PT1185267E

PT1185267E - Agentes anestesicos dermicos

Info

Publication number: PT1185267E
Application number: PT00941227T
Authority: PT
Inventors: A K Gunnar Aberg; George L Wright; Jan L Chen
Original assignee: Bridge Pharma Inc
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 2000-06-06
Publication date: 2006-12-29
Also published as: AU5596300A; DE60029954T2; MXPA01012632A; ATE335482T1; WO2000076510A9; DK1185267T3; NZ515143A; ES2267546T3; IL146190A0; NO20016037D0; US6413987B1; JP2003501469A; NO20016037L; AU777517B2; CA2376819C; EP1185267A1; IL146190A; CN1355700A; WO2000076510A1; CY1105721T1

Description

1

DESCRIÇÃO "AGENTES ANESTÉSICOS DÉRMICOS"

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a novas entidades químicas de fórmula geral 1, como mostrado abaixo, a composições compreendendo as referidas entidades químicas e a métodos para a utilização de tais entidades químicas na prevenção e tratamento da dor,

f (Fórmula 1) ou a um isómero opticamente activo das mesmas, em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3, Z representa dois átomos de hidrogénio ou um átomo de oxigénio, o grupo (CH2)n/ possuindo uma cadeia linear, B representa hidrogénio, um radical alcoxi, com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo de fórmula em que Ri e R2 podem ser seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por metoxi, etoxi, um radical alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, em que Ri pode igualmente representar hidrogénio, A é um radical 2-piridilo, um radical fenilo não substituído ou um radical fenilo substituído por pelo menos um substituinte na posição orto, meta e/ou para, E é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, metilo, 2 etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo e em que o núcleo de piperidina se encontra ligado na posição 2, 3 ou 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

De preferência n = 1, 2 ou 3.

Compostos preferidos da invenção são: (a) 2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 28) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) 1-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 50) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (c) l-metil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 29) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (d) 1-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2- indanil)aminometil]piperidina (TAC 31) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (e) 2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 34) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (f) 1-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 51) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (g) l-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2- indanil) aminoetil] piperidina (TAC 40) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3

Os compostos químicos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas que tornam os referidos compostos úteis na prevenção e no tratamento da dor. Os compostos podem igualmente ser utilizados para o tratamento de condições, compreendendo convulsões, soluços e arritmias cardíacas, e podem ser utilizados para inibir os fluxos iónicos de sódio e potássio através das membranas celulares no corpo. A prevenção e o tratamento da dor utilizando os compostos da presente invenção podem ser alcançados por meio da aplicação de composições compreendendo as referidas entidades químicas sobre a pele ou por meio da aplicação de composições compreendendo as referidas entidades químicas a membranas mucosas ou por meio da injecção de soluções das referidas entidades químicas para a infiltração em tecidos biológicos com as referidas soluções ou por injecção de soluções das referidas entidades químicas na vizinhança anatómica de nervos, permitindo, assim, as referidas entidades químicas penetrarem nos tecidos biológicos e provocar anestesia dérmica, anestesia tópica, anestesia por infiltração ou bloqueamentos nervosos. A invenção também se refere a composições compreendendo pelo menos uma das entidades químicas referidas, e a combinações das presentes entidades químicas com muitas outras entidades químicas e com vários dispositivos de promoção da penetração. A invenção refere-se ainda a métodos para preparar os compostos. 4

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Agentes estabilizadores da membrana, tais como lidocaina, prilocaina, mepivacaína e bupivacaína, mostraram possuir efeitos anestésicos locais e são amplamente utilizados para a anestesia por infiltração e para a indução de bloqueamentos nervosos. Estes compostos, têm uma utilização limitada como anestésicos dérmicos; uma vez que têm de ser administrados em concentrações elevadas, o que aumenta o risco de irritação tecidular e de danos tecidulares. Outros compostos, tal como a tetracaina, são mais adequados para a anestesia dérmica, já que podem penetrar melhor através dos tecidos. No entanto, a tetracaina e drogas semelhantes são éteres e são conhecidas de provocarem irritação tecidular e de não serem utilizáveis no corpo humano, onde praticamente todos os tecidos contêm esterases.

Os objectivos da presente invenção correspondem à obtenção de compostos que são potentes agentes estabilizadores da membrana, com um efeito prolongado como anestésicos locais e como anestésicos tópicos e anestésicos dérmicos, e que possuem propriedades de penetração benéficas, sendo capazes de penetrar os tecidos oculares, assim como os tecidos de mucosas, incluindo tecidos rectais, e também penetrarem através da pele humana após a aplicação dérmica tópica. Por conseguinte, os compostos da invenção irão garantir um tempo curto para o inicio do efeito e uma longa duração da anestesia local, anestesia tópica e anestesia dérmica. É também um objectivo da presente invenção fornecer um método para a anestesia local, tópica e dérmica, que seja seguro, eficaz e que tenha o mínimo de efeitos secundários. 5 0 mecanismo de acção dos agentes estabilizadores da membrana, quando utilizados como drogas anestésicas locais ou anestésicas tópicas, corresponde à inactivação dos canais iónicos nos nervos e, consequentemente, à inibição da condução do impulso nervoso. Para fazer isto, o composto estabilizador da membrana tem de ultrapassar as barreiras de penetração locais e alcançar a estrutura nervosa numa concentração que é suficientemente elevada para alcançar o objectivo terapêutico. Os compostos da presente invenção possuem a capacidade de ultrapassar eficazmente tais barreiras de penetração tecidulares. 0 termo anestesia tópica é, neste documento, definido como anestesia local de membranas mucosas, tais como por exemplo, aquelas do olho, ouvido, boca, nariz, área rectal e tracto urogenital. 0 termo anestesia dérmica é, neste documento, definido como anestesia local da pele. A anestesia por infiltração e os bloqueamentos nervosos de nervos aferentes e eferentes são, neste documento, designados por anestesia local.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos estabilizadores da membrana nervosa, tal como descrito acima, e a métodos para a indução de anestesia local, tópica ou dérmica, por meio da administração de uma composição compreendendo pelo menos uma tal entidade química, que possui tais propriedades de penetração que num curto período de tempo pode alcançar o local de acção no terminal nervoso ou um nervo, numa concentração que irá bloquear o início ou a condução de impulsos nervosos. Verificou-se que composições compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção são particularmente 6 úteis para a anestesia ocular e dérmica e para outras formas de anestesia local, tais como por exemplo, anestesia por infiltração e bloqueamentos nervosos. Os compostos da presente invenção são úteis para a prevenção da dor em conexão com inserções da agulha de injecção, procedimentos cirúrgicos e para o tratamento da dor em conexão com os procedimentos médicos acima referidos, mordidas de insectos, queimaduras solares, e para o tratamento de zona e dor urogenital, incluindo hemorroidas.

Assim, a presente invenção fornece métodos eficazes para o tratamento de humanos e animais com composições anestésicas tópicas dérmicas e locais, enquanto reduz os efeitos secundários indesejados, por exemplo, ardor local e prurido, e particularmente toxicidade tecidular resultando em necrose.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 objectivo da presente invenção corresponde à obtenção de compostos que possuem efeitos anestésicos tópicos, dérmicos e locais, que podem ser administrados quer por injecção, quer por aplicação tópica ou dérmica, e que oferecem um curto tempo de inicio do efeito e um efeito duradouro.

Verificou-se, agora, que compostos das fórmulas abaixo possuem tais propriedades.

Os compostos da invenção são aqueles de fórmula geral I

S

(Fórmula 5) 7 em que n é igual a 1, 2 ou 3, Z representa dois átomos de hidrogénio ou um átomo de oxigénio, o grupo (0¾) n, possuindo uma cadeia linear, B representa hidrogénio, um radical alcoxi, com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo de fórmula

•N (Fórmula 6) em que R3 e R4 podem ser seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por metoxi, etoxi, um radical alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, em que R3 pode igualmente representar hidrogénio, A é um radical 2-piridilo, um radical fenilo não substituído ou um radical fenilo substituído por pelo menos um substituinte na posição orto, meta e/ou para, na qual Ri representa hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa um radical alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo, contendo 1 a 3 átomos de carbono ou um radical alcenilo ou alcinilo inferior, contendo 2 ou 3 átomos de carbono, em que Ri e R2 podem ser iguais ou diferentes e podem, igualmente, formar, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, um anel heterocíclico azotado, seleccionado a partir do grupo constituído por anéis de piperidina, pirrolidina, morfolina e piperazina, e representa um grupo piperidina, em que o substituinte de azoto é seleccionado a partir do grupo compreendendo hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo e em que o núcleo de piperidina se encontra ligado na posição 2, 3 ou 4. 8

Os compostos de fórmula I acima podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos: a) por reacção de um composto de fórmula 3

com um composto de fórmula 4,

X~íO%)a

I £ (Fórmula 4) em que E e n possuem os significados indicados anteriormente, excepto que E pode não ser hidrogénio e X é um halogéneo (Cl, Br ou I) ou um grupo hidroxi reactivo esterifiçado, para formar um composto de fórmula I; e b) por hidrogenação de um composto de fórmula I, em que E é um radical que pode ser removido por meio de redução, e n tem o significado indicado acima, para dar origem a um composto de fórmula I, em que E não é hidrogénio; c) por hidrólise de um composto de fórmula I, 9 e

z N~é~-(CH2)n

A N I E (Fórmula I) em que E é um radical que pode ser removido por meio de hidrólise, e n tem o significado indicado acima, para formar um composto de fórmula I, em que R é hidrogénio.

As reacções são realizadas num solvente orgânico inerte, tal como benzeno ou tolueno, na presença de uma base forte, tal como amida de sódio ou hidreto de sódio.

No método a) anterior, X pode ser halogéneo (Cl, Br ou I) ou um grupo hidroxi reactivo esterifiçado, isto é um grupo hidroxi esterificado com um ácido orgânico forte, tal como ácido trifluorometanossulfónico, ácido trifluoroactético, ácido tricloroacético, ácido benzenossulfónico, ácido 4-bromobenzenossulfónico ou ácido 4-toluenossulfónico.

No método c) anterior, um radical capaz de ser removido por meio de hidrólise pode, por exemplo, ser um radical acilo, que, quando presente, é um grupo carboxi funcionalmente variado, por exemplo, radicais oxicarbonilo ou alcoxicarbonilo, tal como o radical terc.-butoxicarbonilo, ou o radical etoxicarbonilo; um radical aralcoxicarbonilo, tal como um radical alcoxicarbonilo inferior substituído por fenilo, por exemplo, um radical carbobenziloxi; um radical halogenocarbonilo, por exemplo, um radical clorocarbonilo; um radical arilsulfonilo, tal como os radicais tolunenossulfonilo ou bromobenzenossulfonilo; um radical alcanoilo inferior halogenado, por exemplo, fluorinado, como o radical formil-, acetil- ou 10 trifluroacetilo; ou um radical benzilo, um grupo ciano, ou um radical sililo, tal como um radical trimetilsililo. A hidrólise é levada a cabo de uma forma conhecida, por exemplo, na presença de um agente hidrolisante, por exemplo, na presença de um agente acidico, tal como um ácido mineral diluído, por exemplo, ácido sulfúrico ou halogeneto de hidrogénio; ou na presença de um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio. Radicais oxicarbonilo, radicais arilsulfonilo e grupos ciano podem ser dissociados de um modo apropriado, por meio de agente acídicos, tal como halogeneto de hidrogénio, convenientemente, brometo de hidrogénio. De preferência, a dissociação pode ter lugar utilizando brometo de hidrogénio diluído, possivelmente numa mistura com ácido acético. Os grupos ciano são preferencialmente dissociados por meio de brometo de hidrogénio a uma temperatura elevada, como em brometo de hidrogénio a ferver, de acordo com o "método do brometo de cianogénio) (v. Braun). Para além disso, um radical terc.-butoxicarbonilo pode ser dissociado sob condições anidras, por meio do tratamento com um ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético.

No método b) anterior, um radical capaz de ser removido por meio de redução é, por exemplo, um radical alfa-arilalquilo, tal como um radical benzilo, ou um radical alfa-aralcoxicarbonilo, tal como um radical benziloxicarbonilo, que, de um modo conhecido, pode ser dissociado por meio de uma hidrogenólise, em especial, por hidrogénio cataliticamente activado, assim como por hidrogénio, na presença de catalisadores de hidrogenação, por exemplo, Raney-níquel ou paládio sobre carbono. Outros 11 radicais capazes de serem removidos por meio de redução são radicais 2-halogenalcoxicarbonilo, como radicais 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou radicais 2-iodoetoxi- ou 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, que podem ser dissociados de um modo conhecido, convenientemente, por meio de uma redução metálica (assim designado hidrogénio nascente). 0 hidrogénio nascente pode ser obtido por acção do metal, ou de ligas metálicas como uma amalgama, sobre compostos que originam hidrogénio, tais como ácido carboxilicos, álcoois e água, em que podem ser utilizados, especialmente, zinco e ligas de zinco, em conjunto com ácido acético. A dissociação de radicais 2-halogenalcoxicarbonilo pode, igualmente, ocorrer utilizando compostos de crómio ou de crómio (II), como cloreto de crómio (II) ou acetato de crómio (II) .

Um radical capaz de ser removido por redução pode também ser um grupo arilsulfonilo, tal como um grupo toluenossulf onilo, que, de um modo conhecido, pode ser dissociado por redução utilizando hidrogénio nascente, isto é, por meio de um metal alcalino, tal como litio ou sódio, em amónia liquida e, convenientemente, pode ser dissociado de um átomo de azoto. Quando um radical é removido por redução, deve ter-se o cuidado de evitar a redução de outros grupos que podem ser reduzidos na molécula. 0 átomo de azoto no núcleo de piperidina pode igualmente ser substituído por um radical capaz de ser removido por meio de amonólise, pirólise e fermentação, para formar um composto de fórmula 1, em que R é hidrogénio.

Radicais dissociáveis por amonólise são, especialmente, os radicais halogeno-carbonilo, tal como o radical 12 clorocarbonilo. A amonólise pode ser realizada de um modo comum, por exemplo, por meio de uma amina contendo pelo menos um átomo de hidrogénio ligado a um átomo de azoto, como uma mono- ou di-alquilamina inferior, por exemplo, metilamina ou dimetilamina, ou, em especial, amónia, de preferência, a uma temperatura elevada. Em vez de amónia, pode usar-se um agente que origina amónia, como hexametilenotetra-amina.

Radicais que podem ser dissociados por meio de pirólise, em particular, radicais dissociáveis do átomo de azoto, são em certos casos, grupos carbamoilo substituídos, de preferência, não substituídos. Substituintes apropriados são, por exemplo, alquilo inferior ou arilalquilo inferior, como metilo ou benzilo ou arilo, como fenilo. A pirólise é realizada de forma comum, em que deve ter-se o cuidado de evitar a pirólise de outros grupos termicamente susceptiveis.

Radicais dissociáveis por meio de fermentação, especialmente radicais dissociáveis do átomo de azoto, são, em certo casos, grupos carbamoilo substituídos, mas de preferência, não substituídos. Substituintes apropriados são, por exemplo, alquilo inferior ou arilalquilo inferior, como metilo ou benzilo, ou arilo, como fenilo. A fermentação é realizada de um modo comum, por exemplo, por meio do enzima urease ou extracto de sementes de soja a cerca de 20 °C ou a uma temperatura ligeiramente mais elevada.

Os compostos contendo piperidina de acordo com a invenção são aqueles de fórmula geral 2, em que E é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, metilo, etilo, 13 propilo, butilo, hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo e em que A, B, Z e n são como indicado acima. 0 material de partida e os compostos de fórmula 6 anterior foram preparados. 13

Exemplos de vias de sintese:

Exemplo 1

Sintese do material de partida (MP).

Sintese de l-benzil-2-clorometilpiperidina

jO

PhCHjSr. K2COj SOO*

HQCHj H

MeCKft

.O HOCH? CHCtj* refluxo C,CH«^n' c«jPn CHjPn

Uma mistura de 2-piperidinometanol (24,5 g, 0,21 mol), brometo de benzilo (275 ml, 0,23 mol), carbonato de potássio (58 g, 0,42 mol) em acetonitrilo (250 ml) foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. Após concentração em vácuo, o residuo foi tratado com água e extraido com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o filtrado foi evaporado. O óleo residual foi seco sob vácuo forte (43 g de álcool) . Foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (16 ml) a uma solução do álcool anterior (43 g) em clorofórmio (70 ml), à 14 temperatura ambiente. Após agitação sob refluxo, durante 3 horas, a solução foi arrefecida e concentrada sob vácuo, e o resíduo tratado com água e extraído com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e solução de cloreto de sódio, e seca durante a noite em sulfato de sódio. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo purificado numa coluna de gel de sílica. A eluição com acetato de etilo:éter de petróleo (1:9) originou 1-benzil-2-clorometilpiperidina (44 g) como um óleo.

Exemplo 2

Hidrocloreto de 2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]- piperidina (TAC 28)

TAC28 N-f enil-2-aminoindano, isto é, MP, (13,2 g, 67 mmol) foi dissolvido em tolueno seco (220 ml), adicionando-se amida de sódio (4,5 g, 115 mmol) à solução em agitação, à temperatura ambiente. Após 3 h, adicionou-se l-benzil-2-clorometilpiperidina (15 g, 63 mmol) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 20 h. A mistura foi vertida para água e extraída com éter dietílico. A camada etérica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio, e seca em sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o 15 resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo:éter de petróleo (1:9), como eluente. 0 produto, como a base livre (21 g, 79%), foi isolado como um óleo.

Uma solução da base livre (19 g) em etanol (300 ml) foi acidificada para pH 4 com ácido clorídrico em metanol. A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 50 psi, utilizando Pd/C (10%, 0,5 g) , como catalisador. A mistura foi filtrada e concentrada, sendo o resíduo cristalizado em acetonitrilo, para dar origem a 10,2 g (56%) de TAC 28, como o hidrocloreto.

Exemplo 3 1-Butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina HC1 (TAC 50)

Iodeto de n-butilo (9,2 g, 50 mmol) foi adicionado a uma mistura de MP (5,8 g, 50 mmol) e carbonato de potássio (7,0 g) em acetonitrilo (200 ml). Após agitação à ta, durante a noite, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tratado com água e extraído com acetato de etilo (1:1) como eluente, para dar origem a l-butil-3-piperidinometanol (7,3 g, 85%), como um óleo.

Foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (3,2 ml, 42 mmol) a uma solução deste intermediário (7,3 g, 42 mmol) em clorofórmio (20 ml), sob agitação. Após agitação sob refluxo, durante 3 h, a solução arrefecida foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio 16 aquoso e extraído com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aq. e solução de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio e o resíduo purificado numa coluna de gel de sílica. 0 rendimento em 1-butil-2-(clorometil)piperidina foi de 3,8 g (48%).

TAC50 A reacção deste intermediário (4,4 g, 22 mmol) e amida de tolueno (70 ml), como descrito da base livre de indanil)aminometil]piperidina. para o hidrocloreto (5,1 g). (3,8 g, 20 mmol) com o MP sódio (1,5 g, 38 mmol) em acima em b., originou 4,6 g i-butil-2-[(N-fenil-N-2-0 composto foi convertido

Exemplo 4 1-Metil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina HC1 (TAC 29) HOCHj CHj SOQ? CNOj. s'ejluxo

CiCHí

ff ch3 O tratamento de 1-metil-2-piperidinometanol (12,9 g, 0,1 mol) com cloreto de tionilo (7,6 ml) em clorofórmio (40 ml), como descrito no Exemplo 3, originou l-metil-2-(clorometil)piperidina (5,0 g, 34%). HOCHz

jO SOCij N CH, CMC},. refluxo

jO CHs 17 A reacção deste intermediário (5,0 g, 34 mmol) com o MP (7,8 g, 37 mmol) e amida de sódio (2,5 g, 62 mmol) em tolueno (120 ml), como descrito acima no Exemplo 3, originou 9,9 g (91%) da base livre de l-metil-2-[(N-fenil-Ν-2-indanil)aminometil]piperidina. O tratamento com cloreto de hidrogénio em dioxano originou cristais incolores do sal hidrocloreto, 11,0 g.

Exemplo 5 1-(2-Hidroxietil)-2-[(N-fenil-N- indanil)aminometil]piperidina HC1 (TAC 31)

2-Bromoetanol (2,8 g, 22,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de TAC 28 (5,1 g, 15 mmol), iodeto de sódio (1 g, 6 mmol) e carbonato de potássio (15 g) em acetonitrilo (100 ml). Após a agitação durante 3 dias à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tratado com água, extraído com acetato de etilo, e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica. A eluição com acetato de etilo:metanol:trietilamina (9:1:0,3) originou a base livre do produto (4,9 g, 93%), como um óleo. O tratamento da base livre com cloreto de hidrogénio em dioxano originou 5,4 g de hidrocloreto de TAC 31, como cristais incolores.

Exemplo 6

Material de partida l-benzil-2-(2-cloroetil)piperidina. 18 PftCHjBr, ^COs MeCN. n HOOítCHz SQCf?

Ti l CKjPn

ChCíj

CiCrtjCfij

jO

2-Piperidinoetanol (25,8 g, 0,2 mol), brometo de benzilo (26,2 ml) e carbonato de potássio (55,3 g) em acetonitrilo (250 ml), como descrito acima, originaram l-benzil-2-piperidinoetanol (43,8 g, 100%). O tratamento deste intermediário com cloreto de tionilo (15,3 ml, 0,2 mol) em clorofórmio (150 ml), como descrito no Exemplo 2 acima, originou l-benzil-2-(2-cloroetil)piperidina (36,7 g, 75%), como um óleo.

Exemplo 7 2-[2-(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina HC1 (TAC 34)

HQ. etOH

TAC 34

«O 1-Benzi1-2-(2-cloroetil)piperidina (36,7 g, 0,15 mol), MP (34,3 g, 0,16 mol) e amida de sódio (11 g, 0,28 mol) em tolueno (500 ml), tal como descrito no Exemplo 3 acima, originaram 27 g (44%) da base livre de 2-[2-(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina. A hidrogenação da base livre, como descrito no Exemplo anterior, originou 19,5 g (55%) de TAC 34 como o hidrocloreto. 19

Exemplo 8 HC1 l-Butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 51) mOCmjChz

n-Su», K3CO3 MeCN.ft

SOCtj CMCíg

CÇttjCnZ

2-Piperidinoetanol (15 g, 0,12 mol), iodeto de n-butilo (23,5 g, 0,13 mol) e carbonato de potássio (32,1 g, 0,23 mol) em acetonitrilo (250 ml), como descrito no Exemplo 3 acima, originaram 2-butil-2-piperidinoetanol (16,2 g, 75%).

Este intermediário e cloreto de tionilo (6,7 ml) em clorofórmio (250 ml), como descrito no Exemplo 3 acima, originaram l-butil-2-(2-cloroetil)piperidina (11,9 g, 68%).

N I 1. PteNHj , tohimo 2- HCí. <lio\;ino

1-Butil-2-(2-cloroetil)piperidina (10,7 g, 53 mmol), MP (12,1 g, 58 mmol) e amida de sódio (3,8 g, 96 mmol) em tolueno (250 ml), como descrito em 2.c. acima, originaram a base livre de l-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina. O tratamento da base livre com cloreto de hidrogénio em dioxano, como descrito em 2.c. acima, originou o TAC 51 (7,6 g, 35%), como cristais incolores. 1-Butil-2-(2-cloroetil)piperidina (10,7 g, 53 mmol), MP (12,1 g, 58 mmol) e amida de sódio (3,8 g, 96 mmol) em 20 tolueno (250 ml), como descrito em 2.c. acima, originaram a base livre de l-butil-2-[(N-fenil-N-2- indanil)aminoetil]piperidina. O tratamento da base livre com cloreto de hidrogénio em dioxano, como descrito em 2.c. acima, originou o TAC 51 (7,6 g, 35%), como cristais incolores.

Exemplo 9

Hidrocloreto de 1-(2-hidroxietil)-2-[2-(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 40)

1. SfCHíCMíOff, N3* AzCQj. WeCfí 2- HCj, dioxiwio

.HD

e«r t

CHjCHjOH TAC40 TCA 34 (10 g, 28 mmol), 2-bromoetanol (3,9 g) , iodeto de

sódio (1,7 g) e carbonato de potássio (11,6 g) em acetonitrilo (200 ml), como descrito no Exemplo 3 acima, originaram 4,0 g (40%) da base livre de 1-(2-hidroxietil)-2-[2-(N-fenil—Ν-2-indanil)aminoetil]piperidina. O tratamento da base livre com cloreto de hidrogénio em dioxano originou 4,2 g do hidrocloreto de TAC 40, como cristais incolores.

Por conseguinte, os compostos contendo piperidina da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os seguintes métodos: a por reacção de um composto de fórmula 7

N~H (Fórmula 3) 21 com um composto de fórmula 8.

N X-(CH2)0 ^ (Fórmula 4) em que R e n possuem os significados indicados acima, excepto que R pode não ser hidrogénio, e X é um halogéneo ou um grupo hidroxi reactivo esterifiçado, para formar um composto de fórmula 1; e

b) por hidrogenação de um composto de fórmula I

em que E é um radical que pode ser removido por meio de redução, e n tem o significado indicado acima, para dar origem a um composto de fórmula 1 acima, em que R é hidrogénio; e c) por hidrólise de um composto de fórmula I, em que E é um radical que pode ser removido por meio de hidrólise, e n possui o significado indicado acima, para formar um composto de fórmula 1, em que R é hidrogénio.

As reacções são levadas a cabo num solvente orgânico inerte, tal como benzeno ou tolueno, na presença de uma base forte, tal como amida de sódio ou hidreto de sódio. 22

No método a) anterior, X pode ser um halogéneo, tal como Cl, Br ou I, ou um grupo hidroxi reactivo esterifiçado, isto é, um grupo hidroxi esterificado com um ácido orgânico forte, tal como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-bromobenzenossulfónico ou ácido 4-toluenossulfónico.

No método c) acima, um radical capaz de ser removido por meio de hidrólise pode ser, por exemplo, um radical acilo, o qual, quando presente, é um grupo carboxi funcionalmente variado, por exemplo, os radicais oxicarbonilo ou alcoxicarbonilo, tal como o radical terc.-butoxicarbonilo ou o radical etoxicarbonilo; um radical aralcoxicarbonilo, tal como um radical alcoxicarbonilo inferior substituído por fenilo, por exemplo, um radical carbobenziloxi; um radical halogenocarbonilo, por exemplo, um radical clorocarbonilo; e um radical arilsulfonilo, tal como os radicais toluenossulfonilo ou bromobenzenossulfonilo; um radical alcanoilo inferior halogenado, por exemplo, fluorinado, tal como um radical formil-, acetil- ou trifluoroacetilo; ou um radical benzilo, um grupo ciano, ou um radical sililo, tal como um radical trimetilsililo. A hidrólise é levada a cabo de uma forma conhecida, por exemplo, na presença de um agente hidrolisante, por exemplo, na presença de um agente acídico, tal como um ácido mineral diluído, por exemplo, ácido sulfúrico ou halogeneto de hidrogénio; ou na presença de um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio. Radicais oxicarbonilo, radicais arilsulfonilo e grupos ciano podem ser dissociados de um modo apropriado, por meio de agente acídicos, tal como halogeneto de hidrogénio, convenientemente, brometo de 23 hidrogénio. De preferência, a dissociação pode ter lugar utilizando brometo de hidrogénio diluído, possivelmente numa mistura com ácido acético. Os grupos ciano são preferencialmente dissociados por meio de brometo de hidrogénio a uma temperatura elevada, como em brometo de hidrogénio a ferver, de acordo com o "método do brometo de cianogénio) (v. Braun). Para além disso, um radical terc.-butoxicarbonilo pode ser dissociado sob condições anidras, por meio do tratamento com um ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético.

No método b) anterior, um radical capaz de ser removido por meio de redução é, por exemplo, um radical alfa-arilalquilo, tal como um radical benzilo, ou um radical alfa-aralcoxicarbonilo, tal como um radical benziloxicarbonilo, que, de um modo conhecido, pode ser dissociado por meio de uma hidrogenólise, especialmente, por hidrogénio cataliticamente activado, assim como por hidrogénio, na presença de catalisadores de hidrogenação, por exemplo, Raney-níquel ou paládio sobre carbono. Outros radicais capazes de serem removidos por meio de redução são radicais 2-halogenalcoxicarbonilo, como radicais 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou radicais 2-iodoetoxi- ou 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, que podem ser dissociados de um modo conhecido, convenientemente, por meio de uma redução metálica (assim designado hidrogénio nascente). 0 hidrogénio nascente pode ser obtido por acção de metal, ou de ligas metálicas como uma amalgama, sobre compostos que originam hidrogénio, tais como ácidos carboxílicos, álcoois e água, em que podem ser utilizados, especialmente, zinco e ligas de zinco, em conjunto com ácido acético. A dissociação de radicais 2-halogenalcoxicarbonilo pode, igualmente, ocorrer utilizando compostos de crómio ou de 24 crómio (II), como cloreto de crómio (II) ou acetato de crómio (II) .

Radicais dissociáveis por amonólise são, especialmente, os radicais halogeno-carbonilo, tal como o radical clorocarbonilo. A amonólise pode ser realizada de um modo comum, por exemplo, por meio de uma amina contendo pelo menos um átomo de hidrogénio ligado a um átomo de azoto, como uma mono- ou di-alquilamina inferior, por exemplo, metilamina ou dimetilamina, ou, em especial, amónia, de preferência, a uma temperatura elevada. Em vez de amónia, pode usar-se um agente que origina amónia, como hexametilenotetra-amina.

Radicais que podem ser dissociados por meio de pirólise, em particular, radicais dissociáveis do átomo de azoto, são em certos casos, grupos carbamoilo substituídos, de preferência, não substituídos. Substituintes apropriados 25 são, por exemplo, alquilo inferior ou arilalquilo inferior, como metilo ou benzilo, ou arilo, como fenilo. A pirólise é realizada de forma comum, em que deve ter-se o cuidado de evitar a pirólise de outros grupos termicamente susceptíveis.

Radicais dissociáveis por meio de fermentação, especialmente radicais dissociáveis do átomo de azoto, são, em certos casos, grupos carbamoilo substituídos, mas de preferência não substituídos. Substituintes apropriados são, por exemplo, alquilo inferior ou arilalquilo inferior, como metilo ou benzilo, ou arilo, como fenilo. A fermentação é realizada de um modo comum, por exemplo, por meio do enzima urease ou extracto de sementes de soja a cerca de 20 °C ou a uma temperatura ligeiramente mais elevada. alicícliclos

Dependendo das condições do processo e dos materiais de partida, o produto final é obtido como a base livre ou como o sal de adição de ácido, sendo ambos incluídos no âmbito da invenção. Consequentemente, podem ser obtidos sais básicos, neutros ou mistos, assim como hemi-, mono-, sesqui- ou poli-hidratos. Os sais de adição de ácido dos compostos novos podem ser transformados, de uma forma conhecida per se, na base livre, utilizando agentes básicos, tais como agentes alcalinos ou por troca iónica. Por outro lado, as bases livres obtidas podem formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Na preparação de sais de adição de ácido, são preferencialmente utilizados aqueles ácidos que formam sais terapeuticamente aceitáveis. Tais ácidos incluem halogenetos de hidrogénio, ácido sulfúrico, fosfórico, nítrico e perclórico; ácidos carboxílicos ou sulfónicos alifáticos, 26 aromáticos, heterocíclicos, tal como ácido acético, fórmico, propiónico, succinico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzóico, p-aminobenzóico, antranílico, p-hidroxibenzóico, embónico, salicílico ou ácido p-aminossalicilico, metanossulfónico, etanossulfónico, hidroxietanossulfono, etilenossulfónico, halogenobenzenossulfónico, toluenossulfónico, naftalenossulfónico, ou ácidos sulfanílicos; metionina, triptofano, lisina ou arginina.

Estes e outros sais dos novos compostos, como por exemplo, picratos, podem servir como agentes de purificação das bases livres obtidas. Os sais das bases podem ser formados, separados da solução e, em seguida, a base livre pode ser recuperada a partir da nova solução salina num estado puro. Devido à relação entre os novos compostos na forma de base livre e os seus sais, poderá entender-se que os sais correspondentes estão incluídos no âmbito da invenção.

Os materiais de partida são conhecidos ou podem, se forem novos, ser obtidos de acordo com processos conhecidos per se.

No caso da utilização clínica, os compostos de acordo com a invenção são administrados por injecção, transdermicamente, topicamente ou epidermicamente, na forma de uma preparação farmacêutica, que compreende pelo menos um composto da invenção quer como uma base livre, quer como um sal de adição de ácido não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como por exemplo, hidrocloreto, lactato, acetato, sulfamato, em combinação com um agente veicular farmaceuticamente aceitável. Habitualmente, a quantidade de composto activo situa-se entre 0,05 e 10% em peso da 27 preparação: entre 0,05 e 2,5% em peso em preparações para uso ocular, entre 0,5 e 10% em peso em preparações para anestesia dérmica, entre 0,5 e 5% em peso em preparações para utilização tópica não ocular (por exemplo, oral, nasal, rectal, uretral, vaginal, etc.)»· entre 0,25 e 3% para injecções e entre 0,1 e 3% para infusões (por exemplo, anestesia epidural, espinal ou regional). Em qualquer um dos casos, a quantidade da droga a ser administrada irá ser determinada com base individual e será baseada na potência farmacológica da droga, na via de administração e, pelo menos tendo em consideração parcial, o tamanho do indivíduo, a severidade dos sintomas a serem tratados e os resultados que se pretendem alcançar. Em geral, quantidades de um composto da invenção suficientes para eliminar a condição indesejada serão administradas. A dosagem real (concentração e volume) e o número de administrações por dia irão depender das propriedades farmacocinéticas da droga e do modo de administração da droga, por exemplo, por doses tópicas ao olho.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados topicamente ao olho, por exemplo, como soluções, suspensões ou pomadas. O agente veicular compatível em termos oftálmicos que pode ser utilizado nesta invenção compreende, por exemplo, uma solução aquosa, tal como uma solução salina, uma solução oleosa ou pomadas compreendendo conservantes, agentes tensioactivos, tampões e agentes, como polímeros, para aumentar a viscosidade, compatíveis em termos oftálmicos. Estas composições podem também conter agentes estabilizadores, agentes antibacterianos, agentes tamponantes e podem ser produzidas em diferentes unidades de dosagem, adequadas para a 28 administração ocular. Também podem ser utilizados insertos de droga solúveis ou insolúveis.

Soluções para injecção ou infusão podem ser preparadas como soluções aquosas de um sal hidrossolúvel, farmaceuticamente aceitável do composto activo, de preferência numa concentração de 0,1 a 3,0%. Estas soluções podem também conter agentes estabilizadores, agentes antibacterianos, agentes tamponantes, e podem ser produzidas ampolas ou frascos de diferentes unidades de dosagem.

As unidades de dosagem para a administração rectal podem ser preparadas sob a forma de pomadas ou supositórios, que contêm a substância activa em mistura com uma base gorda neutra, ou podem ser preparadas sob a forma de cápsulas de gelatina rectais, que contêm o composto activo em mistura com por exemplo, um óleo vegetal ou óleo de parafina. Pomadas, supositórios ou cremes contendo pelo menos um dos compostos da invenção são úteis para o tratamento de hemorroidas e compostos da invenção com efeitos anestésicos tópicos em combinação com efeitos vasoconstritores são particularmente úteis para o tratamento de hemorroidas.

As formas de dosagem para a anestesia dérmica podem ser preparadas, por exemplo, como soluções, pomadas ou cremes. A composição dérmica pode também conter emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo de polioxietileno), agentes espessantes (por exemplo, carboxipolimetileno) , agentes de ajuste de pH (por exemplo, hidróxido de sódio), conservantes, agentes promotores da penetração (por exemplo, hidroxipolietoxidodecano, DMSO, DMAC, etc.). A composição dérmica pode conter um ou mais compostos activos e os compostos podem ser preparados como bases ou sais para 29 facilitar a penetração dérmica. A composição pode ser aplicada à pele sob um penso oclusivo ou como um constituinte de um sistema de administração dérmica (adesivo, etc.).

Os compostos da invenção podem ser administrados em conjunto com um ou mais compostos diferentes. Por exemplo, as soluções injectáveis podem conter um vasoconstritor (por exemplo, epinefrina ou vasopressina); a solução para infusão ou anestesia regional pode conter glucose ou dextrose, um gel para procedimentos tópicos urogenitais pode conter agentes espessantes (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose) ; uma preparação para aplicação tópica ou dérmica pode conter agentes promotores da penetração (por exemplo, hdroxipolietoxidodecano, DMSO, D MAC) ; "sprays" para a anestesia tópica da boca e orofaringe podem conter sacarina e álcool, pomadas para membranas mucosas acessíveis podem conter um lubrificante.

Os compostos da invenção podem igualmente ser administrados em conjunto com outros estabilizadores de membrana (anestésicos locais), por exemplo para formar misturas eutécticas.

Teste Biológico A. Actividade anestésica tópica

Aliquotas (0,25 ml) de soluções teste foram aplicadas no saco conjuntivo de coelhos conscientes (ambos os sexos; 2-4 kg) e as pálpebras foram mantidas fechadas durante aproximadamente 20 seg. O reflexo corneai foi verificado antes da aplicação da solução teste e, posteriormente, a cada 5 min. Para testar o reflexo corneai, a córnea foi 30 tocada seis vezes com uma cerda elástica pedunculada. A duração da anestesia foi calculada como o período a partir do momento em que o animal não sentia qualquer um dos seis toques com a cerda até ao momento em que o animal começou outra vez a reagir a três dos seis toques. Para verificar a reversibilidade do efeito anestésico tópico, o teste continuou até que o animal reagisse aos seis toques da cerca, durante pelo menos 15 minutos. B. Actividade anestésica dérmica

Aproximadamente 18-24 horas antes de cada ensaio, a pele nas costas de porquinhos-da-índia foi rapada e depilada com um depilatório comercialmente disponível. A acção anestésica de cada agente após a aplicação dérmica foi determinada utilizando um método da "picada com alfinete" como descrito por Aberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 31: 273-286). Antes e a vários intervalos após o tratamento, a área da pele foi testada relativamente à presença ou ausência de uma contracção da pele em resposta a seis provas dérmicas padrão com um algesímetro de metal pontiagudo, a uma carga máxima pré-determinada de 10 gramas. A média de provas que não produzem uma resposta de contracção da pele foi designada como a "pontuação anestésica". Neste sistema seis respostas a seis estímulos representa "ausência de actividade anestésica" e nenhuma resposta a seis estímulos representa um "máximo de actividade anestésica". Em ensaios relativos à actividade anestésica dérmica, uma única área de pele de 1 polegada quadrada (25,4 mm2) foi demarcada no meio das costas de cada animal. Esta área foi coberta por uma gaze de 1 polegada quadrada (25,4 mm2), com uma espessura de 16 camadas, sobre a qual foram depositados 0,45 ml de uma 31 solução de 10% do agente de teste em água com DMSO. A almofada de gaze foi coberta com uma película de Saran Wrap™ de 1,5 polegadas quadradas (38,1 mm2), a qual foi ligada à pele circundante com adesivo. Toda a área foi, em seguida, coberta por enrolamento de uma ligadura elástica à volta do tronco do animal. Após uma duração do tratamento pré-determinada, as camadas foram removidas e a pele avaliada relativamente à presença de anestesia, como descrito acima. Os testes de anestesia dérmica foram realizados a intervalos de dez minutos, para medir o tempo de início do efeito e a duração da actividade anestésica dérmica: foram efectuadas comparações com compostos de referência e o agente veicular. Todos os compostos de teste estavam sob a forma de base e dissolvidos em DMSO/água, quando testados relativamente à anestesia dérmica. C. Actividade anestésica local (infiltração)

Aproximadamente 18-24 horas antes de cada ensaio, a pele nas costas de porquinhos-da-índia foi rapada e depilada com um depilatório comercialmente disponível. A acção anestésica de cada agente após injecção intradérmica foi determinada utilizando um método da "picada com alfinete" como descrito por Aberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 31: 273-286). Antes e a vários intervalos após o tratamento, a área da pele foi testada relativamente à presença ou ausência de uma contracção da pele em resposta a seis provas cutâneas padrão com um algesímetro de metal pontiagudo, a uma força máxima pré-determinada de 20 gramas. A média de provas que não produzem uma resposta de contracção da pele foi designada como a "pontuação anestésica". Neste sistema seis respostas a seis estímulos representa "ausência de actividade anestésica" e nenhuma 32 resposta a seis estímulos representa um "máximo de actividade anestésica". Em ensaios com injecções intradérmicas de agentes, as costas dos porquinhos-da-índia são divididas em quatro secções, utilizando um marcador, sendo efectuadas injecções de 0,1 ml de soluções de 0,25%, 0,5% e 1,0% dos compostos de teste em solução salina fisiológica, agente veicular (solução salina fisiológica) e de pelo menos um composto de referência, uma injecção em cada uma das quatro áreas definidas.

Todos os compostos de teste estavam sob a forma de sal (usualmente hidrocloretos) e dissolvidos em solução salina fisiológica, quando testados relativamente à anestesia por infiltração. D. Toxicidade intravenosa aguda em ratos

Ratos (machos) da espécie NMRI, pesando 20 a 22 g, foram utilizados após um período de estabilização de pelo menos dez dias numa instalação de testes e pelo menos uma hora no laboratório. A comida, mas não a água, foi retirada a todos os animais 16 horas antes do teste. Permitiu-se que os animais tivessem outra vez livre acesso à comida duas horas após a administração da droga, o que usualmente teve lugar cerca das 9,00 h da manhã. Todos os animais foram observados diariamente durante 7 dias após dosagem.

EQUIVALENTES

Os compostos da presente invenção podem, igualmente, ser utilizados para outras indicações, tais como por exemplo, para prevenir ou tratar espasmos do músculo liso, arritmias cardíacas, convulsões e soluços. A utilização de um único isómero pode ter a vantagem de que efeitos secundários 33 existentes no outro isómero podem ser evitados. Assim, os efeitos secundários sobre o sistema nervoso, como por exemplo, efeitos sobre a respiração e efeitos secundários cardiovasculares, tais como por exemplo, efeitos ionotrópicos negativos, efeitos cronotrópicos negativos e efeitos dromotrópicos negativos, podem ser completa ou parcialmente evitados, utilizando um único isómero.

Lisboa, 24 de Outubro de 2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula 1 B 2

A c—,cw-0 e (Fórmula 1) ou um isómero opticamente activo do mesmo, em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3, Z representa dois átomos de hidrogénio ou um átomo de oxigénio, o grupo (CH2)n/· possuindo uma cadeia linear, B representa hidrogénio, um radical alcoxi, com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo de fórmula

em que Ri e R2 podem ser seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por metoxi, etoxi, um radical alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, em que Ri pode igualmente representar hidrogénio, A é um radical 2-piridilo, um radical fenilo não substituído ou um radical fenilo substituído por pelo menos um substituinte na posição orto, meta e/ou para, E é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo e em que o núcleo de piperidina se encontra ligado na posição 2, 3 ou 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é igual a 1, 2 ou 3. 2 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é: (a) 2-[(N—fenil—N—2—indanil)aminometil]piperidina (TAC 28) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) l-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil] piperidina (TAC 50) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (c) l-metil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil] piperidina (TAC 29) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (d) 1-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2-indanil) aminometil]piperidina (TAC 31) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (e) 2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 34) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (f) l-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil] piperidina (TAC 51) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (g) 1-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2-indanil) aminoetil]piperidina (TAC 40) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é igual a 0, 1 ou 3; Z representa dois átomos de hidrogénio; A é um anel fenilico e B é hidrogénio.

5. Um processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto de fórmula 3 3 3

(Fórmula 3) com um composto de fórmula 4,

X~(CH2)n ¥ ε (Fórmula 4) em que E possui os mesmos significados indicados na reivindicação 1, excepto que E pode não ser hidrogénio e X é um grupo hidroxi reactivo esterifiçado, para formar um composto de fórmula 1; em que n é igual ai, 2 ou 3; e b) se hidrogenar um composto de fórmula 1, em que E é um radical que pode ser removido por meio de hidrogenólise, para dar origem a um composto de fórmula 1, em que E é hidrogénio; e c) se hidrolisar um composto de fórmula 1, em que E é um radical que pode ser removido por meio de hidrólise, para formar um composto de fórmula 1, em que E é hidrogénio; e se transformar as bases livres obtidas nos seus sais ou se transformar os sais obtidos nas suas bases.

6. Um processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se partir de um composto de fórmula 1 4

em que E possui os mesmos significados indicados na reivindicação 1, excepto que E pode não ser hidrogénio, para formar um composto de fórmula 1; em que n é igual a 1, 2 ou 3, e B = M; e a) se hidrogenar um composto de fórmula 1, em que E é um radical que pode ser removido por meio de hidrogenólise, para dar origem a um composto de fórmula 1, em que E não é hidrogénio; e b) se hidrolisar um composto de fórmula 1, em que E é um radical que pode ser removido por meio de hidrólise, para formar um composto de fórmula 1, em que E é hidrogénio; e se transformar as bases livres obtidas nos seus sais ou se transformar os sais obtidos nas suas bases.

7. Processo de acordo com as reivindicações 5 ou 6, em que a base livre é transformada no sal de adição de ácido, utilizando ácidos orgânicos ou inorgânicos seleccionados do grupo constituído por halogenetos de hidrogénio, ácido sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, ácidos carboxílicos ou sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos, heterocíclicos e quaisquer combinações dos mesmos. 5 5 indução de activo, uma local de pelo

8. Uma composição farmacêutica para a anestesia local, contendo como um agente quantidade eficaz para a indução de anestesia menos um composto de fórmula 5

(Fórmula 5) em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3, Z representa dois átomos de hidrogénio ou um átomo de oxigénio, o grupo (CH2)n, possuindo uma cadeia linear, B representa hidrogénio, um radical alcoxi, com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo de fórmula \ —N em que R3 e R4 podem ser seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por metoxi, etoxi, um radical alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, em que R3 pode igualmente representar hidrogénio, A é um radical 2-piridilo, um radical fenilo não substituído ou um radical fenilo substituído por pelo menos um substituinte na posição orto, meta e/ou para, e D representa um grupo piperidina, em que o substituinte de azoto é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo e em que o núcleo de piperidina se encontra ligado na posição 2, 3 ou 4, ou um isómero opticamente activo do mesmo e um sal ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo, numa concentração 6 eficaz em termos médicos, em associaçao com um agente veicular farmaceuticamente aceitável.

9. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que n é igual a 0, 1 ou 3; representa dois hidrogénios; A é um anel fenílico e B é hidrogénio.

10. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que n é igual a 1, 2 ou 3.

11. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que o referido composto é um composto de acordo com a reivindicação 3 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

12. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que a composição é apropriada para a administração tópica.

13. A composição de acordo com a reivindicação 12, em que o composto compreende cerca de 0,05 a cerca de 10% em peso da composição para a anestesia dérmica ou tópica.

14. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que o composto compreende cerca de 0,25 a cerca de 3% em peso da composição para a anestesia por injecção.

15. A composição de acordo com a reivindicação 14, em que a composição é adequada à administração por injecção ou infiltração.

16. A composição de acordo com a reivindicação 14, em que a composição é administrada topicamente como uma solução, 7 suspensão, pomada, creme, spray, adesivo, penso oclusivo ou supositório.

17. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que a composição compreende ainda um agente activo adicional.

18. A composição de acordo com a reivindicação 17, em que o agente activo adicional é um vasoconstritor.

19. Utilização de um composto para a produção de uma composição para a indução de anestesia local em mamiferos, incluindo o Homem, compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual possui a fórmula geral 5 E

A (Fórmula 5) ou de um isómero opticamente activo do mesmo, em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3, Z representa dois átomos de hidrogénio ou um átomo de oxigénio, o grupo possuindo uma cadeia linear, B representa hidrogénio, um radical alcoxi, com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo de fórmula 6 N

(Fórmula 6) em que R3 e R4 podem ser seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por metoxi, etoxi, um radical 8 alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, em que R3 pode igualmente representar hidrogénio, A é um radical 2-piridilo, um radical fenilo não substituído ou um radical fenilo substituído por pelo menos um substituinte na posição orto, meta e/ou para, e D representa um grupo piperidina, em que o substituinte de azoto é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo e em que o núcleo de piperidina se encontra ligado na posição 2, 3 ou 4.

20. A utilização de acordo com a reivindicação 19, em que n é igual a 1, 2 ou 3.

21. A utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o referido composto é um composto de acordo com a reivindicação 3.

22. A utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a composição é útil para a anestesia tópica, anestesia por infiltração e anestesia por bloqueamento nervoso.

23. A utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a composição destina-se ao tratamento da dor associada a procedimentos médicos e cirúrgicos, mordidas de insectos, queimaduras solares, zona, dor urogenital, hemorroidas, ardor e prurido locais, e toxicidade tecidular que resulta em necrose e quaisquer combinações das anteriores. Lisboa, 24 de Outubro de 2006