetraidroquinolina;-3-{ [{SR)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquinb-lin-8-il]óxi}benzonitrila;-3-{[(8S)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquino-lin-8-il]óxi}benzonitrila;(8S)-8-(5-flúor-2-metilfenoxi)-2-piperazin-l-il--5,6,7, 8-tetraidroquinolina;(8S)-8-(2-cloro-5-metilfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,-6, 7, 8-tetraidroquinolina;(8S) -8-(3,5-difluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-5, 6, 7,-8-tetraidroquinolina; e(8S)-8-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-2-piperazin-l-il-5,-6, 7, 8-tetraidroquinolina;'(85)-8-(2,3-diidro-lH-inden-4-ilóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidroquinolina;- (85) -8- (6-flúor-2, 3-diidro-ltf-inden-4-ilóxi) -2-pi-perazin-l -il-5,6,7,8-tetraidroquinolina; e(8S)-8-(6-flúor-2,3-diidro-lH-inden-4-ilóxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-l-il]-5,6,7,8-tetraidroquinolina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto-ou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é Cl, Br, F, CH3 ou CN.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo • consistindo em:-3-Cloro-7(5) - (2,5-diflúor-benzilóxi)-2-(2-(R)-me-til-piperazin-l-il) -6, 7-diidro-5.fi- [1] -piridina;-3-Cloro-7-(5-flúor-2-metil-benzilóxi)-2-(2-metil-. piperaziri-l-il) - 6, 7-diidro-5.fi- [ 1] piridina;-3-[3-Cloro-2-(2-metil-piperazin-l-il)-6,7-diidro--5H-[1]piridin-7-iloximetil]-4-metil-benzonitrila;-3-Cloro-8-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-piperazin-l-il--5,6,7,8-tetraidro-quinolina;-3-Cloro-8-(2-flúor-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,- 8-tetraidro-quinolina;-3-Cloro-8-(5-flúor-2-metil-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetraidro-quinolina;-3-Cloro-8-(3,5-diflúor-fenóxi)-2-piperazin-l-il-5,-6,1, 8-tetraidro-quinolina;-3-Cloro-8- (3-f,lúor-f enóxi) -2-piperazin-l-il-5, 6,7,-8-tetraidro-quinolina;-3-Cloro-8-(3-cloro-2-flúor-fenóxi)-2-piperazin-l- il-5,6,7,8-tetraidro-quinolina;-3-Cloro-7-(2-cloro-fenóxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5Jí-[ 1 ] piridina; e-3-Cloro-7-(3-çloro-fenóxi)-2-piperazin-l-il-6,7-diidro-5H- [ 1]piridina. ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo da fórmula (IA):<formula>formula see original document page 145</formula>onde
16 . (i) p, r e s são cada m independentemente 0 ou 1, eRla, Rlb e Rlc são cada um independentemente sele-cionados do grupo consistindo em cloro, flúor, bromo, ciano,-CH2-CN, -NH2, -0H, alquila (Ci-C4) , alcóxi (Ci-C4) , alquiltio(Ci-C4) , alquila (C1-C4) substituída com (1-3)flúor, alcóxi (C1-C4) substituído com (1-3) flúor e alquiltio (C1-C4)substituído com (1-3)flúor;ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila; R0a é H ou CH3; eR3 é H ou Cl; ou um sal f armaceuticamente aceitável docomposto ou solvato ou hidrato do composto ou do sal.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:(ii) per são cada um 0 ou 1; s é 1,Rla e Rlb são cada um independentemente selecio-nados de F, Cl, Br, I, ciano, -NH2, -C (0) -alquila (C1-C4) ,alquila (Ci-C6) / alcóxi (Ci-C6) , alquiltio (Ci-C4) , alquila(Ci-C4) substituída com flúor, alcóxi (C1-C4) substituído comflúor ou alquiltio (C1-C4) substituído com flúor e .(Rlc)s é ligado a um átomo de carbono adjacente doanel que não o átomo ao qual o grupo da fórmula IA é ligadoao restante da molécula, e (Rlc) s tomado em conjunto com os dois carbonos aos quais está ligado forma um anelselecionado do grupo consistindo em:um anel carbociclico de 5 a 6 elementos que contémopcionalmente um grupo ceto,um anel hetérociclico de 5 a 6 elementos contendo- 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de 0, S ouN e que contém opcionalmente um grupo ceto,um anel aromático de 6 elementos, eum anel heteroaromático de 5 a 6 elementos,contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de 0, S ou N,onde o anel carbociclico, o anel hetérociclico, oanel aromático e o anel heteroaromático são opcionalmentesubstituídos com 1 a 2 substituintes selecionados do grupoconsistindo em alquila (C1-C4) , ciano, acetila, F, Cl, Br,I, fenilamino, alquilamino (C1-C4), um anel heterociclico dea 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos indepen-dentemente selecionados de N, 0 e S que é opcionalmentesubstituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alquila(C1-C4) e anel heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3hetero átomos independentemente selecionados de N, 0 e S queé opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecio-nados de alquila (C1-C4); ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
19. Composto, de acordo com a, reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:(iii) per são cada um 0, s é 1, eRlc é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em fenila, fenóxi opcionalmente substituído com F,Cl, Br, ou I; benzila, benzilóxi, -NH alquila (C1-C4) ,N[alquil (Ci-C4)]2, -CH2-NH alquil (C1-C4) , -CH2-N [alquil (Ci-C4)]2, -NH(fenil), -NH(heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionadosde O, Ne S, que é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos halo), -N(CH3)-S02 alquil (C!-C4) , -NH-S02 alquil (Ci-C4), -NHC(0)NH2, -C (O)-N [ (alquil Ci-C4)]2, -C (0) - (heterociclode 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos independentemente selecionados de 0, N e S), -C(0)-NH (heterociclo de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, Ne S) , -C(0)-(carbociclo de 5 a 6 elementos), -CH2-C(0)-0 alquila (C1-C4) ,um anel heterociclico de 3 a 6 elementos "contendo 1 a 3heteroátomos independentemente selecionados de 0, N ou S euma heteroarila de 5 a 6 elementos contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de 0, N ou S que éopcionalmente substituída com um a três substituintesindependentemente selecionados de F, Cl, Br, 1 e -CF3;ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
20. Composto, de -acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma heteroarila de 5 a 6elementos que é piridila ou pirimidinila, onde a piridila ea pirimidila são opcionalmente substituídas com ciano, F,Cl, Br, I, metila, metóxi ou -C(0)0CH3;ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo em:compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 148</formula>onde RR1 para cada composto estão na Tabela IA;compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 148</formula>onde R0a e R1 para cada composto estão na Tabela 1B; ecompostos da fórmula<formula>formula see original document page 149</formula>onde R0a e R1 para cada composto estão na Tabela 1C; ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo em:compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 149</formula>onde R0a e R1 para cada composto estão na Tabela 2A;ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO . pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo em:compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 149</formula>onde m e R para cada composto estão na Tabela 3A;compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 150</formula>onde m e R1 para cada composto estão na Tabela 3B; ecompostos da fórmula:<formula>formula see original document page 150</formula>onde m e R para cada composto estão na Tabela 3C;ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo em:compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 150</formula>onde R1 para cada composto está na Tabela 4A; ecompostos da fórmula:<formula>formula see original document page 150</formula>onde R1 para cada composto está na Tabela 4B; ecompostos da,fórmula:<formula>formula see original document page 151/formula>onde R1 para cadacomposto está na Tabela 4C;ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostoou um solvato ou hidrato do composto ou do sal.
25. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:(a) um composto de acordo com a reivindicação 1,um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ouhidrato do composto ou do sal; e(b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.
26. Método para tratamento de uma. doença mediadapelo receptor 5-HT2c/- condição ou transtorno em um mamifero,CARACTERIZADO pelo fato de qüe compreende administração aomamifero de uma quantidade terapeutiçamente eficaz de umcomposto de acordo com a reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou hidrato docomposto ou do sal.CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição ou transtorno é selecionado do grupo consistindo em transtornos alimentares (por exemplo, transtorno alimentar por bebida,anorexia, e bulimia), perda ou controle de peso (por exemplo,redução de ingestão de calorias ou alimentos e/ou supressão■do apetite), obesidade, diabetes insipido, diabetes do tipoII, depressão, depressão atipica, transtornos bipolares, psicoses, esquizofrenia, dependências. comportamentais,
27. Método,de acordo com a reivindicação 26,supressão de comportamentos relacionados a recompensa (porexemplo, abstinência de lugar condicionado, tal como,supressão de preferência de lugar condicionado induzida por***a e morfina), abuso de substâncias, transtornos dedependência, impulsividade, alcoolismo (por exemplo, abusode álcool, abstinência e/ou dependência incluindo tratamentopara abstinência,- redução de desejo e prevenção de recorrência de ingestão de álcool), abuso de tabaco (por exemplo,abstinência de cigarro, cessação e/ou dependência incluindotratamento para redução de desejo e prevenção de recorrênciado uso de tabaco), sindrome pré-menstrual ou sindrome defase lútea tardia, enxaqueca, transtorno do pânico, ansiedade , (incluindo agorafobia, uma fobia especifica, fobiasocial, transtorno de tensão pós-traumático, transtorno detensão aguda, e transtorno de ansiedade generalizado) ,sindrome pós-traumática, demência (incluindo perda dememória, doença de Alzheimer, demência por envelhecimento,demência vascular, lesão cognitiva branda, declínio cognitivorelacionado a idade e transtorno neurocognitivo brando),transtornos de apoplexia, epilepsia, transtornos gastrointestinais (por exemplo, disfunção da mobilidade gastrointestinal ou propulsão intestinal), transtornos de déficitde atenção ou transtornos de hiperatividade de atenção(ADD/ADHD), transtornos de comportamento destruidor, transtornos do controle de impulsos, transtorno da personalidadelimítrofe, transtorno obsessivo compulsivo, sindrome defadiga crônica, anorexia nervosa, transtornos do sono (porexemplo, apnéia do sono),. autismo, epilepsia, mutismo, lesãona medula espinhal, dano ao sistema nervoso central (porexemplo, trauma, AVC, doenças neurodegenerativas ou doençasde CNS infecciosas ou tóxicas (por exemplo, encefalite oumeningite), transtornos . cardiovasculares (por exemplo,trombose), doença de Parkinson, doença de Huntington,discinésia associada a terapia com agonista de dopamina,sindrome das pernas inquietas, tremor essencial, transtornosque compreendem como um sintoma uma deficiência de atençãoe/ou cognição, um transtorno de humor ou episódio de humor(incluindo transtornos depressivos), um transtorno oucondição neurodegenerativa, sindrome de Tourette, umtranstorno de tique, disfunção sexual em homens (MDS),disfunção sexual em mulheres (FSD), uma disfunção do tratourinário inferior (incluindo incontinência urinaria).
28. Método, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição outranstorno é selecionado do grupo consistindo em psicoses;esquizofrenia (por exemplo do tipo paranóica, desorganizada,catatônica, não diferenciada ou residual); transtornoesquizofreniforme; transtorno esquizoafetivo (por exemplo dotipo de ilusões ou do tipo depressivo) ; transtorno mentalcom ilusões; transtorno psicótico induzido por substância(por exemplo, psicose induzida por álcool, anfetamina,maconha, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides,. oufenciclidina); transtorno da personalidade do tipo paranóico; e transtorno da personalidade do tipo esquizóide.
29. Método, de acordo com a reivindicação 2 6,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição outranstorno é selecionado do grupo consistindo em ansiedade;transtorno do pânico; agorafobia; uma fobia especifica;fobia social; transtorno obsessivo/compulsivo; transtorno detensão pós-traumática; transtorno de tensão aguda; e transtorno de ansiedade generalizada.
30. Método, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição ou transtorno é selecionado do grupo consistindo em demência;sintomas de déficit cognitivo da doença de Alzheimer; sintomas de déficit de atenção.da doença de Alzheimer; demênciamultiinfarto, demência alcoólica ou demência relacionada aoutra droga, demência relacionada aos tumores intracranianosou trauma cerebral, demência relacionada à *doença deHuntington ou doença de parkinson ou demência relacionada àAIDS; delirio; transtorno amnésico; transtorno por tensãopós-traumática; retardamento mental; transtorno do aprendizado (por exemplo, transtorno de leitura, transtorno dematemática ou um transtorno da expressão escrita); transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; declinio cognitivo relacionado à idade; déficits cognitivos associados àspsicoses e déficits cognitivos associados a esquizofrenia.
31. Método, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição ou transtorno é selecionado do grupo consistindo em transtorno dehumor, um episódio de humor, episódio depressivo maior dotipo brando, moderado ou grave, um episódio de humor maniacoou misto, um episódio de humor hipomaniaco; ' um episódiodepressivo com aspectos atípicos; um episódio depressivo comaspectos melancólicos; um episódio depressivo com aspectoscatatônicos; um episódio de humor com inicio pós-parto;depressão pós AVC; transtorno de depressão maior; transtornodistimico; transtorno de depressão menor; transtorno disfórico pré-menstrual; transtorno depressivo pós-psicótico deesquizofrenia; um transtorno depressivo maior sobreposto aum transtorno psicótico, tal como transtorno de ilusão ouesquizofrenia; um transtorno bipolar, por exemplo, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II e transtornociclotimico.
32. Método, de acordo com a reivindicação 2 6,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição ou transtorno é selecionado do grupo consistindo em doença deParkinson; doença de Huntington; neurodegeneração associadaà- doença de Alzheimer, demência multiinfarto, demênciarelacionada a AIDS e Demência Fronto temperai; neurodegeneração associada a trauma cerebral; neurodegeneração associada a AVC, neurodegeneração associada a infarto cerebral;neurodegeneração induzida por hipoglicemia; neurodegeneraçãoassociada a apoplexia epiléptica; neurodegeneração associadaa envenenamento por neurotoxina; e atrofia de muiti-sistema.
33. Método, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição outranstorno é esquizofrenia.
34. Método, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença, condição ou transtorno é selecionado do grupo consistindo em transtornosalimentares (por exemplo, transtorno alimentar por bebida,anorexia e bulimia), perda ou controle de peso (por exemplo,redução na ingestão de calorias ou alimentos, e/ou supressãodo apetite) ou obesidade.
35. Método para tratar uma doença mediada porreceptor de. 5-HT2c, condição ou transtorno em um mamifero,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administração aomamifero de uma quantidade terapeuticamente. .eficaz de umcomposto da reivindicação 1, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou um solvato ou hidrato do composto ou osal e um agente farmaceuticamente ativo -
36. Método, de acordo com a reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente f armaceuticamenteativo é um agente antipsic.ótico.
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