CN103159674A

CN103159674A - 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Info

Publication number: CN103159674A
Application number: CN2013101130192A
Authority: CN
Inventors: 段胜仲; 殷晓亮
Original assignee: SUZHOU ANNUO BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SUZHOU ANNUO BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-04-03
Filing date: 2013-04-03
Publication date: 2013-06-19

Abstract

本发明揭示了一种2-苯烷酰胺类化合物，及其立体异构体，外消旋体或药学上可接受的盐。该化合物通式中的取代基R1至R4分别定义：R₂和R₃之一为氢，另一为乙基或异丙基；或者R₂和R₃均为甲基；或者R₂和R₃均为亚甲基且两个亚甲基通过碳碳单键相连；R₁为异丁基、取代的异丁基、新戊基、取代的新戊基或三氟甲磺酸酯基中的一种；R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、杂芳基等。此外，本发明还公开了该化合物的制备方法、药物组合物及其用途。应用本发明的技术方案，经试验数据表明其具有显著优于现有杀伤乳腺癌干细胞的活性；与其它化疗药合用，能更有效地治疗癌症。

Description

2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一类新的2-苯烷酰胺类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其在肿瘤治疗方面的用途。

背景技术

癌症是一种由于一部分异常细胞不受控制地生长引起的。现今世界上，在8个死亡的人中有一个是死于癌症的。在世界范围内，死于癌症的人数要多于艾滋病，结核和疟疾的死亡人数的总和。在经济发达的国家，癌症是第二大死因(仅次于心脏病)。在发展中国家，癌症是第三大死因(仅次于心脏疾病和腹泻病)。据估计，到2050年，由于人口增长和老龄化，全球范围内预计将增加2700万新的癌症病例和1750万癌症死亡。不管男性还是女性，最常见的癌症是肺癌。乳腺癌是导致女性癌症的第二位。

尽管对癌症的诊断和治疗有了很大的进步，癌症死亡率仍然居高不下。虽然研究者在了解癌症的分子基础上取得了长足的进展，这方面的知识还没有转化为有效的治疗策略。传统模式治疗(放疗，化疗，激素治疗)虽然有用，但还是被一些肿瘤细胞的抗药性所限制。新的治疗手段和新靶标的发现迫在眉睫，也是近年来研究的热点。

越来越多的研究表明包括乳腺癌在内的癌症都是由癌症干细胞引起和维持的。癌症干细胞有两大属性：其一，自我更新，这导致癌症的发生和转移；其二，分化，这导致癌症细胞的扩增和异质性。癌症干细胞的存在已经在血液学和一些其他实体癌症包括乳腺、脑、结肠、胰腺、肺、肝、头癌，都被证实。除了引起癌症的生成，癌症干细胞还是引起癌症的转移以及治疗后复发的根源。体外实验和动物实验都表明，乳腺癌干细胞对放疗和化疗都有抗药性。临床数据显示，辅助化疗后癌症干细胞显著增加。这些研究表明，更有效的癌症疗法需要在清除普通癌症细胞的同时也清除癌症干细胞。

近年研究显示，包括乳腺癌在内的癌症是由于调控干细胞自我更新和分化的途径失调引起的，而这些细胞的内在途径又受到肿瘤微环境中的外在因素的调控。这些外在因素包括趋化因子网络，这个网络通常是在炎症和组织修复中发挥作用，如白细胞介素8(IL8或CXCL8)。IL8是通过与人中性粒细胞和T细胞亚群表面属于7次跨膜G蛋白偶联受体家族的CXCR1和CXCR2相结合起作用的。已有动物实验证明阻断IL8-CXCR1/2信号通路可以显著抑制癌症，因此这两个受体是有效的作用靶点。现存的CXCR1/2拮抗剂Repertaxin(Reparixin)原本设计用于阻断中性粒细胞的迁移从而抑制炎症，以期治疗炎症性疾病。最新的数据表明Repertaxin显著降低乳腺癌干细胞，当与化疗药合用时，显著降低乳腺癌的生长和转移，给这类化合物治疗癌症的新用途带来了希望。但是，Repertaxin与CXCR1和CXCR2受体的亲和力有待进一步改善，其活性也有待提高。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷，本发明旨在提供一种2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，提供一种针对CXCR1和CXCR2的新拮抗剂，具有杀伤癌症干细胞的能力，为治疗癌症提供新的策略。

本发明的目的在于提供一种新的2-苯烷酰胺类化合物。

本发明的另一个目的在于提供上述2-苯烷酰胺类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供包含上述2-苯烷酰胺类化合物的药物组合物。

本发明的第四个目的在于提供上述2-苯烷酰胺类化合物抑制IL8因子与CXCR1/2结合的用途。

具体地说，本发明提供了一种新的2-苯烷酰胺类化合物，如通式(I)所示化合物，其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐：

这里，R₂和R₃其中一个为氢，而另一个乙基或异丙基；或者，R₂和R₃分别为甲基；或者，R₂和R₃分别为亚甲基，并且该两个亚甲基通过碳碳单键相连；

R₁为异丁基或取代的异丁基、新戊基或取代的新戊基、或三氟甲磺酸酯基；这里，所述的取代的丁基可选自被羟基或者氨基取代的异丁基，例如2-羟基-2-甲基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、或2-羟甲基丙基、或2-氨甲基丙基；所述取代的新戊基可选自被羟基或者氨基取代的新戊基；

R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、杂芳基、或下通式(II)：

这里，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基；所述C3-C7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；所述C1-C4烷磺酰基选自甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基或叔丁磺酰基；所述芳烃基磺酰基选自苯磺酰基、或取代的苯磺酰基(例如被一个或两个以上的甲基、甲氧基、卤素、或硝基取代的苯磺酰基)，所述杂芳基磺酰基选自吡啶基磺酰基、嘧啶基磺酰基、吡咯基磺酰基、咪唑基磺酰基、噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、吲哚基磺酰基、噻唑基磺酰基、噁唑基磺酰基、或异噁唑基磺酰基；所述的芳烃基为苯基；所述的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、或异噁唑基；

通式(II)中的m为1至5的正整数，选自1、2、3、4或5，优选地，为2或3；R₅和R₆各自独立地选自氢、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基)，优选地，R₅和R₆分别为甲基。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的2-苯烷酰胺类化合物，如通式(III)所示化合物，其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₄如上述通式(I)所定义的。优选地，通式(III)中R₁为异丁基、新戊基、2-羟基-2-甲基丙基、或三氟甲磺酸酯基；而R₄选自C1-C4烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、杂芳基、或下通式(II)：

这里，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基；所述C1-C4烷磺酰基选自甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基或叔丁磺酰基；所述芳烃基磺酰基选自苯磺酰基、或取代的苯磺酰基(例如被一个或两个以上的甲基、甲氧基、卤素、或硝基取代的苯磺酰基)，所述杂芳基磺酰基选自吡啶基磺酰基、嘧啶基磺酰基、吡咯基磺酰基、咪唑基磺酰基、噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、吲哚基磺酰基、噻唑基磺酰基、噁唑基磺酰基、或异噁唑基磺酰基；所述的芳烃基为苯基；所述的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、或异噁唑基；

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的2-苯烷酰胺类化合物，如通式(IV)所示化合物，其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₄如上述通式(I)所定义的。优选地，通式(IV)中R₁为异丁基或三氟甲磺酸酯基；而R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、或杂芳基，优选地为C1-C4烷磺酰基，更优选地为甲磺酰基。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的2-苯烷酰胺类化合物，如通式(V)所示化合物，其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₄如上述通式(I)所定义的。优选地，通式(V)中R₁为异丁基或三氟甲磺酸酯基；而R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、或杂芳基，优选地为C1-C4烷磺酰基，更优选地为甲磺酰基。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的2-苯烷酰胺类化合物，如通式(VI)所示化合物，其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₄如上述通式(I)所定义的。优选地，通式(VI)中R₁为异丁基或三氟甲磺酸酯基；而R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、或杂芳基，优选地为C1-C4烷磺酰基，更优选地为甲磺酰基。

在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了下列典型化合物，其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐，包括但不限于：

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基-磺酰基)-丙酰胺(即化合物AN-1)；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺(即化合物AN-2)；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(异丙磺酰基)-丙酰胺(即化合物AN-3)；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)-丙酰胺(即化合物AN-4)；

2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(即化合物AN-6)；

1-(4-异丁基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺(即化合物AN-7)；

2-甲基-N-(甲磺酰基)-2-(4-新戊基苯基)-丙酰胺(即化合物AN-8)；

2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯基]-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺(即化合物AN-9)；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺(即化合物AN-10)；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)-丙酰胺(即化合物AN-11)；

N-(1氢-咪唑-2-基)-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺(即化合物AN-12)；

N-[2-(二甲基胺)乙基]-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺(即化合物AN-13)；

N-[3-(二甲基胺)丙基]-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺(即化合物AN-14)；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(即化合物AN-15)；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(即化合物AN-16)；

1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺(即化合物AN-17)；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噁唑-2-基)-丙酰胺(即化合物AN-18)；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺(即化合物AN-19)；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺(即化合物AN-20)；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(异丙基)-丙酰胺(即化合物AN-21)；或

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)-丙酰胺(即化合物AN-22)。

其化学结构分别如下所示：

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种新的2-苯烷酰胺类化合物，其中所述药学上可接受的盐是指药学上可接受酸的加成盐，例如无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、或磷酸盐等；有机酸盐诸如甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、或枸橼酸盐等。

另一方面，本发明提供了上述2-苯烷酰胺类化合物的制备方法，可以通过下列的四种路线中的一种进行制备。

第一种路线：

第二种路线：

第三种路线：

第四种路线：

在上述的四种路线中，所涉及的化合物(包括原料、中间体化合物或最终产物)，其取代基R₁-R₄的定义如本发明化合物通式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)中所定义的；DMF表示二甲基甲酰胺，CDI表示羰基二咪唑，DCM表示二氯甲烷，DIPEA表示N，N-二异丙基乙胺，Ac表示乙酰基，Tf表示三氟甲磺酰基，DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

需要说明的是：本发明提供的上述四种路线是示例性的，本领域的技术人员在上述制备方法的指导下，可以参考现有技术进行改进或替代，但仍属于本发明请求保护的范围内。

第三方面，本发明提供了一种包含上述2-苯烷酰胺类化合物的药物组合物。这里，所述的药物组合物包含药理学上有效量的上述2-苯烷酰胺类化合物，并且该药物组合物可以制备成口服药物制剂、局部给药、或非胃肠给药的药物制剂，单位剂量为0.1mg至1.5g，可采用每日给药一次或多次。本领域的技术人员可以根据现有技术(例如，毕殿洲主编，《药剂学》(第四版)，人民卫生出版社，2003年2月)的教导，以及制剂的类型，从而选用不同种类的辅料，例如辅料选自：生理盐水，明胶，***树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。

第四方面，本发明提供了上述2-苯烷酰胺类化合物抑制IL8因子与CXCR1/2结合的用途；具体地说，本发明提供了上述2-苯烷酰胺类化合物抑制IL8诱导的癌症细胞迁移的用途；本发明的上述2-苯烷酰胺类化合物具有抑制癌症干细胞，或治疗癌症的用途，特别是治疗乳腺癌的用途。此外，本发明提供了上述2-苯烷酰胺类化合物与另外的化疗药联合用药(或合用)治疗癌症(特别是乳腺癌)的用途，这里，所述另外的化疗药可选自烷化剂类，诸如六甲蜜胺(Hexalen^TM)、白消安(Myleran^TM)、卡莫司汀(BiCNU)、环磷酰胺(Cytoxan^TM)、氮芥(Mustargen^TM)、塞替派(Thioplex^TM)，抗雄激素类，诸如比卡鲁胺(Casodex^TM)、氟他胺(Eulexin^TM)、尼鲁米特(Nilandron^TM)，芳香酶抑制剂类，诸如阿那曲唑(Arimidex^TM)、依西美坦(Aromasin^TM)、来曲唑(Femara^TM)、米托坦(Lysodren^TM)，抗***类，诸如氟维司群(Faslodex^TM)、雷洛昔芬(Evista^TM)、他莫昔芬(Nolvadex^TM)、托瑞米芬(Fareston^TM)，蒽环类，诸如柔红霉素(Cerubidine^TM)、柔红霉素脂质体(DaunoXome^TM)、多柔比星(Adriamycin^TM)、表柔比星(Ellence^TM)、戊柔比星(Valstar^TM)，抗代谢类，诸如甲氨蝶呤(MTX)、培美曲塞(Alimta^TM)、普拉曲沙(Fotolyn^TM)、巯嘌呤(6-MP)、氟脲苷(FUDR)、氟尿嘧啶(5-FU，Adrucil^TM)，免疫调节剂类，诸如来那度胺(Revlimid^TM)、沙利度胺(Thalomid^TM)，铂类化合物，诸如卡铂(Paraplatin-AQ^TM)、顺铂(Platinol^TM)、奥沙利铂(Eloxatin^TM)，紫杉醇类，诸如卡巴他赛(Jevtana^TM)、多西他赛(Taxotere^TM)紫杉醇(Taxel^TM)，拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康(Camptosar^TM)、托泊替康(Hycamtin^TM)，或酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，诸如克卓替尼(Xalkori^TM)、达沙替尼(Sprycel^TM)、伊马替尼(Gleevec^TM)、厄洛替尼(Iressa^TM)、索拉非尼(Nexavar^TM)、舒尼替尼(Sutent^TM)、凡德他尼(Zactima^TM)，优选地，选自多西他赛。

本发明一种2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途的技术方案，其应用实施后的试验数据表明，本发明的新的2-苯烷酰胺类化合物具有优于repertaxin的杀伤乳腺癌干细胞的活性；与其他化疗药合用，能更有效地治疗癌症。

附图说明

图1是本发明2-苯烷酰胺类化合物通式(I)的化学结构式。

图2是本发明的新酰胺类化合物显著降低IL8诱导的SUM159细胞趋化。

图3是本发明的新酰胺类化合物AN-2有效杀伤乳腺癌干细胞。

图4是本发明的新酰胺类化合物AN-2在NOD/SCID小鼠体内抑制第一代人源乳腺癌生长。

图5是本发明的新酰胺类化合物AN-2显著降低NOD/SCID小鼠体内人源乳腺癌干细胞。

图6a和图6b是本发明的新酰胺类化合物AN-2通过减少NOD/SCID小鼠内人源乳腺癌干细胞从而抑制第二代乳腺癌生长。

具体实施方式

本发明揭示了一种2-苯烷酰胺类化合物，及其立体异构体，外消旋体或药学上可接受的盐。该化合物的通式(I)如图1所示，其中的取代基R1至R4分别定义：R₂和R₃之一为氢，另一为乙基或异丙基；或者R₂和R₃均为甲基；或者R₂和R₃均为亚甲基且两个亚甲基通过碳碳单键相连；R₁为异丁基、取代的异丁基、新戊基、取代的新戊基或三氟甲磺酸酯基中的一种；R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、杂芳基等。此外，本发明还公开了该化合物的制备方法、药物组合物及其用途。应用本发明的技术方案，经试验数据表明其具有显著优于现有杀伤乳腺癌干细胞的活性；与其它化疗药合用，能更有效地治疗癌症。

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。

第一部分：化学合成实施例

实施例1

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基-磺酰基)-丙酰胺(AN-1)

路线：

将化合物1a(10g，57mmol)溶于MeOH/CH(OCH₃)₃(120mL)中，AgNO₃(19.4g，114mmol)，I₂(14.5g，57mmol)在室温条件下加入上述反应液中。在N₂保护下，将反应温度上升至68℃，搅拌2小时。待LCMS显示原料反应完全后反应液冷却至室温，将固体过滤，将滤液旋干，得黄色油状物，通过硅胶柱分离得到化合物1b(8.9g，收率76％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.19(d，J＝7.6Hz，2H)，δ7.15(d，J＝8Hz，2H)，δ3.70(s，3H)，δ3.61(s，2H)，δ2.46(d，J＝7.2Hz，2H)，δ1.91-1.81(m，1H)，δ0.91(d，J＝6.4Hz，6H)。

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(1c)

化合物1b(500mg，2.43mmol)溶于1mLDMF中，N₂保护下，在-50℃加入NaH(60％wt)(291.3mg，7.28mmol)。将反应液在-50℃搅拌10分钟后，碘甲烷(1.034g，7.28mmol)加入上述反应液，并将温度缓慢升温至22℃搅拌过夜。待液质联用显示原料反应完全，用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭反应，通过乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得油状粗品，通过硅胶柱(石油醚-乙酸乙酯，20∶1)纯化得到目标产物1c(340mg，收率62％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，δ3.66(s，3H)，δ2.45(d，J＝7.2Hz，2H)，δ1.80-1.60(m，1H)，δ1.58(s，6H)，δ0.91(d，J＝6.4Hz，6H)。

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-丙酸(1d)

将化合物1c(341mg，1.46mmol)溶于MeOH/H₂O(4mL)中，NaOH(175mg，4.38mmol)在室温下加入上述溶液中，在40℃搅拌过夜。待液质联用显示原料反应完全后，真空旋干溶剂，粗品用水稀释，用CH₂Cl₂洗两次后，加入2NHCl调节pH＝3，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得化合物1d(236mg，收率73％)。

1HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，δ2.45(d，J＝7.6Hz，2H)，δ1.92-1.82(m，1H)，δ1.57(s，6H)，δ0.90(d，J＝6.4Hz，6H)。

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基-磺酰基)-丙酰胺(AN-1)

将化合物1d(195mg，0.814mmol)溶于1mLSOCl₂中，在室温下搅拌2小时。将反应液在真空下旋去过量的SOCl₂，用甲苯共沸浓缩得黄色油状物。吡啶磺酰胺(260mg，1.65mmol)，K₂CO₃(224mg，1.65mmol)溶于THF(5mL)，将上述所得黄色油状物溶于1mLTHF，并通过注射器加入反应液中，在室温下反应过夜。用水淬灭该反应，并通过乙酸乙酯萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaHCO₃(5mL)，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，通过硅胶柱分离得AN-1(36mg，收率12％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ9.06(s，1H)，δ8.90(d，J＝8.0Hz，1H)，δ8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，δ7.62(s，1H)，δ7.52-7.49(m，1H)，δ7.12(d，J＝7.6Hz，2H)，δ7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，δ2.47(d，J＝7.6Hz，2H)，δ1.80-1.60(m，1H)，δ1.48(s，6H)，δ0.92(d，J＝6.4Hz，6H)。

实施例2

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺(AN-2)

将化合物1d(195mg，0.814mmol)溶于1mLSOCl₂中，在室温下搅拌2小时。将反应液在真空下旋去过量的SOCl₂，用甲苯共沸浓缩得黄色油状物。甲基磺酰胺(156mg，1.65mmol)，K₂CO₃(224mg，1.65mmol)溶于THF(5mL)，将上述所得黄色油状物溶于1mLTHF，并通过注射器加入反应液中，在室温下反应过夜。用水淬灭该反应，并通过乙酸乙酯萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaHCO₃(5mL)，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，通过硅胶柱分离得AN-2(28mg，收率12％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，δ7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，δ3.23(s，3H)，δ2.47(d，J＝7.6Hz，2H)，δ1.85-1.60(m，1H)，δ1.59(s，6H)，δ0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例3

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(异丙磺酰基)-丙酰胺(AN-3)

将化合物1d(195mg，0.814mmol)溶于1mLSOCl₂中，在室温下搅拌2小时。将反应液在真空下旋去过量的SOCl₂，用甲苯共沸浓缩得黄色油状物。异丙基磺酰胺(203mg，1.65mmol)，K₂CO₃(224mg，1.65mmol)溶于THF(5mL)，将上述所得黄色油状物溶于1mLTHF，并通过注射器加入反应液中，在室温下反应过夜。用水淬灭该反应，并通过乙酸乙酯萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaHCO₃(5mL)，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，通过硅胶柱分离得AN-3(38mg，收率14％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.84-3.77(m，1H)，δ2.47(d，J＝7.6Hz，2H)，δ1.89-1.82(m，1H)，δ1.59(s，6H)，δ1.29(d，J＝7.2Hz，6H)，δ0.90(d，J＝7.2Hz，6H)。

实施例4

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)-丙酰胺(AN-4)

将化合物1d(195mg，0.814mmol)溶于1mLSOCl₂中，在室温下搅拌2小时。将反应液在真空下旋去过量的SOCl₂，用甲苯共沸浓缩得黄色油状物。苯磺酰胺(259mg，1.65mmol)，K₂CO₃(224mg，1.65mmol)溶于THF(5mL)，将上述所得黄色油状物溶于1mLTHF，并通过注射器加入反应液中，在室温下反应过夜。用水淬灭该反应，并通过乙酸乙酯萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaHCO₃(5mL)，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，通过硅胶柱分离得AN-4(49mg，收率17％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.41(s，1H)，δ7.95-7.93(m，2H)，δ7.54-7.45(m，3H)，δ7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，δ2.46(d，J＝7.6Hz，2H)，δ1.83-1.79(m，1H)，δ1.56(s，6H)，δ0.87(d，J＝7.2Hz，6H)。

实施例5

2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(AN-6)

2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-丁酸甲酯(6c)

化合物1b(500mg，2.43mmol)溶于1mLDMF中，N₂保护下，在-78℃加入NaH(60％wt)(126.4mg，3.16mmol)。将反应液在-78℃搅拌10min后，碘代异丙烷(414.8mg，2.43mmol)加入上述反应液，并将温度缓慢升温至22℃搅拌过夜。待硅胶柱分离显示原料反应完全，用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得油状粗品，硅胶柱(石油醚-乙酸乙酯，20∶1)纯化得到目标产物6c(450mg，收率66％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，δ7.08(d，J＝7.6Hz，2H)，δ3.65(s，3H)，δ3.12(d，J＝10.4Hz，1H)，δ2.44(d，J＝7.6Hz，2H)，δ2.35-2.30(m，1H)，δ1.88-1.80(m，1H)，δ1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)，δ0.70(d，J＝6.4Hz，3H)。

2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-丁酸(6d)

将化合物6c(400mg，1.61mmol)溶于MeOH/H₂O(10mL)中，NaOH(193.5mg，4.84mmol)在室温下加入上述溶液中，40℃搅拌过夜。待液质联用显示原料反应完全后，真空旋干溶剂，加水稀释，用CH₂Cl₂洗两次后，加入2NHCl调节pH＝3，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得化合物6d(270mg，收率72％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.26(d，J＝7.6Hz，2H)，δ7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，δ3.15(d，J＝10.4Hz，1H)，δ2.48(d，J＝7.2Hz，2H)，δ2.37-2.30(m，1H)，δ1.90-1.85(m，1H)，δ1.10(d，J＝6Hz，3H)，δ0.93(d，J＝6.8Hz，6H)，δ0.74(d，J＝6.8Hz，3H)。

2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(AN-6)

将化合物6d(100mg，0.43mmol)，羰基二咪唑(69.3mg，0.43mmol)溶入5mLCH₂Cl₂中，在0℃，N₂保护下搅拌2小时。甲基磺酰胺(40.6mg，0.43mmol)，DBU(65mg，0.43mmol)加入上述反应液中在室温下搅拌4小时。反应液用AcOH(2mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相依次用10％NaH₂PO₄(3×10)，H₂O饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，硅胶柱分离得化合物AN-6(20mg，收率24％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.96(br，1H)，δ7.16-7.10(m，4H)，δ3.20(s，3H)，δ3.00(d，J＝10Hz，1H)，δ2.45(d，J＝7.2Hz，2H)，δ2.43-2.37(m，1H)，δ1.87-1.84(m，1H)，δ1.06(d，J＝10.4Hz，3H)，δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)，δ0.72(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例6

1-(4-异丁基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺(AN-7)

化合物1b(11g，53mmol)溶入MeOH/H₂O(100mL)中，将KOH(14.9g，267mmol)加入上述溶液中，在60℃下，搅拌过夜，待液质联用显示原料反应完全，旋干甲醇溶剂，将粗品溶于30mLH₂O中，用CH₂Cl₂(20mL×2)洗涤，加入2NHCl调节pH＝3，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得化合物7c(6g，收率68％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.60(s，2H)，δ2.44(d，J＝7.6Hz，2H)，δ1.75-1.85(m，1H)，δ0.88(d，J＝6.8Hz，6H)。

2-(4-异丁基苯基)-乙酰胺(7d)

化合物7c(6.5g，33.8mmol)加入SOCl₂(10mL)中，在22℃搅拌2小时。将反应液在真空下旋去过量的SOCl₂，PhMe共沸两次，浓缩得黄色油状物。氨水溶入THF(20mL)中，并将油状物的THF溶液倒入氨水中，有固体生成，过滤得化合物7d(4.6g，收率73％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.19-7.13(m，4H)，δ5.37(br，2H)，δ3.56(s，2H)，δ2.46(d，J＝7.6Hz，2H)，δ1.89-1.78(m，1H)，δ0.90(d，J＝6.0Hz，6H)。

2-(4-异丁基苯基)-乙腈(7e)

化合物7d(4.5g，340mmol)加入POCl₃(8mL)，在90℃下搅拌2小时。待液质联用显示原料反应完全，将反应液在真空下旋至1mL，将该液加入冰水溶中，当POCl₃淬灭完全用乙酸乙酯萃取，浓缩得化合物7e(3.5g，收率85％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.72(s，2H)，δ2.47(d，J＝6.8Hz，2H)，δ1.90-1.70(m，1H)，δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)。

1-(4-异丁基苯基)-环丙腈(7f)

NaOH(50％，20mL)，7e(2g，11.6mmol)，ClCH₂CH₂Br(5.6g，39mmol)和三乙基苄基氯化铵(66mg，0.3mmol)加入圆底烧瓶中，在70℃，N₂保护下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得化合物7f(2.3g，收率60％)。

1-(4-异丁基苯基)-环丙基甲酸(7g)

化合物7f(2g，10.6mmol)溶入乙二醇(30mL)中，将KOH(1.9g，33.6mmol)加入上述溶液中，在130℃下，搅拌过夜，待液质联用显示原料反应完全，将反应液溶于30mLH₂O中，用CH₂Cl₂(20mL×2)洗涤，加入2NHCl调节PH＝3，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得化合物7g(1.6g，收率73％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，δ2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，δ1.86-1.64(m，1H)，δ1.67(s，2H)，δ1.26-1.23(m，2H)，δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)。

1-(4-异丁基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺(AN-7)

将化合物7g(300mg，1.4mmol)溶于1mLSOCl₂中，在室温下搅拌2小时。将反应液在真空下旋去过量的SOCl₂，用甲苯共沸浓缩两次得黄色油状物。甲基磺酰胺(156mg，1.65mmol)，K₂CO₃(224mg，1.65mmol)溶于CH₃CN(5mL)，将上述所得黄色油状物溶于1mLCH₃CN，并通过注射器加入反应液中，在50℃反应1小时。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaHCO₃(5mL)，饱和NaCl洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，通过机分得AN-7(28mg，收率6.3％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.13(d，J＝8Hz，2H)，δ3.17(s，3H)，δ2.45(d，J＝6.8Hz，2H)，δ1.91-1.81(m，1H)，δ1.69-1.65(m，2H)，δ1.21-1.16(m，2H)，δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例7

2-甲基-N-(甲磺酰基)-2-(4-新戊基苯基)-丙酰胺(AN-8)

路线：

化合物8a(6g，40mmol)，乙酰氯(3.2g，40mmol)加入无水CH₂Cl₂(40mL)中，将温度降至0-5℃，AlCl₃(5.4g，40mmol)缓慢加入上述溶液中。将反应液加热回流反应5小时。待原料反应完全，将反应液冷至室温，倾倒入1NHCl/冰浴(50mL)中并搅拌15分钟。通过二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机相依次用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，柱分(石油醚-乙酸乙酯，50∶1)得化合物8b(6.2g，收率81％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，δ2.59(s，3H)，δ2.55(s，2H)，δ0.91(s，9H)。

2-(4-新戊基苯基)-乙酸甲酯(8c)

将化合物8b(4g，21mmol)溶于MeOH/CH(OCH₃)₃(20mL)中，AgNO₃(7.1g，42mmol)，I₂(5.33g，21mmol)在室温条件下加入上述反应液中。在N₂保护下，将反应温度上升至68℃，搅拌2小时。待液质联用显示原料反应完全后反应液冷却至室温，将固体过滤，将滤液旋干，得黄色油状物，通过硅胶柱分离得到化合物8c(4.1g，收率88％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.08(d，J＝8Hz，2H)，δ3.73(s，3H)，δ3.70(s，2H)，δ2.47(s，2H)，δ0.90(s，9H)。

2-甲基-2-(4-新戊基苯基)-丙酸甲酯(8d)

化合物8c(500mg，2.3mmol)溶于1mLDMF中，N₂保护下，在-40℃加入NaH(60％wt)(291.3mg，7.28mmol)。将反应液在-40℃搅拌10分钟后，碘甲烷(1.034g，7.28mmol)加入上述反应液，并将温度缓慢升温至22℃搅拌过夜。待液质联用显示原料反应完全，用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得油状粗品，硅胶柱(石油醚-乙酸乙酯，100∶1)纯化得到目标产物8d(260mg，收率46％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，δ3.66(s，3H)，δ2.47(s，2H)，δ1.57(s，6H)，δ0.90(s，9H)。

2-甲基-2-(4-新戊基苯基)-丙酸(8e)

将化合物8d(475mg，1.9mmol)溶于MeOH/H₂O(6mL)中，NaOH(230mg，5.75mmol)在室温下加入上述溶液中，在40℃搅拌过夜。待液质联用显示原料反应完全后，真空旋干溶剂，将粗品用水稀释溶解，用CH₂Cl₂洗两次后，加入2NHCl调节pH＝3，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相依次用H₂O，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得化合物8e(45mg，收率17％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，δ2.47(s，2H)，δ1.59(s，6H)，δ0.90(s，9H)。

2-甲基-N-(甲磺酰基)-2-(4-新戊基苯基)-丙酰胺(AN-8)

将化合物8e(150mg，0.59mmol)溶于1mLSOCl₂中，在室温下搅拌2小时。将反应液在真空下旋去过量的SOCl₂，用甲苯共沸浓缩得黄色油状物。甲基磺酰胺(156mg，1.65mmol)，K₂CO₃(224mg，1.65mmol)溶于CH₃CN(6mL)，将上述所得黄色油状物通过注射器加入反应液中，在室温下反应过夜。用水淬灭该反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用H₂O，饱和NaHCO₃(5mL)，饱和NaCl洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，真空旋干得粗品，通过硅胶柱分离得AN-8(45mg，收率10％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.48(bs，1H)，δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，δ3.22(s，3H)，δ2.48(s，2H)，δ1.58(s，6H)，δ0.91(s，9H)。

实施例8

2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯基]-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺(AN-9)

准确称取6g化合物9a，加入60mL干燥的DMF，完全溶解后呈澄清溶液，接着把反应液置于冰浴中，在搅拌状态下缓慢分批次少量的加入6.4gNaH，最后在冰浴下缓慢的滴加23g碘甲烷，搅拌过夜。

用薄板层析监测反应发现原料已消失，有新点生成。在反应液中加入乙酸乙酯，再加入饱和的氯化铵水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，最后把有机相合到一起后用水冼2次，接着用饱和的氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤掉无机盐之后旋干。得到的固体用硅胶柱分离，分离极性为(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶1)，得到5.6g油状的化合物9b，收率为：82.4％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.46(d，2H)，δ7.23(d，2H)，δ3.67(s，3H)，δ1.58(s，6H)。

2-甲基-2-[4-(2-羰丙基)-苯基]-丙酸甲酯(9c)

在溶解有化合物9b(5g，19.5mmol)的无水甲苯(50mL)的溶液中，加入三正丁基甲氧基锡(7.5g，23.4mmol)、乙酸异丙烯基酯(0.7mL，19.25mmol)和三邻甲苯基磷(0.6g，1.90mmol)。反应液在氮气保护下搅拌几分钟后，加入0.5g醋酸钯，然后反应液升温至100℃，并在这个温度下搅拌过夜。薄板层析显示原料已消失，给反应液降温，当温度降到室温后，再往反应液中加入4M的氟化钾水溶液50mL，搅拌1小时。随着时间进行，不断有黑色悬浮物析出，过滤黑色悬浊液，滤渣用甲苯洗2次，滤液和洗涤液合在一起后用分液漏斗分液，有机相用水洗涤2次，然后用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到一个偏黑的橘黄色的液体。把得到的粗品加入到(乙腈∶正庚烷＝1∶1)的混合溶剂中，充分溶解摇匀后分液，乙腈相旋干后2.1g橘黄色的油状液体。

¹HNMR(CDCl₃400MHz)：δ7.17-7.33(m，4H)，δ3.69(s，2H)，δ3.67(s，3H)，δ2.18(s，3H)，δ1.59(s，6H)。

2-甲基-2-[4-(2-羰丙基)-苯基]-丙酸(9d)

准确称取2g化合物9c，溶于8mL二氧六环和8mL水溶液中，在搅拌状态下加入1.05gLiOH，在室温下搅拌14小时。用薄板层析监测反应发现原料已消失，并在原料下方出现一个新点，显示反应已经结束。在确认反应完成后，再往反应液中加入10mL水，并加入乙酸乙酯萃取，萃取3次，把有机相合到一起，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥，过滤掉无机盐后，旋干后得到1.5g目标化合物9d，产率86％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.09-7.31(m，4H)，δ3.61(s，2H)，δ2.18(s，3H)，δ1.52(s，6H)。

2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基丙酸(9e)

在一个100mL的三口瓶中加入25mLTHF，然后在室温搅拌状态下加入4.5mL3M的甲基格氏试剂(***溶液)，接着把反应液用冰浴降温至8℃，在另为一个单口瓶中把1.5g化合物9d溶于20mLTHF中，把这个溶液置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，滴加时间要超过一个小时，在滴加的过程中温度要始终控制在8-10℃之间，3小时后监测到原料已消失后，用冰浴把反应液冷却至0℃，然后滴加水淬灭格氏试剂，待确认滴加水后没有气泡产生后，再把反应液缓慢回升至室温并搅拌半个小时。在加入20mL2M的盐酸溶液调节pH至酸性，在加入30mL乙酸乙酯，然后用分液漏斗分液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到1.1g黄色固体，产率为73％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.27(d，2H)，δ7.11(d，2H)，δ2.67(s，2H)，δ1.53(s，6H)，δ1.18(s，6H)。

在拇指瓶中加入3mL无水二氯甲烷，在室温下称取300mg化合物9e溶于二氟甲烷中，

再加入163.5mgCDI，接着反应液在室温下搅拌2小时后，加入95.7mg甲磺酰胺和127.5mg三乙胺，在加料完成后，反应液继续搅拌5小时。在用液质联用监测到反应已完成后，把反应液置于冰浴中，降温至0℃后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相合到一起后，用饱和的碳酸氢钠洗涤一次，接着用饱和氯化钠洗一次，用无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用pre-HPLC分离得到28mg目标化合物AN-9，经核磁和液质联用证实结构正确，产率为30％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.18-7.24(m，4H)，δ3.11(s，3H)，δ2.72(s，2H)，δ1.54(s，6H)，δ1.21(s，6H)。

实施例9

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺(AN-10)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物1d(106mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入化合物3-氨基吡啶(45mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-10(30mg，收率21％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，δ8.25(d，J＝4.0Hz，1H)，δ8.18-8.15(m，1H)，δ7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.27-7.24(m，1H)，δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.09(s，1H)，δ2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，δ1.90-1.83(m，1H)，δ1.65(s，6H)，δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例10

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)-丙酰胺(AN-11)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物1d(106mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入化合物4-氨基吡啶(45mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-11(37mg，收率26％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.36(d，J＝6.4Hz，2H)，δ7.33(d，J＝6.4Hz，2H)，δ7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.18-7.15(m，3H)，δ2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，δ1.90-1.83(m，1H)，δ1.64(s，6H)，δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例11

N-(1氢-咪唑-2-基)-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺(AN-12)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物1d(106mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入化合物2-氨基咪唑(40mg，0.48mmol)和TEA(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-12(32mg，收率23％)。

¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.58(s，1H)，δ10.33(s，1H)，δ7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，δ6.90-6.62(m，2H)，δ2.41(d，J＝7.0Hz，2H)，δ1.84-1.78(m，1H)，δ1.55(s，6H)，δ0.86(d，J＝6.5Hz，6H)。

实施例12

N-[2-(二甲基胺)乙基]-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺(AN-13)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物1d(106mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入化合物N，N’-二甲基乙二胺(42mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-13(36mg，收率26％)。

¹HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，δ5.86(s，1H)，δ3.26-3.21(m，2H)，δ2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，δ2.31-2.28(m，2H)，δ2.09(s，6H)，δ1.90-1.78(m，1H)，δ1.54(s，6H)，δ0.88(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例13

N-[3-(二甲基胺)丙基]-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺(AN-14)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物1d(106mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入化合物N，N’-二甲基-1，3-丙二胺(49mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-14(42mg，收率29％)。

¹HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，δ6.62(s，1H)，δ3.35-3.30(m，2H)，δ2.77-2.73(m，2H)，δ2.63(s，6H)，δ2.43(d，J＝7.2Hz，2H)，δ2.00-1.94(m，2H)，δ1.87-1.79(m，1H)，δ1.59(s，6H)，δ0.89(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例14

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(AN-15)

2-(4-甲氧基苯基)-丁酸甲酯(15b)

准确称取化合物15a(2.0g)，溶解在DMF(20mL)溶液中，在冰水浴中缓慢分批次加入钠氢(0.48g，60％纯度)。将上述悬浊状混合物在室温下搅拌30分钟后，再在0度下缓慢滴加碘乙烷(EtI)(1.86g)。滴加完成后将该反应在常温下搅拌过夜。

通过薄板层析监测反应原料消失，反应完成。在冰水浴下将乙酸乙酯加入到反应体系中，后将饱和的氯化铵水溶液缓慢滴加到反应体系中，反应体系分层。水相用乙酸乙酯萃取3遍至水相无目标产物。将合并后的有机相分别用水，饱和食盐水各洗两遍后用硫酸钠干燥，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝75/1)得到1.2g油状的目标产物15b。

¹HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.14(d，2H)，δ6.77(d，2H)，δ3.71(s，3H)，δ3.57(s，3H)，δ3.34-3.31(m，1H)，δ2.01-1.95(m，1H)，δ1.73-1.54(m，1H)，δ0.83-0.78(t，3H)。

2-(4-羟基苯基)-丁酸甲酯(15c)

准确称量1.0g化合物15b溶解在干燥的10mL的DCM中。氮气保护下，在-40℃下将9.6mL的三溴化硼(1M/LinDCM)溶液缓慢滴加到上述反应液中。将上述反应在室温下搅拌2小时。

通过薄板层析监测反应原料消失，反应完成。在-40℃下将饱和的氯化铵水溶液滴入到反应体系中，后升至室温搅拌30分钟。将上述反应混合物用DCM萃取三次，每次50mL。合并有机相，有机相用饱和的食盐水洗涤后用硫酸钠干燥旋干得到15c0.8g。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.09(d，2H)，δ6.70(d，2H)，δ4.75(br，1H)，δ3.56(s，3H)，δ3.34-3.30(m，1H)，δ2.00-1.97(m，1H)，δ1.70-1.67(m，1H)，δ0.82-0.78(t，3H)。

2-(4-(三氟甲基磺酰氧)-苯基)-丁酸甲酯(15d)

上述化合物15c(800mg)溶解在干燥的DCM(15mL)中，在-15℃下加入N，N-二异丙基乙胺(640mg)，维持该温度搅拌30分钟。将三氟甲磺酸酐(Tf2O)(1280mg)滴加到上述混合物中，滴加完后，反应液在常下搅拌1小时。

通过高效液相监测原料消失，反应完成。在冰水浴下滴加水淬灭该反应。混合物用乙酸乙酯萃取，所得的有机相合并，分别用水，饱和食盐水洗有机相，硫酸钠干燥后旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝75/1)得到800mg纯化后的油状产品15d，两步收率60％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.32(d，2H)，δ7.15(d，2H)，δ3.61(s，3H)，δ3.42(t，1H)，δ2.04-2.01(m，1H)，δ1.75-1.71(m，1H)，δ0.84-0.80(t，3H)。

2-(4-(三氟甲基磺酰氧)-苯基)-丁酸(15e)

化合物15d(500mg)溶解在盐酸(4.4mL)和醋酸(10mL)的混合溶液中。将反应液加热回流过夜。

通过HPLC监测原料消失反应完成。反应液旋干，将得到的残渣溶解在DCM中，分别用水，饱和的食盐水洗涤，再用硫酸钠干燥后，旋干即得到所需产品15e(300mg)，产率62％。

¹HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40-7.38(m，2H)，δ7.24-7.20(m，2H)，δ3.49(t，1H)，δ2.14-2.06(m，1H)，δ1.82-1.75(m，1H)，δ0.91-0.88(t，3H)。

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(AN-15)

化合物15e(200mg)溶解在干燥的DCM中。室温下，CDI(119.1mg)加入到上述溶液中，将反应体系在室温下搅拌2小时。甲磺酰胺(77.6mg)和三乙胺(77.57mg)分别加入上述反应体系中。反应液在常温下搅拌过夜。

由液质联用仪监测反应原料消失，反应完成。在冰水浴下滴加水淬灭反应，后用DCM萃取水相。得到的有机相合并，后分别用饱和的NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后旋干。所得粗品用制备色谱纯化得最终产品AN-15(30mg)，收率12％。

¹HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37-7.34(d，2H)，δ7.25-7.24(m，2H)，δ3.34(t，1H)，δ3.23(s，3H)δ2.15-2.10(m，1H)，δ1.82-1.55(m，1H)，δ0.90-0.86(t，3H)。

实施例15

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(AN-16)

2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯(16b)

准确称取化合物16a(5.0g)溶解在DMF(50mL)溶液中，在冰水浴中缓慢分批次加入钠氢(1.22g，60％purity).将上述悬浊状混合物在室温下搅拌30分钟后，再在0℃下缓慢滴加2-溴丙烷(3.57g)。滴加完成后，常温下搅拌过夜。

通过薄板层析监测反应原料消失，反应完成。在冰水浴下将乙酸乙酯加入到反应体系中，后将饱和的氯化铵水溶液缓慢滴加到反应体系中，反应体系分层。水相用乙酸乙酯萃取3遍至水相无目标产物。将合并后的有机相分别用水，饱和食盐水各洗两遍后用硫酸钠干燥，旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝75/1)得到1.2g油状的目标产物16b。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.25-7.22(m，2H)，δ6.85-6.83(m，2H)，δ3.78(s，3H)，δ3.64(s，3H)，δ3.10-3.08(m，1H)，δ2.30-2.27(m，1H)，δ1.01(d，J＝5.6Hz，3H)，δ0.70(d，J＝6.8Hz，3H。

2-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸甲酯(16c)

准确称量1.0g化合物16b溶解在干燥的10mL的DCM中。氮气保护下，在-40℃下将8.8mL的三溴化硼(1MinDCM)溶液缓慢滴加到上述反应液中。室温下搅拌2小时。

通过薄板层析监测反应原料消失，反应完成。在-40℃将饱和的氯化铵水溶液滴入到反应体系中，后升至室温搅拌30分钟。将上述反应混合物用DCM萃取三次，每次50mL。合并有机相。有机相用饱和的食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，旋干得到0.7g16c。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，δ6.70(d，J＝8.0Hz，2H)，δ4.75(s，1H)，δ3.56(s，3H)，δ3.01(d，1H)，δ2.25-2.18(m，1H)，δ0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，δ0.63(d，J＝6.4Hz，3H)。

3-甲基-2-(4-(三氟甲基磺酰氧基)-苯基)-丁酸甲酯(16d)

上述化合物16c(700mg)溶解在干燥的DCM(15mL)中，在-15℃下加入N，N-二异丙基乙胺(520mg)，维持该温度搅拌30分钟。将三氟甲磺酸酐(1040mg)滴加到上述混合物中，滴加完后，常温下搅拌1小时。

通过高效液相监测原料消失，反应完成。在冰水浴下滴加水淬灭该反应。混合物用乙酸乙酯萃取，所得的有机相合并，分别用水，饱和食盐水洗有机相，硫酸钠干燥后旋干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝75/1)得到400mg纯化后的油状产品16d，两步收率为26％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.45-7.43(m，2H)，δ7.28-7.23(m，2H)，δ3.69(s，3H)，δ3.21(d，1H)，δ2.35-2.31(m，1H)，δ0.86(d，J＝6.4Hz，3H)，δ0.71(d，J＝6.4Hz，3H)。

3-甲基-2-(4-(三氟甲基磺酰氧基)-苯基)-丁酸(16e)

化合物16d(300mg)溶解在盐酸(4.4mL)和醋酸(10mL)的混合溶液中。将反应液加热回流过夜。

通过HPLC监测原料消失反应完成。反应液旋干，将得到的残渣溶解在DCM中，分别用水，饱和的食盐水洗涤，再用硫酸钠干燥后，旋干即得到所需产品16e(150mg)，产率52％。

¹HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.37(m，2H)，δ7.19-7.15(m，2H)，δ3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，δ2.26-2.20(m，1H)，δ1.02(d，J＝6.8Hz，3H，)，δ0.64(d，J＝6.8Hz，3H)。

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺(AN-16)

化合物16e(150mg)溶解在干燥的DCM(2mL)中。室温下，CDI(84.7mg)加入到上述溶液中，将反应体系在室温下搅拌2小时。甲磺酰胺(52.4mg)和DBU(138.7mg)分别加入上述反应体系中。加入完成后，常温下搅拌5小时。

由液质联用仪监测反应原料消失，反应完成。在冰水浴下滴加水淬灭反应，后用DCM萃取水相。得到的有机相合并，后分别用饱和的NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后旋干。所得粗品用制备色谱纯化得最终产品AN-16(55.5mg)，收率30％。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.28(s，1H)，δ7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.24(s，3H)，δ2.98(d，J＝10Hz，1H)，δ2.39-2.33(m，1H)，δ1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，δ0.69(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例16

1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺(AN-17)

1-(4-甲氧基苯基)-环丙腈(17b)

搅拌下，将化合物17a(5.00g，34.01mmol)加至40％NaOH(20mL)溶液中，加热至50℃后，缓慢滴加1-氯2-溴乙烷(19.31g，136.05mmol)，维持此温度搅拌3天。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得化合物17b(1.8g，收率30％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，δ6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.80(s，3H)，δ1.60-1.70(m，2H)，δ1.30-1.40(m，2H)。

1-(4-羟基苯基)-环丙甲酸(17c)

搅拌下，将化合物17b(1.6g，9.24mmol)加至4NHCl/二氧六环(50mL)溶液中，回流搅拌4天后浓缩得17c(600mg)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ12.11(s，1H)，δ7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，δ6.65(d，J＝8.0Hz，2H)，δ4.60(s，1H)，δ1.30-1.40(m，2H)，δ1.00-1.20(m，2H)。

1-(4-羟基苯基)-环丙甲酸甲酯(17d)

搅拌下，将粗品17c(600mg，3.37mmol)加至4NHCl/MeOH(20mL)中，室温搅拌过夜。浓缩得粗品，柱层析纯化得化合物17d(400mg，两步收率23％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，δ6.67(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.56(s，3H)，δ1.40-1.60(m，2H)，δ1.00-1.10(m，2H)。

1-(4(三氟甲基磺酰氧)苯基)-环丙酸甲酯(17e)

搅拌下，依次将Tf₂O(617mg，2.19mmol)andDIPEA(470mg，3.64mmo1)加至17d(350mg，1.82mmol)的二氟甲烷(20mL)溶液中。室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析纯化得化合物17e(350mg，收率50％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.70(s，3H)，δ1.40-1.52(m，2H)，δ1.22-1.25(m，2H)。

1-(4-(三氟甲基磺酰氧)苯基)-环丙甲酸(17f)

搅拌下，将浓盐酸(10mL)加至化合物17e(350mg，1.08mmol)的醋酸溶液(4mL)中，回流搅拌过夜。浓缩得粗品，柱层析纯化得化合物17f(140mg，收率40％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，δ1.60-1.72(m，2H)，δ1.12-1.25(m，2H)。

1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺(AN-17)

搅拌下，将CDI(64mg，0.45mmol)加至化合物17f(140mg，0.45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1h后，依次加入甲磺酰胺(43mg，0.45mmol)和TEA(91mg，0.90mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经制备高效液相纯化得AN-17(32mg，收率21％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，δ7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.15(s，3H)，δ1.60-1.65(m，2H)，δ1.10-1.20(m，2H)。

实施例17

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噁唑-2-基)-丙酰胺(AN-18)

2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(18b)

搅拌下，将化合物18a(2.00g，11.11mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-20℃后，缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)(33.33mL，1M)，搅拌30分钟，滴加MeI(1.89g，13.33mmol)，维持此温度再搅拌2h。将反应液倒入饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化后得无色油状化合物18b(1.2g，收率52％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，δ6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，δ3.81(s，3H)，δ3.66(s，3H)，δ1.58(s，6H)。

2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(18c)

搅拌下，将化合物18b(1.1g，5.29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至-40℃，缓慢滴加BBr₃(10mL，10mmol，1M在DCM中)，搅拌2h。加入MeOH(5mL)淬灭，维持-40℃搅拌30分钟加入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得18c(0.8g)。

¹HNMR(DMSO，400MHz)：δ9.29(br，1H)，δ7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，δ6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，δ3.53(s，3H)，δ1.42(s，6H)。

2-甲基-2-(4-(三氟甲基磺酰氧)-苯基)-丙酸甲酯(18d)

搅拌下，依次将N，N-二异丙基乙胺(1.33g，10.3mmol)和Tf₂O(1.74g，6.19mmol)加至化合物18c(1g，5.15mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。室温搅拌1小时后，加入二氯甲烷稀释，依次用水，饱和氯化钠洗涤，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化得无色油状物18d(800mg，收率61％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，δ3.64(s，3H)，δ1.56(s，6H)。

2-甲基-2-(4-(三氟甲基磺酰氧)-苯基)-丙酸(18e)

搅拌下，将浓盐酸(10mL)加至化合物18d(576mg，1.77mmol)的醋酸溶液(4.4mL)中，反应液加热回流过夜。浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物18e(150mg，收率26％)。

¹HNMR(DMSO，400MHz)：δ12.49(br，1H)，δ6.80～7.50(m，4H)，δ1.47(s，6H)。

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噁唑-2-基)-丙酰胺(AN-18)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物18e(150mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入2-氨基恶唑(40.40mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-18(26mg，收率14％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.50-7.60(m，3H)，δ7.20-7.35(m，2H)，δ7.02(s，1H)，δ1.72(s，6H)。

实施例18

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺(AN-19)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物18e(150mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入甲磺酰胺(46mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-19(28mg，收率15％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，δ3.21(s，3H)，δ1.60(s，6H)。

实施例19

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺(AN-20)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物18e(150mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入化合物3-氨基吡啶(45mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-20(35mg，收率19％)。

¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.44(s，1H)，δ8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，δ8.26-8.24(m，1H)，δ8.01-7.98(m，1H)，δ7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.32(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，δ1.59(s，6H)。

实施例20

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(异丙基)-丙酰胺(AN-21)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物18e(150mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入化合物异丙胺(28mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-21(39mg，收率23％)。

¹HNMR(DMSO，400MHz)：87.46(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，δ3.92-3.87(m，1H)，δ1.44(s，6H)，δ1.00(d，J＝7.0Hz，6H)。

实施例21

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)-丙酰胺(AN-22)

搅拌下，将CDI(67.68mg，0.48mmol)加至化合物18e(150mg，0.48mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌2小时后依次加入2-氨基噻唑(48mg，0.48mmol)和三乙胺(96.96mg，0.96mmol)室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，分取有机层，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相纯化后得AN-22(38mg，收率20％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ10.0(s，1H)，δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，δ7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，δ6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，δ6.94(d，J＝3.6Hz，1H)，δ1.63(s，6H)。

实施例22含化合物AN-19的片剂的制备

称量：化合物AN-1925g，淀粉250g，淀粉浆50g，滑石粉15g，轻质液状石蜡0.25g，共制1000片。

制法如下：将化合物AN-19磨成细粉，与约1/3的淀粉混匀，加入淀粉浆，混匀制成软材，14目筛制粒，70℃干燥，干粒过12目筛整粒，与剩余淀粉及吸附有液状石蜡等滑石粉混匀，过12目筛，压片，即得成品，每片含活性成分25mg。

第二部分：生物活性测试实验实施例

实施例23本发明新的酰胺类化合物对乳腺癌细胞SUM159化学趋化的抑制作用。

利用趋化小室的技术，检测本发明各化合物影响IL8介导的SUM159细胞的趋化现象。

在人源细胞中，IL8与细胞表面的CXCR1/2结合。阻断这一结合可以有效抑制这些细胞的趋化现象。因此，利用对SUM159细胞趋化现象的观察，可以很好地反应出各个化合物拮抗IL8与CXCR1/2的结合，从而反应这些化合物与CXCR1/2的亲和力。

将SUM159乳腺癌细胞传代铺入6孔板。细胞密度约5x10⁵/ml。置于CO₂培养箱培养。待细胞长满后用脂质体(LP2000，Invitrogen)将人源CXCR1的重组质粒转染到SUM159细胞。经8小时后换液1次，放入CO₂培养箱中继续培养12小时。混合IL8(Sigma)和无血清培养基(终浓度100ng/ml)，加入趋化小室的下室，每孔27ul。将细胞用胰酶消化，转移到EP管中，取10ul进行计数，将细胞稀释到约1x10⁶/ml。根据孔数加适量细胞与药物混合，轻弹EP管使之混合，静置30分钟后加入趋化小室上室，每孔50ul，放入二氧化碳培养箱。经3小时后，打开趋化小室，朝向下室的膜面为正面。抹去反面的细胞。在PBS中漂洗干净后在甲醇中浸置5分钟，然后染色，进行计数。结果如图2所示，本发明合成的新的酰胺类化合物呈剂量依赖性地抑制IL8诱导的SUM159细胞的趋化，而且其效果优于repertaxin。这些结果表明这些抑制剂可以很好地与CXCR1/2结合。

实施例24本发明新的酰胺类化合物AN-2杀伤乳腺癌干细胞。

近年的研究表明癌症干细胞是癌症发生和转移的关键所在，因此验证CXCR1/2抑制剂对癌症干细胞的杀伤作用尤为重要。

本发明人用Aldefluor流式细胞技术来检测化合物如何影响培养的SUM159乳腺癌细胞中的癌症干细胞。乳腺癌干细胞具有很高的乙醛脱氢酶(ALDH)活性，而该技术正是利用这一特征来进行检测。将不同浓度的化合物与SUM159乳腺癌细胞一起培养后，用试剂盒提供的含有ALDH底物的缓冲液重悬细胞，并于37℃孵育40分钟。在阴性对照实验中，加入二乙基氨基苯甲醛(DEAB)来抑制ALDH的活性，之后用流式细胞仪进行分析。结果如图3所示，AN-2有效地杀伤乳腺癌干细胞，而且其有效性优于repertaxin。

实施例25新的酰胺类化合物在小鼠体内抑制乳腺癌的生成。

本发明人利用在小鼠乳腺脂肪垫植入人源SUM159乳腺癌细胞的模型，来验证化合物在体内对乳腺癌干细胞的杀伤作用。首先将50,000个SUM159乳腺癌细胞植入到NOD/SCID小鼠的乳腺脂肪垫。当肿瘤长到4mm左右大小时，开始注射药物进行治疗。分组如下：对照组(注射生理盐水)；单用AN-2组；单用化疗药多西他赛(docetaxel)组；AN-2和多西他赛联用组。AN-2的给药途径是皮下注射，剂量是15mg/kg，每天两次，持续28天；多西他赛的给药途径是腹腔注射，剂量是10mg/kg，每周一次，持续28天。然后处死所有小鼠，取出肿瘤块，分析第一代肿瘤大小以及癌症干细胞的数量。将从第一代肿瘤分离出来的肿瘤细胞，利用流式技术去掉H2Kd阳性的小鼠细胞，然后按照1000或100个细胞的数量级，分别再次植入到NOD/SCID小鼠的乳腺脂肪垫进行二次成瘤试验。

第一代肿瘤生长的结果(图4)显示，化疗药多西他赛单用或与AN-2合用均有效地抑制了肿瘤的生长。AN-2单用对肿瘤生长也有一定的抑制作用。更为重要的是，流式细胞仪检测的结果(图5)表明，AN-2单用或与多西他赛合用都显著降低了乳腺癌干细胞，而多西他赛单用则相反，增加了乳腺癌干细胞。二次成瘤的实验结果(图6a和图6b)表明，多西他赛增加其治疗后细胞的成瘤性，尤其是在100个细胞的一组实验，证实了癌症干细胞的作用以及多西他赛增加癌症干细胞从而增加成瘤性的作用；相反，AN-2，无论是单用或是与多西他赛合用，都显著降低了治疗后细胞的二次成瘤性，这充分证明了其降低癌症干细胞从而降低成瘤性的功能。总之，这些实验证实了新的酰胺类化合物可以在NOD/SCID小鼠体内有效地杀伤癌症干细胞，从而可以与化疗药合用，有效地治疗癌症。

Claims

1.一种2-苯烷酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物及其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐具有通式(I)：

其中，R₂和R₃之一为氢，另一为乙基或异丙基；或者R₂和R₃均为甲基；或者R₂和R₃均为亚甲基且两个亚甲基通过碳碳单键相连；

R₁为异丁基、取代的异丁基、新戊基、取代的新戊基或三氟甲磺酸酯基中的一种；

R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、杂芳基或通式(II)：

式(II)中的m为1至5的正整数；R₅和R₆各自独立选自氢或C1-C4烷基。

2.根据权利要求1所述2-苯烷酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物及其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐具有通式(III)：

其中，R₁为异丁基、新戊基、2-羟基-2-甲基丙基或三氟甲磺酸酯基中的一种；

R₄选自C1-C4烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、杂芳基或通式(II)：

3.根据权利要求1所述2-苯烷酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物及其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐具有通式(IV)：

其中，R₁为异丁基或三氟甲磺酸酯基；

R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基或杂芳基。

4.根据权利要求1所述2-苯烷酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物及其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐具有通式(V)：

其中，R₁为异丁基或三氟甲磺酸酯基；

5.根据权利要求1所述2-苯烷酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物及其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐具有通式(VI)：

其中，R₁为异丁基或三氟甲磺酸酯基；

6.一种2-苯烷酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物及其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐至少含有：

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基-磺酰基)-丙酰胺；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(异丙磺酰基)-丙酰胺；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)-丙酰胺；

2-(4-异丁基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺；

1-(4-异丁基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺；

2-甲基-N-(甲磺酰基)-2-(4-新戊基苯基)-丙酰胺；

2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯基]-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺；

2-(4-异丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)-丙酰胺；

N-(1氢-咪唑-2-基)-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺；

N-[2-(二甲基胺)乙基]-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺；

N-[3-(二甲基胺)丙基]-2-(4-异丁基苯基)-2-甲基丙酰胺；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-丁酰胺；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-3-甲基-N-(甲磺酰基)-丁酰胺；

1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺酰基)-环丙基甲酰胺；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噁唑-2-基)-丙酰胺；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(甲磺酰基)-丙酰胺；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺；

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(异丙基)-丙酰胺；或

2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)-丙酰胺之一。

7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1至6中任一项权利要求所述2-苯烷酰胺类化合物。

8.一种2-苯烷酰胺类化合物的用途，其特征在于：权利要求1至6中任一项权利要求所述2-苯烷酰胺类化合物抑制IL8与CXCR1/2因子结合的应用。

9.一种2-苯烷酰胺类化合物的用途，其特征在于：权利要求1至6中任一项权利要求所述2-苯烷酰胺类化合物在制备治疗癌症药物中的应用。

10.根据权利要求9所述2-苯烷酰胺类化合物的用途，其特征在于：2-苯烷酰胺类化合物与化疗药联合施用。