PT1266899E - Hidroxiésteres de rapamicina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents
Hidroxiésteres de rapamicina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm Download PDFInfo
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Description
ΡΕ1266899 1
DESCRIÇÃO "HIDROXIESTERES DE RAPAMICINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se com hidroxiésteres de rapamicina e com um método para a sua utilização para indução de imunossupressão, e no tratamento da rejeição de transplantes, doença do enxerto contra o hospedeiro, doenças autoimunes, doenças de inflamação, leucemia/linforna de células T no adulto, tumores sólidos, infecções fúngicas e doenças vasculares hiperproliferativas. A rapamicina é um antibiótico trieno macrocíclico produzido por Streptomyces hygroscopicus, que se verificou ter actividade antifúngica, particularmente contra Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); Η. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); patente U.S. 3 929 992; e patente U.S. 3 993 749].
Demonstrou-se que a rapamicina só (patente U.S. 4 885 171) ou em associação com picibanil (patente U.S. 4 401 653) tem actividade antitumoral. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] descreveram que a 2 ΡΕ1266899 rapamicina é eficaz no modelo experimental de encefalo-mielite alérgica, um modelo de esclerose múltipla; no modelo de artrite adjuvante, um modelo de artrite reumatóide; e inibiu eficazmente a formação de anticorpos semelhantes e IgE.
Os efeitos imunossupressores da rapamicina foram descritos em FASEB 3, 3411 (1989). Também se demonstrou que a ciclosporina A e FK-506, outras moléculas macrociclicas, são agentes imunossupressores eficazes, portanto úteis na prevenção da rejeição de transplantes [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); e patente U.S. 5 100 899].
Também se demonstrou que a rapamicina é útil na prevenção ou tratamento de lupus eritematoso sistémico [patente U.S. 5 078 999], inflamação pulmonar [patente U.S. 5 080 899], diabetes mellitus dependente de insulina [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoe. 121 (Abstract), (1990)], proliferação de células de músculo liso e espessamento da intima na sequência de lesão vascular [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], leucemia/linforna das células T no adulto [pedido de patente europeia 525 960 Al] e inflamação ocular [pedido de patente europeia 532 862 Al] .
Demonstrou-se que os derivados mono- e diacilados de rapamicina (esterifiçados nas posições 28 e 43) são úteis como agentes antifúngicos (patente U.S. 4 316 885, WO 3 ΡΕ1266899 9205179) e utilizados para tornar solúveis em água pró-fármacos aminoacilo de rapamicina (patente U.S. 4 650 803). Recentemente, foi alterada a convenção de numeração da rapamicina; assim, de acordo com a nomenclatura do Chemical Abstracts, os ésteres descritos acima estariam nas posições 31 e 42.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona derivados de rapamicina que são úteis como agentes imunossupressores, anti-inflama-tórios, antifúngicos, antiproliferativos e antitumorais com a estrutura
í*> em que R3 e R4 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcenilo com 2-7 átomos de carbono, alcinilo com 2-7 átomos de carbono, triflu-rometilo ou -F; 4 ΡΕ1266899 R7 é hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcenilo com 2-7 átomos de carbono, alcinilo com 2-7 átomos de carbono, - (CR3R4) fOR10, -CF3, -F ou -CO2R11; R8 e R9 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, - (CR3R4) fOR10, ou R8 e R9 podem ser tomados conjuntamente para formar X; R10 é hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcenilo com 2-7 átomos de carbono, alcinilo com 2-7 átomos de carbono, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono) sililo, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)-sililetilo, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo com 2-7 átomos de carbono, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)sililetoximetilo, cloroetilo ou tetra-hi-dropiranilo; X é 5-(2,2-di-(alquil com 1-6 átomos de carbono)) [1,3] — dioxanilo, 5-(2-espiro(cicloalquil com 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquil com 1-6 átomos de carbono))[1,3]-dioxanilo, 4-(2-espiro(ci-cloalquilo com 3-8 átomos de carbono)) [ 1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquil com 1-6 átomos de carbono)) [1,3] — dioxalanilo ou 4-(2-espiro(cicloalquil com 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo; e 5 ΡΕ1266899 f = 0-6 com a condição que R1 contém pelo menos um grupo - (CR3R4) fOR10 ou X, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável .
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são os derivados de catiões inorgânicos tais como sódio, potássio e outros semelhantes; e de bases orgânicas tais como: mono-, di-, e trialquilaminas com 1-6 átomos de carbono, por grupo alquilo e mono-, di- e tri-hidroxialquilaminas com 1-6 átomos de carbono por grupo alquilo, e outras semelhantes.
Os termos alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcenilo com 2-7 átomos de carbono e alcinilo com 2-7 átomos de carbono, incluem cadeias de átomos de carbono tanto lineares como ramificadas. Como os compostos desta invenção podem conter mais do que um grupo -(CR R ) fOR , R , R4, f e R10 podem ser iguais ou diferentes. Analogamente, quando na mesma estrutura são repetidas outras descrições genéricas de substituintes, podem ser iguais ou diferentes.
Para um composto em que R8 e R9 tomados conjuntamente para formar X, em que X é 5-(2,2-di-(alquil com 1-6 átomos de carbono)) [ 1,3]dioxanilo e o grupo alquilo de X contém 1 átomo de carbono, R1 teria a estrutura seguinte. 6 ΡΕ1266899
Analogamente, para um composto em que R8 e R9 tomados conjuntamente para formar X, em que X é 4 — (2 — espiro(cicloalquil com 3-8 átomos de carbono))[l,3]dioxa-nilo e o grupo cicloalquilo de X contém 6 átomos de carbono, R1 teria a estrutura seguinte.
Para compostos contendo X, os compostos preferidos incluem aqueles em que o grupo alquilo de X, se estiver presente, é ciclo-hexilo.
Quando R10 não é hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo, pretende-se que R10 seja um grupo que pode servir como um grupo protector de álcool. Assim, estes grupos são intermediários de compostos hidroxilados livres, sendo também eles próprios biologicamente activos. R10 abrange grupos tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)sililo, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)sililetilo, trifenil-metilo, benzilo, alcoximetilo com 2-7 átomos de carbono, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)sililetoximetilo, 7 ΡΕ1266899 cloroetilo e tetra-hidropiranilo. Outros grupos protectores de álcool são conhecidos pelos especialistas na matéria e também são considerados parte desta invenção.
Os compostos desta invenção podem ser preparados por acilação de rapamicina utilizando hidroxi e poli-hidroxi ácidos protegidos, ácidos alcoxi ou polialcoxi carboxilicos que foram activados, seguida por remoção dos grupos protectores de álcool, se desejado. São conhecidos na arte vários procedimentos para activação de carboxilato, mas os métodos preferidos utilizam carbodiimidas, anidridos mistos ou cloretos de ácidos. Por exemplo, um ácido carboxilico substituído apropriadamente pode ser activado como um anidrido misto, com um grupo acilante tal como cloreto de 2, 4,6-triclorobenzoílo. 0 tratamento de rapamicina com o anidrido misto em condições básicas suaves dá os compostos desejados. Alternativamente, a reacção de acilação pode ser realizada com cloridrato de l-(3-dime-tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e dimetilaminopiridina. As misturas dos 42- e 31,42-ésteres podem ser separadas por cromatografia.
Em conformidade, a invenção também proporciona um processo para a preparação dos compostos de rapamicina desta invenção. Em particular esta invenção proporciona um processo para a preparação de hidroxi ésteres de rapamicina incluindo os de fórmula I tal como definida acima que compreende: ΡΕ1266899 acilaçao de rapamicina com um agente acilante de fórmula HO-COCR7R8R9 (II) ou um seu derivado reactivo em que R7-R9 são como definidos acima desde que os grupos hidroxilo livres estejam protegidos, se desejado protegendo a posição 42 da rapamicina ou derivado funcional com um grupo protector adequado e depois da reacção removendo quaisquer grupos protectores presentes consoante necessário. A reacção pode ser realizada na presença de um agente de condensação, tal como um reagente de condensação carbodiimida adequadamente substituída. Os compostos acima referidos desta invenção também podem ser preparados por acilação utilizando derivados reactivos do ácido de fórmula II tal como um anidrido, anidrido misto ou halogeneto de ácido como o cloreto. A actividade imunossupressora de compostos representativos desta invenção foi avaliada num procedimento corrente de ensaio farmacológico in vitro para determinar a inibição da proliferação de linfócitos (LAF) e em dois procedimentos correntes de ensaio farmacológico in vivo. 0 procedimento de ensaio do enxerto de um pedaço de pele determina a actividade imunossupressora do composto testado bem como a aptidão do composto testado para inibir ou tratar a rejeição de transplantes. 0 procedimento de ensaio farmacológico corrente da artrite adjuvante, que determina 9 ΡΕ1266899 a aptidão do composto testado para inibir a inflamação mediada pela resposta imunitária. 0 procedimento de ensaio da artrite adjuvante é um procedimento corrente de ensaio farmacológico da artrite reumatóide. Os procedimentos destes ensaios farmacológicos correntes estão apresentados adiante. 0 procedimento de proliferação de timocitos induzida por comitogénios (LAF) foi utilizado como uma medida in vitro dos efeitos imunossupressores de compostos representativos .
Resumidamente, células do timo de murganhos BALB/c normais são cultivadas durante 72 horas com PHA e IL-1 e pulsadas com timidina tritiada durante as últimas seis horas. As células são cultivadas com e sem várias concentrações de rapamicina, ciclosporina A ou composto de teste. As células são colhidas e determina-se a radioacti-vidade incorporada. A inibição da linfoproliferação é avaliada como uma alteração percentual nas contagens por minuto em relação a controlos não tratados com fármaco. Para cada composto avaliado, a rapamicina também foi avaliada para efeitos de comparação. Obteve-se uma IC50 para cada composto de teste bem como para a rapamicina.
Quando avaliada como termo de comparação de compostos representativos desta invenção, a rapamicina tinha uma IC50 na gama de 0,6-1,5 nM. Os resultados obtidos são apresentados como uma IC50 e como a percentagem de inibição da proliferação de células T a 0,1 μΜ. Os resultados obti- 10 ΡΕ1266899 dos para compostos representativos desta invenção também foram expressos como uma razão em comparação com rapami-cina. Uma razão positiva indica actividade imunossupres-sora. Uma razão superior a 1 indica que o composto de teste inibiu a proliferação de timocitos em maior extensão do que a rapamicina. O cálculo da razão está indicado adiante. _ICso da rapamicina_ IC50 do composto de teste
Compostos representativos desta invenção também foram avaliados num procedimento de ensaio in vivo concebido para determinar o tempo de sobrevivência do enxerto de um pedaço de pele de doadores BALB/c machos transplantados para recipientes machos C3H(H-2K). O método é adaptado de Billingham R. E. e Medawar P. B., J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951) . Resumidamente, um pedaço de pele do doador foi enxertado no dorso do recipiente como um aloenxerto, e utilizou-se um isoenxerto como controlo na mesma região. Os recipientes foram tratados com concentrações variadas de compostos de teste intraperitonealmente ou oralmente. A rapamicina foi utilizada como controlo do teste. Os recipientes não tratados serviram como controlo da rejeição. O enxerto foi monitorizado diariamente e as observações foram registadas até o enxerto ficar seco e formar uma crosta enegrecida. Este foi considerado como o dia da rejeição. 0 tempo médio de sobrevivência do enxerto (número de dias ± D.P.) do grupo de tratamento com fármaco foi comparado com o grupo de controlo. A tabela seguinte mostra os resultados que forma obtidos. Os resultados estão 11 ΡΕ1266899 expressos como o tempo médio de sobrevivência em dias. Os enxertos de pedaços de pele não tratados (controlo) são normalmente rejeitados dentro de 6-7 dias. Os compostos foram testados utilizando uma dose de 4 mg/kg. 0 procedimento de ensaio farmacológico corrente da artrite adjuvante determina a aptidão de compostos de teste para prevenir a inflamação mediada pela resposta imunitária e inibir ou tratar a artrite reumatóide. A seguir descreve-se resumidamente o procedimento de ensaio utilizado. Um grupo de ratos (ratos machos Wistar Lewis consanguíneos) é pré-tratado com o composto a ser testado (1 h antes do antigénio) e depois injectado com Adjuvante Completo de Freud (FCA) na pata posterior direita para induzir artrite. Os ratos são então administrados oralmente num esquema de segunda, quarta e sexta-feira do dia 0-14 para um total de 7 doses. Ambas as patas posteriores são medidas nos dias 16, 23 e 30. É determinada a diferença no volume da pata (mL) do dia 16 ao dia 0 e obtém-se a variação percentual em relação ao controlo. A inflamação da pata posterior esquerda (pata não injectada) é causada por inflamação mediada por células T e está registada na tabela acima (% de variação em relação ao controlo). A inflamação da pata posterior direita, por outro lado, é causada por inflamação não específica. Os compostos foram testados a uma dose de 5 mg/kg. Os resultados são expressos como a variação percentual do para não injectada ao dia 16 em relação ao controlo; quanto mais negativa a percentagem de variação, mais potente o composto. A rapamicina deu uma 12 ΡΕ1266899 variação entre -70% e -90% em relação ao controlo, indicando que os ratos tratados com rapamicina tinham entre 70-90% menos inflamação induzida pela resposta imune do que os ratos de controlo.
Os resultados obtidos nestes procedimentos de ensaio farmacológicos correntes são proporcionados a seguir ao procedimento para a preparação dos compostos específicos que foram testados.
Os resultados destes procedimentos de ensaio farmacológicos correntes demonstram actividade imunossu-pressora tanto in vitro como in vivo para os compostos desta invenção. Os resultados obtidos no procedimento de ensaio LAF indicam supressão da proliferação de células T, demonstrando assim a actividade imunossupressora dos compostos desta invenção. A demonstração adicional da utilidade dos compostos desta invenção como agentes imunos-supressores foi feita pelos resultados obtidos nos procedimentos de ensaio farmacológicos correntes do enxerto de pele e da artrite adjuvante. Adicionalmente, os resultados obtidos no procedimento de ensaio do enxerto de pele demonstraram ainda a aptidão dos compostos desta invenção para tratar ou inibir a rejeição de transplantes. Os resultados obtidos no procedimento de ensaio farmacológico corrente da artrite adjuvante demonstraram ainda a aptidão dos compostos desta invenção para tratar ou inibir a artrite reumatóide. 13 ΡΕ1266899
Com base nos resultados destes procedimentos de ensaio farmacológicos correntes, os compostos são úteis no tratamento ou inibição da rejeição da transplantação tal como aloenxertos de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pâncreas (células das ilhotas pancreáticas), córnea, intestino delgado e pele, e xenoenxertos de válvulas cardíacas; no tratamento ou inibição de doenças autoimunes tais como lupus, artrite reumatóide, diabetes mellitus, miastenia grave e esclerose múltipla; e doenças de inflamação tais como psoríase, dermatite, eczema, seborreia, doença inflamatória do intestino, inflamação pulmonar (incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, enfisema, síndroma do esforço respiratório agudo, bronquite e outras semelhantes) e uveíte ocular.
Devido ao perfil de actividade obtido, os compostos desta invenção também são considerados como tendo actividades antitumoral, antifúngica e antiproliferativa. Os compostos desta invenção são por isso úteis no tratamento de tumores sólidos, leucemia/linforna das células T adultas, infecções fúngicas e doenças vasculares hiper-proliferativas tais como restenose e aterosclerose. Quando utilizados para restenose, é preferido que os compostos desta invenção sejam utilizados para tratar restenose que ocorre na sequência de um procedimento de angioplastia. Quando utilizados para este fim, os compostos desta invenção podem ser administrados antes do procedimento, durante o procedimento, subsequentemente ao procedimento ou em qualquer combinação dos referidos acima. 14 ΡΕ1266899
Quando administrados para o tratamento ou inibição dos estados patológicos acima referidos, os compostos desta invenção podem ser administrados a um mamífero oralmente, parentericamente, intranasalmente, intra-bronquialmente, transdermicamente, topicamente, intravagi-nalmente ou rectalmente.
Está contemplado que quando os compostos desta invenção são utilizados como agente imunossupressor ou anti-inflamatório, podem ser administrados em conjunção com um ou mais outros agentes imunorreguladores. Esses outros agentes imunorreguladores incluem, mas não estão limitados a azatioprina, corticosteróides, tais como prednisona e metilprednisolona, ciclofosfamida, rapamicina, ciclosporina A, FK-506, OKT-3 e ATG. Por associação dos compostos desta invenção com esses outros fármacos ou agentes para indução de imunossupressão ou tratamento de estados inflamatórios, são necessárias quantidades menores de cada um dois agentes para conseguir o efeito desejado. A base para essa terapêutica de associação foi estabelecida por Stepkowski cujos resultados demonstraram que a utilização de uma associação de rapamicina e ciclosporina A a doses subterapêuticas prolongava significativamente o tempo de sobrevivência de aloenxertos do coração [Transplantation Proc. 23:507 (1991)] .
Os compostos desta invenção podem ser formulados sós ou com um veículo farmacêutico para um mamífero deles 15 ΡΕ1266899 necessitado. 0 veículo farmacêutico pode ser sólido ou líquido. Quando formulados oralmente, verificou-se que 0,01% de Tween 80 em PHOSAL PG-50 (concentrado de fosfo-lípidos com 1,2-propileno glicol, A. Nattermann & Cie. GmbH) proporciona uma formulação oral aceitável.
Um veículo sólido pode incluir uma ou mais substâncias que também podem actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, car-gas, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode ser um material encapsulante. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura íntima com a substância activa finamente dividida. Em comprimidos, a substância activa é misturada com um veículo com as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferencialmente contêm até 99% da substância activa. Os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica.
Os veículos líquidos são utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. A substância activa pode estar dissolvida ou suspensa num veículo líquido farmaceuti- 16 ΡΕ1266899 camente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veiculo liquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como solubilizantes, emulsio-nantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aroma-tizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizantes ou osmor-reguladores. Exemplos de veículos líquidos adequados para administração oral e parentérica incluem água (parcialmente contendo aditivos como acima, e.g. derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hidroxilados e álcoois poli-hidroxilados, e.g. glicóis) e os seus derivados, e óleos (e.g. óleo de côco fraccionado e óleo de amendoim). Para administração parentérica, o veículo também pode ser um éter oleoso tal como oleato de etilo e miris-tato de isopropilo. Os veículos líquidos estéreis são úteis em composições em forma líquida estéril para administração parentérica. 0 veículo líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas, por exemplo, para injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. 0 composto também pode ser administrado oralmente em forma de composição líquida ou sólida. 17 ΡΕ1266899
Os compostos desta invenção podem ser administrados rectalmente na forma de um supositório convencional. Para administração por inalação ou insuflação intranasal ou intrabrônquica, os compostos desta invenção podem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode então ser utilizada na forma de um aerossol. Os compostos desta invenção também podem ser administrados transdermicamente através da utilização de um penso transdérmico contendo o composto activo e um veiculo que é inerte ao composto activo, é não tóxico para a pele, e permite a administração do agente para absorção sistémica na corrente sanguínea através da pele. 0 veículo pode tomar qualquer número de formas tal como cremes e pomadas, pastas, geles e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. As pastas constituídas por pós absorventes dispersados em vaselina ou vaselina hidrófila contendo a substância activa também podem ser adequadas. Pode utilizar-se uma variedade de dispositivos oclusivos para libertar a substância activa na corrente sanguínea tal como uma membrana semipermeável que cobre um reservatório contendo a substância activa com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo a substância activa. São conhecidos da literatura outros dispositivos oclusivos.
Além disso, os compostos desta invenção podem ser utilizados como uma solução, creme ou loção por formulação com veículos farmaceuticamente aceitáveis contendo 0,1-5 18 ΡΕ1266899 por cento, preferencialmente 2%, de composto activo que pode ser administrado a uma área afectada por fungos.
Os requisitos de dosagem variam com as composições especificas utilizadas, a via de administração, a gravidade dos sintomas apresentados e o indivíduo específico a ser tratado. Com base nos resultados obtidos nos procedimentos de ensaio farmacológicos correntes, as doses diárias previstas de compostos activo seriam de 0,1 yg/kg - 100 mg/kg, preferencialmente entre 0,001-25 mg/kg, e mais preferencialmente entre 0,01-5 mg/kg. O tratamento será geralmente iniciado com dosagens pequenas inferiores à dose óptima do composto. Posteriormente a dosagem é aumentada até ser atingido o efeito óptimo nas circunstâncias; podem ser determinadas as dosagens exactas para administração oral, parentérica, nasal ou intrabrônquica pelo médico assistente com base na experiência com o indivíduo específico tratado. Preferencialmente, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, e.g. como comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas da substância activa; as formas de dosagem unitárias podem ser composições embaladas, por exemplo, embalados pós, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas ou saquetas contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou um comprimido propriamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer dessas composições em forma embalada. 19 ΡΕ1266899
Os exemplos seguintes ilustram a preparação e actividades biológicas de compostos representativos desta invenção. 0 composto do Exemplo 11 está reivindicado na nossa Publicação mãe EP N° 763 039 da qual este é um pedido divisionário.
Exemplo 1 42-Éster de rapamicina com ácido (tetra-hidropiran-2-iloxi)-acético
Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,55 mL, 3,51 mmol) por meio de uma seringa a uma solução do éter de THP de ácido glicólico (0,562 g, 3,51 mmol) e trietilamina (0,49 mL, 3,51 mmol) em 10 mL de THF a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e formou-se um precipitado branco. O precipitado branco foi removido por filtração em vácuo e o filtrado foi concentrado com um caudal de azoto e um banho de água morna. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de benzeno, depois adicionou-se rapamicina (2,92 g, 3,19 mmol) e DMAP (0,429 g, 3,51 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HC1 (aq) 1 N frio, NaHC03 (aq) saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCq, filtrada e concentrada até um sólido amarelo oleoso. A cromatografia "flash" (2x com 65% de EtOAc-hexano) deu o composto em epígrafe (1,114 g, 33%) como um sólido branco. 20 ΡΕ1266899 (—)FAB—MS m/z 1055,5 (M ), 590,3 (fragmento do sul), 463,2 (fragmento do norte). NMR (400 MHz, d-6 DMSO) 5 4,60 (m, 1H, C(42)H), 4,66 (m, 1H), 4,14 (s, 2 H) , 3,73 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 169,2, 97, 4, 29, 7, 24, 8, 18, 8.
Exemplo 2 42-Éster de rapamicina com ácido hidroxiacético
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (10 mg) a uma solução do produto do Exemplo 1 (306 mg, 0,29 mmol) em 10 mL de CH3OH a 0°C. A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois desactivada com solução saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas até um sólido branco. A purificação por cromatografia "flash" (2x com EtOAc) deu o composto em epígrafe (145 mg, 51%) como um sólido branco. (-) FAB-MS m/z 971,3 (M“) , 590 (fragmento do sul), 379,1 (fragmento do norte). 1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,60 (m, 1H, C(42)H), 3,98 (s, 2H) . 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 172, 1, 59, 7. 21 ΡΕ1266899
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF IC50 : 1,80 nM razão LAF: 0,83
Variação percentual na artrite adjuvante em relação ao controlo: -88%
Exemplo 3 42-Éster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propiónico A uma solução do éter de THP do ácido 2,2-dimetil-3-hidroxipropiónico (0,319 g, 1,58 mmol) e trietil-amina (0,22 mL, 1,58 mmol) em 5 mL de THF seco a 0°C sob azoto adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo (0,25 mL, 1,58 mmol) gota a gota através de uma seringa. A mistura foi agitada durante 4,5 h à temperatura ambiente. O precipitado branco foi removido por filtração em vácuo e o filtrado foi concentrado com um caudal de azoto e um banho de água morna. 0 resíduo foi dissolvido em 5 mL de benzeno, depois adicionou-se rapamicina (1,.31 g, 1,43 mmol) e DMAP (0,193 g, 1,58 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada
com HC1 (aq) 1 N, NaHC03 (aq) saturado, H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada até um sólido oleoso amarelo. A cromatografia "flash" (lx com 60% de EtOAc-hexano, lx com 55% de EtOAc-hexano) deu o composto em epígrafe (0,356 g, 23%), como um sólido branco. 22 ΡΕ1266899 (-)FAB-MS m/z 1097, 7 (M ), 590,4 (fragmento do sul), 505,3 (fragmento do norte). 3Η NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1 H, C(42)H), 4,55 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 175, 0, 98, 0, 73,8, 60, 7, 42,6, 30,0, 24,9, 22,0, 21,6, 18,7.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF IC50: 7,10 nM Razão LAF: 0,34
Exemplo 4 42-Éster de rapamicina com ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (10 mg) a uma solução do produto do Exemplo 3 (250 mg, 0,23 mmol) em 10 mL de CH3OH a 0°C. A solução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois desactivada com solução saturada de NaHCCb. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCq, filtradas e concentradas até um sólido branco. A purificação por cromatograf ia "flash" (2x com 75% de EtOAc-hexano) deu o composto em epígrafe (103 mg, 45%) como um sólido branco. 23 ΡΕ1266899 (-) FAB-MS m/z 1013,3 (M ), 590,2 (fragmento do sul), 421,1 (fragmento do norte). NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,48 (m, 1H, C(42)H), 3,39 (d, 2H), 1,06 (s, 6H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 175, 5, 68, 0, 44, 1, 21, 7.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF IC50 : 0, 80 nM Razão LAF: 1,25
Tempo de sobrevivência do enxerto de pele: 10,7 ±0,5 dias
Exemplos 5 e 6 42-Éster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil[1,3]dioxalano-4-carboxílico (Ex. 5) 31,42-Diéster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil[1,3]-dioxalano-4-carboxílico (Ex. 6)
Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,56 mL, 3,61 mmol) através de uma seringa a uma solução do isopropilideno cetal do ácido 2,3-di-hidroxipropiónico (0,527 g, 3,61 mmol) e trietilamina (0,50 mL, 3,61 mmol) em 10 mL de THF a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. O precipitado branco foi removido por filtração em vácuo e o filtrado foi concentrado com um fluxo de azoto e um banho de água morna. O ΡΕ1266899 - 24 - resíduo foi dissolvido em 15 mL de benzeno e rapamicina (3,00 g, 3,28 mmol), depois adicionou-se DMAP (0,441 g, 3,61 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HC1 (aq) 1 N frio, NaHC03 (aq) saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada até uma espuma amarela. A cromatografia "flash" em gel de sílica (eluição de gradiente: 50-60-75-100% de EtOAc-hexano, 4x com 65% de EtOAc-hexano) deu os compostos em epígrafe. O 31,42-diéster (0,415 g) menos polar eluiu primeiro e o 42-monoéster (0,601 g, 16%) mais polar eluiu em segundo lugar, e foram isolados como sólidos brancos.
Exemplo 5 (-)FAB-MS m/z 1041,4 (M“) , 590,3 (fragmento do sul), 449,2 (fragmento do norte). 2H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4, 6 (m, 1H, C(42)H), 4,6 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,96 (m, 1H) , 1,36 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) . 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,5, 110,2, 73, 4, 66,6, 25, 7, 25, 4.
Exemplo 6 (-) iFAB-MS m/z 1169,6 (M~) . NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 5, .3 (m, 1H, C (31) H) , 4,6 (m, 1H, C(42)H), 4, 6 (m, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,13 (t, 1H) , 3,9 (m, . 2H), 1,36 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) . 25 ΡΕ1266899 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,5, 169,2, 110,3, 110,2, 73, 4, 66,6, 66,5, 25, 8, 25, 7, 25, 4, 25, 1.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes:
Exemplo 5
LAF IC50 : 1,2 0 nM
Razão LAF: 0,74
Exemplo 6
LAF IC50 : 1,3 0 nM
Razão LAF: 0,5
Exemplo 7 42-Éster de rapamicina com ácido 2,3-di-hidroxipropiónico
Uma solução do produto do Exemplo 5 (351 mg, 0,34 mmol) em 10 mL de THF e 10 mL de HC1 1 N foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCCb e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada até um óleo. A cromatografia "flash" (lx com EtOAc, lx com 10% de MeOH-CH2Cl2, lx com 5% de MeOH-EtOAc) deu o composto em epígrafe (78 mg, 23%) como um sólido branco. 26 ΡΕ1266899 (-)FAB-MS m/z 1001,2 (M ), 590,2 (fragmento do sul), 409,1 (fragmento do norte). 1R NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,5 (m, 1H, C(42)H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H).
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF IC só: 1,4 nM Razão LAF: 0,40
Exemplo 8 42-Ester de rapamicina com ácido 2,2-dimetil[1,3]dioxano-5-carboxilico
Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,98 mL, 6,27 mmol) através de uma seringa a uma solução de isopropilideno cetal do ácido 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropiónico (1,000 g, 6,24 mmol) e trietilamina (0,90 mL, 6,46 mmol) em 20 mL de THF a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e formou-se um precipitado branco. O precipitado branco foi removido por filtração com vácuo e o filtrado foi concentrado com um caudal de azoto e um banho de água morna. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de benzeno, depois adicionou-se rapamicina (5,70 g, 6,24 mmol) e DMAP (0,762 g, 6,24 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre 27 ΡΕ1266899
MgS04, filtrada e concentrada até um sólido amarelo. A cromatografia "flash" (75% de EtOAc-hexano) deu o composto em epígrafe (4,17 g, 63%) como um sólido branco. (-)FAB-MS m/z 1055, 8 (M“) , 590,5 (fragmento do sul), 463,4 (fragmento do norte). 3Η NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1H, C(42)H), 3,95 (m, 4H), 1,30 (s, 6H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170, 1, 97, 4, 59,5, 24, 8, 22,5.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF IC5o: 0,76 nM Razão LAF: 0,45
Exemplo 9 42-Éster de rapamicina com ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-propiónico
Uma solução do produto do Exemplo 8 (3,30 g, 3,12 mmol) em 50 mL de THF e 25 mL de HC1 1 N foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução foi diluída com solução saturada de NaHC03 e extraída com EtOAc (3x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (aq) saturado, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas até uma espuma amarela. A purificação por cromatografia "flash" (lx com EtOAc; 2x com 5% de EtOH-EtOAc) deu o composto em epígrafe (1,68 g, 53 %) como um sólido branco. 28 ΡΕ1266899 (-)FAB-MS m/z 1015,5 (M ), 590,3 (fragmento do sul), 423,3 (fragmento do norte). XH NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,6 (br s, 2H) , 4,55 (m, 1H, C(42) H) , 3,55 (m, 4H), 2,57-2,53 (m, 1H) . 13C NMR (100,6 MHz, d-β DMSO) δ 172,2, 59,3, 51,5.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF ICso: 0,8 4 nM Razão LAF: 0,57
Exemplo 10 42-Éster de rapamicina com ácido 2,2,5-trimetil[1,3]-dioxano-5-carboxílico A uma solução de isopropilideno-cetal do ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiónico (1,041 g, 5,98 mmol) (preparado de acordo com o procedimento de Bruice, J. Am. Chem. Soc. 89:3568 (1967)) e trietilamina (0,83 mL, 5,98 mmol) em 20 mL de THF anidro a 0°C sob azoto adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,93 mL, 5,98 mmol) e a suspensão branca resultante foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração com vácuo, lavando o balão e o bolo de filtração com mais 10 mL de THF seco. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa até um sólido branco. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de benzeno seco, depois adicionou-se 29 ΡΕ1266899 rapamicina (5,47 g, 5,98 mmol) e DMAP (0,731 g, 5,98 mmol). Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e NaCl (aq) saturado, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até um óleo amarelo. A cromatografia "flash" (5x com 60% de EtOAc-hexano) deu o composto em epígrafe (2,2 g, 34%) como um sólido branco. (-)FAB-MS m/z 1069,5 (M“), 590,3 (fragmento do sul), 477,2 (fragmento do norte). 3Η NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,57 (m, 1H, C(42)H), 4,02 (d, 2H), 3,60 (d, 2H), 1,34 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) . 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,2, 99,0, 65, 0, 22,2, 18,1.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF IC50: 4,9 0 nM Razão LAF: 0,41
Tempo de sobrevivência do enxerto de pele: 11,0 ±1,3 dias
Exemplo 11 42-Éster de rapamicina com ácido 2,2-bis-(hidroximetil)-propiónico
Uma solução do produto do Exemplo 10 (2,8 g, 2,65 mmol) em 50 mL de THF e 25 mL de HC1 1 N foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi diluída com 30 ΡΕ1266899 água e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCCd, solução saturada de NaCl, secas sobre MgSCd, filtradas e evaporadas até um sólido oleoso amarelo. A purificação por cromatografia "flash" (3x com EtOAc) deu o composto em epígrafe (1,6 g, 59%). (-)FAB-MS m/z 1029,6 (ΝΓ) , 590,4 (fragmento do sul), 437,3 (fragmento do norte). 1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,5 (m, 1H, C(42)H), 3,45 (s, 4H), 1,04 (s, 3H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 174, 2, 63, 7, 63,6, 49, 9, 16,8.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF ICso: 0,80 e 1,80 nM Razão LAF: 1,00 e 0,44
Tempo de sobrevivência do enxerto de pele: 11,4 ± 1,5 e 12,0 + 1,1 dias
Alteração percentual na artrite adjuvante em relação ao controlo: -88%
Exemplo 12 42-Éster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil-5-(2-trimetil-silaniletoximetil)[1,3]-dioxano-5-carboxílico
Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,14 mL, 0,86 mmol) através de uma seringa a uma solução 31 ΡΕ1266899 do isopropilideno cetal do ácido 2,2-bis(hidroximetil)-2-(2-trimetilsililetoxi)-propiónico (0,250 g, 0,86 mmol) e trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) em 2 mL de THF a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, e formou-se um precipitado branco. O precipitado branco foi removido por filtração com vácuo e o filtrado foi concentrado com um caudal de azoto e um banho de água morna. 0 resíduo foi dissolvido em 2 mL de benzeno, depois adicionou-se rapamicina (0,786 g, 0,86 mmol) e DMAP (0,105 g, 0,86 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada até um sólido amarelo. A cromatografia "flash" (eluição de gradiente: 40-60-80-100% de EtOAc-hexano) deu o composto em epígrafe (0,559 g, 54%) como um sólido branco. (-)FAB-MS m/z 1185,2 (M“) , 590,1 (fragmento do sul), 593 (fragmento do norte) . 3Η NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1H, C(42)H), 3,73 (m, 4H) , 3,57 (s, 2H), 3,43 (t, 2H) , 1,29 (s, 6H) , 0,79 (t, 2H), -0,04 (s, 9H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 171, 1, 97, 7, 70,2, 68,1, 61,3, 46,0, 24,6, 22,1, 14,6, -1,3.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes: LAF IC50: 7,2 0 nM Razão LAF: 0,05 32 ΡΕ1266899
Exemplos 13 e 14 42-Éster de rapamicina com ácido 3-metil-1,5-dioxa-espiro-[5,5]undecano-3-carboxílico (Ex. 13) 31,42-Diéster de rapamicina com ácido 3-metil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undecano-3-carboxílico (Ex. 14)
Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo (0,16 mL, 1,0 mmol) através de uma seringa a uma solução de ciclo-hexilideno cetal do ácido 2,3-di-hidroxipropiónico (0,214 g, 1,0 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmol) em 2,5 mL de THF a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, o precipitado branco foi removido por filtração com vácuo e o filtrado foi concentrado com um caudal de azoto e um banho de água morna. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de benzeno e adicionou-se rapamicina (0,457 g, 0,5 mmol) e depois DMAP (0,061 g, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HC1 (aq) 1 N frio), NaHC03 (aq) saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada até uma espuma amarela. A cromatografia "flash" em gel de sílica (45-50% de EtOAc-hexano) deu os compostos em epígrafe. O 31,42-diéster (0,168 g, 26%) eluiu primeiro e o 42-monoéster mais polar (0,301 g, 52%) eluiu em segundo lugar, e os produtos foram isolados como sólidos brancos. 33 ΡΕ1266899
Exemplo 13 (-)FAB-MS m/z 1109,5 (M“) , 590,3 (fragmento do sul), 517,3 (fragmento do norte). 3H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1H, C(42)H), 3,61 (t, 4H), 1,04 (s, 3H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,3, 97,2, 64,2.
Exemplo 14 (-)FAB-MS m/z 1305,6 (M“) . 3H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 5,25 (m, 1H, C(31)H), 4.55 (m, 1H, C(42)H), 3,64-3,54 (m, 8H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,2, 172, 1, 97,3, 97,2, 64,3, 64,2, 63,9.
Resultados obtidos em procedimentos de ensaio farmacológicos correntes:
Exemplo 13 LAF IC50: 0,6 nM Razão LAF: 2,00
Exemplo 14 LAF: inibiu a proliferação de células T em 43% a 0,1 μΜ
Lisboa, 16 de Janeiro de 2007
Claims (11)
- ΡΕ1266899 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de estruturam em que R7 é hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcenilo com 2-7 átomos de carbono, alcinilo com 2-7 átomos de carbono, - (CR3R4) fOR10, -CF3 ou -F; R8 e R9 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono ou - (CR3R4) fOR10; ou R8 e R9 podem ser tomados conjuntamente para formar X; 2 ΡΕ1266899 R10 é hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcenilo com 2-7 átomos de carbono, alcinilo com 2-7 átomos de carbono, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)sililo, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)sililetilo, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo com 2-7 átomos de carbono, tri-(alquil com 1-6 átomos de carbono)-sililetoximetilo, cloroetilo ou tetra-hidropi-ranilo; X é 5-(2,2-di-(alquil com 1-6 átomos de carbono)) [ 1,3]dioxanilo, 5-(2-espiro(cicloalquil com 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquil com 1-6 átomos de carbono))-[1,3]-dioxanilo, 4-(2-espiro(cicloalquilo com 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquil com 1-6 átomos de carbono)) [1,3] — dioxalanilo ou 4-(2-espiro(cicloalquil com 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo; R3 e R4 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcenilo com 2-7 átomos de carbono, alcinilo com 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo ou -F; e 3 ΡΕ1266899 f = 0-6 com a condição que o grupo -CR7R8R9 contém pelo menos um grupo - (CR3R4) fOR10 ou X, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é um dos seguintes: 42-éster de rapamicina com ácido (tetra-hidropiran-2-iloxi)acético; 42-éster de rapamicina com ácido hidroxiacético 42-éster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil-3-(te-tra-hidropiran-2-iloxi)propiónico 42-éster de rapamicina com ácido 3-hidroxi-2,2-dime-tilpropiónico 42-éster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil[1,3]-dioxalano-4-carboxílico 42-éster de rapamicina com ácido 2,3-di-hidroxi-propiónico 42-éster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil[1,3]- 4 ΡΕ1266899 dioxano-5-carboxílico 42-éster de rapamicina com ácido 3-hidroxi-2-hidroxi-metilpropiónico 42-éster de rapamicina com ácido 2,2,5-trimetil[1,3]-dioxano-5-carboxílico 42-éster de rapamicina com ácido 2,2-dimetil-5-(2-trimetilsilaniletoximetil)[1,3]-dioxano-5-carboxilico ou 42-éster de rapamicina com ácido 3-metil-l,5-dioxa-espiro[5.5]undecano-3-carboxilico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização como fármaco.
- 4. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na preparação de um medicamento para tratamento da rejeição de transplantes ou doença do enxerto contra o hospedeiro num mamífero.
- 5. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na preparação de um medica- 5 ΡΕ1266899 mento para o tratamento de uma infecçao fúngica num mamífero .
- 6. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide num mamífero.
- 7. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na preparação de um medicamento para o tratamento de restenose num mamífero.
- 8. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação pulmonar num mamífero .
- 9. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na preparação de um medicamento para o tratamento de tumores num mamífero.
- 10. Composição farmacêutica que compreende um composto de estrutura (I) de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e um veículo farmacêutico.
- 11. Processo para a preparação de um hidroxi éster de rapamicina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que compreende a acilação de rapamicina com ΡΕ1266899 6 um agente acilante ou um seu derivado a reivindicação 1 estejam protegidos grupos protectores de fórmula HO-COCR7R8R9 (II) reactivo em que R7-R9 são de acordo com desde que os grupos hidroxilo livres e depois da reacção remoção de quaisquer consoante necessário. Lisboa, 16 de Janeiro de 2007
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| US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| US8790391B2 (en) | 1997-04-18 | 2014-07-29 | Cordis Corporation | Methods and devices for delivering therapeutic agents to target vessels |
| US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| US6984635B1 (en) * | 1998-02-13 | 2006-01-10 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Dimerizing agents, their production and use |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| ES2228932T3 (es) | 2000-08-11 | 2005-04-16 | Wyeth | Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos. |
| JP2004509898A (ja) | 2000-09-19 | 2004-04-02 | ワイス | 水溶性ラパマイシンエステル |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| US20060222756A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-10-05 | Cordis Corporation | Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon |
| WO2002026139A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| US20070276475A1 (en) * | 2000-09-29 | 2007-11-29 | Llanos Gerard H | Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| CA2429722A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Wyeth | Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| PT2269603E (pt) | 2001-02-19 | 2015-09-09 | Novartis Ag | Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| DE60228699D1 (de) * | 2001-04-06 | 2008-10-16 | Wyeth Corp | Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil |
| US20020198137A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-26 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| EP1419154B1 (en) * | 2001-08-22 | 2005-10-05 | Wyeth | Rapamycin 29-enols |
| EP1419153A1 (en) | 2001-08-22 | 2004-05-19 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) * | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US20030220297A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-27 | Berstein David L. | Phosphorus-containing compounds and uses thereof |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| CN1652757B (zh) | 2002-05-16 | 2012-02-08 | 诺瓦提斯公司 | Edg受体结合剂在癌症中的应用 |
| NZ571508A (en) | 2002-05-24 | 2010-05-28 | Schering Corp | Neutralizing human anti-IGFR antibody |
| CA2486853A1 (en) | 2002-05-27 | 2003-12-04 | Novartis Ag | Bis-aromatic alkanols |
| WO2003106622A2 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-24 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia |
| WO2004007709A2 (en) | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Biotica Technology Limited | Production of polyketides |
| BR0313024A (pt) | 2002-07-30 | 2005-07-12 | Wyeth Corp | Formulações parenterais contendo um hidroxiéster de rapamicina |
| RU2005106855A (ru) * | 2002-08-12 | 2005-10-10 | Дзе Риджентс оф дзе Юниверсити оф Мичиган (US) | Диагностика и лечение заболеваний, вызываемых дефектами каскада реакций, обусловливающих туберозный склероз |
| CN100415233C (zh) * | 2002-09-17 | 2008-09-03 | 惠氏公司 | 口服制剂 |
| US20070078513A1 (en) * | 2002-09-18 | 2007-04-05 | Medtronic Vascular, Inc. | Controllable drug releasing gradient coatings for medical devices |
| PL408347A1 (pl) | 2002-09-24 | 2014-08-18 | Novartis Ag | Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P |
| AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
| EP2517729A3 (en) * | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| US20040258662A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-12-23 | Wyeth | Antineoplastic agents |
| AU2004232308A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Wyeth Holdings Corporation | PEG-wortmannin conjugates |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
| TW200500065A (en) * | 2003-05-21 | 2005-01-01 | Wyeth Corp | Antiarthritic combinations |
| EP1636360A4 (en) * | 2003-06-03 | 2006-11-08 | Cell Genesys Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCED EXPRESSION OF RECOMBINANT POLYPEPTIDES FROM A SINGLE VECTOR USING A PEPTIDE CLEAVAGE SITE |
| US20050136035A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-23 | Derek Ko | Cell specific replication-competent viral vectors comprising a self processing peptide cleavage site |
| MXPA06000407A (es) * | 2003-07-16 | 2006-03-17 | Wyeth Corp | Isomero c cci-779. |
| EP1648454A1 (en) * | 2003-07-25 | 2006-04-26 | Wyeth | Cci-779 lyophilized formulations |
| DK1658295T3 (da) * | 2003-08-07 | 2007-09-24 | Wyeth Corp | Regioselektiv syntese af CCI-779 |
| CN1874771A (zh) * | 2003-09-03 | 2006-12-06 | 惠氏公司 | 3－羟基－2－(羟甲基)－2－甲基丙酸的非晶态雷帕霉素42－酯及其包含相同化合物的药用组合物 |
| AR046194A1 (es) | 2003-11-04 | 2005-11-30 | Mayo Foundation | Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| AR046639A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-14 | Schering Corp | Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1 |
| WO2005070393A2 (en) * | 2004-01-08 | 2005-08-04 | Wyeth | Directly compressible pharmaceutical composition of the rapamycin ester cci-779 |
| AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
| CA2561516A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Combinations of signal transduction inhibitors |
| JP2007532650A (ja) | 2004-04-14 | 2007-11-15 | ワイス | プロリンｃｃｉ−７７９（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸とのプロリン−ラパマイシン４２−エステル）ならびに細菌リパーゼを使用するプロリンｃｃｉ−７７９およびｃｃｉ−７７９の二段階酵素的合成 |
| CA2562952A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
| AU2005238432A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Process for preparing rapamycin 42-esters and FK-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies |
| AU2005238493A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| JP2008506389A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | Ａａｖベクター組成物および免疫グロブリンの発現の増強のための方法ならびにその使用方法 |
| EP1789391B1 (en) | 2004-07-23 | 2017-06-28 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| PA8641501A1 (es) * | 2004-08-10 | 2006-09-08 | Wyeth Corp | Derivados de cci-779 y metodo para su preparacion |
| GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
| US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| CA2582374A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US20080221660A1 (en) * | 2004-10-28 | 2008-09-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Platelet Gel for Treatment of Aneurysms |
| EP1804779A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-11 | Wyeth | Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
| US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| PL1848414T3 (pl) * | 2005-02-03 | 2011-10-31 | Wyeth Llc | Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib |
| AU2006213061A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Wyeth | CCI-779 polymorph and use thereof |
| BRPI0607198A2 (pt) * | 2005-02-15 | 2016-11-01 | Wyeth Corp | composição, uso da composição método de tratamento doenças, e, embalagem farmacêutica |
| GB0503936D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
| EP1853611A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-11-14 | Wyeth | Recovery of cci-779 from mother liquors |
| KR20070107087A (ko) * | 2005-03-02 | 2007-11-06 | 와이어쓰 | 라파마이신의 정제 |
| GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| CA2599547A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| BRPI0608777A2 (pt) * | 2005-04-15 | 2010-01-26 | Schering Corp | métodos para tratamento ou prevenção de cáncer, bem como uso de inibidores de igf1r na preparação de composições farmacêuticas |
| US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
| US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
| US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
| ES2691646T3 (es) | 2005-07-15 | 2018-11-28 | Micell Technologies, Inc. | Revestimientos poliméricos que contienen polvo de fármaco de morfología controlada |
| US7632509B2 (en) * | 2005-07-19 | 2009-12-15 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Methods to express recombinant proteins from lentiviral vectors |
| ES2460517T3 (es) | 2005-07-25 | 2014-05-13 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Reducción de células b mediante el uso de moléculas de unión específica a cd37 y de unión específica a cd20 |
| CN103893778A (zh) | 2005-08-19 | 2014-07-02 | 恩多塞特公司 | 多药物配体缀合物 |
| WO2007024501A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore |
| EP1919954B1 (en) | 2005-08-30 | 2016-10-19 | University of Miami | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (tnfr25) agonists, antagonists and immunotoxins |
| US7538119B2 (en) * | 2005-11-04 | 2009-05-26 | Wyeth | 41-Methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester |
| PE20070763A1 (es) * | 2005-11-04 | 2007-08-08 | Wyeth Corp | COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272 |
| CA2630786A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Wyeth | Methods for preparing crystalline rapamycin and for measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry |
| BRPI0619578A2 (pt) * | 2005-12-07 | 2011-10-04 | Wyeth Corp | processo para preparar um 42-éster de rapamicina, composto, método para isolar o boronato do 42-éster de rapamicina bruto a partir do licor mãe, método para purificação de um boronato do 42-éster de rapamicina, e, boronato de cci-779 |
| BRPI0619493A2 (pt) * | 2005-12-07 | 2016-09-06 | Wyeth Corp | forma cristalina purificada de cci-779, processo para a purificação de cc-779, produto, método para monitorar a cristalização de cci-779, kit, composição farmacêutica, método para o tratamento de câncer, e, uso de um cci-779 purificado |
| CA2637255C (en) * | 2006-02-02 | 2018-06-12 | Novartis Ag | 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders |
| US20070203169A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Zhao Jonathon Z | Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same |
| CN101394867A (zh) * | 2006-03-07 | 2009-03-25 | 惠氏公司 | 大环内酯类免疫抑制剂的水溶性聚乙二醇结合物的制备方法 |
| DE102006011507A1 (de) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine |
| US20070292922A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Cell Genesys, Inc. | Regulated expression of recombinant proteins from adeno-associated viral vectors |
| EP2944382A1 (en) | 2006-04-26 | 2015-11-18 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
| US8241619B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-08-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices |
| GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| JP2010501026A (ja) * | 2006-06-30 | 2010-01-14 | インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド | 生体応答性ポリマー |
| US20080207671A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway |
| US20100266590A1 (en) * | 2006-08-02 | 2010-10-21 | Demetri George D | Combination therapy |
| WO2008022256A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Blagosklonny Mikhail V | Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases |
| US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
| EP2431036B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-04-12 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| TW200824713A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779 |
| US8067055B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US7691402B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-04-06 | Medtronic Vascular, Inc. | Block biodegradable copolymers for medical devices |
| JP2010509370A (ja) * | 2006-11-10 | 2010-03-25 | シンダックス ファーマシューティカルズ，インク． | 癌の治療用のＥＲα＋リガンドとヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせ |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| EP2090580B1 (en) * | 2006-11-27 | 2014-06-04 | Terumo Kabushiki Kaisha | Process for producing o-alkylated rapamycin derivative, and o-alkylated rapamycin derivative |
| CN101711137B (zh) | 2007-01-08 | 2014-10-22 | 米歇尔技术公司 | 具有可生物降解层的支架 |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| US7753962B2 (en) * | 2007-01-30 | 2010-07-13 | Medtronic Vascular, Inc. | Textured medical devices |
| US20080188461A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders |
| WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| US7815927B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-10-19 | Medtronic Vascular, Inc. | Terpolymers for controlled release of bioactive agents from implantable medical devices |
| US7811600B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-10-12 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric oxide donating medical devices and methods of making same |
| EP2139523B1 (en) | 2007-03-14 | 2014-10-22 | Endocyte, Inc. | Conjugates of folate and tubulysin for targeted drug delivery |
| US20080245375A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Benign Prostatic Hyperplasia Treatments |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US20080306581A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Streamlined Stents |
| BRPI0812970A2 (pt) | 2007-06-25 | 2019-09-24 | Endocyte Inc | conjugados contendo espaçadores hidrofílicos |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| US8852620B2 (en) | 2007-07-20 | 2014-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices comprising polymeric drug delivery systems with drug solubility gradients |
| US8273828B2 (en) * | 2007-07-24 | 2012-09-25 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation |
| US20090043378A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-12 | Medtronic Vascular, Inc. | Biocompatible Polymer System for Extended Drug Release |
| US20090076060A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched temsirolimus |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| CA2701186C (en) | 2007-10-05 | 2017-09-19 | Interface Biologics Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| ES2623456T3 (es) | 2007-10-19 | 2017-07-11 | Interface Biologics Inc. | Recubrimientos autoeliminantes |
| US20090131367A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors |
| WO2009089549A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| US20090222088A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
| US20100048913A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| US20090232863A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers |
| US20090232868A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
| US20090240323A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Medtronic Vascular, Inc. | Controlled Degradation of Magnesium Stents |
| WO2009117669A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
| CN102099377A (zh) | 2008-04-11 | 2011-06-15 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | Cd37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合 |
| WO2009131631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
| EP2271294B1 (en) | 2008-04-17 | 2018-03-28 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
| US20090269480A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents |
| US20090299464A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Reducing Bioabsorbtion Time of Polymer Coated Implantable Medical Devices Using Polymer Blends |
| US20090297576A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Local Delivery of PAR-1 Antagonists to Treat Vascular Complications |
| CN102641270A (zh) | 2008-06-17 | 2012-08-22 | 惠氏有限责任公司 | 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合 |
| WO2009155475A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Novartis Ag | Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis |
| AU2009270849B2 (en) | 2008-07-17 | 2013-11-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| CN101676291B (zh) * | 2008-09-18 | 2012-05-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN102231969A (zh) * | 2008-10-03 | 2011-11-02 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及其使用方法 |
| US20100092534A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Medtronic Vascular, Inc. | Combination Local Delivery Using a Stent |
| US20100092535A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Medtronic Vascular, Inc. | Nanoporous Drug Delivery System |
| PT2365802T (pt) | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
| US20100131001A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Targeted Drug Delivery for Aneurysm Treatment |
| US20100131051A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Systems and Methods for Treatment of Aneurysms Using Zinc Chelator(s) |
| US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
| AU2009335887A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | New salts |
| PE20120336A1 (es) | 2008-12-18 | 2012-04-30 | Novartis Ag | Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-triflouro-metil-benciloxi-imino)-etil)-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico |
| BRPI0922457A2 (pt) | 2008-12-18 | 2015-12-15 | Novartis Ag | forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico" |
| US8158187B2 (en) * | 2008-12-19 | 2012-04-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices |
| US20100198338A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation | Hydrogen Sulfide Donating Polymers |
| US20110312916A1 (en) | 2009-02-05 | 2011-12-22 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
| US20100227799A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Simultaneous photodynamic therapy and photo induced polymerization |
| WO2010120552A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
| US8236341B2 (en) * | 2009-04-02 | 2012-08-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Poly(tetrafluoroethylene) polymer with nitric oxide donating surface |
| US20100256728A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Semi-Permiable Biodegradable Stent Graft and Uses Thereof |
| US8709465B2 (en) * | 2009-04-13 | 2014-04-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release |
| CN102481361B (zh) | 2009-04-16 | 2014-10-22 | 默沙东公司 | 用于治疗癌症的组合物和方法 |
| WO2010121187A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Micell Techologies, Inc. | Stents having controlled elution |
| US8716307B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-05-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination antineoplastic therapy |
| EP2462165B1 (en) | 2009-08-03 | 2016-05-11 | University of Miami | Method for in vivo expansion of t regulatory cells |
| EP2480557A2 (en) | 2009-09-25 | 2012-08-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of rapamycin derivatives |
| EA020151B1 (ru) | 2009-10-23 | 2014-09-30 | Эли Лилли Энд Компани | Ингибиторы akt и фармацевтические составы, их содержащие |
| EP2493460A4 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-24 | Ariad Pharma Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2015161139A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| CA3037168A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Interface Biologics, Inc. | Local delivery of drugs from self assembled coatings |
| US8182830B2 (en) * | 2010-01-05 | 2012-05-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Hydrogen sulfide generating polymers |
| JP2013518093A (ja) * | 2010-01-28 | 2013-05-20 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | テムシロリムスの製造のための改善された方法およびその中間体 |
| US11369498B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-06-28 | MT Acquisition Holdings LLC | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| CA2792258A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
| US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
| JP2013527223A (ja) | 2010-06-02 | 2013-06-27 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物 |
| CA2805631C (en) | 2010-07-16 | 2018-07-31 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| CN103140494A (zh) * | 2010-08-04 | 2013-06-05 | 美利奴生命科学有限公司 | 制备具有抗增殖特性的新的42-o-（杂烷氧基烷基）雷帕霉素化合物的方法 |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| CA2817564A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Ronald K. Blackman | Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status |
| WO2012068487A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status |
| ES2423798T3 (es) | 2010-11-19 | 2013-09-24 | Universitätsklinikum Freiburg | Hidrogeles de PEG disolubles sensibles a estímulos biofuncionalizados |
| CN102020662B (zh) | 2011-01-07 | 2013-02-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种驮瑞塞尔制备方法 |
| EP2675451B9 (en) | 2011-02-18 | 2017-07-26 | Novartis Pharma AG | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| RU2603261C2 (ru) * | 2011-04-01 | 2016-11-27 | Сандоз Аг | Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 |
| WO2012145471A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors |
| EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| JP2014516075A (ja) | 2011-06-06 | 2014-07-07 | シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー | 癌治療のためのメタロセン化合物の使用 |
| EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
| CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
| US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| CN102424829B (zh) * | 2011-10-26 | 2013-10-16 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种酶催化合成坦西莫司的方法 |
| CA2859089A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Pfizer Inc. | Combination of inotuzumab ozogamicin and torisel for the treatment of cancer |
| GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| CN102796115B (zh) * | 2012-05-25 | 2015-07-15 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
| US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
| CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
| EP2906214A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-19 | The Board of Regents of The University of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
| MX2015004757A (es) | 2012-10-16 | 2015-07-17 | Endocyte Inc | Conjugados de suministro de farmacos que contienen aminoacidos no naturales y metodo para usarlos. |
| WO2014068070A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
| CA2897826C (en) | 2013-01-09 | 2022-09-27 | Taylor H. Schreiber | Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein |
| CN105142677B (zh) | 2013-02-15 | 2019-08-30 | 加利福尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体及其使用方法 |
| US11039943B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-06-22 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
| US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
| US9884067B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-06 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
| US10274503B2 (en) | 2013-05-08 | 2019-04-30 | Vegenics Pty Limited | Methods of using VEGF-C biomarkers for age-related macular degeneration (AMD) diagnosis |
| JP2016519965A (ja) | 2013-05-15 | 2016-07-11 | マイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 生体吸収性バイオメディカルインプラント |
| CN103421023B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-09-23 | 福建省微生物研究所 | 一种替西罗莫司的合成工艺 |
| WO2015023710A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
| BR112016010716A8 (pt) | 2013-11-13 | 2020-04-22 | Novartis Ag | dose de reforço imunológico, baixa, de um inibidor de mtor, seu uso, e adjuvante de vacina |
| EP2878312A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Reversible PEGylation of nanocarriers |
| ES2918501T3 (es) | 2013-12-19 | 2022-07-18 | Novartis Ag | Receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humana y usos de los mismos |
| WO2015090229A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| EP3089737B1 (en) | 2013-12-31 | 2021-11-03 | Rapamycin Holdings, LLC | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| WO2015108912A1 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | MUSC Foundation for Research and Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
| WO2015142675A2 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
| WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| WO2015149001A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| DK3129470T3 (da) | 2014-04-07 | 2021-07-05 | Novartis Ag | Behandling af cancer ved anvendelse af anti-CD19-kimær antigenreceptor |
| AU2015270925A1 (en) | 2014-06-02 | 2016-12-22 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
| US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
| KR102594343B1 (ko) | 2014-07-21 | 2023-10-26 | 노파르티스 아게 | Cd33 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
| JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ |
| CN104086564B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-02-05 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度坦罗莫司的制备方法 |
| EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
| EP3180359A1 (en) | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Novartis AG | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
| SG11201700770PA (en) | 2014-08-19 | 2017-03-30 | Novartis Ag | Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment |
| CN113620978A (zh) | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| AU2015317608B2 (en) | 2014-09-17 | 2021-03-11 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| EP2997977A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-23 | Fundación de la Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe | Specific mtor inhibitors in the treatment of x-linked adrenoleukodystrophy |
| CN106973568B (zh) | 2014-10-08 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途 |
| US20190054117A1 (en) | 2014-12-19 | 2019-02-21 | Novartis Ag | Dimerization switches and uses thereof |
| US10377818B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-08-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating glioma |
| ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
| CN108473957A (zh) | 2015-04-17 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
| EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
| CN107847491A (zh) | 2015-05-20 | 2018-03-27 | 诺华公司 | 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合 |
| EP3303634B1 (en) | 2015-06-03 | 2023-08-30 | The Regents of The University of California | Cas9 variants and methods of use thereof |
| WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
| US11357851B2 (en) | 2015-11-11 | 2022-06-14 | Novartis Ag | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
| US10765665B2 (en) | 2015-11-24 | 2020-09-08 | Melin Jeffrey | Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases |
| WO2020047527A2 (en) | 2018-09-02 | 2020-03-05 | F1 Bioventures, Llc | Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs |
| WO2018017708A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
| JP6989597B2 (ja) | 2016-09-22 | 2022-01-05 | マーケイター メドシステムズ， インコーポレイテッド | テムシロリムスを使用する再狭窄の処置 |
| US10525083B2 (en) | 2016-10-07 | 2020-01-07 | Novartis Ag | Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain |
| CA3044355A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
| EP3576736A4 (en) | 2017-02-10 | 2020-08-26 | Torcept Therapeutics Inc. | RAPAMYCIN ANALOGUE |
| BR112019018288A2 (pt) | 2017-03-03 | 2020-03-31 | F1 Oncology, Inc. | Métodos e composições para transduzir e expandir linfócitos e regular a atividade dos mesmos |
| EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| EP3624863B1 (en) | 2017-05-15 | 2021-04-14 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
| CN108948045A (zh) * | 2017-05-20 | 2018-12-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的制备方法 |
| CN110996687A (zh) * | 2017-05-26 | 2020-04-10 | 墨卡托医疗***公司 | 用于治疗再狭窄的联合疗法 |
| WO2019002168A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME |
| WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
| AR112834A1 (es) | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
| WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
| WO2019178231A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Mercator Medsystems, Inc. | Medical instrument and medical method for localized drug delivery |
| WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| WO2019212990A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| JP7381492B2 (ja) | 2018-05-01 | 2023-11-15 | レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド | Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６－連結ラパマイシン類似体 |
| JP2021531061A (ja) | 2018-05-22 | 2021-11-18 | インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド | 薬物を脈管壁に送達するための組成物及び方法 |
| AU2019310039A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-18 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
| CN113164557A (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-23 | 因柯利尔疗法公司 | 治疗神经性病症的方法 |
| EP3849545A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
| EP3632461A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| EP3632460A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| CA3112310A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| KR20210075117A (ko) | 2018-10-05 | 2021-06-22 | 세인트 안나 킨더크렙스포르슝 | 키메라 항원 수용체(car) 그룹 |
| CN113226389B (zh) | 2018-11-14 | 2022-11-08 | 乐通公司 | 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备 |
| EP3903828A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-10-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR |
| WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
| JP2022526671A (ja) | 2019-04-11 | 2022-05-25 | エンクリアー セラピーズ， インク． | 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム |
| CN113372359A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
| JP2023550544A (ja) | 2020-11-03 | 2023-12-01 | アールディスカバリー エルエルシー | がんおよびファゴサイトーシス不全に関連する疾患の処置のための療法 |
| EP4370160A1 (en) | 2021-07-15 | 2024-05-22 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
| WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
| WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
| WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4375464A (en) * | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| JPH05112573A (ja) | 1991-04-17 | 1993-05-07 | American Home Prod Corp | ラパマイシンのカルバミン酸エステル類 |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| DE69209183T2 (de) | 1991-06-18 | 1996-08-08 | American Home Prod | Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von T-Zellen Lymphom/Leukämie bei Erwachsenen |
| ZA924953B (en) | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
| US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
| US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
-
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