PT794955E - Esteres de n-oxido de rapamicina retardados e sua utilizacao como medicamentos - Google Patents

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Description

9f€
-1- DESCRICÃO K- Λ >·
"ÉSTERES DE N-ÓXIDO DE RAPAMICINA RETARDADOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS"
Antecedentes da Invenção A presente invenção relaciona-se com ésteres de N-óxido de rapamicina retardados e um método para utilizá-los a fim de induzir imunossupressão, e no tratamento de rejeição a transplante, enxerto vs. doença do hospedeiro, doenças auto-imunes, doenças de inflamação, leucemia/linfoma da célula T de adultos, tumores sólidos, infecções fungais, e distúrbios vasculares hiperproliferativos. A rapamicina é um antibiótico trieno macrocíclico produzido por Streptomvces hvgroscopicus. que foi descoberto ter actividade anti fúngica, principalmente contra a Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); Patente dos Estados Unidos 3.929.992; e Patente dos Estados Unidos 3.993.749]. A rapamicina por si só (Patente dos Estados Unidos 4.885.171) ou em combinação com picibanil (Patente dos Estados Unidos 4.401.653) demonstrou ter actividade antitumoral. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] revelaram que a rapamicina é eficaz no modelo de encefalomielite alérgica experimental, um modelo para a esclerose múltipla; no modelo de artrite adjuvante, um modelo para artrite reumatóide; e inibiu eficazmente a formação de anti-corpos semelhantes a IgE.
Os efeitos imunossupressivos da rapamicina foram descritos em FASEB 3, 3411 (1989). A ciclosporina A e FK-506, outras moléculas macrocíclicas, também demonstraram ser eficazes como agentes imunosupressivos, e portanto úteis para evitar rejeição a transplante [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); e Patente dos Estados Unidos 5.100.899]. A rapamicina também demonstrou ser útil para evitar ou tratar lupus eritematoso sistémico [Patente dos Estados Unidos 5.078.999], inflamação pulmonar [Patente dos Estados Unidos 5.080.899], diabetes mellitus dependente de insulina [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoe. 121 (Abstracto), (1990)], proliferação de células em músculos lisos e espessamento interno depois de um acidente vascular [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt.2): 197 (1992)], leucemia/linfoma da célula T do adulto [Pedido de Patente Europeia 525.960 Al], e inflamação ocular [Pedido de Patente Europeia 532.862 Al].
Derivados de rapamicina mono- e diacilados (esterificados nas posições 28 e 43) demonstraram ser úteis como agentes antifungicos ( Patente dos Estados Unidos 4.316.885) e utilizados a fim de fazer profármacos de rapamicina aminoacilo solúveis em água (Patente dos Estados Unidos 4.650.803). Recentemente, a convenção de numeração para a rapamicina foi alterada; por conseguinte, de acordo com a nomenclatura do Chemical Abstracts, os ésteres descritos acima estariam nas posições 31 e 42.
Descrição da Invenção
Esta invenção fornece derivados de rapamicina que são úteis como agentes imunosupressivo, antiinflamatório, antifungico, antiproliferativo, e antitumor tendo a estrutura (I) -3-
R2 e R3 são cada um, independentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo no qual a porção alquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono, ou R e Φ R3 podem ser tomados juntos para formar um anel cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 é um radical N-óxido heterocíclico de 5 a 12 átomos, que podem ser opcionalmente mono-, di- ou tri- substituídos por um grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arialquilo de 7 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, hidroxi, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, triíluorometilo, trifluorometoxi, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, -S03H, -P03H2, e -C02H; R5 é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou arilalquilo no qual a posição alquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono; -4-
Rõ e R7 são tomados juntos para formar um N-alquilo saturado de 1 a 6 átomos de carbono-N-óxido heterocíclico de 5 a 8 átomos em anel, que podem ser opcionalmente mono-, di- ou tri- substituídos por um grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo, e perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; k = 0-1; m = 0-1; n = 1-6; com a condição de que ReR1 não sejam ambos hidrogénio. O radical N-óxido heterocíclico definido em R4 é um radical N-óxido heterocíclico parcialmente saturado ou insaturado de 5-12 átomos tendo 1 anel e 2 anéis condensados seleccionados de l-metil-pirazolil-2-N-óxido, imidazolil-3-N-óxido, 1,2,3-triazolil 2- ou 3- N-óxido, 1,2,4-triazolil 2- ou 4- N-óxido, 1,2,5-oxadiazolil-N-óxido, 1,2,3,5-oxatriazolil-N-óxido, piridinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, 1,3,5-triazinil-N-óxido, 1,2,4-triazinil-N-óxido, 1,2,3-triazinil-N-óxido, 1,2,4-diazepinil-N-óxido, 2-izobenzazolil-N-óxido, 1,5-pirindinil-N-óxido, benziprazolil-N-óxido, benziso-xazolil-N-óxido, benzoxazolil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, isoquinolinil-N-óxi-do, cinolinil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, naftiridinil-N-óxido, pirido[3,4-b]-piridinil-N-óxido, pirido[4,3-b]piridinil-N-óxido, pirido[2,3-b]piridmil-N-óxido, 1,4,2-benzoxazinil-N-óxido, 2,3,1 -benzoxazinil-N-óxido, carbazolil-N-óxido, purinil-N-óxido e radicais N-óxido heterocíclicos parcialmente saturados seleccionados da lista acima. Todos os radicais N-óxido heterocíclicos contêm pelo menos uma ligação dupla. Quando o radical N-óxido heterocíclico é parcialmente saturado, uma ou mais das olefinas no sistema de anéis insaturado é saturada; o radical N-óxido heterocíclico parcialmente saturado ainda contém pelo menos uma ligação dupla. A cadeia lateral -(CH2 ) pode ser ligada a qualquer posição do radical N-óxido heterocíclico contendo um carbono ou -5-
nitrogénio capaz de formar uma ligação com a cadeia lateral -(CH2). Os radicais N-óxido heterocíclicos mais preferidos são piridinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, triazinil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piriazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, pirazolil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, e isoquinolinil-N-óxido. O piridinil-N-óxido c o radical N-óxido heterocíclico mais preferido. E preferido que o heterocíclico saturado N-alquilo de 1-6 átomos de carbono, N-óxido dc 5-8 átomos em anel como definido por R e R seja um grupo N-alquil de 1-6 átomos de carbono-piperidina-N-óxido, N-alquil de 1-6 átomos de carbono-morfolina-N-óxido, N-alquil de 1-6 átomos de carbono-piperazina-N-óxido, N-alquil dc 1-6 átomos de carbono-pirazolidina-N-óxido, N-alquil de 1-6 átomos dc carbono-imidazolidina-N-óxido, ou N-alquil de 1-6 átomos de carbono-pirrolidina-N-óxido. Metilo é o alquilo preferido.
Aroílo é definido como o radical Ar-CO- no qual Ar é um radical arilo. A unidade arilo do grupo arilalquilo na qual a porção alquilo 2 3 contém de 1-6 átomos de carbono definido em R , R e é um grupo fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furanilo, benzofuranilo, benzodioxilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, indolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzopiranilo ou benzimidazolilo que pode ser opcionalmente mono-, di-, ou tri-substituído por um grupo seleccionado de alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ciano, halo, hidroxi, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifiuorometilo, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-12 átomos de carbono, -SO3H, -PO3H2, e -CO2H. A unidade arilo do grupo arilalquilo de 7-10 átomos de carbono e do grupo arilo definido em R4 e R6 e R7 é um grupo fenilo que pode ser opcionalmente substituído como descrito acima. O termo alquilo de 1-6 átomos de carbono inclui tanto cadeia ^s
linear, como cadeias de carbono ramificadas. Exemplos de alquilo como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo arilalquilo, alcoxi ou alcanoil (alcilcarbonil) são cadeias lineares ou ramificadas de 1-6 átomos de carbono, preferencialmente de 1-4 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo e n-butilo.
Dos compostos desta invenção, os membros preferidos são aqueles nos quais R1 é hidrogénio; aqueles nos quais R1 é hidrogénio e R é —C— (CH^^ O 0-((ΜΛ-χ R* V ,4 (CH^R4
Quando R é e R1 é hidrogénio, os compostos preferidos são aqueles nos quais R é piridinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, triazinil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, pirazolil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, isoquinolinil-N-óxido; aqueles em que R4 é piridinil-N-óxido; aqueles em que R4 é piridinil-N-óxido, e k = 0; aqueles em que R4 é piridinil-N-óxido, k = 0, e R2 e R3 são alquilo de 1-6 átomos de carbono ou são tomados juntos para formar um anel cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono.
Esta invenção fornece um processo para preparar os compostos de rapamicina desta invenção. Em particular, esta invenção fornece um processo para preparar ésteres de N-óxido de rapamicina retardados de estrutura (I) como definido acima que compreende: a) acilar a rapamicina ou um derivado funcional desta com um agente acilante ou b) sequencialmente acilar a rapamicina ou um derivado funcional desta com dois agentes acilantes -Ί Α Λ <-> sendo os referidos agentes acilantes seleccionados de ácidos de fórmula HO-C—(CH^-X 0U R2 V<Π·)
? HO-C— íC&dzyC R5 V (Hb) 2 7 em que n, k, m c de R -R são como definidos acima, ou um derivado reactivo destes no caso de se desejar proteger a posição 42 de rapamicina com um grupo protector apropriado e remover o mesmo como requerido. A reacçào pode ser levada a cabo na presença de um agente de acoplamento, tal como um reagente de acoplamento de carbodiimida substituído adequadamente. Os compostos desta invenção mencionados acima também podem ser preparados por acilação usando derivados reactivos do ácido de fórmula lia e Ilb tal como um anidrido, um anidrido misto, ou um haleto ácido tal como o cloreto.
Os compostos que contêm o grupo éster
nas posições 42- ou 31,42- podem ser preparados através do tratamento de um ácido carboxílico substituído adequadamente por uma base retardada tal como LDA, seguida por alquilação com um heterociclo contendo haloalquilo-nitrogénio. A unidade heterocíclica contendo nitrogénio pode ser oxidada para o N-óxido correspondente utilizando um agente oxidante tal como ácido m- cloroperbenzóico (MCPBA). O ácido alquilado resultante pode então ser activado como um anidrido misto, com um grupo acilante tal como cloreto de 2,4,6-triclorobenzoil. O tratamento de rapamicina com o anidrido misto sob condições levemente básicas fornece os compostos desejados. As misturas de ésteres 42- e 31,42- podem ser separadas por cromatografia. Este esquema está descrito abaixo. Os ácidos de partida e heterociclos de haloalquilo estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por procedimento padrão da literatura.
ç 9
HO-C- (CH2WH 1*Α - HO-C-tCH^^ÍCH R? R3 R4(CH2)oX R2 R3 r4=piridilo MCPBA / CHjCh R2 R3 ^ O”
HO- C— (CH^^- R7 R6
O
Os compostos que contêm o grupo éster -C-íCH^w R5 nas posições 42- ou 31,42- podem ser preparados de modo semelhante. As misturas de ésteres 42- e 31,42- podem scr separadas por cromatografia.
Os ésteres 31 desta invenção podem ser preparados protegendo o álcool 42 de rapamicina com um grupo protector, tal como com um grupo tert-butil dimetilsililo, seguido pela esterificação da posição 31 pelos procedimentos descritos acima. A preparação de ésteres de silil 42 de rapamicina está descrita na Patente dos Estados Unidos BI 5.120.842, que está aqui incorporada a título de referência. A remoção dos grupos protectores fornece os compostos esterifícados 31. No caso do grupo protector tert-butil dimetilsililo, a protecção pode ser conseguida sob condições levemente ácidas, tais como ácido acético / água / THF. O procedimento de desprotecção está descrito no Exemplo 15 da Patente dos Estados Unidos 5.118.678, q ue está aqui incorporada a título de referência.
Tendo a posição 31 esterificada e a posição 42 desprotegida, a posição 42 pode ser esterificada utilizando um agente acilante diferente do que foi reagido com o álcool 31, a fim de dar compostos tendo ésteres diferentes nas posições 31- e 42-. Altemativamente, os compostos esterifícados 42, preparados como descrito acima, podem ser reagidos com um agente acilante diferente para fornecer compostos tendo ésteres diferentes nas posições 31- e 42-. A actividade imunossupressiva para compostos representativos desta invenção foi avaliada num procedimento de teste farmacológico padrão in vitro para medir a proliferação de linfócito (LAF) e num procedimento de teste farmacológico padrão in vivo que mede a actividade imunossupressiva do composto testado bem como a capacidade do composto testado de inibir ou tratar rejeição a transplante. Os procedimentos para estes procedimentos de testes farmacológicos padrão estão fornecidos abaixo. O procedimento de proliferação de timócitos induzida por comitó-geno (LAF) foi utilizado como uma medida in vitro dos efeitos imunossupressivos dos compostos representativos. Resumidamente, células do timo de ratos BALB/c normais são cultivadas durante 72 horas com PHA e IL-1 e agitadas com timidina titulada durante as últimas seis horas. As células são cultivadas com e sem várias concentrações de rapainicina, ciclosporina A, ou composto de teste. As células são colhidas e é determinada a radioactividade incorporada. A inibição de linfoproliferação é avaliada como variação percentual em contagens por minuto de controlos tratados sem fármaco. Para cada composto avaliado, foi também avaliada a rapamicina com fins comparativos. Foi obtido um IC50 de cada composto testado, assim como da rapamicina. Quando avaliada como um comparador para os compostos representativos desta invenção, a rapamicina teve um IC50 de 2,4 nM. Os resultados obtidos são fornecidos como IC50·
Os compostos representativos desta invenção foram também avaliados num procedimento de teste in vivo concebido para determinar o tempo de sobrevivência da amostra de enxerto de pele de doadores BALB/c machos transplantados para recipientes C3H(H-2K) machos. O método é adaptado de Billingham R. E. e Medawar P. B., J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951). Em resumo, uma amostra de enxerto de pele do doador foi enxertada no dorso do recipiente como um aloenxerto, e um isoenxerto foi usado como controlo na mesma região. Os recipientes foram tratados com concentrações variadas de compostos de teste por via intraperitoneal ou por via oral. A rapamicina foi utilizada como controlo de teste. Recipientes não tratados servem como controlo de rejeição. O enxerto foi monitorado diariamente e foram registadas observações até o enxerto se tomar seco e formar uma crosta escurecida. Isto foi considerado como o dia da rejeição. O tempo médio de sobrevivência de enxerto (número de dias ± S.D.) do grupo de tratamento com fármaco foi comparado com o grupo de controlo. A tabela a seguir mostra os resultados que foram obtidos. Os resultados são expressos como o tempo médio de sobrevivência em dias. As amostras de enxertos de pele não tratados (controlo) são geralmente rejeitadas ao fim de 6-7 dias. Os compostos foram testados utilizando uma dose de 4 mg/kg administrados por via i.p. ou utilizando uma dose de 40 mg/kg administrada por via oral.
Os resultados obtidos nestes procedimentos de teste farmacológico padrão são fornecidos seguindo o procedimento para fazer os compostos específicos que foram testados.
Os resultados desses procedimentos de teste farmacológico padrão demonstram actividade imunossupressiva tanto in vitro como in vivo para os compostos desta invenção. Os resultados obtidos no procedimento de teste LAF indicam supressão de proliferação de célula T, demonstrando desse modo a actividade imunossupressiva dos compostos desta invenção. Mais demonstração da utilidade dos compostos desta invenção como agentes imunossupressivos foi mostrada pelos resultados obtidos no procedimento de teste farmacológico padrão de enxerto de pele. Além disso, os resultados obtidos no procedimento de teste de enxerto de pele demonstram a capacidade dos compostos desta invenção de tratar ou inibir rejeição a transplante.
Com base nos resultados destes procedimentos de teste farmacológico padrão, os compostos são úteis no tratamento ou inibição de rejeição a transplante tais como rins, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pâncreas (células ilhotas), cómea, intestino delgado, e aloenxertos de pele, e xenoenxertos de válvulas do coração; no tratamento ou inibição de doenças auto-imunes tais como lupus, artrite reumatóide, diabetes mellitus, miastenia grave, e esclerose múltipla; e doenças de inflamação tais como psoríase, dermatite, eczema, seborreia, doença do intestino inflamável, e uveíte do olho.
Devido ao perfil de actividade obtido, os compostos desta invenção são também considerados como tendo actividades antitumor e antifungica, e actividades antiproliferativas. Por conseguinte, os compostos desta invenção são também úteis no tratamento de tumores sólidos, leucemia/linfoma da célula T de adulto, infecções fungais, e doenças vasculares hiperproliferativas lais como restenose e aterosclerose.
Quando administrados para o tratamento ou inibição dos estados de enfermidade acima, os compostos desta invenção podem ser administrados a um mamífero por via oral, parentérica, intranasal, intrabronquial, transdérmica, tópica, intravaginal, ou rectal.
Está contemplado que quando os compostos desta invenção são utilizados como agente imunossupressivo ou anti-inflamatório, podem ser administrados cm conjunto com um ou mais outros agentes imunorreguladores. Outros agentes imunorreguladores incluem a azatioprina, corticosteróides, tais como prednisona e metilprednisolona, ciclofosfamida, rapamicina, ciclosporina A, FK-506, OKT-3, e ATG mas não se limitam a estas. Pela combinação dos compostos desta invenção com estes outros fármacos ou agentes para induzir a imunossupressão ou tratar doenças inflamatórias, é necessária uma quantidade menor de cada um dos agentes para alcançar o efeito desejado. A base para esta terapêutica de combinação foi estabelecida por Steptowski cujos resultados mostraram que o uso de uma combinação de rapamicina e ciclosporina A em doses subterapêuticas prolongava de forma significativa o tempo de sobrevivência de aloenxerto do coração. [Transplantation Proc. 23:507 (1991)].
Os compostos desta invenção podem ser formulados puros ou com um veículo farmacêutico a um mamífero em situação de necessidade destes. O veículo farmacêutico pode ser sólido ou líquido. Quando formulado por via oral, verificou-se que Tween 80 a 0,01% em PHOSAL PG-50 (fosfolípido concentrado com 1,2-propileno glicol, A. Nattermann & Cie. GmbH) fornece uma formulação oral aceitável.
Um veículo sólido pode incluir uma ou mais substâncias que também podem actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizanies, agentes de suspensão, enchimentos, deslizadores, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes desintegradores de comprimidos; também pode ser um material de encapsular. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferencialmente contêm até 99% do ingrediente activo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica.
Veículos líquidos são utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. O ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável como a água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou gorduras e óleos farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente adequados tais como solubilizadores, emulsionantes, tamponizantes, preservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral ou parentética incluem água (parcialmente contendo aditivos como acima, por exemplo derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetil-celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de côco fraccionado e óleo de amendoim). Para administração parentérica, o veículo também pode ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos esterilizados são úteis cm composições de forma líquida esterilizadas para administração parentcrica. O veículo liquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarbono halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões esterilizadas podem ser utilizadas para, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções esterilizadas também podem ser administradas por via intravenosa. O composto também pode ser administrado por via oral tanto em forma de composição líquida ou sólida.
Os compostos desta invenção podem ser administrados por via rectal na forma de um supositório convencional. Para administração por inalação intranasal ou intrabronquial ou insuflação, os compostos desta invenção podem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode então ser utilizada na forma de aerossol. Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via transdérmica através do uso de um sistema transdérmico contendo o composto activo e um veículo que seja inerte ao composto activo, não seja tóxico à pele, e permita distribuição do agente para absorção sistémica para a corrente sanguínea através da pele. O veículo pode tomar várias formas tais como cremes e unguentos, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e unguentos podem ser emulsões viscosas líquidas ou semi-sólidas tanto to tipo óleo em água como água em óleo. As pastas formadas de pós absortivos dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente activo também podem ser adequadas. Podem ser utilizados vários dispositivos oclusivos para libertar o ingrediente activo na corrente sanguínea tais como uma membrana semi-permeável que cobre um reservatório contendo o ingrediente activo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente activo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Além disso, os compostos desta invenção podem ser empregues como uma solução, creme, ou loção através de formulações com veículos farmaceuticamente aceitáveis contendo de 0,1 - 5 por cento, preferencialmente 2%, de composto activo que pode ser administrado a uma área afectada por fungo.
As doses necessárias variam com a específica composição empregue, a via de administração, a gravidade dos sintomas apresentados e o assunto específico a ser tratado. Com base nos resultados obtidos nos procedimentos de teste farmacológico padrão, as doses diárias projectadas de composto activo seriam de 0,1 pg/kg - 100 mg/kg, preferencialmente entre 0,001 -25 mg/kg, e mais preferencialmente entre 0,01 - 5 mg/kg. O tratamento será geralmente iniciado com doses pequenas menores do que a dose óptima do composto. Subsequentemente a dose é aumentada até que seja alcançado o efeito óptimo nestas circunstâncias; as doses precisas para administração oral, parentérica, nasal ou intrabronquial serão determinadas pelo médico encarregado com base na experiência com o sujeito individual a ser tratado. Preferencialmente, a composição farmacêutica é em forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos ou cápsulas. Nesta forma, a composição é subdividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou saqueias contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser em si mesma, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, ou pode ser a quantidade adequada de qualquer dessas composições em forma embalada.
Os exemplos a seguir ilustram a preparação de actividades biológicas de compostos representativos desta invenção.
Exemplo 1 Ácido 2,2-dimetil-3-í3-piridiniP) propiónico
Hidreto de sódio (4,38 g, 110 mmol, 60% de dispersão, lavado 2 x com hexanos e seco sob N2) foi suspenso em THF (140 mL). A esta suspensão foi adicionada diisopropilamina (15,4 mL, 110 mmol). Ácido isobutírico (9,27 mL, 100 mmol) foi adicionado lentamente, gota a gota. A suspensão branca e espessa resultante foi aquecida até um refluxo suave durante 20 min. e foi então arrefecida até 0°C. /i-Butilítio (40 mL, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota. A reacção foi aquecida até a temperatura ambiente e depois até 35°C durante 30 min. A reacção foi arrefecida de novo até 0°C e foi adicionado rapidamente cloreto de 3-picolil. (O cloreto de 3-picolil foi obtido pela neutralização do hidrocloreto com NaHCC>3 e extraído 3 x com hexano. A solução de hexano foi seca sobre Na2S04 e concentrada a fim de fornecer a base livre (cuidado: causa lágrimas). Não foi removida a totalidade do hexano uma vez que a base livre é um tanto instável na forma concentrada). A reacção foi deixada a aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reacção foi terminada com H20, a camada aquosa separada e lavada 2x com éter. A camada aquosa foi então acidificada até o pH 3 com 6N HC1 e de novo lavada 2x com éter. A fase aquosa foi neutralizada com NaHCC>3 e extraída 4x com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados a fim de fornecer um sólido pegajoso que foi triturado com acetato de etilo a fim de fornecer 1,02 g do produto desejado na forma de um sólido castanho claro.
Exemplo 2 N-Óxido de ácido 2.2-dimetil-3-('3-piridinil) propiónico A uma solução de ácido 2,2-dimetil-3-(3-piridinil) propiónico (2,0 g, 11,17 mmol) em CHCI3 (48 mL) foi adicionado MCPBA (4,1 g, 13,07 mmol, - 17-
50% p.)· A solução foi agitada durante 2,5 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna “flash” usando de 2-20% de MeOH em CH2CI2 como eluente a fim de fornecer ácido N-óxido 2,2-dimetil-3-(3-piridinil) propiónico (1,88 g, 86%) na forma de um pó branco.'H NMR (200 MHz, DMSO) δ 1,0 (s, 6 H), 2,60 (s, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 7,30 (m,l H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 12,5 (s, 1H). P.f. = 177-180°C
Exemplo 3
Ester-42 de Rapamicina com N-óxido de ácido 2>2-dimetil-3-(3-piridinili propiónico A uma solução de N-óxido de ácido 2,2-dimetil-3-(3-piridinil) propiónico (1,02 g, 5,25 mmol) em THF (36 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,67 g, 5,25 mmol) seguida por cloreto de triclorobenzoil (1,22 g, 5,02 mmol). A solução foi agitada durante 2 h, e o solvente removido através de um fluxo de N2. Foi adicionado benzeno (35 mL) seguido por rapamicina (3,0 g, 3,28 mmol) e DMAP (0,64 g, 5,25 mmol). A reacção foi agitada de um dia para o outro e depois terminada com NaHCC>3 (sat.). A solução aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04 concentrado e purificada por cromatografia de coluna “flash” utilizando de 1-5% de MeOH em CH2CI2 como eluente seguindo-se-lhe recristalização a partir de EtOH/H20 a fim de fornecer l, 35 g, 38% do composto do título. P.f.= 183°C. IR (KBr) 1100 (m), 1160 (m), 1190 (m), 1275 (m), 1300 (m), 1325 (m), 1375 (m), 1450 (s), 1630 (s), 1725 (s), 2920 (s), 3420 (s); [H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,80-1,95 (comp m, 21 H), 0,91 (d, superimp sobre comp m, J = 6,81 Hz, 3 H), 0,95 (d, superimp sobre comp m, J = 6,37 Hz, 3 H), 0,99 (d, superimp sobre comp m, J = 6,37 Hz, 3 H), 1,05 (d, superimp sobre comp m, J = 6,59 Hz, 3 H), 1,09 (d, superimp sobre comp m, J = 6,81 Hz, 3 H), 1,17 (s, superimp sobre comp m, 3 H), 1,24 (s, superimp sobre comp m, 3 H), 1,65 (s, superimp sobre comp m, 3 H), 1,76 (s, superimp sobre - 18- comp m, 3 H), 2,11 (m, 4 H), 2,32 (m, 3 H), 2,59 (d, J = 6,37 Hz, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 3,12-3,42 (comp m, 3 H), 3,14 (s, superimp sobre comp m, 3 H), 3,33 (s, superimp sobre comp m, 6 H), 3,57 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 5,71 Hz, 1 H), 3, 86 (m, 1 H), 4,19 (d, J = 5,93 Hz, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 5,29 (m, 1 H), 5,41 (d, J = 10,11 Hz, 1 H), 5,53 (dd, J = 8,79, 15,16 Hz, 1 H), 5,97 (d, J - 10,55 Hz, 1 H), 6,13 (dd, J = 9,89, 15, 16 Hz, 1 H), 6,33 (m, 2 H), 7,18 (s, 2 H); 13C (100 MHz, CDC13) δ 10,16, 13,22,13,66,15,87, 15,92, 16,24, 20,66,21,49,24,77, 25,58,27,23,29,63, 31,19, 32,81, 33,17,33,77, 35,10, 35,70, 38,31,38,94,40,19,40,49,40,89,41,51, 42,74,43,33,44,22,46,60, 51,27, 55,89, 56,26, 57,09, 59,29, 67,18, 75,38, 76,36, 77,16, 80,97, 84,30, 84,40, 84,71, 86,34, 98,46, 125,25, 126,53, 128,13, 129,47, 130,17, 133,57, 135,67, 136,04, 137,34, 140,09, 140,34, 140,71, 166,74, 169,25, 175,81, 192,63, 208,22, 215,29; espectro de massa de alta resolução (FAB de ião negativo) m/z 1090,7 [(M-·); calculado para C6iH9oN2Oi5: 1091,39].
Resultados obtidos em procedimentos de teste farmacológico padrão:
LAF IC50: 2,9 nM
Sobrevivência do enxerto de pele: i.p.: 11,17 ± 0.98 dias; oral: 11 ± 0,89 dias.
Lisboa, 12 de Setembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da estrutura (I)
    R2 e R3 são cada um, independentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo no qual a porção alquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono e arilo é um grupo fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furanilo, benzo-furanilo, benzodioxilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, indolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzopiranilo ou benzimidazolilo que pode ser opcionalmente mono-, di-, ou tri- substituído por um grupo seleccionado de alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ciano, halo, hidroxi, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-12 átomos dc carbono, -SO3H, -PO3H2, e -CO2H. ou R2 e R3 podem ser tomados juntos para formar um anel cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 é um radical N-óxido heterocíclico de 5-12 átomos seleccionado de 1-metil-pirazolil-2-N-óxido, imidazolil-3-N-óxido, l,2,3-triazolil-2- ou 3-N-óxido, 1,2,4-triazolil-2- ou 4-N-óxido, 1,2,5-oxadiazolil-N-óxido, 1,2,3,5-oxatriazolil-N-óxido, piridinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, 1,3,5-triazinil-N-óxido, 1,2,4-triazinil-N-óxido, 1,2,3-triazinil-N-óxido, 1,2,4-diazepinil-N-óxido, 2-izobenzazolil-N-óxido, 1,5-pirindinil-N-óxido, benziprazolil-N-óxido, benzisoxazolil-N-óxido, benzoxazolil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, isoquinolinil-N-óxido, cinolinil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, naftiridinil-N-óxido, pirido[3,4-b]piridinil-N-óxido, pirido[4,3-b]piridinil-N-óxido, pirido[2,3-b]piridinil-N-óxido, 1,4,2-benzoxazinil-N-óxido, 2,3,1-benzoxazinil-N-óxido, carbazolil-N-óxido, purinil-N-óxido e radicais N-óxido heterocíclicos parcialmente saturados seleccionados da lista acima, que podem ser opcionalmente mono-, di- ou tri- substituídos por um grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, halo, hidroxi, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, -SO3H, -PO3H2, e -CO2H e arilalquilo de 7-10 átomos de carbono no qual a arilo é um grupo fenilo que pode ser opcionalmente mono-, di-ou tri-substituído por um grupo seleccionado de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ciano, halo, hidroxi, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-12 átomos de carbono, -SO3H, -P03H2, e -CO2H; R5 é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou arilalquilo no qual a posição alquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono e arilo é como definido em conexão com R ; -3-
    η R6 c R7 são tomados juntos para formar um N-alquilo saturado de 1 a 6 átomos de carbono-N-óxido heterocíclico de 5 a 8 átomos em anel, que pode ser opcionalmcnte mono-, di- ou tri- substituído por um grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
    e bcn/.oil no qual o grupo fenilo é opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído por um grupo seleccionado de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ciano, halo, hidroxi, nitro, carbalcoxi e 2-7 átomos de carbono, trifluoromctilo, hidroxialquilo e 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-12 átomos de carbono, -SO3H, -PO3H2, e -COjH; k = 0-1; m = 0-1; n = 1-6; com a condição que ReR1 não sejam ambos hidrogénio.
  2. 2. O composto da Reivindicação 1 em que Rj é hidrogénio.
  3. 3. O composto da Reivindicação 2 em que R é
  4. 4. O composto da reivindicação 3, em que R4 é piridinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, triazinil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, pirazolil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, ou isoquiaolinil-N-óxido.
  5. 5. piridinil-N-oxido. O composto de acordo com a reivindicação 4, em que R4 é
  6. 6. O composto de acordo com a reivindicação 5, em que k = 0.
  7. 7. O composto de acordo com a reivindicação 1 que é éster-42 de rapamicina com ácido N-óxido 2,2-dimetil-3-(3-piridinil) propiónico.
  8. 8. O composto de estrutura (I) como reivindicado na reivindicação 1 para utilização como um fármaco.
  9. 9. Uso de um composto de estrutura (I) como reivindicado na reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar rejeição a transplante ou enxerto vs. doença do hospedeiro num mamífero em situação de necessidade deste.
  10. 10. Uso de um composto de estrutura (I) como reivindicado na reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar artrite reumatóide em mamíferos em situação de necessidade deste.
  11. 11. Uso de um composto de estrutura (I) como reivindicado na reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar inflamação pulmonar em mamíferos em situação de necessidade deste.
  12. 12. Uso de um composto de estrutura (I) como reivindicado na reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar restenose em mamíferos em situação de necessidade deste.
  13. 13. Uso de um composto de estrutura (I) como reivindicado na reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar infecção fúngica em mamíferos em situação de necessidade deste. -5-
  14. 14. Uma composição farmacêutica que compreende um composto da estrutura (I) como reivindicado na reivindicação 1 e um veículo farmacêutico.
  15. 15. Um processo para preparar ésteres de N-óxido de rapamicina retardados da estrutura (I) como definido na reivindicação 1 que compreende: acilar a rapamicina ou um derivado funcional desta com um agente acilante ou sequencialmente acilar a rapamicina ou um derivado funcional desta com dois agentes acilantes sendo os referidos agentes acilantes seleccionados de ácidos de fórmula HOC—(CHafcrX R5 V (Hb) í? ACH^R4 HO-C—(CHA-X 0U R2 V (Ha) em que n, k, m e de R2-R7 são como definidos acima, ou um derivado reactivo destes no caso de se desejar proteger a posição 42 da rapamicina com um grupo protector apropriado e remover o mesmo como requerido. Lisboa, 12 de Setembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Proprisdade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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