ITMI20012434A1 - Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono Download PDF

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Riccardo Bertini
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Cinzia Bizzarri
Marcello Allegretti
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
“ACIDI 2-ARIL-PROPIONICI E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO”
Breve descrizione dellinvenzione
Oggetto della presente invenzione sono (R,S) acidi 2-arilpropionici, i loro singoli enantiomeri e loro preparazioni farmaceutiche utili nella prevenzione e cura del danno tissutale dovuto all’ esacerbato reclutamento dei neutrofili polimorfonucleati (leucociti PMN) nei siti infiammatori.
Stato dell’arte
Particolari cellule ematiche (macrofagi, granulociti, neutrofili, polimorfonucleati) hanno la proprietà di rispondere ad uno stimolo chimico (chemiotassina) migrando lungo il gradiente di concentrazione dell’agente stimolante (chemiotassi). Gli agenti stimolanti o chemiotassine maggiormente rappresentativi sono i prodotti di scissione del complemento C5a, alcuni N-formil peptidi generati dalla lisi della superficie batterica o di origine sintetica, quali la formil-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLP) e soprattutto una varietà di citochine riferibili all’interleuchina IL- 8. L’ interi euchina IL- 8 è un fattore chemotattico endogeno prodotto dalla maggior parte delle cellule nucleate tra cui fibroblasti, macrofagi, cellule endoteliali ed epiteliali sottoposte allo stimolo di TNF-α (Tumor Necrosis Factor), alle interleuchine IL-Ια e IL-Ιβ ed ai lipopolisaccaridi della parete batterica (LPS), oltre che dagli stessi neutrofili esposti all’azione di LPS o di N-formil peptidi di origine batterica (f-MLP). A questo fattore chemiotattico [anche noto come fattore attivante dei neutrofili (NAF), fattore chemiotattico di linfociti T, fattore chemiotattico di neutrofili derivati da monociti (MDNCF)] fa capo una serie di chemiochine IL-8 simili [GROa, β, γ e NAP-2], che si legano al recettore dell’IL-8 (Chang et al., J. Immunol., 148, 451, 1992). I neutrofili costituiscono la prima linea di difesa contro le infezioni batteriche, proprio per l’attitudine di queste cellule alla migrazione dal sangue periferico attraverso le giunzioni endoteliali e le matrici tissutali verso i siti di richiamo (cioè lungo gradienti di concentrazioni di fattori chemotattici) ove esercitare le funzioni di aggressione dei microrganismi, rimozione delle cellule danneggiate e riparazione tissutale (M.A. Goucerot-Podicalo et al., Pathol. Biol (Paris), 44, 36,1996).
In particolari condizioni patologiche, contraddistinte da un esacerbato reclutamento dei neutrofili, é associato al richiamo delle cellule neutrofiliehe 1’aggravarsi del danno tissutale nel sito. In tempi recenti è stato ampiamente dimostrato il ruolo dell’attivazione neutrofilica nella determinazione del danno associato alla riperfusione postischemica e alla iperossia polmonare. Modelli sperimentali [N. Sekido et al., Nature, 365, 654, 1993 e T. Matsumoto et al., Lab. Investig., 77, 119, 1997] e studi clinici [A. Mazzone et al., Recenti Prog. Med., 85, 397, 1994; G. Ricevuti et al., Atheroscl.,91, 1, 1991] hanno chiarito la diretta correlazione tra il danno cellulare e l’estensione dell’infiltrato dei leucociti PMN, di cui IL-8 è l’attivatore più specifico e potente. Nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria acuta (ARDS), l’esacerbato reclutamento dei neutrofili negli spazi aerei e nei fluidi polmonari é strettamente correiabile alla concentrazione della citochina IL-8 (E.J. Miller et al., Am. Rev. Respir.
Dis., 146, 437, 1992) e alla gravità della patologia (Kurodowska et al., J. Immunol., 157, 2699, 1996). Il trattamento con l’anticorpo anti-IL-8 si è dimostrato efficace in modelli di insufficienza respiratoria acuta e di danno polmonare da endotossiemia (K. Yokoi et al.; Lab. Invest., 76, 375, 1997).
E’ stato dimostrato lo specifico ruolo di IL-8 nel determinare il danno da riperfusione postischemica nei pazienti affetti da infarto acuto del miocardio (Y. Abe et al., Br. Heart J., 70, 132, 1993); il ruolo chiave esercitato da IL-8 nella mediazione del danno associato alla reperfusione postischemica è corroborato anche dai risultati ottenuti, utilizzando l’anticorpo anti-IL-8, in un modello sperimentale di ischemia cerebrale focale nel coniglio (T. Matsumoto et al., Lab. Invest., 77, 119, 1997).
L’attività biologica di IL-8 è mediata dall’ interazione della interleuchina con i recettori di membrana CXCR1 e CXCR2, appartenenti alla famiglia dei recettori a sette domini di membrana, espressi sulla superficie dei neutrofili umani e di certe tipologie di cellule T (L. Xu et al., J.Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). Sono stati descritti composti appartenenti alla classe delle feniluree in grado di antagonizzare selettivamente il legame dell’ IL- 8 al recettore CXCR2 (J.R. White et al., J. Biol. Che., 273, 10095, 1998); l’uso di questi composti nel trattamento di stati patologici mediata dalla citochina Interleuchina- 8 è rivendicato in WO 98/07418 (28.02.1998).
Nel corso di studi volti a valutare il contributo che i singoli enantiomeri (S) ed (R) del ketoprofene apportano all’attività antinfiammatoria del racemato e del loro ruolo nella modulazione delle chemochine è stato dimostrato (Pietro Ghezzi et al., J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) che i due enantiomeri ed i loro sali con basi organiche chirali e non chirali sono in grado di inibire in modo dose-dipendente la chemotassi e l’aumento di concentrazione intracellulare dello ione Ca2+ indotti da IL-8 sui leucociti PMN umani (domanda di brevetto). E’ stato successivamente dimostrato (Bizzarri C. et al., Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) che il Ketoprofene condivide l’attività di inibizione dell’attività biologica di IL- 8 con altre molecole appartenenti alla classe degli antiinfiammatori non steroidei (NSAIDs) quali il flurbiprofene, l’ibuprofene e l’indometacina. L’attività di inibizione degli enzimi cicloossigenasi (CO) tipica degli NSAIDs limita l’efficacia terapeutica di questi composti nel contesto del trattamento di stati patologici e di manifestazioni infiammatorie neutrofilo dipendenti quali la psoriasi, la fibrosi polmonare idiopatica, Γ insufficienza respiratoria acuta, i danni da riperfusione e la glomerulonefrite. Infatti la inibizione della sintesi di prostaglandine conseguente all’azione sugli enzimi ciclossigenasi comporta l’amplificazione della produzione di citochine che, come il TNF-α, concorrono ad amplificare gli indesiderati effetti pro-infiammatori dei neutrofìli.
La minore potenza degli enantiomeri (R) rispetto agli enatiomeri (S) degli NSAIDs appartenenti alla sottoclasse degli acidi fenilpropionici ha spinto a considerare gli (R) enantiomeri di ketoprofene, flurbiprofene ed ibuprofene potenzialmente utili nella terapia di patologie neutrofilo dipendenti. La proprietà di alcuni (R) enantiomeri di essere interconvertiti in vivo nel corrispondente enantiomero (S) in varie specie animali costituisce un forte limite all’applicabilità terapeutica di questi composti.
Ammidi di acidi R-2-arilpropionici e N-acilsolfonammidi di acidi 2-arilpropionici sono state descritte come efficaci inibitori della chemiotassi e degranulazione dei neutrofìli indotta da IL- 8.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Abbiamo ora trovato che acidi (±) 2-aril-propionici non appartenenti alla classe degli NSAIDs sono efficaci inibitori della chemotassi e degranulazione dei neutrofili indotta da IL- 8.
La presente invenzione riguarda, pertanto, acidi (±) 2-aril-propionici di formula (I) e i loro singoli enantiomeri (R) e (S):
in cui
Ar rappresenta un gruppo arile sostituito o non sostituito;
ad esclusione di Ketoprofene, Flurbiprofene e Ibuprofene;
per uso come inibitori della chemiotassi dei neutrofili indotta dairinterleuchina-8 .
Nei composti di formula generale (I) il gruppo arilico Ar è preferibilmente scelto fra:
a) un arile di formula (Ila):
in cui
Arb è un fenile mono o polisostituito da idrossi, mercapto, Ci-C3-alcossi, Ci-C3-alchiltio, cloro, fluoro, trifluorometile, nitro, ammino, Cr C7-acilammino opzionalmente sostituito;
- Φ è idrogeno, un residuo Cj- C5 alchilico, C2-C5-alchenilico o C2-C5-alchinilico lineare o ramificato opzionalmente sostituito da gruppi Cr C3-alcossicarbonilico, fenile sostituito o non sostituito, 2-, 3- o 4-piridile, chinolin-2-ile; un C3-C6-cicloalchile; 2-furile; 3-tetraidrofurile; 2-tiofenile; 2-tetraidrotiofenile o un gruppo Ci-C8-(alcanoil, cicloalcanoil, arilalcanoil)-Ci-C5-alchilammino ad es. acetil-N-metil-ammino, pivaloil-N-etil-ammino;
- Φ forma, insieme ad un sostituente in posizione orto e all’ anello benzenico arili bicicli saturi o insaturi, sostituiti o non sostituiti. b) un gruppo aril-idrossimetil-arilico di formula (Hb), che deriva dalla riduzione del carbonile fenonico degli acidi (±) 2-aril-propionici: ketoprofene, surprofene, acido tiaprofenico, sia come miscela diastereoisomerica, sia come singoli diasteroisomeri.
in cui, quando Ar2 è fenile, Ari è scelto nel gruppo di fenile e tien-2-ile, mentre quando Ari è fenile, Ar2 è scelto nel gruppo di fenile, 4-tienile, piridile.
c) un 2-(fenilammino)-fenile di formula (Ile):
H
in cui i sostituenti P) e P2 indicano che i due fenili recano l’uno indipendentemente dall’altro mono- o poli-sostituzioni con gruppi Q-C4-alchile, CrC^alcossi, cloro, fluoro e/o triflu orometile.
Composti preferiti secondo l’invenzione sono quelli in cui Ar di formula la assume il significato di:
4-cicloesilmetilfenile, 4-cicloesilfenile, 4-metossi, 4-(2-metil)allil-fenile, 3-acetil-fenile, i singoli diastereoisomeri (R), (S) e la miscela diastereoisomerica (R,S) di 3-CH3-CH(OH)-fenile, 3-CH3CH2-CH(OH)-fenile, 3(CH3)2C(OH)fenile, 5-benzoil-2-acetossi-fenile, 5-benzoil-2-idrossi-fenile, 4-ciclopentil-fenile, 4-(2-oxo-ciclopentil)-fenile, 4-(2-oxocicloesil)-fenile.
Arili particolarmente preferiti di formula (Ila) sono gruppi fenilici 3-sostituiti da: isoprop-l-en-l-il, etile, isopropile, pent-2-en-3-il, pent-3-il, 1-fenil-etilen-l-il, α-metilbenzile, a-idrossietile, a-idrossipropile, arili a struttura biciclica del tipo 3-metil-indan-5-il, 3-metil-indan-7-il, 8-metiltetraidronaft-2 -il , 5-metil-tetraidronaft- 1 -il .
Arili particolarmente preferiti di formula (Ilb) sono i singoli diastereoisomeri (R), (S) e la miscela diastereoisomerica (R,S) di 3-C6H5
Arili particolarmente preferiti di formula (Ile) sono: 2-(2,6-dicloro-fenileammino)-fenile, 2-(2,6-dicloro-fenile-ammino)-5-cloro-fenile, 2-(2,6-dicloro-3-metil-fenile-ammino)-fenile, 2-(3-trifluorometil-fenil-ammino)-fenile, 2-(2,6-dicloro-fenossi)-fenile, 2-(2-cloro-fenossi)-fenile, , 2-(2,6-dicloro-benzil)-fenile, 2-(2-cloro-benzil)-fenile. Esempi di gruppi fenile sostituiti per P2 comprendono fenili sostituti da uno a tre atomi di alogeno, gruppi C1-C4 alchili, metossi, trifluorometile, nitro, ciano, alogenoalcossi.
Composti dell’ invenzione particolarmente preferiti sono:
Composti dell’invenzione particolarmente preferiti sono quelli che non interferiscono con la produzione di PGE2 indotta nei macrofagi murini dalla stimolazione con lipopolisaccaridi (LPS, 1 μg/mL) nell’intervallo di concentrazione compreso fra IO<'5 >e IO<"7 >M.
I composti dell’invenzione di formula (I) sono generalmente isolati nella forma dei loro sali di addizione con basi farmaceuticamente accettabili sia organiche sia inorganiche. Esempi di tali basi sono: idrossido di sodio, idrossido di potassio, calcio idrossido, (D,L)-Lisina, L-lisina, trometamina, Alcuni acidi 2-arilpropionici di formula (I) e i loro enantiomeri sono composti noti,
Gli acidi di formula la in cui Φ ed Arb sono come prima definiti sono ottenuti per alchilazione con stannani di un acido 2-fenil-propionico polisostituito recante in orto o meta o para un gruppo perfluorbutansolfonato, come descritto qui di seguito.
I singoli enantipomeri degli acidi 2-arilpropionici di formula (I) possono essere preparati attraverso sintesi totale e stereospecifica : è altresì nota la trasformazione di racemati in uno dei singoli enantiomeri dopo trasformazione in 2-aril-2-propil-cheteni come descritto da Larse RD et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 e Myers AG, ibidem, 119, 6496, 1997. Le sintesi stereoselettive di acidi 2-arilpropionici riguardano principalmente gli enantiomeri S, ma possono essere modificate per ottenere gli enantiomeri R attraverso una scelta conveniente dell’ ausiliario chirale. Per l’uso di arilalchilchetoni come substrati per la sintesi di acidi α-arilalcanoici si veda ad es. BM Trost e JH Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; per radiazione di acidi di Meldrum si veda JT Piney e RA Rowe, Tetrah. Leti., 21, 965, 1980; per l’uso di ac. tartarico, come ausiliario chirale, si rimanda a Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; per l’uso di a-idrossiesteri come reagenti chirali si consulti RD Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., Il i, 7650, 1989 e US 4,940,813 e rif. qui citati,
Un processo per la preparazione di acidi 2-(2-OH-fenil-)-propionici e loro esteri è descritto nel brevetto Italiano 1,283,649 . Un metodo sperimentato ed efficiente per la preparazione dell’ enanti omero R dell’acido (R,S)-2-(5-benzoil-2-acetossi)-propionico e degli acidi di formula (la) prima descritti è la conversione dei cloruri di detti acidi prop-l-cheteni per reazione con un’ammina terziaria ad es. dimeti-etil-ammina seguita dalla reazione del chetene con R(-)pantolattone a dare gli esteri degli R-enantiomeri di detti acidi con R-diidro-3-idrossi-4,4-dimetil-2(3H)furan-2-one. La successiva saponificazione dell’estere con LiOH consente di ottenere gli acidi liberi.
Una procedura generale per la preparazione di acidi R(-)-2-arilpropionoici di formula (la) prevede la reazione di idrossiarilchetoni di formula (Illa) mono o polisostituiti con un perfluorobutansolfonilfluoruro per dare esteri perfluorobutansolfonici di formula (Illb) dove n è un numero intero da 1 a 9.
I composti di formula (Illb) vengono sottoposti a riarrangiamento di Willgerodt per ottenere, dopo esterificazione e metilazione sul carbonio alfa, derivati arilpropionici di formula (IIIc) dove n è un intero da 1 a 9 e R3 rappresenta un alchile o un alchenile C2-C4.
I composti di formula (IIIc) vengono fatti reagire con l’appropriato tributilstannano di formula Bu3SnR5 dove R5 e un alchile CpCó lineare o
ramificato o alchenile C2-C6 lineare o ramificato o alchinile C2-C5 lineare o ramificato, non sostituiti o sostituiti con un gruppo arilico, per ottenere i corrispondenti (R,S)-2-arilpropionati di formula (Illd).
I gruppi alchenilici 0 alchinilici possono essere idrogenati in condizioni di idrogenazione catalitica per ottenere i corrispondenti gruppi alchilici saturi. I composti di formula (Illd) vengono sottoposti al processo di deracemizzazione come descritto sopra per conversione dei corrispondenti cloruri acidi in cheteni che, per reazione con R(-)-pantonolattone e successiva idrolisi, sono convertiti negli enantiomeri R puri; la reazione del chetene intermedio con l’ausiliario chirale S(+)-pantonolattone permette di ottenere i corrispondenti enantiomeri S puri.
I composti dell’ invenzione di formula (I) sono stati valutati in vitro per la loro capacità di inibire la chemiotassi di leucociti polimorfonucleati (in seguito indicati come PMN) e di monociti indotta da IL-8. Allo scopo, per isolare i PMNi dal sangue umano eparinizzato, prelevato da soggetti adulti volontari sani, sono stati allontanati i mononucleati mediante sedimentazione su destrano (operando in accordo al procedimento descritto da W. J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) ed i globuli rossi con una soluzione ipotonica. La vitalità cellulare viene calcolata mediante esclusione con Trypan Blue mentre la percentuale di polimorfonucleati circolanti umani viene stimata sul citocentrifugato dopo colorazione cori Diff Quick.
Negli esperimenti di chemiotassi è stata utilizzata come agente stimolante IL-8 ricombinante umana (Pepro Tech): la proteina liofilizzata è stata disciolta in un volume di HBSS contenente lo 0.2% di albumina serica bovina (BSA) così da ottenere una soluzione madre di concentrazione 10-5 M da diluirsi in HBSS fino ad una concentrazione 10-9 M, per gli studi di chemiotassi.
Negli esperimenti di chemiotassi, i PMN sono stati incubati con i composti dell’ invenzione di formula (I) per 15' a 37° C in atmosfera contenente il 5% C02.
Durante il saggio di chemiotassi (secondo W Falket et., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) sono stati utilizzati filtri privi di polivinilpirrolidone della porosità di 5 mcm e microcamere idonee alFesecuzione di replicazioni.
I composti dell’invenzione di formula (I) sono stati saggiati nell’ intervallo di concentrazione fra IO<"6 >e IO<"10 >M; allo scopo sono stati aggiunti, alla stessa concentrazione, sia nei pori inferiori sia in quelli superiori della microcamera. I pozzetti della parte inferiore contengono la soluzione dell’IL-8 o il semplice veicolo, quelli della parte superiore la sospensione di PMN.
L’inibizione dell’attività chemiotattica indotta da IL- 8 da parte dei singoli composti dell’invenzione di formula (I) è stata valutata incubando la microcamera per chemiotassi per 60 min a 37°C in atmosfera contenente il 5% C02.
La valutazione della capacità dei composti dell’ invenzione di formula (I) di inibire la chemiotassi di monociti umani indotta da IL- 8 è stata eseguita operando in accordo con quanto precedentemente descritto (Bizzarri et al.; Biochem. Pharmacol 61, 1429, 2001). L’inibizione dell’attività chemiotattica indotta dal C5a da parte dei singoli composti dell’ invenzione di formula (I) nei confronti dei monociti umani è stata valutata nell’ intervallo di concentrazioni fra IO<'6 >e 10<' 10 >M incubando la microcamera per chemiotassi per 120 min. a 37°C in atmosfera contenente il 5% C02.
A titolo di esempio si riportano in tabella i dati di inibizione (C = 10<'6>M) di alcuni composti rappresentativi:
I composti dell’ invenzione hanno dimostrato un elevato grado di selettività verso l’inibizione della chemotassi indotta dalla chemochina IL-8 rispetto alla chemotassi indotta da C5a (10-9M) o f-MLP (10-8M).
I composti di formula (I), valutati ex vivo nel sangue in toto secondo il procedimento descritto da Patrignani et al. (J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994) sono risultati del tutto inefficaci come inibitori delle cicloossigenasi (COX).
Nella quasi generalità dei casi, i composti di formula (I), ed in modo particolare gli enantiomeri R, non interferiscono con la produzione di PGE2 indotta nei macrofagi murini dalla stimolazione con lipopolisaccaridi (LPS, 1 pg/mL) nell’ intervallo di concentrazione compreso fra 10<' >e 10<' >M. L’inibizione della produzione di PGE2 che si può eventualmente registrare, è per lo più al limite della significatività statistica e il più delle volte è inferiore al 15-20% del valore basale. La ridotta efficacia nell’inibizione delle CO costituisce un vantaggio per Γ applicazione terapeutica dei composti dell’ invenzione in quanto l’inibizione della sintesi delle prostaglandine costituisce uno stimolo per le cellule macrofagiche all’amplificazione della sintesi di TNF-α (indotta da LPS o da acqua ossigenata) che è un importante mediatore della attivazione neutrofilica e stimolo alla produzione della citochina Interleuchina-8.
In considerazione delle evidenze sperimentali discusse precedentemente e del coinvolgimento dell’ interleuchina-8 (IL-8) e suoi congeneri svolgono come i più importanti mediatori e promotori della infiltrazione dei neutrofili, i composti dell’invenzione sono particolarmente utili per il trattamento di patologie quali la psoriasi (RJ: Nicholoff et al., Am.. J. Pathol., 138, 129, 1991), l’artrite reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 19811. le infiammazioni croniche dell’intestino come la colite ulcerosa (Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 19921. l’insufficienza respiratoria acuta e la fibrosi idiopatica (E. J. Miller prima citato e P.C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 19911. la glomerulonefrite (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 19941 e nella prevenzione dei danni da ischemia e riperfusione.
Allo scopo, i composti dell’invenzione di formula (I) sono convenientemente formulati in composizioni farmaceutiche usando tecniche ed eccipienti convenzionali quali ad es. quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook” MACK Publishing, New York, 18° Ed., 1990.
Le composizioni dell’invenzione possono essere somministrate per via endovenosa, come bolo, in preparazioni ad uso dermatologico (creme, lozioni, spray ed unguenti), per inalazione oltre che per via orale nella forma di capsule, tavolette, sciroppo, formulazioni a rilascio controllato e simili.
Il dosaggio medio giornaliero dipenderà da vari fattori come la gravità della malattia e le condizioni del paziente (età, sesso e peso). La dose varierà generalmente da 1 fino a 1500 mg dei composti di formula (I) per giorno, opzionalmente divisi in somministrazioni multiple. Dosaggi più elevati possono essere somministrati per lunghi periodi di tempo, anche in virtù della bassa tossicità dei composti dell’ invenzione.
I successivi esempi e preparazioni servono ad illustrare l’invenzione. Si userà come convenzione indicare con apici (ad es. R’, S’, S” etc.) le configurazioni assolute presenti nel sostituente R] nei composti dell’invenzione di formula I.
Abbreviazioni: THF per tetraidrofurano, DMF per dimetilformammide, AcOEt per etile acetato, HOBZ per 1-idrossibenzotriazolo, DCC per dicloesilcarbodiimmide.
Materiali e metodi
Le ammine utilizzate come reagenti nella sintesi dei composti di formula (IV) sono prodotti noti, per lo più commercialmente disponibili o sono preparate in accordo a metodologie descritte in letteratura.
Metodo generale di sintesi di acidi 2-aril-propionici di formula <|>-Ar3-C(CH3)H-C02H e dei loro R-enan ti omeri.
Sotto agitazione, a t.a e con esclusione dell’umidità, 12.0 g di K2C03 anidro (86.2 mmol) sono aggiunti ad una soluzione di 80.0 mmoli di un (o,m,p)-idrossiacetofenone (mono o poli-sostituito al fenile) in acetone (80 mL). Si lascia la miscela sotto agitazione per 30’ a t.a. Si gocciola quindi una soluzione di perfluorobutansolfonilfluoruro (15.5 mL; 86.1 mmol) in acetone (30 mL) e si scalda la miscela a riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento a t.a. si filtra dal solido e si evapora a secco il filtrato. Il residuo viene ripreso con EtOAc (100 mL). La soluzione organica viene lavata con una soluzione satura di KHCO3 (20 mL) e poi con una soluzione satura di NaCl (20 mL). Dopo anidrificazione su Na2S04 ed evaporazione del solvente si ottiene il corrispondente perfluorobutansolfonilestere con una resa praticamente quantitativa, sotto forma di olio, sufficientemente puro per essere usato nella reazione successiva tal quale.
Una miscela dell’acetofenone perflurobutansolfonilestere così ottenuto (80.0 mmol), zolfo (2.95 g, 92.0 mmol) e morfolina (8.0 mi; 92.0 mmol) viene scaldata a riflusso per 6 ore. Dopo raffreddamento a t.a. si versa la soluzione su una miscela di ghiaccio e HC1 6N (40 mL). Si estrae con CH2CI2 (2x50 mL); gli estratti organici vengono anidrificati su Na2S04 ed il solvente viene evaporato a dare un olio giallo grezzo che, dopo purificazione mediante cromatografia su gel di silice (eluente: n-esano/EtOAc 9:1) dà la morfolinammide corrispondente come olio trasparente (resa 73%).
Una soluzione della morfolinammide (58.0 mmol) in acido acetico glaciale (25.0 mL) è addizionata di HC1 37% (40 mL) e quindi è riscaldata a riflusso per 16 ore sotto agitazione. Dopo raffreddamento a t.a., la miscela viene filtrata dal precipitato che si è separato. Dopo evaporazione del filtrato, il residuo viene diluito con H20 (50 mL) ed estratto con EtOAc (2x50 mL). Gli estratti organici riuniti vengono lavati con una soluzione satura di NaCl (20 mL), anidrificati su Na2S04 ed evaporati a pressione ridotta a dare un grezzo dal quale, per cristallizzazione da n-esano, si separa un (o,m,p)-perfluorobutansolfonato dell’acido 2-fenil-acetico, sotto forma di un solido cristallino (resa 90-93%). La successiva esterificazione con H2S04 concentrato in etanolo assoluto a caldo fornisce il corrispondente estere etilico in resa praticamente quantitativa.
In piccole porzioni successive, una sospensione di sodio idruro al 60% in olio minerale (per un totale di 1.6 g; 66.7 mmol) viene aggiunta ad una soluzione del (o,m,p)-perfluorobutansolfonilossi-2-fenil-acetato di etile (ad es.,25 mmol) in THF (50 mL) raffreddata a T=0-5°C si aggiunge, a porzioni,. Dopo 15’ si gocciola ioduro di metile (1.88 mL; 30.2 mmol) e si lascia reagire a t.a per 3.5h. Si blocca la reazione aggiungendo una soluzione satura di NH4C1 (45 mL); si evapora il solvente a pressione ridotta e la fase acquosa viene estratta con CH2C12 (3x50 mL); gli estratti organici riuniti vengono lavati con una soluzione satura di NaCl (200 mL), anidrificati su Na2S04 ed evaporati a pressione ridotta a dare un grezzo che, dopo purificazione cromatografica, fornisce l’estere etilico del corrrispondente acido (o,m,p)-perfluorobutansulfonilossi-2-fenil-propionico come solido (resa 70%).
A partire dall’estere etilico di un (o,m,p)-(nonafluorobutansolfonilossi)-2-fenilpropionato di etile sono preparati i racemati degli acidi 2-aril-propionici di formula <|>-Ar3-C(CH3)H-C02H mediante reazione di detti solfonati con organostannani seguendo le metodologie descritte da Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992. e da Ritter K., Synthesis, 735, 1993.
In accordo al metodo riportato sono stati preparati i seguenti composti:
L’acido è stato sintetizzato a partire dall’etil-3’-perfluorobutansolfonilossi-2-fenilpropionato (7,63 mmol) che è stato sciolto in N-etilpirrolidone (30 mL); alla miscela vengono addizionati LiCl anidro (0.94 g, 22.9 mmol), trifenilarsina (90 mg; 0.3 mmol) e dipalladiotribenzilidenacetone (0.173 g; 0.15 mmol Pd). Dopo 5’ a t. a. si aggiunge tributilisopropenilstagno (2.83 g; 8.55 mmol) e la soluzione viene lasciata in agitazione per 5h a T=90°C. Dopo il raffreddamento della soluzione a t.a. si diluisce la miscela con esano e si aggiunge una soluzione satura di KF, dopo filtrazione e separazione delle fasi la fase organica viene anidrificata su Na2S04 ed evaporata sotto vuoto. La purificazione del grezzo mediante cromatografia flash si ottiene il 2-[3’-isopropenilfenil]propionato di etile. (Ritter K., Synthesis, 735, 1993 e Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992).
Ad una soluzione dell’estere in diossano (5 mL) si aggiunge NaOH IN (5 mL) e la soluzione viene mantenuta sotto agitazione a t.a. per la notte. Dopo evaporazione del solvente organico la miscela viene acidificata a pH=2 con HC1 2N fino a completa precipitazione del prodotto che viene isolato per filtrazione come solido bianco.
Secondo il metodo sopra riportato l’acido è stato sintetizzato utilizzando come reagente di partenza il tributil-(a-etil)propenil stagno sintetizzato in accordo a metodi noti (Ritter K., Synthesis, 735, 1993 e Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992).
Secondo il metodo sopra riportato l’acido è stato sintetizzato utilizzando come reagente di partenza il tributil-a-stirenil stagno sintetizzato in accordo a metodi noti (Ritter K., Synthesis, 735, 1993 e Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992).
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Secondo il metodo sopra riportato l’acido è stato sintetizzato utilizzando come reagente di partenza il tributil-isobutenil-stagno sintetizzato in accordo a metodi noti (Ritter K., Synthesis, 735, 1993 e Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992).
A titolo di esempio si riporta la preparazione dell’acido 2-[(3 ’-isopropil)fenil]propionico:
Una miscela di 2-[3’-(isopropenil)fenil]propionato di etile, ottenuto con il metodo sopra riportato (lg; 4.6 mmol), alcol etilico 95% (10 mL) e Pd/C 10% (100 mg) viene sottoposta a idrogenazione catalitica a t.a e a pressione atmosferica fino a scomparsa del reagente iniziale (2h). Si filtra via su Celite il catalizzatore e, dopo evaporazione del filtrato, si ottiene un olio trasparente (0.99 g; 4.5 mmol) che viene sottoposto a idrolisi in una soluzione 1 N di KOH in alcool etilico (10 mL) a T= 80°C per 2 h. Dopo raffreddamento a t.a. si evaporano i solventi a pressione ridotta; si riprende il grezzo con EtOAc (20 mL) e lo si estrae con H20 (3x10 mL); la fase acquosa viene acidificata a pH=2 con HC1 2N e controestratta con EtOAc (2x10 mL); gli estratti organici riuniti e lavati con una soluzione satura di NaCl, vengono anidrificati su Na2S04 ed evaporati a pressione ridotta a dare acido 2-[(3’-isopropil)fenil]propionico (0.75 g; 3.6 mmol).
L’acido è stato sintetizzato, secondo la procedura sopra riportata, utilizzando come reagenti di partenza il bromuro di cicloesilmetilzinco, reagente commerciale e retil-4’-perfluorobutansolfonilossi-2-fenilpropionato.
Ciascuno dei racemati degli acidi di formula <j>-Arb-C(CH3)H-C02H viene allora trasformato nell’enantiomero R attraverso la preparazione stereospecifica dei corrispondenti esteri con R-pantolattone (via intermedio chetenico) operando secondo i metodi descritti da Myers A.G. et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 e da Larsen R.D. et al., J. Am. Chem. Soc., I l i, 7650 1989. In questo modo sono preparati
Ad una soluzione di R(-)ketoprofene (0.254 g, 1 mmol) in alcool etilico (5 mL) viene aggiunta trietilammina (0.12 g; 1 mmol) e il catalizzatore (Pd/C 5% 0.025 g); la miscela viene idrogenata a t.a. e pressione atmosferica per 3 ore. Dopo allontamento del catalizzatore per filtrazione su pannello di celite il filtrato è evaporato ed il grezzo purificato su colonna cromatografica. Si ottiene il prodotto come solido bianco (resa 85%)
Ad una soluzione dell’estere metilico di R(-)-ketoprofene (0.269, lg) in etere etilico (10 mL) viene aggiunto una soluzione 3.0M di metilmagnaesio bromuro in etere etilico (2 mmol); la soluzione risultante viene mantenuta a riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento della miscela la fase organica viene lavata con una soluzione di NaH2P04 5% (2x10 mi), anidrificata su Na2S04 ed evaporata sotto vuoto. Il residuo ottenuto è ridisciolto in una miscela 1:1 di MeOH/lN NaOH (5 mL) e la soluzione mantenuta sotto agitazione per la notte. Il solvente organico è allontanato sotto vuoto e la soluzione acquosa acidificata a pH=2; il precipitato formato viene filtrato, lavato con acqua. Si ottiene l’acido (R), (R’,S’)-2-[3’-(cc-idrossi-a-metilbenzil)fenil]propionico come polvere bianca.
Preparazione dell’acido fR. S) 2-r2’-(2”,6”-diclorofenil)amminolfenil propionico e dell’acido (R) 2-r2’-f2”.6”-diclorofenil)amminolfenil propionico.
Il composto è stato preparato come niscela racemica in accordo al metodo riportato in Geigy, JR; GB Patent 1,132,318 (30.10.1968). La risoluzione ottica è stata condotta mediante salificazione con R(+)-N-metilbenzilammina secondo il metodo descritto in Arzneim. Forsch. 1996, 46:9 891-894 da Akguen et al.
Preparazione dell’acido (R.S) 2-(3’-benzil)fenil propionico
1. 2-Bromofenilacetato di metile
Ad una soluzione di acido 2-bromofenil acetico (2g; 9.30 mmol) in alcool metilico (10 mL) viene aggiunta una quantità catalitica di H2SO4 conc. (3 gocce); si lascia sotto agitazione a t.a. per 18 h. Il solvente viene quindi evaporato e l’olio residuo viene ripreso con etere etilico (10 mL); la fase organica viene quindi lavata con H20 (3 x 10 mL), anidrificata su Na2S04 ed evaporata a dare 2.12 g di estere metilico sotto forma di olio trasparente.
Resa quantitativa
2. 2-(2 ’-Bromofenil)propionato di metile
Ad una soluzione di diisopropilammina (1.66 mL; 11.8 mmol) in THF anidro (30 mL) mantenuta sotto flusso di Ar e raffreddata a T=-10°C, viene aggiunta, mediante gocciolamento, una soluzione di n-butillitio in n-esano (1.6 M; 7.4 mL; 11.8 mmol); l’aggiunta viene effettuata in modo tale che la temperatura non superi 0°C. Terminate le aggiunte si lascia agitare a T=0-4-°C per 30’, quindi si aggiunge il 2-bromofenil acetato di metile (1.9 g; 8.30 mmol) sciolto in THF anidro (8 mL). Terminate le aggiunte si lascia sotto agitazione a t.a. per Ih. Quindi si raffredda di nuovo la miscela a T=-2°C e si aggiunge ioduro di metile (0.81 mL; 12.75 mmol) in un’unica soluzione. Si lascia sótto agitazione a t.a. per 2 h fino a scomparsa del prodotto di partenza; si evapora a secco il THF, si riprende il grezzo con CHC13 (10 mL) e lo si lava con HC1 IN (3 x 10 mL) e quindi con una soluzione satura di NaCl (2 x 10 mL). Si anidrifica su Na2S04 e si evapora a P ridotta a dare un residuo oleoso rosso scuro (1.95 g; 8.02 mmol) di purezza sufficiente da essere usato tal quale per i passaggi successivi.
Resa 96%
3. 2-(2 ’-Benzilfenil)propionato di metile
Polvere di Zinco (2.412 g; 36.9 mmol) viene caricata in un pallone sotto flusso di Ar. Si raffredda il pallone a T=0-4°C con bagno acqua/ghiaccio e si aggiunge, mediante lento gocciolamento, una soluzione di bromuro di benzile (2.109 g; 12.3 mmol) in THF anidro (10 mL). Si lascia sotto agitazione a tale T per 3 h fino a scomparsa del prodotto di partenza. Parallelamente in un altro pallone sotto flusso di Ar si caricano tetrakis(trifenilfosfìna)palladio (410 g; 0.35 mmol) e 2-(2’-bromofenil)propionato di metile (1.9g; 7.8 mmol); si gocciola quindi la soluzione di organozinco precedentemente ottenuta e, terminato il gocciolamento, si porta la soluzione a T di riflusso per 18h. Dopo raffreddamento a t.a. si diluisce la miscela con HC1 0.1N (10 mL) e si aggiunge etere etilico (15 mL); si dibattono e si separano le due fasi, la fase acquosa viene nuovamente estratta con etere etilico (3 x 15 mL); gli estratti organici, riuniti, vengono lavati con una soluzione satura di NaHC03, anidrificati su Na2S04 ed evaporati a P ridotta a dare un residuo ceroso che, dopo triturazione con etere isopropilico per una notte e filtrazione sotto vuoto, dà il 2-(2’-benzilfenil)propionato di metile sotto forma di solido bianco (1.52 g; 6 mmol).
Resa 77%
2-(2’-benzilfenil)propionato di metile (1.5 g; 5.9 mmol) viene sciolto in alcool metilico (5 mL). Si aggiunge alla soluzione NaOH 1M (7.1 mL) e si porta la soluzione risultante a T di riflusso per 3 h; per 18 h viene lasciata sotto agitazione a t.a. Si evapora quindi l’alcool a P ridotta e si riprende il grezzo con acqua; la fase acquosa viene portata a pH=l con HC1 IN ed estratta con etere etilico ( 3x 5 mL). Gli estratti organici riuniti vengono lavati con una soluzione satura di NaHC03, anidrificati su Na2S04 ed evaporati a P ridotta a dare l’acido (R,S) 2-(2’-benzilfenil)propionico (1.06 g; 4.42 mmol)sotto forma di olio giallo chiaro.
Resa 75%
Seguendo lo stesso metodo sono stati preparati
aggiunta una quantità catalitica di H2S04 conc. (3 gocce); si lascia sotto agitazione a t.a. per 18 h. Il solvente viene quindi evaporato e l’olio residuo viene ripreso con etere etilico (10 mL); la fase organica viene quindi lavata con H20 (3 x 10 mL), anidrificata su Na2S04 ed evaporata a dare 2.17 g (12 mmol) di estere metilico sotto forma di olio trasparente.
Resa quantitativa
2. 2-[2 '( 2 ’ ’-cloro)fenossi]fenilpropionato di metile
2-(2’-idrossi)fenil propionato di metile (2 g; 11.1 mmol) viene sciolto in CHCI3 (60 mL); si aggiungono, in sequenza, acido 2-clorofenil boronico (7.71 g; 49.3 mmol), acetato di rame (3.24 g; 17.82 mmol) e trietilammina (7.7 mL; 5.54 mmol). Si porta la soluzione così ottenuta a T di riflusso per 24 h, fino a scomparsa del prodotto di partenza. Dopo raffreddamento a t.a. si filtrano via i sali su pannello di celite; si lava il filtrato con HC1 2N (3 x 50 mL) e con una soluzione satura di NaCl (2 x 35 mL); si anidrifica la fase organica su Na2S04 e si evapora a P ridotta a dare un residuo oleoso scuro che viene purificato mediante flash-cromatografia (eluente CHCI3/CH3OH 9:1). Si recupera il 2-[2’(2”-cloro)fenossi]fenilpropionato di metile (1.38 g; 5 mmol) sotto forma di olio trasparente.
Resa 45%
2-[2’(2”-cloro)fenossi]fenilpropionato di metile (1.3 g; 4.7 mmol) viene sciolto in diossano (15 mL). Si aggiunge alla soluzione NaOH 1M (4.7 mL) e si lascia la soluzione in agitazione a t.a. per 18 h. Si evapora il solvente a P ridotta e si riprende il grezzo con acqua; la fase acquosa viene portata a pH=lcon H2S04 conc. ed estratta con CHC13 ( 3x 15 mL). Gli estratti organici riuniti vengono lavati con una soluzione satura di NaHC03, poi con una soluzione satura di NaCl, anidrificati su Na2S04 ed evaporati a P ridotta a dare l’acido (R,S) 2-[2’(2”-cloro)fenossi]fenilpropionico (1.18 g; 4.5 mmol) sotto forma di solido ceroso giallo chiaro.
Resa 96%
Seguendo lo stesso procedimento è stato preparato
Preparazione dell’acido 2-(3-metilindano-5-iP propanoico
A partire dal 6-metossi-l-indanone (reagente commerciale) l’acido desiderato è stato sintetizzato secondo metodiche di letteratura . In particolare il 6-metossi-l-indanone è stato sottoposto a reazione di Wittig (resa 80%) con l’ilide del trifenilmetilfosfonio bromuro a dare il derivato esometilenico che, per idrogenazione catalitica (H2/Pd 5%, P atm.; resa 95%) è stato ridotto a metil indanoil derivato. Il substrato, per trattamento con BBr3, è stato deprotetto sul gruppo fenolico (resa >95%); per trattamento dell’intermedio con anidride trifluorometansolfonica si è ottenuto il corrispondente triflato (resa 80%) da sottoporre a reazione di cross-coupling (reazione di Stille già descritta precedentemente) con il 2-tributilstannil acrilato di metile. La reazione procede in buona resa (40%) e l’intermedio 2-metossicarbonil isopropen-2-il così ottenuto, dopo idrogenazione catalitica per la riduzione del doppio legame e saponificazione nelle ben note condizioni di KOH/EtOH, permette di ottenere con ottime rese l’acido 2-(3-metilindano-5-il) propanoico.
Resa 90%

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1 . Acidi (±) 2-aril-propionici di formula (I) e i loro singoli enantiomeri (R) e (S):
    in cui Ar rappresenta un gruppo arile sostituito o non sostituito; ad esclusione di Ketoprofene, Flurbiprofene e Ibuprofene; per uso come inibitori della chemiotassi dei neutrofili indotta da interleuchina8.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazionel, in cui il gruppo arilico Ar è scelto fra: a) un arile di formula (Ila): m cui:
    Arb è un fenile mono o polisostituito da idrossi, mercapto, Cr C3-alcossi, Q-Cs-alchiltio, cloro, fluoro, trifluorometile, nitro, ammino, C7-acilammino opzionalmente sostituito; Φ è idrogeno, un residuo Cr C5 alchilico, C2-C5-alchenilico o C2-C5-alchinilico lineare o ramificato opzionalmente sostituito da gruppi Cp C3-alcossicarbonilico, fenile sostituito o non sostituito, 2-, 3- o 4-piridile, chinolin-2-ile; un C3-C6-cicloalchile; 2-furile; 3-tetraidrofurile; 2-tiofenile; 2-tetraidrotiofenile o un gruppo Ci-C8-(alcanoil, cicloalcanoil, arilalcanoi^-CrCs-alchilammino ad es. acetil-N-metil-ammino, pivaloil-N-etil-ammino; Φ forma, insieme ad un sostituente in posizione orto e all’anello benzenico arili bicicli saturi o insaturi, sostituiti o non sostituiti, b) un gruppo aril-idrossimetil-arilico di formula (Ilb), che deriva dalla riduzione del carbonile fenonico degli acidi (±) 2-aril-propionici: ketoprofene, surprofene, acido tiaprofenico, sia come miscela diastereoisomerica, sia come singoli diasteroisomeri.
    in cui, quando Ar2 è fenile, Αη è scelto nel gruppo di fenile e tien-2-ile, mentre quando Arj è fenile, Ar2 è scelto nel gruppo di fenile, 4-tienile, piridile.
    in cui i sostituenti P1 e P2 indicano che i due fenili recano l’uno indipendentemente dall’altro mono- o poli-sostituzioni con gruppi Ci-C4-alchile, CrC4alcossi, cloro, fluoro e/o trifluorometile.
  3. 3. Composti secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui Ar è scelto fra: 4-cicloesilmetilfenile, 4-cicloesilfenile, 4-metossi, 4-(2-metil)allil-fenile, 3-acetil-fenile, i singoli diastereoisomeri (R), (S) e la miscela diastereoisomerica (R,S) di 3-CH3-CH(OH)-fenile, 3-CH3CH2-CH(OH)-fenile, 3(CH3)2C(OH)fenile, 5-benzoil-2-acetossi-fenile, 5-benzoil-2-idrossi-fenile, 4-ciclopentil-fenile, 4-(2-oxo-ciclopentil)-fenile, 4-(2-oxocicloesil)-fenile.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 2, in cui il gruppo Arilico di formula (IIa) rappresenta un gruppo fenilico sostituito in posizione 3 con un gruppo scelto fra:
  5. 5. Composti secondo la rivendicazione 2, in cui il gruppo Arilico di formula (llb) rappresenta i singoli diastereoisomeri (R), (S) e la miscela diastereoisomerica (R,S) di 3-C6H5-CH(OH)-fenile, 5-C6H5-CH(OH)-tienile, 4-tienil-CH(OH)-fenile, 3-(pirid-3-il)-CH(OH)-fenile.
  6. 6. Composti secondo la rivendicazione 2, in cui il gruppo Arilico di formula (Ile) rappresenta 2-(2,6-dicloro-fenile-ammino)-fenile, 2-(2,6-diclorofenile-ammino)-5-cloro-fenile, 2-(2,6-dicloro-3-metil-fenile-ammino)-fenile, 2-(3-trifluorometil-fenil-ammino)-fenile, 2-(2,6-dicloro-fenossi)-fenile, 2-(2-cloro-fenossi)-fenile, , 2-(2,6-dicloro-benzil)-fenile, 2-(2-clorobenzil)-fenile.
  7. 7. Composti secondo le rivendicazioni 1 o 2, scelti fra:
  8. 8. Composizioni farmaceutiche contenenti un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in miscela con un veicolo opportuno.
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