PT1255726E - (r)-2-aril-propionamidas úteis na inibição de quimiotaxia de neutrófilos induzida por il-8 - Google Patents

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Gianfranco Caselli
Riccardo Bertini
Vilma Sabbatini
Maria Candida Cesta
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Bizzarri Cinzia
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Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
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Description

DESCRIÇÃO (R)—2-ARIL-PROPIONAMIDAS ÚTEIS NA INIBIÇÃO DE QUIMIOTAXIA DE NEUTRÓFILOS INDUZIDA POR IL-8
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto N-(2-aril-propionil)-amidas, o processo para a sua preparação e as suas preparações farmacêuticas úteis na prevenção e no tratamento de tecido danificado devido ao recrutamento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleares (leucócitos PMN) em sítios que sofreram um processo inflamatório. Em particular, a presente invenção tem por objecto os enantiómeros R das N-(2-aril-propionil)-amidas para serem utilizados na inibição da quimiotaxia de neutrófilos induzida por IL-8.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As quimiocinas constituem uma família de citocinas de baixo peso molecular, que estão directamente envolvidas na resposta inflamatória, nos deslocamentos de células imunitárias e na migração direccional de elementos celulares. 0 termo "quimiocinas", que é uma contracção das palavras citocinas quimiotáticas, sublinha a função biológica típica destes mediadores de células.
As quimiocinas dividem-se em duas sub-espécies, que diferem de acordo com as sequências de aminoácidos CC e CXC que contêm os dois resíduos de cisteína, invariavelmente presentes na porção do terminal N da proteína. Num caso, por exemplo, no caso das proteínas quimioatractoras de monócitos 1 (PQM-1, MCP-1 na terminologia inglesa), os dois resíduos de 2 cisteína são contíguos, no outro caso, por exemplo, no caso da interleucina 8 (IL-8) e de algumas das suas quimiocinas mais afins (GRO-α, β, γ, ENA-78, NAP-2, GCP-2), um segundo aminoácido está inter-espaçado entre as duas cisteínas.
De um ponto de vista funcional, as quimiocinas distinguem-se de outras citocinas pela especificidade celular da sua acção: cada uma delas regula, de uma forma específica, a migração e a funcionalidade de uma única espécie de células. Assim, se PQM-1 influencia e dirige os movimentos de monócitos, IL-8 desempenha o papel prevalente específico de factor quimioatractor de neutrófilos. A confirmação deste facto é dada pela presença de elevadas concentrações de IL-8 em sítios inflamatórios e nos fluidos que os rodeiam, o que acontece no decurso de muitas doenças agudas mediadas por neutrófilos, assim como, a prevenção da severidade de danos nos tecidos e a reduzida infiltração de neutrófilos observada após a administração de anticorpos anti-IL-8, no decurso de experiências realizadas em modelos de animais que representam doenças dependentes de neutrófilos. As situações clínicas típicas são os danos causados pela reperfusão cerebral e os danos causados pela isquémia e a reperfusão do miocárdio.
Estas observações corroboraram a hipótese de que IL-8 constitui o principal mediador dos danos de tecidos induzidos por neutrófilos, de tal modo que isso levou a que a interleucina 8 fosse proposta como um alvo óptimo para intervenções terapêuticas que têm como objectivo resolver estados inflamatórios agudos mediados por neutrófilos (N. Mukaida et al., Inflammation Research 47 (Supl. 3) S151, 1998) . Para este fim, como uma alternativa ao uso dos anticorpos anti-IL-8, as substâncias de baixo peso molecular podem ser de grande interesse e de grande utilidade clínica, as quais, por meio da própria inserção nos circuitos 3 intercelulares e intracelulares de transmissão do sinal, podem ser capazes de inibir a migração de neutrófilos humanos estimulada pela IL-8 e pelas substâncias afins, de uma forma altamente especifica.
Recentemente a patente PCT/EP/9907740 descreveu N-acilsulfonamidas de ácidos (R) -2-arilpropiónicos com actividade inibidora na quimiotaxia de neutrófilos estimulada pela IL-8 respectivamente em processos inflamatórios ligados à inibição de ciclo-oxigenase (COX-1 e/ou COX-2).
Por outro lado, a inibição da síntese de prostaglandinas (PGs) peculiar dos enantiómeros (S) dos ácidos 2-arilpropiónicos e de alguns dos seus derivados, parece ter um efeito negativo na dinâmica de processos inflamatórios dependentes de neutrófilos estimulados por IL-8, de tal modo que exacerbam a própria doença. Nestas circunstâncias, com a inibição da síntese de PG, o factor endógeno, PGE2, que controla a síntese do factor alfa de necrose de tumor (FNT-a), acaba por fazer falta. Consequentemente, em concorrência com a própria IL-8, o FNT-α pode contribuir, em conjunto com as citocinas IL-6 e IL-1 e com as moléculas de adesão (E-selectina, ICAM-1 e proteína reactiva C), para exacerbar o grau e a severidade dos danos nos tecidos no decurso de enfarte agudo do miocárdio (R. Pudil et al., Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999) .
Também a conhecida (R)-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida (PCT/EP/9907740) provou que é activa na prevenção e na inibição da quimiotaxia de leucócitos humanos induzida por IL-8, uma propriedade que no seu conjunto está ausente no enantiómero (S) (Quadro 1) . 4
Quadro 1 % de inibição de quimiotaxia de Composto PMNs humanas estimuladas por IL-8 (10 ng/mL) (R) -2-(4-isobutil-fenil)-propionamida* 57 ± 12
(S) -2-(4-isobutil-fenil)-propionamida* -2 ± 8 *conc. 10“8 M
Além disso, o mesmo composto e a correspondente (R)-N-metil-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida, embora menos potente [inibição de 25 í 9 % a uma concentração de IO"8 M] como inibidor da quimiotaxia de leucócitos estimulada por IL-8 (10 ng/mL), são caracterizados pelo facto de desregularem a produção de FNT-α (estimulada em macrófagos de murino em H2O2 e por lipossacáridos), assim como, pelo facto de não inibirem a síntese de PGE2 nos macrófagos após a estimulação com lipopolisacáridos (LPSs) a 1 pg/mL. Em vez disso, nas mesmas condições experimentais, o S-cetoprofeno (considerado como um exemplo típico de enantiómero (S) dos ácidos 2-aril-propiónicos, inibidores de COX), estimula nos macrófagos a amplificação da síntese de FNT-oí induzida por LPSs com uma variação da percentagem de 300 % em relação à síntese e à libertação de FNT-α; de facto, na presença dos valores de controlo da citocina presente no meio de incubação sozinha ou com menos do que um mínimo detectável (20 pg/mL), encontraram-se valores de 10 í 5 ng/mL na presença de LPSs, enquanto se encontraram valores de 39 ± 5 ng/mL na presença de LPSs e de S-cetoprofen 10"5 M. (Ghezzi et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969-974, 1998). Mais recentemente, tem-se demonstrado que este aumento sensível da libertação de FNT-α é uma consequência directa da estimulação do ARNm de FNT-α por meio do S-cetoprofeno (P. Mascagni et al., Eur. Cytokine Netw., 11: 185-192,2000). 5
As amidas dos ácidos 2-arilpropiónicos com álcoois de amino estão descritas nas patentes ES 500990 e ES 2007236 para a preparação de N-(a-hidroxietil)-d,1-2-(4-isobutil)-propionamidas.
Também são conhecidas amidas de ibuprofeno com aminoácidos L, e D,L (W. Kwapiszewski et al., Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985) e, mais geralmente, amidas de racematos e de S-enantiómeros de ácidos 2-aril-propiónicos com glicina (P. Singh et al., Indian J. Chem., sec. B, 29B, 551, 1990) e com os seguintes aminoácidos: lisina, ácido glutâmico e ácido aspártico [A. Reiner, patente US N°. 4.341.798] .
Mais frequentemente, estes compostos têm sido avaliados como misturas de diastereoisómeros sem ser possível definir a contribuição dos diastereoisómeros individuais.
As amidas de enantiómeros de ácidos 2-arilpropiónicos com taurina, glutamina, ornitina, arginina, ácido glutâmico, ácido aspártico, serina e alanina são conhecidas como metabolitos urinários destes ácidos em várias espécies de animais (R.I. Jeffrey et al., Xenobiotica, 4, 253, 1978 e as referências aí citadas).
Outras amidas, estudadas como pró-fármacos de ácidos 2-arilpropiónicos já foram descritas por S. Biniecki et al., PL 114050, H.A. Kguen et al., Arzneim-Forsh., 46, 891, 1986 e G. L. Levitt et al., Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998. Essas amidas têm um crédito como tendo uma actividade anti-inflamatória bastante boa associada a efeitos secundários reduzidos e à boa tolerância ao nível do tracto gastrointestinal que se crê que compensam a falta de potência observada em comparação com os seus precursores. 6 A falta de qualquer actividade fibrinolítica residual tem sido descrita para (±)-ibuprofeno e outros agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como, indometacina, ácido flufenâmico e ácido mefenâmico depois da conversão nas correspondentes aminas com 2-aminometil-piridina (G. Orzalesi et al., Progress in Fibrinolysis and Thrombolysis, 3, 483, 1978) .
Num estudo comparativo, as propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas, os efeitos comportamentais e a toxicidade aguda em murganhos, foram avaliados para uma série de amidas de ibuprofeno, de cetoprofeno, (ambos como racematos) e de ácido 3-benzoilfenilacético (R.C.W. Spickett et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11, 7, 1976). A comparação associa às amidas simples (-CONH2) e aos seus derivados de N-etilo e de N-dimetilo, os correspondentes ureídos e tioureídos, assim como, anilidas e certas amidas heterociclicas, tais como as com 2-aminotiazolidina, 2-aminotiazole, 2-amino-4-metil-piridina e l-fenil-2,3-dimetil-4-amino-pirazole. 0 estudo farmacológico levou à selecção e ao desenvolvimento de (R,S)-2-[3-benzoilfenilpropionamido]-4-metil-piridina, também conhecida pelo nome de picetoprofeno [A. Gallardo, B 1436502] . A patente WO 99/36393 descreve as amidas dos ácidos 2-aril-propiónicos para serem utilizadas no tratamento de psoriase, colite ulcerosa e artrite reumatóide.
Para além disso, também se descreveu recentemente (patentes US 5.955.504 e US 5.981.592) a utilização de ácidos R-2-arilpropiónicos como fármacos para o tratamento de tumores colorectais e de fibrose quistica. 7
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que as amidas estruturalmente ligadas a (R)-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida, caracterizadas pelos substituintes apropriados, exibem propriedades surpreendentes de inibição da quimiotaxia inibida por IL-8.
Exemplos desses substituintes são resíduos de a-aminoácido seleccionados no grupo que consiste em glicina, L-alanina, D-alanina e L-serina, grupos de fórmula -CH2-CH2-OH, CH2-CH2O-CH2-CH2OH ou radicais aromáticos ou heteroaromáticos, tais como, fenilo e piridilo.
Os compostos obtêm-se por reacção (na presença de uma base conveniente) do cloreto do ácido (R)-2-(4-isobutilfenil)propiónico com uma amina apropriada e com ésteres de metilo dos α-aminoácidos previamente indicados.
Neste último caso, a saponificação subsequente dos carboxi-ésteres, em condições não racemizantes, tem permitido obter os ácidos livres das amidas individuais.
As amidas da presente invenção, tal qual ou depois da salificação, têm boas características de solubilidade.
As propriedades de inibição da quimiotaxia induzida pela IL-8 têm provado, surpreendentemente, depender da estereoquímica e dos efeitos estéricos, electrónicos e polares dos substituintes no azoto da amida. Tem-se verificado, de facto, por exemplo, que as amidas com aminoácidos das séries L são mais activas do que as amidas dos aminoácidos das séries D. Novamente, no caso de amidas aromáticas ou heteroaromáticas, a presença de substituintes no anel aromático influencia fortemente a actividade. Também as interacções polares de um tipo intramolecular, por exemplo, ligações intramoleculares de hidrogénio, já provaram várias vezes serem criticas para a actividade farmacológica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os parágrafos que se seguem dão definições de partes químicas importantes que constituem os compostos de acordo com a presente invenção e que se pretende aplicar uniformemente ao longo da presente memória descritiva e das reivindicações, a menos que expressamente seja dito de outra forma, providenciando uma definição mais ampla. "Alquilo C1-C4" ou "alquilo C1-C5" ou "alquilo Ci-Cô" referem-se a grupos alquilo monovalentes, com 1 a 4 ou 1 a 5 ou 1 a 6 átomos de carbono. Estes termos são exemplificados por grupos, tais como, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo e similares. "Arilo" refere-se a um grupo carbocíclico, aromático, insaturado, com 6 a 14 átomos de carbono, tendo um único anel (por exemplo, fenilo) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftilo). Os arilo preferidos incluem fenilo, bifenilo, naftilo, fenantrenilo e similares. "Alcenilo" refere-se a grupos alcenilo, preferencialmente, comportando de 2 a 5 átomos de carbono e tendo um ou mais sítios de insaturação do alcenilo. Os grupos alcenilo preferidos incluem etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) e similares. "Substituído ou insubstituído": a menos que de alguma forma, tenha restrições por causa da definição do substituinte individual, refere-se a um conjunto dos grupos 9 anteriores, tais como "alquilo", "alcenilo", "arilo", etc., que podem eventualmente estar substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados no grupo que consiste em "alquilo Ci-C6", " (alquil Ci-C6) -arilo", " (alquil Ci-Cô)-heteroarilo, "alcenilo C2-C6", grupos amino primários, secundários ou terciários ou partes de amónio quaternário, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halogéneo, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, tri-halogenometilo e similares.
Dentro do âmbito da presente invenção, a referida "substituição" significa que compreende também situações em que os substituintes da vizinhança sofrem o fecho do anel, em particular, quando os substituintes funcionais vizinhos estão envolvidos, formando assim, por exemplo, lactamas, lactonas, anidridos cíclicos ou cicloalcanos, mas também acetais, tioacetais, aminais formados pelo fecho do anel, por exemplo, num esforço para se obter um grupo de protecção. "Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais ou a complexos dos compostos de fórmula (I) identificados a seguir e que retêm a desejada actividade biológica. Exemplos desses sais incluem, mas não se restringem, a sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e similares) e sais formados com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido naftaleno-disulfónico e ácido poli-galacturónico. Os referidos compostos podem também ser administrados como sais 10 quaternários aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico conhecidos pelos especialistas na matéria. Exemplos de sais também incluem sais de adição de ácido formados com bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio e com bases orgânicas, tais como, trometamina, L-lisina, L-arginina e similares. A presente invenção também tem por objecto a utilização de amidas dos enantiómeros R dos ácidos 2-aril-propiónicos de fórmula (I)
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que
Arilo representa um grupo fenilo, eventualmente substituído com um a três substituintes, que são iguais ou diferentes e que se seleccionam entre átomos de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C7, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C3, halogenoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, halogeno-alcoxi C1-C3, hidroxialquilarilo C1-C3, benzoílo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH3) 2C=CH-C6H4-, 3-fenoxi-fenilo, 3-benzil-fenilo, 3-C6H5-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, l-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 2-fluoro-4-bifenililo, 6-metoxinaftilo, 3-a-metilbenzil-fenilo; R representa H, alquilo C1-C4, alilo, propargilo, CH2-C02H ou (CH2) 2-CO2H; 11 R' representa: um resíduo de aminoácido que consiste num grupo alquilo Ci-Cê de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais grupos carboxi CO2H; um resíduo de aminoácido que consiste em alquilo Ci-Cê de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais grupos carboxi CO2H e com um heteroátomo seleccionado entre oxigénio ou enxofre; ou um resíduo de aminoácido seleccionado entre ácido γ-amino-butírico, ácido δ-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentandióico, L-alanil-glicina, histidina e glutamina; um resíduo de fórmula -CH2-CH2X- (CH2-CH2O) nR, em que R tem o significado definido aqui antes; n representa um número inteiro de 0 a 5, enquanto X representa oxigénio ou enxofre; um resíduo de fórmula (R) ou (S) -CH (CH3) -CH2-O-CH2-CH2-OH;
um resíduo de fórmula OR, em que R tem o significado definido aqui antes; um resíduo de fórmula III
em que Φ representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, l-metil-5-imidazolilo ou um 12 grupo NRaRb, em que cada um de Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representa alquilo C1-C6, 1-(4-difenilmetil)piperazinilo, 1- (4- (4',4"-di-fluoro-difenil)metil)-piperazinilo ou -(CH2)m-OH hidroxialquilo, em que m representa um número inteiro de 2 a 3 e, alternativamente, Ra e Rb, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, constituem um heterociclo com 3 a 7 átomos, de fórmula (IV)
(IV) em que Y representa uma ligação simples, CH2, 0, S ou N-Rc, sendo Rc H, alquilo Ci-Cê, (CH2)m-0H hidroxialquilo, um residuo de - (CH2)m'-Ar', em que Ar' representa um arilo, heteroarilo, resíduos cicloalifáticos e/ou heterocicloalifáticos, m' representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, p e q, representam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 3; um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em 2-piridilo ou 4-piridilo, 2- pirimidinilo ou 4-pirimidinilo; 2- pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo; 3-1,2,4- tiazinilo; 3-1,2,4-tiazolilo, 3-1-benzil-l,2,4- tiazolilo; 2-1,3-tiazolidinilo, 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-di-hidro-3-oxo- isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida e 2-imidazolil-4,5- dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- ou 3- ou 4-quinolinilo; 13 para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que envolvem a quimiotaxia de neutrófilos induzida pela interleucina 8. A presente invenção ainda tem por objecto novos enantiómeros (R) de amidas 2-aril-propiónicas de fórmula (Ia)
o (Ia) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:
Arilo representa um grupo fenilo substituído com um grupo seleccionado entre isopropilo, acetilo, (2", 6"-diclorofenil)amino, α-hidroxi-isopropilo, (R,S)-a- hidroxietilo e os seus isómeros simples R e S, (R, S)-a-hidroxibenzilo e os seus isómeros simples R e S e (R,S)-(a-metilbenzilo) e os seus isómeros simples R e S; (R,S)-a-hidroxi-a-metilbenzilo e os seus isómeros simples R e S; R representa H, alquilo C1-C4, alilo, propargilo, CH2-C02H ou (CH2)2-C02H; R' representa: um resíduo de aminoácido que consiste num grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, 14 alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais qrupos carboxi CO2H; um resíduo de aminoácido que consiste em alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais grupos carboxi CO2H e com um heteroátomo seleccionado entre oxigénio ou enxofre; ou um resíduo de aminoácido seleccionado entre ácido γ-amino-butírico, ácido δ-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentandióico, L-alanil-glicina, histidina e glutamina; um resíduo de fórmula -CH2-CH2X- (CH2-CH2O) nR, em que R tem o significado definido aqui antes; n representa um número inteiro de 0 a 5, enquanto X representa oxigénio ou enxofre; um resíduo de fórmula (R) ou (S) -CH (CH3) -CH2-0-CH2-CH2-OH;
um resíduo de fórmula OR, em que R tem o significado definido aqui antes; um resíduo de fórmula III
em que Φ representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, l-metil-5-imidazolilo ou um grupo NRaRb, em que cada um de Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representa alquilo C1-C6 ou -(CH2)m-0H hidroxialquilo, em que m representa um número inteiro de 15 2 a 3 e, alternativamente, Ra e Rb, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, constituem um heterociclo de fórmula (IV) com 3 a 7 átomos no núcleo
em que Y representa uma ligação simples, CH2, 0, S ou N-Rc, sendo Rc H, alquilo Ci-C5, (CH2)m-0H hidroxialquilo, um residuo de - (CH2)m--Ar', em que Ar' representa um arilo heteroarilo aromático residuo cicloalifático e/ou heterocicloalifático, m' representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, p e q, representam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 3; um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em 2- piridilo ou 4-piridilo, 2-pirimidinilo ou 4-pirimidinilo; 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo; 3- 1,2,4-tiazinilo; 3-1,2,4-tiazolilo, 3-1-benzil-1,2,4-tiazolilo; 2-1,3-tiazolidinilo, 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-di-hidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida e 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- ou 3- ou 4-quinolinilo.
Exemplos do residuo arilo Ar' são fenilo, difenilmetilo, 4,4'-difluoro-difenilmetilo; exemplos de residuos de heteroarilos aromáticos são piridilo, imidazolilo; exemplos 16 de resíduos cicloalifáticos ou heterocicloalifáticos são ciclo-hexilo, ciclopentilo, 4-morfolilo e 1-piperidilo. A presente invenção ainda tem por objecto os compostos definidos aqui antes para serem utilizados como medicamentos. A expressão "grupo arilo" preferencialmente significa fenilo, eventualmente substituído com um a três substituintes que são iguais ou diferentes, seleccionados entre átomos de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C7, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C3, halogenoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, halogenoalcoxi C1-C3, hidroxiarilalquilo C1-C3, benzoílo ou a parte conhecida dos ácidos 2-arilpropiónicos, anti-inflamatórios conhecidos, tais como, ibuprofeno, cetoprofeno, suprofeno, pirprofeno, fenoprofeno. 0 grupo arilo é seleccionado, mais preferencialmente, no grupo que consiste em fenilo, 4-metil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxi-fenilo, 4-benzoil-oxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(2,2-dimetil) vinilfenilo, (CH3) 2C=CH-C6H4-, 4-(2-metil)-alil- fenilo, 3-benzoil-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 3-benzil-fenilo, 3-C6H5-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, 4-tienoil-fenilo, l-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 2-fluoro-4-bifenililo, 6-metoxi-naftilo, 5-benzoil-2-acetoxi-fenilo, 5-benzoil-2-hidroxi-fenilo, 3-0í-metilbenzil-fenilo, 3-hidroxipropil-fenilo, 3-hidroxietil-fenilo. 0 resíduo de aminoácido R', tal como foi definido aqui antes, é preferencialmente um resíduo de L-a-aminoácido e, mais preferencialmente, selecciona-se no grupo que consiste em alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína, S-2-hidroxietilcisteína, metionina, 0- 17 metilserina, 0-2-hidroxietilserina, ácido glutâmico, ácido aspártico, glutamina ou um resíduo de glicina, fenil-glicina, β-alanina, ácido γ-amino-butírico, ácido δ-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 3-amino-l,5-pentandióico ou um resíduo de fórmula (II)
A C02H em que o substituinte A representa H, alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, (CH2)niC02H, em que ni representa um número inteiro entre 1 e 3, benzilo, p-hidroxi-benzilo, -CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2CO2H, estando os resíduos dos ácidos indicados antes sob a forma de ácidos livres ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico conforme especificado aqui a seguir ou na forma dos seus ésteres de metilo, etilo e alilo.
Também constituem outro objecto da presente invenção os sais dos compostos de fórmula (I) com bases ou ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Nos compostos de fórmula (I) , R representa, mais preferencialmente, hidrogénio e R' representa um resíduo de um aminoácido, tal como, glicina, ácido cis-4-ciclo-hexanocarboxílico, ácido aminomalónico, ácido aminometil-malónico, ácido benzil-aminomalónico ou um resíduo de um L-a-aminoácido monocarboxílico ou bicarboxílico ou ainda o resíduo de um dipéptido seleccionado no grupo que consiste em L-alanilglicina, glicil-L-alanina e glicil-D-alanina. 18
Mais particularmente preferidos, são os compostos de fórmula (I), em R representa hidrogénio e R' representa o resíduo de L-alanina, L-carboximetilcisteína, L-fenilalanina, L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina, L-alanil-glicina.
Particularmente preferidas são as amidas de fórmula (I), em que R representa hidrogénio e R' representa o grupo definido aqui antes -CH2-CH2-0-(-CH2-CH2-0) n-Rf em que R representa H, alquilo C1-C4, alilo, propargilo, CH2-COOH ou (CH2)2-COOH e n representa um número inteiro de 0 a 2, mais preferencialmente, o número inteiro 1.
As amidas de fórmula (I) preferidas são também aquelas em que R representa hidrogénio e R' representa um substituinte de fórmula (III)
em que Φ representa um resíduo básico de -NRaRb, tais como, N,N-dimetil-amina, N,N-dietil-amina, N,N-di-isopropil-amina, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-benzil)-piperazinilo, 1-(4-difenil-metil)-piperazinilo, 1-(4-(4',4"-difluoro-difenil)-metil)-piperazinilo, 1-(4-etil) -piperazinilo, 1-(4-hidroxietil)-piperazinilo .
Particularmente preferidas são as amidas mono-substituídas de fórmula (I) em que o grupo heteroarilo R' representa 2- ou 4-piridilo, 2- e 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3-tiazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo e 2-imidazolilo e, mais preferencialmente, 4-piridilo. 19
Exemplos específicos dos compostos da presente invenção são: (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-metil-propionamida; (R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-carboximetil-propionami-da; (R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-metoxicarbonilmetil-pro-pionamida; cis-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclo-he-xil)-proprionamida; trans-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboximetil-ci-clo-hexil)propionamida; (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-metoxicarboniletil)-propionamida; (R, S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida ; (R,S')-2-[(4'-metoxi)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida; Ácido (R)-N-[2'-(4"-isobutilfenil)propanoil]-2-amino-acrílico e o seu éster metílico; (R) (-)-2- [ (4'-isobutil)fenil]-N- (2"-hidroxietoxietil)-propionamida; (R,S')-2-[(4"-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2' -(22-hidro-xietoxi)etil]-propionamida; (R,R')-2-[(4"-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2"-hidro-xietoxi)etil] propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2"-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4"-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R) (-)-2-[(3' -benzoil)fenil]-N-(2"-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(2"-piridil)-propionamida e o seu cloridrato; 20 (R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(4"-piridil)-propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-carbeximetil-propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2"-pirazinil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2"-pirimidinil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(3"-pirimidinil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4"-pirimidinil)propiona-mide e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-carboximetil-propiona-mida; (R,S')(-)-2-[(3'-α-metilbenzil)fenil]-N-carboximetil-propionamida; (R,R')(-)-2-[(3'-α-metilbenzil)fenil]-N-carboximetil-propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-fenil-propionamida.
Para a preparação das amidas de fórmula (I) da presente invenção, utilizam-se processos conhecidos, que consistem na reacção de uma forma de um ácido R-2-arilpropiónico de fórmula (V), activado apropriadamente, com uma amina de fórmula (VI), em condições de reacção que não permitam a racemização, na presença, se desejado, de um excesso molar de uma base:
21 em que AT nos compostos de fórmula (V) representa o resíduo de activação do grupo carboxi.
Exemplos de formas activadas de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (V) com AT = H, são os cloretos correspondentes (AT = Cl), os imidazolidos (AT = 1-imidazole), os ésteres com fenóis, tais como, p-nitrofenol (AT = PNO2-C6H4O) ou formas activadas obtidas por reacção, na presença de 1- hidroxibenzotriazole (HOBT) ou de uma carbodi-imida, tal como, diciclo-hexilcarbodi-imida.
As aminas de fórmula (VI) são aminas primárias ou secundárias em que R tem o significado definido aqui antes e R'a representa: o resíduo de um éster de um L-a-aminoácido seleccionado no grupo que consiste em alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína, S-2-hidroxietilcisteína, metionina, O-metilserina, 0-2-hidroxietil-serina, prolina, hidroxiprolina; o resíduo de um éster de glicina, fenilglicina β-alanina, ácido γ-amino-butírico, ácido δ-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 3-amino-l,5-pentandióico; um resíduo de um ácido malónico de fórmula (II')
2 (ΙΓ) em que 22 o substituinte A' representa H, alquilo Ci~C5 de cadeia linear ou ramificada, éster metílico e/ou etílico de -(CH2)niC02, em que n2 representa um número inteiro entre 1 e 3, benzilo, p-hidroxibenzilo, CH2-0-C2H5, -CH2-S-CH3 e éster metílico e/ou etílico de -CH2-S-CH2-CO2; um resíduo de fórmula -CH2-CH2X-(CH2-CH20) nR, em que R tem 0 significado definido previamente ou um resíduo de fórmula (R) ou (S)-CH (CH3)-CH2-0-CH2-CH2-0H; um resíduo de fórmula (III)
em que Φ tem o significado definido previamente; - heteroarilo tal como definido previamente. A formação das amidas de fórmula (I) por meio da reacção de uma forma activada de um ácido de fórmula (V) com uma amida primária ou secundária de fórmula (VI) realiza-se normalmente à temperatura ambiente, utilizando dissolventes próticos ou apróticos convencionais, preferencialmente, desidratados em peneiros moleculares ou as suas misturas. Os referidos dissolventes compreendem ésteres, tais como, acetato de etilo, acetato de metilo e formiato de etilo, nitrilos, tais como, acetonitrilo, éteres lineares ou cíclicos, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, éter etílico e sulfolano, amidas, tais como, dimetilformamida e formamida, dissolventes halogenados, tais como, diclorometano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como, tolueno e clorobenzeno ou hidrocarbonetos hetero-aromáticos, tais como, piridina e picolina. 23
As reacções podem ser realizadas na presença de uma base; as bases inorgânicas preferidas são carbonatos e bicarbonatos alcalinos e alcalino-terrosos, tais como, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio e carbonato de magnésio ou carbonato de potássio finamente moidos.
Um produto de fórmula (Ia) assim obtido:
o (Ia) em que arilo, R e R'a têm os significados descritos previamente, tal como qualquer composto de fórmula (I), se desejado, pode ser convertido num outro produto de fórmula (I), por meio da libertação de qualquer um dos grupos de protecção que possam estar presentes nos compostos de fórmula (Ia) e/ou por hidrólise selectiva dos grupos éster. Um grupo éster particularmente preferido, em conjunto com os grupos usuais de metilo e etilo, é o grupo alilo, que é eliminável em condições de não racemização e altamente selectivas, por exemplo, por transferência do grupo alilo para morfolino que, na presença de Pd(0) como catalisador, actua como agente de transferência de hidrogénio e como receptor nucleofilico, de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem., 54, 751 (1989). Se desejado, um composto de fórmula (Ia), em que R'a representa o residuo de um α-aminoácido, substituído em β, por grupos tiol livres ou eterificados ou por um hidróxido livre ou esterificado por um ácido alifático ou com um ácido sulfónico (metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico), podem ser submetidos à eliminação em β dos referidos substituintes de forma a obter-se, por tratamento 24 com um excesso de BBr3, compostos de fórmula (I), em que R' representa um ácido 2,3-desidro-amino.
Finalmente, tal como se explicou antes, pode-se converter um composto de fórmula (Ia) num produto de fórmula (I) relacionado, por via de processo de salificação dos grupo básicos primários, secundários ou terciários, presentes nos compostos de fórmula (Ia) utilizando para esta finalidade ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou por salificação de qualquer um dos residuos de carboxilo ou sulfónicos, que possam estar presentes nos compostos de fórmula (Ia) com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são ácidos inorgânicos monobásicos e polibásicos, tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ou ácidos orgânicos monobásicos ou polibásicos, tais como, ácido acético, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido oxálico e ácido malónico.
Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são os de catiões de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e, preferencialmente, os de sódio e de magnésio com bases orgânicas, tais como, trometamina, D-glicosamina, lisina, arginina, tetraetil-amónio. Os enantiómeros R dos ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (Va)
0 (Va) 25 em que arilo representa um grupo fenilo substituído com um grupo seleccionado entre 2-isopropilo, 3-isopropilo, acetilo, α-hidroxi-isopropilo, (R,S)-a-hidroxietilo e os seus isómeros R e S simples, (R,S)-a-hidroxibenzilo e os seus isómeros R e S simples e (R,S)-a-metilbenzilo e os seus isómeros R e S simples; (R,S)-a-hidroxi-a-metilbenzilo e os seus isómeros R e S simples são compostos conhecidos, caracterizados no que respeita aos seus enantiómeros S pelo facto de serem de alguma forma ineficazes como inibidores das enzimas de ciclo-oxigenase ou são preparados de acordo com processos descritos em detalhe nos exemplos que se seguem.
Os ácidos R-2-arilpropiónicos de fórmula (Va) preferidos são ácidos R-2-fenilpropiónicos substituídos, em que o grupo de substituição no anel de fenilo é 2-(l-oxo-2-isoindoli-nil)-, 3-fenoxi-, 3-benzoil-, 4-tienoil-, 4-isobutil-, 4-hidroxi-, 4-metoxi-, 5-benzoil-2-hidroxi- ou em que o grupo arilo representa R-2-(5-benzoiloxi-tien-2-il)-, 2-(2-fluoro-4-bifenil)- e R-2-(6-metoxi-naftil).
Particularmente preferidos são os ácidos R-2-arilpropiónicos de fórmula (Va), em que o resíduo arilo é um dos enantiómeros R de ibuprofeno, cetoprofeno, suprofeno, tiaprofeno, naproxeno e flurbiprofeno. Os referidos ácidos R-2-aril-propiónicos são compostos conhecidos e podem obter-se como enantiómeros por via de processos de resolução óptica dos ácidos 2-arilpropiónicos racémicos (ou ácidos (R,S)-2-arilpropiónicos) correspondentes.
Os processos para a síntese total e estereo-específica de ácidos 2-arilpropiónicos individuais estão amplamente descritos. Também está descrita a conversão de ácidos (R,S)- 26 2-arilpropiónicos em um dos enantiómeros por via dos produtos intermédios de 2-aril-2-propil-cetenos. A síntese enantio-selectiva dos ácidos 2-aril-propiónicos está relacionada com os seus enantiómeros S, mas pode ser modificada para se obter os enantiómeros R por via de uma escolha conveniente do auxiliar quiral. Para a utilização de arilalquilcetonas como substratos para a síntese dos ácidos α-arilalcanóicos, ver, por exemplo, B.M. Trost e J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978; para a a-arilação de ácidos de Meldrum, ver, J.T. Piney e B.A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; para a utilização de ácido tartárico como auxiliar quiral, ver, G. Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; para utilizar ésteres alfa- hidroxi como reagentes quirais, ver, R.D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 e a patente US 4.940.813 e as referências aí citadas.
Um processo específico para a preparação dos ácidos 2-arilpropiónicos em que o arilo representa 5-benzoil-2-OH-fenilo e os seus ésteres, já foi descrito na patente italiana N°. 1 283 649.
Um processo eficiente para a preparação do enantiómero R do referido ácido consiste na conversão do cloreto do ácido (R,S)-2-(5-benzoil-2-acetoxi)propiónico no 2-(5-benzoil-2-acetoxi)prop-l-ceteno, por tratamento com uma amina terciária, tal como, dimetiletil-amina que, por sua vez, quando reage com R(-)-pantolactona, origina propionato de R(-)di-hidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2(3H)-furanona-2-acetoxi-5-benzoilfenilo como o único diastereoisómero (Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 6496, 1997 e Larsen R.D. et al., J.
Am. Chem. Soc., 111, 7650 1989). A saponificação subsequente com LiOH, origina o ácido R-2-(5-benzoil-2-hidroxifenil)- 27 propiónico de uma forma eficaz, evitando os processos entediantes da resolução óptica, por exemplo, por cristalização fraccionada dos sais de dextro- e/ou levo-dropropizina.
Num processo geral para a preparação de ácidos (R)-2-arilpropiónicos de fórmula (Va), faz-se reagir hiroxiarilcetonas (Vc), mono- ou poli-substituidas com um fluoreto de perfluorobutano-sulfonilo, para se obter o éster de perfluorobutano-sulfonato (Vd) ,Ar .0 hcK 'γ (Vc) o* ,° ^Ar,^0 CF3(CFj)nx 0 T (Vd) em que n representa um número inteiro de 1 a 9.
Os compostos (Vd) sofrem o rearranjo de Willgerodt para se obter, após esterificação e alfa-metilação, derivados arilpropiónicos (Ve), em que n representa um número inteiro de 1 a 9 e R3 representa alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4. 0* .0 CF,(CF,)n 0 CHj
Rjo^o (Ve)
Os compostos de fórmula (Ve) reagem com o reagente apropriado de tributilestanho-R4, em que R4 representa alquilo Ci-Cê de cadeia linear ou ramificada, alcenilo ou alcinilo C2-C6, insubstituidos ou substituídos com um grupo 28 arilo, para se obter o correspondente (R,S)-2-arilproprionato de fórmula (Vf).
RR "Ar j-CH3 3-0^ (Vf) 0
Os grupos alcenilo ou alcinilo podem ser hidrogenados em condições catalíticas, para se obter os correspondentes grupos alquilo saturados. Os compostos de fórmula (Vf) sofrem um processo de desracemização tal como descrito antes por conversão dos correspondentes cloretos de ácidos em cetenos que, por reacção com R(-)pantolactona e a subsequente hidrólise, originam o enantiómero R puro.
As aminas de fórmula (VI) são produtos conhecidos, a maior parte delas estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas utilizando processos conhecidos.
Os ésteres de alilo de α-aminoácidos ou de ω-aminoácidos são produtos conhecidos, disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando processos conhecidos; ver, H. Waldmann e H. Kunz Liebigs Ann. Chem., 1712 (1983) ou J. Org. Chem., 1989, citada previamente.
Para a avaliação in vitro dos compostos da presente invenção, utilizaram-se leucócitos polimorfonucleados (aqui referidos a partir de agora como PMNs) isolados do sangue humano heparinizado, recolhido de adultos saudáveis com o seu consentimento, por meio de sedimentação em dextrano; as células mononucleadas foram eliminadas por meio de Ficoll/Hypaque, enquanto as células vermelhas do sangue foram eliminadas por tratamento com soluções hipotónicas. A 29 vitalidade das células dos PMNs foi calculada por exclusão com azul de tripano, enquanto a percentagem de PMNs no produto centrifugado foi estimada após coloração com Diff Quinck., de acordo com o processo descrito por W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987. Em cada uma das experiências, que serão descritas com detalhe a seguir, as pré-incubações foram feitas a uma temperatura de 37 °C, observando tempos de incubação de 10 minutos com os compostos a serem examinados.
Nas experiências de quimiotaxia e naqueles que tinham por objectivo a medição dos niveis de citosol do ião de Ca++, utilizou-se interleucina 8 humana recombinante (IL-8hr, Pepro Tech); a proteína liofilizada foi dissolvida em HBSS (solução de sais equilibrada com a solução de Hank's) a uma concentração de 100 mcg/mL e depois foi diluída até a uma concentração de 10 ng/mL nas experiências de quimiotaxia, até a uma concentração de 25-50 ng/mL na avaliação das modificações intracelulares de Ca2+ (isto é [Ca2+]i) e para a concentração de 400 ng/mL na avaliação da activação da tirosina-cinase.
Durante o ensaio de quimiotaxia (de acordo com W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) utilizaram-se filtros livres de PVP com uma porosidade de 5 mcm e micro-câmaras feitas de plexiglas, apropriados para realizar a replicação. A micro-câmara, consistia num bloco de plexiglas contendo 48 cavidades com uma capacidade de 25 pL, com uma tampa, contendo por sua vez 48 poros arranjados de tal maneira que os compartimentos de topo ficaram formados na micro-câmara, que tinha uma capacidade de 50 pL quando a tampa estava posta e empurrada para a parte do fundo. 30
Os compostos a serem estudados foram adicionados a uma e à mesma concentração nas cavidades do nivel superior que continham a suspensão de PMNs e nas cavidades inferiores que continham o veiculo ao qual se adicionou IL-8 (ou, se desejado, outro agente de estimulação). 0 Quadro 2 a seguir dá os resultados da avaliação in vitro de certos compostos de fórmula (I) representativos (10-8 M) , em comparação com (R)-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida, como inibidores de quimiotaxia induzida por IL-
Quadro 2 % de inibição de quimiotaxia de PMNs humanas R' estimuladas por IL-8 (10 ng/mL) 1 H 57 ± 12 2 ch3 25 ± 9 3 -ch2-ch2-oh 20 ± 11 4 -ch2-co2h* 45 ± 8 5 L-CH (CH3)-C02H** 65 ± 9 6 D-CH (CH3)-C02H** + -17 ± 6 7 L-CH(CH2OH)-C02H*** 12 ± 4 8 (CH2-CH20) 2h 40 ± 4 9 fenilo 9 ± 10 10 2-piridilo 36 ± 6 11 3-piridilo 11 ± 10 12 4-piridilo 61 ± 8 *R- ibuprofenoil-glicina; ** R- -ibuprofenoil-L-alanina; * * -|- R-ibuprofenoil-D-alanina; *** R-ibuprofenoil-serina
Os resultados mostram uma inesperada dependência da actividade de um certo número de factores, que são independentes uns dos outros. Uma contribuição estérica é evidente, resultando da estereoquímica do aminoácido acilado pelo ácido R-2-arilpropiónico (no caso no ponto R-ibuprofeno): após a acilação com D-alanina (5) observa-se um efeito paradoxal "pró-cinético" marcado, que é bastante 31 distinto do efeito inibidor na quimiotaxia manifestado pelas amidas com glicina (4) e com L-alanina (6).
Também o efeito electrónico induzido no carbonilo da amida pelos substituintes de um tipo aromático e heteroaromático afecta consideravelmente a actividade: em contraste com a boa actividade de 2-piridil-amida e 4-piridil-amida (10, 12) há uma fraca actividade no caso de anilida (9) e de 3-piridil-amida (11). A observação de que, dado que os outros substituintes são iguais, a presença no residuo de alquilo R' das amidas (3, 7) de um grupo alcoólico primário na posição γ em relação ao carbonilo da amida é acompanhada por um decréscimo na actividade biológica, que é restaurada após a sua eterificação com o residuo -CH2-CH2-OH (8), aponta para uma dependência da potência do efeito biológico após o envolvimento ou outra forma de ligação do carbonilo da amida em ligações intermoleculares de Van der Waals.
Uma dependência estrita dos efeitos biológicos após a configuração absoluta de quaisquer substituintes de R' que possam estar presentes nos compostos de fórmula (I) , está além disso demonstrada pela comparação da actividade dos diastereoisómeros individuais obtidos por reacção dos enantiómeros do cloreto do ácido 2-(4-isobutil-fenil)-propiónico (ibuprofeno) com os enantiómeros de alanina. Os resultados, referidos no quadro 3, mostram como cada um dos quatro diastereoisómeros se comporta de uma forma significativamente diferente, presumivelmente em consequência de interacções de um tipo de receptor até ao presente desconhecido, na base do mecanismo de acção destes compostos. 32
Quadro 3
Estereoquímica de ibuprofenoil-alanina
R, L de inibição da quimiotaxia de leucócitos 65 + 9
S, L S, D 4 + 13 4 ± 19
R, D -17 ± 6 A título de exemplo, (R,S')-2-(4-isobutil-fenil)-(N-carboxietil)propionamida inibe, de uma forma dependente da dose, a quimiotaxia induzida por IL-8 (10 ng/mL) num intervalo de concentrações de 10”8 até IO’10 M.
Os compostos da presente invenção são além disso capazes de inibir o aumento da concentração intracelular de iões de Ca++ induzida pela IL-8, uma avaliação conduzida de acordo com o modelo experimental descrito por C. Bizzarri et al., Blood, 86, 2388, 1995. Além disso, os compostos da presente invenção reduzem significativamente a activação de tirosina-cinase induzida por IL-8.
Como foi discutido previamente, os compostos da presente invenção não têm mostrado inibir as enzimas de COXs quando avaliados ex vivo de acordo com o processo descrito por Patrignani et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Além disso, na maior parte dos casos, os compostos de fórmula (I) da presente invenção não interferem com a produção de PGE2, induzida em macrófagos de murino por estimulação por lipopolissacáridos (1 mcg/mL) num intervalo de concentrações de 10“5 a 10“8 Μ. A inibição da produção de PGE2, que pode possivelmente ser registada está praticamente no limite do significado estatístico e muitas vezes é inferior a 15-20 % do valor de base. 33
Esta inibição insignificante da síntese de PGE2 permite uma clara diferenciação dos compostos de fórmula (I) da presente invenção em relação aos enantiómeros S dos ácidos 2-arilpropiónicos e às suas amidas que, pelo contrário, devido a uma inibição marcada da síntese de PGE2, constituem, para os próprios macrófagos de murino, um estímulo para uma amplificação da síntese de FNT-a.
Deve fazer-se notar, que uma amplificação na síntese de FNT-α contribui para amplificar a activação dos neutrófilos e para favorecer a sua quimiotaxia, assim como constituem um estímulo para a síntese de IL-8. Para alguns dos compostos de fórmula (I) da presente invenção, está também registado um efeito inibidor no que respeita à síntese de FNT-α, que é normalmente estimulada nos macrófagos por LPSs, um efeito inibidor que se encontra também no que respeita à síntese da própria citocina após estimulação com H202.
Tendo em vista as evidências experimentais anteriores e o envolvimento de IL-8 e dos seus afins como os mediadores e promotores mais importantes da infiltração de neutrófilos em doenças, tais como psoríase (R.J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), artrite reumatóide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), colite ulcerosa (Y.R. Mahla et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992), insuficiência respiratória aguda e fibrose idiopática (E.J. Miller, citado previamente e P.C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), nefrite glomerular (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), os compostos de fórmula I da presente invenção, são utilizados para o tratamento destas doenças e para a prevenção e o tratamento dos danos causados por isquémia e reperfusão (N. Sekido. et al., Nature, 365, 654, 1993). 34
Os compostos da presente invenção, em conjunto com um adjuvante, veículo, diluente ou excipiente utilizados convencionalmente, podem ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e as suas dosagens unitárias e, dessa forma, podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias ou líquidos, tais como, soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para administração oral ou sob a forma de soluções esterilizadas, injectáveis, para utilização parentérica (incluindo subcutânea). Essas composições farmacêuticas e as suas formas de dosagem unitárias podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos activos adicionais ou princípios adicionais e essas formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz apropriada do ingrediente activo, comensurado com o pretendido intervalo de dosagem diário a ser utilizado.
Quando utilizadas como produtos farmacêuticos, as amidas da presente invenção são normalmente administradas sob a forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida da técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo. Geralmente, os compostos da presente invenção são administrados numa quantidade efectiva sob o ponto de vista farmacêutico. A quantidade do composto actualmente administrado será normalmente determinada por um médico, à luz de circunstâncias relevantes, incluindo o estado clínico a ser tratado, a via de administração escolhida, o composto actual administrado, a idade, o peso e a resposta do paciente individualmente, a severidade dos sintomas do paciente e similares. 35
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por meio de uma variedade de vias incluindo as vias oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Consoante a via de libertação pretendida, os compostos são formulados, preferencialmente, como composições orais ou injectáveis. As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões liquidas a granel ou pós a granel. Mais vulgarmente, contudo, as composições apresentam-se em formas de dosagem unitárias para facilitar um doseamento com precisão. A expressão "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas, apropriadas como doses unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente apropriado sob o ponto de vista farmacêutico. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas pré-cheias, pré-medidas ou seringas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos cápsulas ou similares no caso das composições sólidas. Nessas composições, o composto de amida é normalmente um componente menor (entre cerca de 0,1 até cerca de 50 % em peso ou, preferencialmente, entre cerca de 1 até cerca de 40 % em peso) sendo a parte restante constituída por vários veículos e auxiliares de tratamento, que são úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
As formas líquidas apropriadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso apropriado com tampões, agentes de suspensão e agentes de libertação, corantes, aromatizantes e similares. As formas líquidas, incluindo as composições injectáveis descritas aqui a seguir, são sempre armazenadas na ausência da luz, de modo a evitar qualquer efeito catalítico da luz, tal como, a formação de 36 hidroperóxidos ou de peróxidos. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de uma natureza similar: um ligante, tal como, celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como, amido ou lactose, um agente de desintegração, tal como ácido alginico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, tal como, estearato de magnésio; um agente de deslizamento, tal como, dióxido de silicio coloidal; um adoçante, tal como, sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou um aromatizante de laranja.
As composições injectáveis são normalmente à base de soluções salinas injectáveis, esterilizadas ou soluções salinas tamponadas com fosfato ou outros veículos injectáveis conhecidos na técnica. Tal como se mencionou antes, o derivado de amida de fórmula I, nessas composições, é normalmente um componente menor, frequentemente variando entre 0,05 a 10 % em peso, sendo a parte remanescente o veículo injectável e similares. A dose média diária depende de vários factores, tais como, da severidade da doença e do estado clínico do paciente (idade, género e peso) . A dose variará normalmente entre 1 mg ou alguns mg até 1.500 mg dos compostos de fórmula I por dia, eventualmente divididos em administrações múltiplas. Podem ser administradas doses mais elevadas também devido à baixa toxicidade dos compostos da presente invenção ao longo de períodos de tempo prolongados.
Os componentes descritos antes para composições administradas oralmente ou injectáveis são meramente representativos. Outros materiais, assim como, outras técnicas de tratamento e similares estão estabelecidos na parte 8 do "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 37 18a edição, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em formas de libertação sustentada ou a partir de sistemas de libertação de fármacos de forma sustentada.
Também se pode encontrar uma descrição de materiais representativos, de libertação sustentada, nos materiais incorporados no Remington's Handbook, tal como referido antes. A presente invenção irá ser ilustrada por meio dos exemplos que se seguem, que não foram construídos tendo em vista colocar qualquer limite ao âmbito da presente invenção.
Na descrição dos compostos de fórmula I da presente invenção, tem sido adoptada uma convenção que consiste em indicar as configurações absolutas de quaisquer substituintes quirais, que possam estar presentes no substituinte R' dos referidos compostos, com os sinais de apóstrofos (por exemplo, R', S', S", etc.).
Exemplos de abreviaturas são THF para tetra-hidrofurano, DMF para dimetilformamida, HOBT para 1-hidroxi-benzotiazole, DCC para diciclo-hexilcarbodi-imida.
EXEMPLOS
Exemplo 1 (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-carboxietil)propionamida A uma solução de R(-)-ibuprofeno (5 g; 24,24 mmole), em DMF (20 mL), arrefecida para uma temperatura de 38 aproximadamente T = 0 °C, adicionou-se, com agitação, 3 g de HOBT (22,2 mmole). Passados 15 minutos, adicionou-se uma mistura de cloridrato do éster metilico de L-alanina (3,2 g; 22,2 mmole) e trietilamina (3 mL) em DMF (5 mL); finalmente, adicionou-se, em sucessivas porções, DCC para um total de 5 g (24,24 mmole). Manteve-se a mistura sob agitação durante duas horas, a uma temperatura T = 0 °C e depois, durante a noite, à temperatura ambiente. Após a eliminação por filtração do precipitado de diciclo-hexilureia, diluiu-se o filtrado com acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução de ácido cítrico a 10 % (2x20 mL), com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) e, finalmente, com uma solução saturada de NaCl (20 mL) . Após a secagem em Na2S04 por evaporação dos dissolventes, a pressão reduzida, obteve-se um resíduo (3,86 g) que, se suspendeu em hexano (60 mL) e manteve-se sob agitação durante a noite, o que permitiu a separação de um precipitado cristalino branco de (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-metoxicarboniletil)propionamida (4,9 g, 16,84 mmole). A uma solução de 2 g (6,87 mmole) deste último composto, em dioxano (9 mL), adicionou-se um volume igual de NaOH 1 N (9 mL) e manteve-se a mistura sob agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Após a diluição com água e gelo (130 mL), acidificou-se com H2SO4 concentrado até se obter um pH claramente ácido. Depois de uma extracção exaustiva da fase aquosa com CH2CI2 (4 x 20 mL), combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com uma solução saturada de NaCl (20 mL), secaram-se em Na2S04 e evaporaram-se a pressão reduzida, para se obter um resíduo que, uma vez cristalizado utilizando éter de etilo (30 mL) , originou (R,S')-2-[(4'-isobutil)-fenil]-N-(1-carboxietil)propionamida (1,81 g, 6,52 mmole), p.f. 125-128 °C, [a]D = -46 (c = 1 %; CH3OH) ; 39 RMN do 1H (CDCI3) : δ 7,25-7,1 (m, 4H) ; 5,85 (s largo, CONH); 4,52 (m, 1H) ; 3,62 (q, 1H, J2 = 14 Hz, J2 = 7 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Alternativamente, se desejado, pode fazer-se a hidrólise do éster de metilo utilizando também iodeto de trimetilsililo, por exemplo, em clorofórmio.
Aqueceu-se uma solução de 1,71 mmole do éster em CHCI3, à qual se adicionou 2,56 mmole de iodeto de trimetilsililo, durante algumas horas, até 50 °C; depois interrompeu-se o processo da reacção por arrefecimento para a temperatura ambiente (de forma a minimizar a possível formação de subprodutos) . Após a evaporação dos dissolventes, o produto impuro da reacção foi recolhido novamente em éter de etilo; extraiu-se a fase orgânica com NaOH 1 N (2 x 15 mL); combinaram-se os extractos aquosos básicos, acidificaram-se e descoraram-se por tratamento com tio-sulfato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x 15 mL) e os extractos orgânicos, que foram combinados após o tratamento usual (lavagem com uma solução saturada de NaCl, secagem em Na2S04), originaram a desejada (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-carboxietil)propionamida.
Exemplo 2
Substituindo, no processo do de exemplo 1, L-alanina por éster metílico de D-alanina e por éster metílico de glicina, prepararam-se os seguintes compostos: (R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(l"-carboxietil)proprio-namida, sob a forma de um óleo amarelo claro [a]D = +5 (c = 0,5 %; CH3OH) 40 RMN do 1E (CDC13) : δ 7,20-7, 07 (m, 4H) ; 5,97 (s largo, CONH) ; 4,45 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 2,45 (d, 2H, J = 7
Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m, 3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz) ;
R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-carboximetil-propionamida, p.f. 87-90 °C RMN do XH (CDCI3) : δ 7,23-7, 07 (m, 4H) ; 5,93 (s largo, CONH); 4,13-3,93 (m, 2H) ; 3,63 (q, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 15H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Exemplo 3 Ácido (R)-N-[2'-(4"-isobutilfenil)propanoil]-2-amino-acrílico
Utilizando o éster etílico de L-cisteína no processo do exemplo 1, obteve-se (R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-2"-(3"-mercapto-carboxietil)propionamida. Numa atmosfera de gás inerte, adicionou-se, gota a gota, sob agitação, uma solução de BBr3 1 M em CH2CI2 (24 mL), a uma solução de 0,3 g (0,89 mmole) daquele composto em CH2CI2 anidro (6 mL), arrefecida para uma temperatura T = -10 °C. Manteve-se a mistura reaccional sob agitação a uma temperatura T = -10 °C, durante uma hora e depois à temperatura ambiente, durante seis horas. Diluiu-se então a mistura com água (20 mL), separaram-se as duas fases e extraiu-se novamente a fase aquosa com CH2C12. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução saturada de NaHCCh (3 x 20 mL) . Acidificou-se então a fase aquosa básica com HC1 2 N até pH = 2 e extraiu-se com CH2CI2 (3 x 10 mL). Secaram-se os extractos orgânicos combinados em Na2S04 e evaporaram-se, para se obter o ácido (R)-N-[2'-(4"-isobutilfenil)propanoil]-2-amino-acrílico (0,080 g, 0,29 mmole), sob a forma de um óleo opalescente; 41 RMN do (CDC13) : δ 7,4-7,2 (m, 4H) ; 6,81 (s, 1H) ; 6,1 (s, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,11 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); 1,70 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,07 (d, 6H, J = 7 Hz).
Exemplo 4
Acrilato de metilo e R-N-[2'-(4"-isobutilfenil)propanoil]-2-amino
Obteve-se o produto por eliminação de β na presença de terc-butóxido de potássio (1,1 equiv.), em éter de etilo anidro, a partir de (R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-2"- (3"-mercapto-carboximetil)propionamida (a T = 0 °C).
Após diluição com 1,11 equiv. de AcOH em éter de etilo, a repartição com uma solução saturada de NaH2P04 em água, a separação e secagem da fase orgânica, obteve-se, após evaporação, o acrilato de metilo e (R)-N-[2'- (4"-isobutilfenil)propanoil]-2-amino, sob a forma de um óleo amarelo claro; RMN do ^ (CDC13) : δ 7,25-7,15 (m, 4H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,83 (S, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Realizou-se a mesma reacção na presença de uma quantidade equivalente de água a 0 °C, obtendo-se o ácido livre do exemplo anterior.
Exemplo 5 R(-) -2-[(4' -isobutil)fenil]-N-(2"-hidroxietoxietil)propionamida
Aqueceu-se, durante 3 horas, à temperatura de refluxo, uma solução de R(-)-ibuprofeno (2 g; 9,69 mmole) em cloreto 42 de tionilo (4 mL); após arrefecimento para a temperatura ambiente, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, e recolheu-se o resíduo duas vezes, sucessivamente, com dioxano e os dissolventes evaporaram-se em condições de vácuo forte para eliminar os traços residuais de cloreto de tionilo. Dissolveu-se o resíduo amarelo oleoso (2,16 g; 9,6 mmole) de cloreto de R(-)-ibuprofenoílo assim obtido em CH2CI2 anidro (15 mL). A solução foi adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente, a uma solução de 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,97 mL; 9,7 mmole) e trietil-amina (1,35 mL; 9,7 mmole), em CH2CI2 anidro (15 mL). A agitação da mistura reaccional continuou durante a noite, à temperatura ambiente; depois diluiu-se a mistura com CH2CI2 (30 mL) , lavou-se a fase orgânica com HCl 1 N (2 x 10 mL) e com uma solução saturada de NaCl. Após a secagem em Na2S04 e a evaporação do dissolvente a pressão reduzida, obteve-se um resíduo, que se purificou por cromatografia rápida (eluente CH2CI2/CH3OH a 98:2) para se obter, sob a forma de um óleo transparente, 1,87 g de R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2"-hidroxietoxietil)-propionamida; [a]D = -3,2 (c — 3 %; EtOH) ; RMN do (CDC13) : δ 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,77 (s largo, CONH); 3,75-3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,63 (s largo, OH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz) ; 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz) .
Exemplo 6
Utilizando, no processo do exemplo anterior, (S)-l-metil-2- (2'-hidroxietoxi)-etil-amina, obteve-se (R,S)-2—[(4"— isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2""-hidroxietoxi)etil]pro-pionamida; [a]D= -16 (c = 1 %; CH3OH) ; RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,55 (s largo, CONH); 4,17 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,40 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (s largo, 43 OH); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Utilizando, no processo do exemplo anterior, (R)-l-metil-2- (2'-hidroxietoxi)etil-amina, obteve-se (R,R')-2-[(4"-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2'''-hidroxietoxi)etil]pro-prionamida.
Exemplo 7
Utilizando, no processo do Exemplo 1, uma amina heterociclica seleccionada no grupo que consiste em 2-amino-piridina, 3-amino-piridina e 4-amino-piridina, obtiveram-se, respectivamente, os seguintes compostos: R(-)-2- (4'-isobutil)fenil-N- {2'-piridil)propionamida, sob a forma de um óleo transparente; [a]D = -56 (c = 1 %; CH3CH2OH); RMN do (CDCI3) : δ 8,25 (m, 2H) ; 7,71 (m, 2H) ; 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (s largo, CONH); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz); R(-)-2-[ (4'-isobutil)fenil]-N-(3"-piridil)propionamida, sob a forma de um sólido ceroso; [a]D = -96 (c = 1 %; CH3CH2OH); RMN do ΧΗ (DMSO-de) : δ 8,7 (s, 1H) ; 8,22 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,03 (m, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,80 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (m, 1H) ; 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz); R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]]-N-(4'-piridil)propionamida.
Cada uma destas amidas pode ser convertida, se desejado, nos sais correspondentes, de acordo com os processos que são bem conhecidos na técnica para se obter, por exemplo: 44 cloridrato de R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4"~ piridil)-propionamida, p.f. 95-100 °C [a]D = -54 (c = 0,2 %; CH3OH) ; RMN do (DMSO-d6) : δ 10,91 (s, 1H) , 8,87 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,97 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz) .
Da mesma maneira, por acilação de R-cetoprofeno, obteve-se o seguinte composto: cloridrato de R(-)-2-[(5'-benzoil)fenil]-N-(2'-piridil)-propionamida, sob a forma de um pó branco; [a]D = -6 (c = 1 %; CH3CH2OH); RMN do XH (CDCI3) : δ 12,65 (s largo, NH+); 8,75 (m, 1H) ; 8,2 (m, 1H); 7,93-7,33 (m, 11H); 4,20 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7 Hz) .
Exemplo 8
Utilizando (R)-cetoprofeno no processo do Exemplo 1, obteve-se o seguinte composto: (R) (-) -2-[(5' -benzoil)fenil]-N-carboximetil-propionami- da, sob a forma de um sólido branco espumoso; [a]D = -9 (c = 1 %; CH3OH) ; RMN do XH (CDCI3) : δ 7,81-7,30 (m, 9H) ; 6,17 (s largo, CONH); 4,1-3,25 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz). 45
Exemplo 9
Utilizando os ésteres metílicos dos ácidos cis- e trans-4-aminociclo-hexancarboxílicos no processo do exemplo 1, prepararam-se os seguintes compostos: cis-(R)-2-[(4' -isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclo-hexil)-propionamida; e trans-(-R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4' carboxi-ciclo-he-xil)propionamida.
Exemplo 10 A uma solução de 0,32 g do ácido (R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil)fenil-propiónico, em 10 mL de AcOEt (seco em peneiros moleculares), adicionou-se, sob agitação, 0,185 g de carbonildi-imidazole; depois, passada aproximadamente uma hora, adicionou-se 0,2 g de éster alilico de L-alaninoil-glicina. Manteve-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente; diluiu-se a mistura reaccional com AcOEt (5 mL) e lavou-se repetidamente com H2S04 2N, água, NaHC03 a 5 % e neutralizou-se novamente com água e depois evaporou-se até à secagem, para se obter, após a purificação numa coluna de gel de sílica, 0,41 g do éster alilico de (R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil) fenil-propionil-L-alaninoil-glicina. A uma solução de 0,24 g do éster (0,05 mM), em THF (10 mL), mantida sob agitação em atmosfera de um gás inerte, adicionou-se, sucessivamente, 60 mg de tetra (trifenilfos-fina)paládio (0) e 0,5 mL de morfolina. Após, aproximadamente uma hora, o dissolvente evaporou-se em condições de vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo; lavou-se a solução, repetidamente, com H2S04 2 N e água até ficar neutra, para se obter, após secagem em sulfato de sódio, evaporação 46 até à secagem e percolação do resíduo numa coluna de ácido silícico, 0,12 g de (R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil)fenil-propanoil-L-alaninoil-glicina.
Por "ácido silícico" entende-se um lote de S1O2 para cromatografia em coluna que, após suspensões repetidas em HC1 6 N tenha sido lavado até à neutralização e até ao desaparecimento dos traços de iões de Cl” no produto eluído (ensaio com AgNCb) e depois reactivado por aquecimento até 120 °C, durante pelo menos 24 horas.
Utilizando, de acordo com o mesmo processo, ácido (R)—2— (2-fluoro-4-bifenil)-propiónico, ácido (R)-2-[(4'-metoxi)-fenil]-propiónico, ácido (R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)- fenilpropiónico, ácido (R)-2-(3-fenoxifenil)-propiónico, os ésteres alílicos de fenilglicina, glicina e L-alanina, L-fenilalanina, L-alaninoil-glicina, glicinoil-L-alanina, obtiveram-se os seguintes compostos: R-2-(2-fluoro-4-bifenil)-propanoil-glicina; (R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-glicina; (R)-2-[(4'-metoxi)fenil]-propanoil-L-alanina; (R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-glicinoil-L- alanina; (R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-L-alaninoil- glicina; (R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-L-fenilala- nina; (R) -2- (3-fenoxifenil)-propanoil-fenilglicina; (R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-glicina. 47
Exemplo 11
Fazendo reagir um ácido R-2-arilpropiónico, seleccionado no grupo que consiste em ibuprofeno, suprofeno, tiaprofeno, flurbiprofeno e naproxeno com 4-aminopiridina, com carbonil-imidazole, de acordo com o processo do Exemplo 11, obtiveram-se os imidazolidos correspondentes, que regiram in situ com 4-amino-piridina e l-aminoetil-4-(4',4"-difluorofenil)-metil-piperazina, para se obter: N-[-2[4-(4' ,4"-difluorofenil)-metil-piperazin-l-il)-etil]-R-2-(4-isobutilfenil)-propionamida; N-(pirid-4-il)-R-2[2-fluoro-4-bifenil)propionamida; N-(pirid-4-il)-R-2(6-metoxinaftil)propionamida; N-(pirid-4-il)-R-2(4-tienoilfenil)propionamida; N-(pirid-4-il)-R-2(5-benzoil-tien-2-il)propionamida.
Exemplo 12
Por reacção do imidazolido de R-ibuprofeno com um éster alilico de N-metilglicina, ácido 3-amino-l,5-pentanodióico, N-(carboximetil)glicina e N-carboxietilglicina, de acordo com o processo do Exemplo 10, obtiveram-se os seguintes compostos, respectivamente: N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-metilglicina; Ácido N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-iminodiacético; Ácido R-3-aza-3-[2-(4-isobutilfenil)propanoil)]-1,6- hexanodióico; Ácido N-3-[2-(4-isobutilfenil)propanoil)amino]-1,5- pentanodióico; e os seus ésteres alílicos. 48
Por reacção dos ésteres metilicos de sarcosina, N-alil-glicina e N-propargilglicina com R-ibuprofeno, de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, obtiveram-se os seguintes compostos: N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-metil-glicina; N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-alil-glicina; N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-propargil-glicina; e os seus ésteres metilicos.
Exemplo 13
Utilizando, no exemplo 10, o éster dialilico de L-S-carboximetilcisteína e os ésteres alilicos de L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina e serina por meio da reacção com os imidazolidos de R-ibuprofeno, R-cetoprofeno e R-indoprofeno, obtiveram-se os ésteres alilicos das amidas correspondentes que, por tratamento com Pd(0)/morfolina, converteram-se nos ácidos livres que se seguem: N-[R-2(4-isobutilfenil)-propanoil]-L-S-carboximetil-cis- teína; N-[R-2-(3-benzoilfenil)propanoil]-L-S-carboximetil-cis- teína; N-[R-2-(4-isobutilfenil)-propanoil]-L-leucina; N-[R-2-(3-benzoilfenil)propanoil]-L-leucina; N-[R-2-[l-oxo-2-isoindolinil-fenil)propanoil]-L-leucina; N-[R-2(4-isobutilfenil)-propanoil-]-L-O-metil-serina; N-[R-2-(3-benzoilfenil)propanoil-]-L-O-metil-serina; N-[R-2-[l-oxo-2-isoindolinil-fenil)propanoil]-L-O-metil- serina; N-[R-2-(4-isobutil)fenil)propanoil]-L-serina; 49 RMN do (CDC13) : δ 7,3-7,0 (m, 4H) ; 6,45 (s largo, 1H) ; 4,5 (m, 1H) ; 4,1-4,0 (m, 1H) ; 3,9-3,5 (m, 2H) ; 2,5-2,3 (m, 3H) ; 1,85 (m, 1H); 1,5 (m, 3H); 0,9 (d, 6H).
Exemplo 14 - Preparação das Aminas Intermédias S-l-metil-2-(2'-hidroxietoxi)etil-amina
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de dicarbonato de terc-butilo (1,4 g; 6,49 mmole), em THF anidro (15 mL), a uma solução de S(+)-2-amino-l-propanol (0,5 mL; 6,42 mmole), em THF anidro (15 mL) , agitou-se e arrefeceu-se até cerca de 0 °C. Manteve-se a mistura sob agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se; recolheu-se o resíduo com CH2CI2 (55 mL); lavou-se a fase orgânica com uma solução de NaH2P04 a 5 % (3 x 10 mL) e secou-se em Na2S04. Após a evaporação do dissolvente a pressão reduzida, obteve-se 0,965 g (5,5 mmole) de S (-)-N-terc-butoxicarbonil-2-amino-1-propanol; [a]D= -7,5 (c = 1,1 %; CH3OH) . A uma solução de 0,225 g (1,3 mmole) deste composto, em DMF anidro (7 mL), arrefecido para uma temperatura T = 0 °C, adicionou-se, por esta ordem, o seguinte: NaH (94 mg; 2,34 mmole, suspensão a 60 %) e, passados 20 minutos, 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-pirano (0,24 mL, 1,59 mmole) e iodeto de tetra-N-butilamónio (48 mg, 0,13 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer espontaneamente até à temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante a noite. Depois arrefeceu-se para 0 °C antes da adição, gota a gota, de CH3OH para decompor os reagentes em excesso. Depois diluiu-se com água; extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x 10 mL); combinaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com uma solução saturada de NaCl (2 x 10 mL) , secaram-se em Na2SC>4 e evaporaram-se a pressão reduzida. Purificou-se o 50 resíduo impuro por meio de uma cromatografia em coluna (eluente: CHCl3/CH3OH/piridina a 98:2:1), para se obter 0,184 g de S-(-)-N-terc-butoxicarbonil-3-(2'-tetra-hidropiraniloxi-etoxi)-2-propil-amina, sob a forma de um óleo transparente; [a] D = -11,7 (c = 1 %; CH3CH2OH) .
Por meio da adição de ácido trifluoroacético (0,06 mL) a uma solução do composto CH2CI2 anidro (10 mL), mantido durante a noite, à temperatura ambiente, após diluição com água (5 mL), separação das fases, alcalinização da fase aquosa a pH = 10 com NaOH 1 N, re-extracção com diclorometano e evaporação do dissolvente, obteve-se um resíduo de S-l-metil-2-(2'-hidroxietoxi)-etil-amina.
Utilizando o mesmo processo, partindo de R (-)-2-amino-l-propanol, preparou-se a R-l-metil-2-(2'-hidroxietoxi)etil-amina .
Exemplo 15 - Preparação dos Compostos Listados nos Quadros A) Preparação dos Compostos Listados no Quadro 3 (S,R' )-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-carboxietil)propiona-mida (Exemplo Comparativo); p.f. 118-121 °C; [a]D = +39 (c = 0,2 %; CH3OH) ; RMN do 2H (CDCls) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,85 (s largo, CONH); 4,55 (m, 1H); 3,60 (m, 1H) ; 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz) ; (S,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N- (1-carboxietil)propiona-mida (Exemplo Comparativo), p.f. 85-87 °C; [a]D= -2,8 (c = 0,5 %; CH3OH) ; 51 RMN do 2H (CDC13) : δ 7,22-7,10 (m, 4H) ; 6,85 (s largo, CONH) ; 4,53 (m, 1H) ; 3,6 (m, 1H) ; 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H) ; 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Por reacção dos isómeros individuais de cloreto de ibuprofenoilo com anilina, obtiveram-se os seguintes compostos: S (+)-2- [ (4'-isobutil)fenil]-N-fenil-propionamida: p.f. 117- 120 °C; [a]D= +93 (c = 1; CH3CH2OH) ; RMN do XH (CDCI3) : δ 7,45-6, 97 (m, 10H) ; 3,70 (ς, 1H, Ji = 15 Hz, J2 = 7 Hz); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz); R(-)-2-(4'-isobutil)fenil-N-fenil-propionamida: p.f. 118- 120 °C; [a]D= -86 (c = 1 %; CH3CH2OH) ; RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 7,43 (m, 2H) ; 7,30 (m, 3H) ; 7,17 (m, 2H) ; 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7
Hz); 1,87 (m, 1H) ; 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz) . B) R(-)-2-(4'-isobutil)fenil-N-(2'-hidroxietil)propionamida (Quadro 2) A uma solução de R-ibuprofeno (0,25 g, 1,21 mmole), em acetato de etilo anidro, adicionou-se 0,11 equivalentes de N,Ν'-carbonil-di-imidazole, à temperatura ambiente e sob agitação. Passadas 3 horas, à temperatura ambiente, sem isolamento do produto intermédio imidazolilo de R-ibuprofenoílo, adicionou-se uma solução de 0,11 equivalentes de 2-amino-etanol em AcOEt anidro. Continuou-se a agitação durante 6 horas, à temperatura ambiente e depois distribuiu-se a fase orgânica por repartição numa solução aquosa de 52 H2SO4 2Ν. Lavaram-se as fases orgânicas para neutralizar com uma solução saturada de NaCl e desidratou-se em Na2S04. Depois da evaporação do dissolvente, obteve-se R(-)-2-(4'-isobutil)fenil-N-(2'-hidroxietil)propionamida, sob a forma de um óleo amarelo claro; RMN do ΧΗ (CDCls) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,80 (s largo, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (s largo, OH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz). C) Utilizando o Processo da Preparação B) anterior e L- e D-alaninol obtiveram-se as seguintes aminas: (R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(3"-hidroxiprop-2"-il)-propionamida: p.f. 71-74 °C; [a]D = +9,2 (c = 0,5 %; CH3OH) ; RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (s largo, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6- 3,35 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H) ; 1,47 (m, 4H); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz); (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(3"-hidroxiprop-2-il)-propionamida: p.f. 75 °C; [oí]d= -12 (c = 0,5 %; CH3OH) ; RMN do XH (CDCI3) : δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (s largo, CONH); 4,01 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz) .
Exemplo 16 - Processo Geral para a Síntese dos Ácidos 2-Arilpropiónicos e Enantiómeros R relacionados 16a Processo de Desracemizaçào dos Ácidos 2-Arilpropiónicos de Fórmula Va 53 Ácido (R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propiónico e ácido (R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil)fenil-propiónico.
Manteve-se uma suspensão de K2C03 (2,48 g; 18 mmole) finamente moido, numa solução do ácido (R,S)-2-(2-hidroxi-5-benzoil-fenil)-propiónico (2 g; 7,4 mmole), em acetona anidra (35 mL) , sob agitação vigorosa, à temperatura ambiente, durante 30 minutos; depois adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (2,78 mL; 29,5 mmole). Depois de terminar o gotejamento, continuou-se a agitação durante 12 horas, à temperatura ambiente. Filtrou-se o produto a partir do corpo do fundo e a solução resultante evaporou-se até à secagem a pressão reduzida.
Lavou-se a solução do resíduo de CH2CI2 repetidamente com água até ao desaparecimento dos resíduos de anidrido acético. Secou-se a fase orgânica em Na2S04 e evaporou-se até à secagem. Deixou-se uma solução do resíduo em THF:H20 a 1:1 (30 mL) , sob agitação, durante a noite. A evaporação subsequente dos dissolventes a pressão reduzida, originou o ácido 2-(2-acetoxi-5-benzoilfenil)-propiónico, sob a forma de um óleo amarelo claro (1,85 g; 5,92 mmole); RMN do XH (CDC13) : δ 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H) ; 7,67 (m, 1H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,0 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz). A uma solução de 1,5 g (4,8 mmole) do referido ácido, em tolueno anidro (10 mL), adicionou-se 2,1 mL de cloreto de oxalilo (24 mmole) e aqueceu-se a uma temperatura T = 60 °C, até ao desaparecimento do ácido inicial (1,5 horas). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, o dissolvente evaporou-se primeiro sob um fluxo de azoto e depois em condições de vácuo forte, para se obter um resíduo oleoso amarelo (1,55 g) do cloreto do ácido, que foi utilizado tal 54 qual. A uma solução do composto em tolueno anidro (15 mL) , arrefecida para uma temperatura T = 0 °C, adicionou-se, gota a gota uma solução de dimetiletil-amina (1,56 mL; 14,4 mmole), nalguns mL de tolueno, sob agitação, durante 3 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para uma temperatura T = -70 °C e finalmente adicionou-se à referida mistura, gota a gota, uma solução de R(-)-pantolactona (0,656 g; 5,04 mmole), em tolueno anidro (2 mL) . Depois deixou-se a temperatura subir para -20 °C e manteve-se a mistura reaccional sob agitação a esta temperatura, durante um total de 18 horas. O resíduo, obtido após a evaporação do dissolvente a baixa pressão, foi purificado por meio de cromatografia em coluna, para se obter 1,42 g (3,36 mmole) de R(-)-2-acetoxi-5-benzoilfenil-propionato de di-hidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2(3H)-furanona, sob a forma de um óleo transparente e como o único diastereoisómero; RMN do XH (CDC13) : δ 8,2 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,7 (m, 4H) ; 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,01 (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H) . A uma solução de 1,4 g do éster (3,3 mmole), em álcool etílico absoluto (10 mL), arrefecido para uma temperatura T = 0 °C, adicionou-se uma solução aquosa 0,37 N de hidróxido de lítio (31,2 mL; 11,55 mmole). Manteve-se sob agitação a uma temperatura T = 0 °C, durante 2 horas; depois acidificou-se para um pH 5,5-6 por adição, gota a gota, de uma solução aquosa a 5 % de ácido cítrico e, finalmente, extraiu-se com acetato de etilo (3 x 15 mL) . Combinaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com água (20 mL), secaram-se em Na2SC>4 e evaporou-se a pressão reduzida. A purificação subsequente do óleo impuro residual por meio de cromatografia rápida (eluente CH2CI2/CH3OH a 95:100), originou o ácido R(-)-2-(2-hidroxi-5-benzoilfenil)-propiónico, sob a forma de um sólido 55 branco (0,365 g; 1,35 mmole): p.f. 170-172 °C; [a]D = -62 (c = 1 %; C30H); RMN do 2H (CDCls) : δ 9,5 (s largo, COOH) ; 8,0 (d, 1H, J = 2
Hz); 7,9-7,75 (m, 3H) ; 7,67 (m, 1H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, 1H) ; 1,6 (d, 3H, J = 7
Hz). A esterificação subsequente do ácido com anidrido acético (0,2 g; 0,74 mmole), em acetona anidra (5 mL) , na presença de K2C03 finamente moido (0,25 g; 1,8 mmole) como o corpo do fundo, originou o ácido R(-)-2-(2-acetoxi-5-benzoilfenil)-propiónico, sob a forma de um óleo incolor (0, 17 g; 0,545 mmole): [a]D = -53 (c = 1 %; CH3OH); RMN do 2H (CDCI3) : δ 9,5 (s largo, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz) ; 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz) ; 4,5 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz) • 16a Processo Geral para a Síntese de Ácidos 2-
Arilpropiónicos e Enantiómeros R Relacionados de Fórmula Vf (R3 = H) A uma solução agitada de 3-hidroxiacetofenona (80 mmole) (ou, alternativamente, 2- ou 4-hidroxiacetofenona), em acetona (80 mL), adicionou-se K2CO3 anidro (12,0 g; 86,2 mmole), à t.a. Depois da agitação durante 30 minutos, à t.a., adicionou-se, gota a gota, uma solução de fluoreto de perfluorobutano-sulfonilo (15,5 mL; 86,1 mmole), em acetona (30 mL) e fez-se o refluxo da mistura resultante durante 2 h. Depois de se arrefecer para a t.a., filtrou-se o sólido formado e evaporou-se o filtrado em vácuo, para se obter um resíduo impuro, que se diluiu com EtOAc (100 mL). Agitou-se a solução orgânica e lavou-se com uma solução saturada de K2CO3 (20 mL) e depois com uma solução saturada de NaCl (20 mL), secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter, num rendimento quantitativo, o éster de perfluorobutano- 56 sulfonilo, sob a forma de um óleo suficientemente puro para ser utilizado na etapa seguinte.
Fez-se o refluxo, durante 6 h, de uma mistura do éster perfluorobutano-sulfonilico de acetofenona (80 mmole), enxofre elementar (2,95 g; 92 mmole) e morfolina (8,0 mL; 92 mmole). Depois de se arrefecer para a t.a., adicionou-se, cuidadosamente, a mistura a uma mistura agitada de gelo/HCl 6 N (40 mL). Depois da diluição com CH2CI2 (50 mL) , agitaram-se as duas fases e separaram-se e extraiu-se a fase aquosa novamente com CH2CI2 (2 x 50 mL) . Recolheram-se os extractos orgânicos e secaram-se sobre Na2S04 e evaporaram-se em vácuo; o resíduo oleoso amarelo impuro resultante, depois da purificação por meio de cromatografia rápida (n-hexano/EtOAc a 9:1), originou a morfolinotioamida relacionada, sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 73-80 %) . A uma solução de morfolinotioamida (58 mmole) e ácido acético glacial (25 mL), adicionou-se cuidadosamente HCl a 37 % (40 mL) e fez-se o refluxo da solução, sob agitação, durante 16 h. Após arrefecimento para a t.a., filtrou-se o sólido formado e o filtrado, depois da evaporação, foi diluído com água (50 mL). Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2 x 50 ML) e lavaram-se novamente os extractos orgânicos recolhidos com uma solução saturada de NaCl (20 mL), secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter um resíduo impuro que, por cristalização no seio de n-hexano, originou o ácido (o,m,p,)-perfluorobutano-sulfonato-2-fenilacético, sob a forma de um sólido (rendimento de 90-93 %) . O tratamento subsequente com H2SO4 concentrado em EtOH absoluto, a T = 50 °C, originou o éster etílico correspondente, num rendimento quantitativo. 57
Adicionou-se uma suspensão de NaH a 60 % em óleo mineral (1,6 g; 66,7 mmole), em pequenas porções, a uma solução arrefecida com gelo e agitada de acetato etílico de (o,m,p,)-perfluorobutano-sulfoniloxi-2-fenilo (25 mmole), em THF (50 mL) . Passados 15 minutos, adicionou-se, gota a gota, iodeto de metilo (1,88 mmole; 30,2 mmole) à solução e agitou-se a solução escura resultante durante 3,5 h, à t.a. Depois de se adicionar uma solução saturada de NH4C1 (45 mL), o dissolvente orgânico evaporou-se em vácuo e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (3 x 50 mL); recolheram-se os extractos orgânicos combinados e lavaram-se novamente com uma solução saturada de NaCl (20 mL) , secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter um resíduo impuro que, depois da cromatografia, originou o correspondente ácido 3- perfluorobutano-sulfoniloxi-2-fenil-propiónico, sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 70 %).
Partindo de (2- ou 3- ou 4)-perfluorobutano-sulfoniloxi-2-fenil-propionato de etilo, sintetizaram-se misturas racémicas de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula geral Aril-C(CH3)H-COOH (Va), de acordo com a reacção dos perfluoroalcano-sulfonatos mencionados antes com vários compostos de tributilestanhoalquilo, alcenilo ou alcinilo, conforme descrito em Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992 e Ritter K., Synthesis, 735, 1993.
De acordo com o processo anterior prepararam-se os compostos que se seguem: 16bl. Ácido 2-[3'-isopropenil-fenil]propiónico
Dissolveu-se o 3'-perfluorobutano-sulfoniloxi-2-fenil-propionato de etilo (7,63 mmole), em N-metilpirrolidona (30 mL) e tratou-se com LiCl anidro (0,94 g, 22,9 mmole), 58 trifenilarsina (90 mg; 0,3 mmole) e di-paládio-tribenzilidenacetona (0,193 g; 0,15 mmole Pd). Após 5 minutos à t.a., adicionou-se tributilisopropenil-estanho (2,83 g; 8,55 mmole) e agitou-se a solução a T = 90 °C, durante 5 h. Depois do arrefecimento, a diluição com KF aquoso, saturado e n-hexano, a filtração e a separação da fase orgânica, seguida da secagem sobre Na2S04 e evaporação em vácuo. A purificação do resíduo impuro por cromatografia rápida, originou o 2—[3'— isopropenil-fenilo]propionato de etilo (1,24 g; 5,3 mmole). Rendimento de 70 %. A uma solução do éster em dioxano (5 mL), adicionou-se NaOH 1 N (5 mL) e agitou-se a solução resultante, durante a noite, à t.a. Depois da evaporação do dissolvente orgânico, acidificou-se a mistura aquosa a pH = 2 com HC1 2 N; isolou-se o produto por filtração, sob a forma de um sólido branco (1,03 g; 5 mmole). RMN do XH (CDCls) : δ 10,0 (s largo, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H) ; 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (s, 3H). 16b2. Ácido 3-[3'-(l"-estirenil)fenil]propiónico
Sintetizou-se o ácido por meio do reagente tributil-(a-metil-estirenil)propenil-estanho preparado de acordo com o processo anterior. RMN do 1E (CDC13) : δ 11,0 (s largo, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz).
Os ácidos 17bl e 17b2 seguintes também foram utilizados como produtos intermédios nas sínteses dos ácidos 17b3 e 17b4. 59 16b3. Ácido 2-[3'-(isopropil)fenil]propiónico
Fez-se a hidrogenação de uma mistura de 2-[3'-(isopropenil)fenil]propionato de etilo (1 g; 4,6 mmole), preparado de acordo com o processo anterior, EtOH a 95 % e Pd/C a 10 % (100 mg), à t.a. e à pressão atmosférica, até o material inicial desaparecer (2 h). Filtrou-se o catalisador num painel de celite e, depois da evaporação em vácuo, hidrolisou-se o óleo transparente assim obtido (0,99 g; 4,5 mmole) por meio de KOH IN, em EtOH (10 mL), a T = 80 °C, durante 2 h. Depois de se arrefecer para a t.a., o dissolvente evaporou-se em vácuo e diluiu-se o resíduo impuro com EtOAc (20 mL) ; extraiu-se a fase orgânica com água (3 x 10 mL); acidificaram-se as fases aquosas recolhidas para pH = 2 por meio de HC1 2 N e extraiu-se novamente com EtOAc (2 x 10 mL); lavaram-se os extractos orgânicos recolhidos com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter o ácido desejado (0,75 g; 3,6 mmole). RMN do (CDCls) : δ 10,5 (s largo, 1H, COOH); 7,15-7,08 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 7 Hz) .
De acordo com o mesmo processo e partindo do ácido 3-[3'-(l"-estirenil)fenil]propiónico, preparou-se o composto que se segue: 16b4. Ácido (R,S) 2-[3'-(a-metil-benzil)fenil]propiónico RMN do XH (CDC13) : δ 11,0 (s largo, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz) .
Transformou-se cada uma das misturas racémicas de ácidos de fórmula geral (Vf) em apenas no enantiómero R através de 60 uma síntese estero-específica dos ésteres de R-pantolactona correspondentes (através de um produto intermédio de ceteno), seguindo os processos citados em Myers A.G. et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 e em Larsen R.D. et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650 1989, tal como descrito no Exemplo 17a. Desta forma prepararam-se os ácidos seguintes: 16b5. Ácido (R)-2-[(3'-isopropil)fenil]propiónico [a] d = -23 (c = 0,5; CH2C12) RMN do (CDCls) : δ 10,0 (s largo, 1H, COOH); 7,15-7,10 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,32 (d, 6H, J = 7 Hz) . 16b6. Ácido (R),(R',S')2-[3'-(g-metil-benzil)fenil]propiónico [a] D = -4 9 (c = 0,5; CH2C12) RMN do (CDC13) : δ 11,0 (s largo, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H) ; 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz) . 16b7. Ácido (R)2-[2'-(2,6-diclorofenilamino)fenil]-propiónico
Fez-se a preparação do ácido (R,S)-2-[2'-(2, 6-dicloro-fenilamino)fenil]propiónico de acordo com Geigy, JR; patente GB 1.132.318 (30.10.1968). Realizou-se a resolução óptica subsequente através da formação de um sal com R(+)-N-metilbenzilamina, de acordo com o processo descrito em Akguen et al., Arzneim. Forsch. 1996, 46: 9, 891-894. 16b8. Ácido (R),(R',S')-2-[3'-(a-hidroxi-benzil)fenil]propió-nico 61 A uma solução de de R(-)-cetoprofeno (0,254 g; 1 mmole) em álcool de etilo (5 mL), adicionou-se trietilamina (0,12 g; 1 mmole) e Pd/C a 5 % (0,025 g); hidrogenou-se então a mistura à t.a. e à pressão atmosférica, durante 3 h.
Depois filtrou-se o catalisador num painel de Celite, evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo impuro por cromatografia rápida, para se obter o produto, sob a forma de um pó branco (rendimento de 85 %) .
[a] D = -45,7 (c = 1; CHC13) RMN do (CDCls) : δ 7,41-7,3 (m, 3H) ; 7,31-7,14 (m, 6H) ; 5,75 (s, 1H); 4,02 (s largo, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz) . 16b9. Ácido_(R), (R', S') -2- [3' - (g-hidroxi-g-metilbenzil) - fenil]-propiónico A uma solução do éster metílico de R(-)-cetoprofeno (0,269 g; 1 mmole), em éter de dietilo (10 mL), adicionou-se brometo do éter de metilmagnésio 3,0 M (2 mmole) e fez-se o refluxo da solução resultante, durante 2 h. Depois de se arrefecer para a t.a., lavou-se a fase orgânica com uma solução de NaH2P04 a 5 % (2 x 10 mL) , secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter um resíduo impuro, que se dissolveu numa solução de NaOH/MeOH IN a 1:1 (5 mL) . Depois de se agitar durante a noite, o dissolvente evaporou-se em vácuo e acidificou-se a fase aquosa para pH = 2; filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com água, para se obter o ácido (R),(R',S')-2-[3'-(α-hidroxi-a-metilbenzil)fenil]- propiónico, sob a forma de um pó branco.
[a] d = - 45,3 (c = 1; CHC13) 62 RMN do 2H (CDC13) : δ 7,41-7,3 (m, 3H) ; 7,31-7,14 (m, 6H) ; 4,02 (s largo, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,12 (s, 3H) ; 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz) . 16bl0 .Ácido (R)-2-[(3'-g-hidroxi-isopropil)fenil]propiónico
Seguindo o mesmo processo e partindo do ácido (R)-2-[ (3'-acetil)fenil]propiónico, obtido por resolução óptica de acordo com o processo mencionado anteriormente, a partir da sua mistura racémica, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um pó branco (rendimento de 70 %) . RMN do ΧΗ (CDCls) : δ 7,31-7,14 (m, 4H) ; 4,02 (s largo, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Exemplo 17 - Processo Geral para a Preparação de Cloretos de Acilo dos Ácidos 2-Arilpropiónicos
Fez-se o refluxo de uma solução do ácido R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]propiónico (72,8 mmole), em cloreto de tionilo (37,5 mL), durante 3 h; depois de se arrefecer para a t.a., o dissolvente evaporou-se em vácuo. Utilizou-se o resíduo oleoso impuro, tal qual, na etapa seguinte. IV (filme) cm"1: 1800 (C1C = O)
Exemplo 18 18a. (R)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-(carboximetil)propionamida A uma solução arrefecida (T = 0-5 °C) do ácido (R)-2-[ (3'-isopropil)fenil]propiónico (4,75 g; 24,24 mmole), em DMF (20 mL), adicionou-se, sob agitação, hidroxibenzotriazole (HOBT) (22,2 mmole). Passados 15 minutos, adicionou-se uma mistura de cloridrato do éster metílico de glicina (2,89 g; 63 22,2 mmole) e trietilamina (3 mL) , em DMF (5 mL) ; por fim, adicionou-se, em porções, N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), (24,24 mmole). Agitou-se a mistura resultante, durante 2 h, a T = 0 °C e depois durante a noite, à t.a. Depois de se filtrar o precipitado formado, diluiu-se o filtrado com EtOAc (50 mL); lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 10 % (2 x 20 mL) , com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) e com uma solução saturada de NaCl (20 mL), secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter um resíduo impuro. Depois de se lavar com n-hexano, obteve-se o éster puro, sob a forma de um sólido branco (5,2 g; 19,4 mmole). A uma solução do éster (5,2 g; 19,4 mmole), em dioxano (25 mL), adicionou-se NaOH IN (25 mL) e agitou-se a solução resultante durante a noite, à t.a. Depois da evaporação do dissolvente orgânico, acidificou-se a mistura aquosa a pH = 2 com HCl 2N; isolou-se o produto por filtração, sob a forma de um sólido branco (4,8 g; 19 mmole).
[a] d = “53 (c = 1; CHC13) RMN do (CDCls) : δ 10,00 (s largo, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H) ; 7,05 (m, 2H) ; 5,90 (s largo, 1H, CONH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (d, 6H, J = 8 Hz).
De acordo com o mesmo processo, sintetizaram-se os seguintes compostos: 18b. (R) (R', S') -2-[3' -(g-metilbenzil)fenil]-n-(carboximetil)- proprionamida [a] d = -35 (c = 1; CHC13) RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 10,5 (s largo, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H) ; 5,85 (s largo, 1H, CONH); 4,10-3,95 (m, 2H) ; 4,20 (m, 64 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz) . 18c. (R) , (R', S') -2- [3' - (ot-hidroxi-benzil) fenil] -N- (carboxime-til)propionamida [a] d = -39,1 (c = 1; CHC13) RMN do ΧΗ (CDCls) : δ 10,05 (s largo, 1H, COOH); 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H) ; 5,92 (s largo, 1H, CONH); 5,75 (s, 1H); 4,45 (s largo, 1H, OH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz). 18d. (R),(R',S')2-[3'-(g-hidroxi-g-metilbenzil)fenil]-N-(car-boximetil)proprionamida [a] D = -41 (c = 1; CHC13) RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 9,92 (s largo, 1H, COOH); 7,40-7,28 (m, 3H) ; 7,25-7,10 (m, 6H) ; 5,85 (s largo, 1H, CONH); 4,45 (s largo, 1H, OH); 4,10-3,95 (m, 2H) ; 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,15 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Exemplo 19 R(-) -N-metoxi-2-(4'-isobutil)fenil-propionamida A uma solução de cloreto de 2-(4'-isobutilfenil)-propionilo (1 g; 4,34 mmole), em CH2CI2 anidro (20 mL) adicionou-se cloridrato de O-metil-hidroxilamina (0,435 g; 5,201 mmole) e trietilamina (1,44 mL; 10,41 mmole). Agitou-se a mistura resultante, à t.a., durante a noite. Lavou-se a fase orgânica com HC1 4 N (2x10 mL), secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter o produto puro, sob a forma de um óleo amarelo claro (1 g; 4,2 mmole) . [a]D= “34 (c = 1; EtOH) 65
RMN do (CDC13) : δ 7,8 (s largo, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,51 (s largo, 3H) ; 3,45 (m, 1H); 2,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,45 (t, 3H, J = 7
Hz); 0,82 (d, 6H, J = 7 Hz).
Exemplo 20 R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(carboximetoxil)propionamida A uma solução arrefecida (T = 0-5 °C) do ácido (R)-2-[ (4'-isobutil)fenil]propiónico (5 g; 24,24 mmole), em DMF (20 mL), adicionou-se, com agitação, hidroxibenzotriazole (HOBT) (22,2 mmole). Passados 15 minutos, adicionou-se uma mistura de hemi-cloridrato de carboximetoxilamina (2,65 g; 12,12 mmole) e trietilamina (3 mL), em DMF (5 mL); por fim, adicionou-se, em porções, N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (24,24 mmole). Agitou-se a mistura resultante, durante 2 h, a T = 0 °C e depois durante a noite, à t.a. Depois de se filtrar o precipitado formado, diluiu-se o filtrado com n-hexano (50 mL); filtrou-se o precipitado formado e purificou-se por cromatografia rápida em gel de silica, para se obter o produto desejado, sob a forma de um pó branco (1,69 g; 6 mmole).
[a] D = -17,6 (c = 0,6; CH3OH) RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 9,3 (s largo, 2H, CONH + COOH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,35 (s, 2H) ; 3,45 (m, 1H); 2,34 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7
Hz); 0,81 (d, 6H, J = 7 Hz).
Exemplo 21 R (-)-2-[ (2',6'-diclorofenil)amino]-fenil-N-(2"-hidroxi-2"' -etoxietil)propionamida 66 A uma solução arrefecida (T = 0-5 °C) do ácido (R)-2-[2'-(2,β-diclorofenilamino)fenil]propiónico (7,51 g; 24,24 mmole), em DMF (20 mL) , adicionou-se, sob agitação, hidroxibenzotriazole (HOBT) (22,2 mmole). Passados 15 minutos, adicionou-se 2-aminoetoxietanol (2,33 g; 22,2 mmole), em DMF (5 mL); por fim, adicionou-se, em porções, Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (24,24 mmole). Agitou-se a mistura resultante, durante 2 h, a T = 0 °C e depois durante a noite, à t.a. Depois filtrou-se o precipitado formado, evaporou-se o filtrado em vácuo; purificou-se o resíduo impuro por cromatografia rápida, para se obter R(-)-2-[(2',6'-diclorofenil)amino]-fenil-N-(2"-hidroxi-2"' -etoxi-etil)proprionamida, sob a forma de um sólido branco (6,44 g; 16,7 mmole).
[a] d = - 51 (c = 1; EtOH) RMN do (CDC13 ) : δ 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 7,20-7,05 (m, 2H) ; 7 ,00-6,85 (m, 2H) ; 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz); 6,18 (s largo, 1H, CONH) ; 3,85 (m, 1H) ; 3, 65-3, 40 (m, 8H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 22 R(-)-2-[(3'-acetil)fenil]-N-(4"-pirimidil)propionamida A uma solução de cloreto de R(-)-2-[(3'-acetil)fenil]-propionilo (0,96 g; 4,27 mmole), em CH2CI2 anidro (10 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-aminopirimidina (1 g; 10 mmole), em CH2C12 anidro (10 mL). Agitou-se a solução resultante, à t.a., durante a noite. Filtrou-se 0 precipitado formado e lavou-se o filtrado com água (2 x 10 mL) , com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se em vácuo, para se obter um resíduo impuro, que se purificou por cristalização no seio de n-hexano. Obteve-se o produto 67 puro, sob a forma de um sólido branco (0,62 g; 2,3 mmole) . [a]d = -139 (c = 0,5; CH3OH) RMN do ^ (CDC13) : δ 8,80 (s, 1H) ; 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz); 8,00-7,95 (m, 2H); 7,81 (s largo, 1H, CONH); 7,63 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,42 (t, 1H, J = 7 Hz); 3,80 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J= 7 Hz).
Exemplo 23 (R)-2-[(3'α-hidroxi-isopropil)fenil]-N-(2-metoxietil)propio-namida A uma solução arrefecida (T = 0-5 °C) do ácido (R)-2-[(3'-α-hidroxi-isopropil)fenil]propiónico (5,04 g; 24,24 mmole) , em DMF (20 mL) , adicionou-se, sob agitação, hidroxi-benzotriazole (HOBT) (22,2 mmole). Passados 15 minutos, adicionou-se O-metiletanolamina (1,66 g; 22,2 mmole), em DMF (5 mL) ; por fim, adicionou-se, em porções, N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (24,24 mmole). Agitou-se a mistura resultante, durante 2 h, a T = 0 °C e depois durante a noite, à t.a. Depois filtrou-se o precipitado formado, evaporou-se o filtrado em vácuo; purificou-se o resíduo impuro por cromatografia rápida, para se obter (R)-2-[(3'-a-hidroxi-isopropil)fenil]-N-(2-metoxietil)propionamida, sob a forma de um óleo incolor (5,3 g; 20 mmole).
[a]D = -63 (c = 0,5; CH3OH) RMN do ΧΗ (CDCls) : δ 7,65 (s largo, 1H, CONH); 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (s largo, 1H, OH); 3,78 (t, 2H, J = 8 Hz); 3,68 (q, J = 7 Hz); 3,4 (t, 2H, J = 8 Hz); 3,1 (s, 3H); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz) .
Lisboa, 4 de Fevereiro de 2010. 68

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização dos enantiómeros R de amidas dos ácidos 2-aril-propiónicos de fórmula (I) CB, R
    ? t e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados pelo facto de arilo representar um grupo fenilo, eventualmente substituído com um a três substituintes, que são iguais ou diferentes e que se seleccionam entre átomos de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C7, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C3, halogenoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, halogenoalcoxi C1-C3, hidroxialquilarilo C1-C3, benzoílo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH3) 20=0Η-06Η4-3-fenoxi-fenilo, 3-benzil-fenilo, 3-CgH5-CH (OH) -fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, l-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 2-fluoro-4-bifenililo, 6-metoxinaftilo, 3-a-metilbenzil-fenilo ou arilo é a parte conhecida dos ácidos 2-arilpropiónicos anti-inflamatórios seleccionados entre suprofeno, pirprofeno, fenoprofeno; R representar H, alquilo C1-C4, alilo, propargilo, CH2-C02H ou (CH2) 2-C02H; R' representar: 1 - um resíduo de aminoácido que consiste num grupo alquilo C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais grupos carboxi CCqH; - um resíduo de aminoácido que consiste em alquilo Ci-Cô de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais grupos carboxi CO2H e com um heteroátomo seleccionado entre oxigénio ou enxofre; - ou um resíduo de aminoácido seleccionado entre ácido γ-amino-butírico, ácido δ-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 3-amino-l,5-pentandióico, L-alanil-glicina, histidina e glutamina; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2X-(CH2-CH20) nR, em que R tem o significado definido aqui antes; n representa um número inteiro de 0 a 5, enquanto X representa oxigénio ou enxofre; - um resíduo de fórmula (R) ou (S) -CH (CH3) -CH2-0-CH2-CH2-OH; um resíduo de fórmula OR, em que R tem o significado definido aqui antes; - um resíduo de fórmula III
    em que Φ representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, l-metil-5-imidazolilo ou um grupo NRaRb, em que cada um de Ra e Rb, que podem ser iguais ou 2 diferentes, representa alquilo Ci-Cq, 1-(4-difenil-metil)-piperazinilo, 1-(4-(4', 4"-difluoro-difenil)-metil)-piperazinilo ou -(CH2)m-OH hidroxialquilo, em que m representa um número inteiro de 2 a 3 e, alternativamente, Ra e Rb, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, constituem um heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (IV)
    (IV) em que - Y representa uma ligação simples, CH2, 0, S ou N-Rc, sendo Rc H, alquilo Ci-Cq, (CH2)m-0H hidroxialquilo, um resíduo - (CH2)m'-Ar', em que Ar' representa um arilo, heteroarilo, resíduos cicloalifáticos e/ou heterocicloalifáticos, m' representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, p e q, representam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 3; - um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em 2-piridilo ou 4-piridilo, 2- pirimidinilo ou 4-pirimidinilo; 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo; 2-1,3-tiazolidinilo; 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-di-hidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida e 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- ou 3- ou 4-quinolinilo; 3 para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que envolvem a quimiotaxia de neutrófilos induzida pela interleucina 8.
  2. 2. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o arilo se seleccionar entre fenilo, 4-metil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 4- metoxi-fenilo, 4-acetoxi-fenilo, 4-benzoiloxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(2,2-dimetil)-vinil-fenilo, (CH3) 2C=CH-C6H4-, 4-(2-metil)-alil-fenilo, 3- benzoil-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 3-benzil-fenilo, 3- C6H5-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, 4-tienoil-fenilo, l-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 2-fluoro-4-bi-fenililo, 6-metoxinaftilo, 5-benzoil-2-acetoxi-fenilo, 5-benzoil-2-hidroxi-fenilo, 3-a-metilbenzil-fenilo, 3- hidroxipropil-fenilo, 3-hidroxietil-fenilo.
  3. 3. Utilização de compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de psoriase, colite ulcerosa, nefrite glomerular, insuficiência respiratória aguda, fibrose idiopática e artrite reumatóide.
  4. 4. Utilização de compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de danos causados por isquémia e reperfusão.
  5. 5. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo facto de conterem um composto de acordo com a reivindicação 1, como principio activo, misturado com um veiculo apropriado.
  6. 6. Enantiómeros R de amidas dos ácidos 2-aril-propiónicos de fórmula (Ia) 4
    R I 0 (to) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados pelo facto em que Arilo representar um grupo fenilo substituído com um grupo seleccionado entre isopropilo, acetilo, (2",6"— diclorofenil)amino, α-hidroxi-isopropilo, (R,S)-a-hidroxietilo e os seus isómeros simples R e S, (R,S)-a-hidroxibenzilo e os seus isómeros simples R e S e (R,S)-(a-metilbenzilo) e os seus isómeros simples R e S; (R,S)-a-hidroxi-a-metilbenzilo e os seus isómeros simples R e S; R representar H, alquilo C1-C4, alilo, propargilo, CH2-CO2H ou (CH2) 2-C02H; R' representar: - um resíduo de aminoácido que consiste num grupo alquilo C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais grupos carboxi C02H; - um resíduo de aminoácido que consiste em alquilo C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, alcenilo, cicloalquilo, fenilalquilo substituído com um ou mais grupos carboxi C02H e com um heteroátomo seleccionado entre oxigénio ou enxofre; - ou um resíduo de aminoácido seleccionado entre ácido γ-amino-butírico, ácido δ-amino-valérico, 5 ácido cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclo-hexanocarboxilico, ácido 3-amino-l,5-pentandióico, L-alanil-glicina, histi-dina e glutamina; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2X- (CH2-CH2O) nR, em que R tem o significado definido aqui antes; n representa um número inteiro de 0 a 5, enquanto X representa oxigénio ou enxofre; - um resíduo de fórmula (R) ou (S)-CH (CH3)-CH2-0-CH2-CH2-OH; - um resíduo de fórmula OR, em que R tem o significado definido aqui antes; - um resíduo de fórmula III
    em que Φ representa 2-(1-metil-pirrolidilo) , 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, l-metil-5-imidazolilo ou um grupo NRaRb, em que cada um de Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representa alquilo Ci-C6, 1— (4 — difenilmetil)-piperazinilo, 1-(4-(4' ,4''-difluoro-fenil)-metil)-piperazinilo ou -(CH2)m-OH hidroxi-alquilo, em que m representa um número inteiro de 2 a 3 e, alternativamente, Ra e Rb, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, constituem um heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (IV)
    6 em que - Y representa uma ligação simples, CH2, 0, S ou N- Rc, sendo Rc H, alquilo C1-C5, (CH2)m-0H hidroxialquilo, um resíduo - (CH2)m'-Ar', em que Ar' representa um arilo, heteroarilo, resíduo cicloalifático e/ou heterocicloalifático, m' representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, p e q, representam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 3; - um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em 2-piridilo ou 4-piridilo, 2- pirimidinilo ou 4-pirimidinilo; 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo; 2-1,3-tiazolidinilo; 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxa-zolilo, 3-isoxazolilo, 4-di-hidro-3-oxo-isoxazo-lilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxamida e 2-imidazolil-4,5-di-carbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- ou 3- ou 4-quinolinilo.
  7. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de se utilizarem como medicamentos.
  8. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de o resíduos de aminoácido R' ser um (L)-aminoácido.
  9. 9. Compostos de fórmula (Ia), tal como definido na reivindicação 6, caracterizados pelo facto de o resíduo de aminoácido R' se seleccionar no grupo que consiste em: alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, 7 S-carboximetilcisteína S-2-hidroxietilcisteína metionina, O-metilserina, 0-2-hidroxietilserina, ácido glutâmico, ácido aspártico, glutamina ou um residuo de glicina, fenil-glicina, β-alanina, ou um residuo de fórmula (II)
    em que o substituinte A representa H, alquilo C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, (CH2)niC02H, em que ni representa um número inteiro entre 1 e 3, benzilo, p-hidroxi-benzilo, -CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2CO2H, sob a forma de ácidos livres ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou na forma dos seus ésteres de metilo, etilo e alilo.
  10. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de R representar hidrogénio e R' representar um residuo de L-alanina, L-carboxi-metilcisteína, L-fenilalanina, L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina ou L-alanil-glicina.
  11. 11. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de R representar hidrogénio e R' representar -CH2-CH2-0- (-CH2-CH2-0) n-R, em que R representa H, alquilo C1-C4, alilo, propargilo, CH2-C02H ou (CH2)2-C02H e n representa um número inteiro de 0 a 2.
  12. 12. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de R representar hidrogénio e R' representar um substituinte de fórmula (III) 8 (UI) em que Φ representa um resíduo básico de -NRaRb, seleccionado no grupo que consiste em N,N-dimetil-amina, N,N-dietil-amina, N,N-di-isopropil-amina, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-benzil)-piperazinilo, 1-(4-etil)-piperazinilo, 1-(4-hidroxi-etil)-piperazinilo.
  13. 13. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de R' representar 2-piridilo ou 4-piridilo, 2- e 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3-tiazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo e 2-imidazolilo.
  14. 14. Composto, caracterizado pelo facto de se seleccionar entre (R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-carboximetil-propionami-da; (R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-metoxicarbonilmetil-pro-prionamida; cis-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclo-he-xil)-proprionamida; trans-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboximetil-ci-clo-hexil)propionamida; (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-metoxicarboniletil)-propionamida; (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida ; (R,S')-2-[(4'-metoxi)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida; 9 Ácido (R)-N-[2' -(4"-isobutilfenil)propanoil]-2-amino-acrílico e o seu éster metílico; (R) (-)-2- [ (4'-isobutil)fenil]-N- (2"-hidroxietoxietil)-propionamida; (R,S')-2-[(4"-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2' -(22-hidro-xietoxi)etil]-propionamida; (R,R' )-2-[(4"-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2"-hidro-xietoxi)etil]-propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2"-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2 - (4'-isobutil-fenil)-N-(4"-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(3'-benzoil)fenil]-N-(2"-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R) (-)-2-[ (2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(2"-piridil)-propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(4"-piridil)-propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-carbeximetil-propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2"-pirazinil)propionamida e o seu cloridrato; (R) (-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2"-pirimidinil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(3"-pirimidinil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4"-pirimidinil)propiona-mide e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-carboximetil-propiona-mida; (R,S')(-)-2-[(3'-α-metilbenzil)fenil]-N-carboximetil-propionamida; 10 (R,R')(-)-2-[(3'-α-metilbenzil)fenil]-N-carboximetil-propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-fenil-propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-metil-propionamida.
  15. 15. Enantiómeros R dos ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (Va)
    0
    e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados pelo facto de arilo representar um grupo fenilo substituído com um grupo seleccionado entre 2-isopropilo, 3-isopropilo, acetilo, α-hidroxi-isopropilo, (R,S)-a-hidroxietilo e os seus isómeros R e S simples, (R, S)-a-hidroxibenzilo e os seus isómeros R e S simples e (R,S)-a-metilbenzilo e os seus isómeros R e S simples; (R,S)-a-hidroxi-a-metilbenzilo e os seus isómeros R e S simples.
  16. 16. Processo para a preparação de compostos de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de compreenderem o rearranjo de Willgerodt dos compostos de fórmula (Vd)
    (Vd) 11 para se obter, após esterificação e alfa-metilação, derivados arilpropiónicos (Ve)
    (Ve) em que n representa um número inteiro de 1 a 9 e R3 representa alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4, e a reacção dos compostos de fórmula (Ve) com um composto de tributil-estanho-R4, em que R4 representa alquilo Ci~Ce de cadeia linear ou ramificada, alcenilo C2-C6 ou alcinilo, insubstituidos ou substituídos com um grupo arilo, para se obter o correspondente (R,S)-2-arilproprionato de fórmula (Vf)
    (Vf) Lisboa, 4 de Fevereiro de 2010. 12
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ITMI20012434A1 (it) * 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA2507765C (en) * 2002-12-10 2012-03-20 Dompe S.P.A. Chiral arylketones in the treatment of neutrophil-dependent inflammatory diseases
AU2004210082B2 (en) 2003-02-06 2011-03-17 Dompe' Farmaceutici S.P.A. 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2371467T3 (es) 2003-09-25 2012-01-03 Dompe' S.P.A. Amidinas y derivados de las mismas y composiciones farmacéuticas que las contienen.
ES2333445T3 (es) 2004-03-23 2010-02-22 Dompe' S.P.A. Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PT1856031E (pt) * 2004-12-15 2009-05-14 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Derivados de ácidos 2-arilpropiónicos e composições farmacêuticas que os contenham
EP1676834A1 (en) 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
AU2006208729A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA200808907B (en) * 2006-05-18 2010-03-31 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg (2R)-2-[4-Sulfonyl)aminophenyl]propanamides and pharmaceutical compositions containing them
EP2040690B1 (en) 2006-06-28 2014-08-06 Sanofi Inhibitors of cxcr2
JP5237938B2 (ja) 2006-06-28 2013-07-17 サノフイ 新規なｃｘｃｒ２阻害剤
WO2008000408A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
WO2008000410A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 inhibitors
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
EP2049482B1 (en) * 2006-08-08 2015-10-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
EP2054384A4 (en) * 2006-08-15 2010-11-03 Techfields Biochem Co Ltd POSITIVELY LOADED WATER-SOLUBLE PRODRUGS OF ARYL AND HETEROARYLPROPIONIC ACIDS WITH A VERY FAST SKIN PUNCHING RATE
CA2691446C (en) 2007-06-04 2021-07-06 Techfields Inc Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
BRPI0818618B8 (pt) * 2007-10-08 2023-04-25 Medicines Malaria Venture Mmv composto antimalárico, e, composição farmacêutica
JP2011507909A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 四置換ベンゼン
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2370406A4 (en) 2008-12-04 2014-02-19 Chongxi Yu COMPOSITIONS WITH HIGH PENETRATION AND ITS APPLICATIONS
WO2012061290A2 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11850220B2 (en) * 2020-05-19 2023-12-26 Augusta University Research Institute, Inc. Synthesis of ibuprofen hybrid conjugates as anti-inflammatory and analgesic agents
KR20230093944A (ko) 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 우아한형제들 자율이동장치의 최적 주행 경로를 결정하기 위한 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54141754A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Takayuki Shioiri Manufacture of 22*33benzoylphenyl*propionic acid
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
IT1203605B (it) * 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici
GB8719886D0 (en) * 1987-08-22 1987-09-30 British Petroleum Co Plc Carboxylic acid esters/acids
JPH0791216B2 (ja) * 1988-10-10 1995-10-04 日本石油化学株式会社 α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸
WO1994003209A1 (en) * 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
JPH07149646A (ja) * 1993-11-29 1995-06-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ケミカルメディエーター遊離抑制剤
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

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