ES2267546T3 - Agentes anestesicos dermicos. - Google Patents

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ES2267546T3 ES00941227T ES00941227T ES2267546T3 ES 2267546 T3 ES2267546 T3 ES 2267546T3 ES 00941227 T ES00941227 T ES 00941227T ES 00941227 T ES00941227 T ES 00941227T ES 2267546 T3 ES2267546 T3 ES 2267546T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I o un isómero ópticamente activo del mismo, en donde n es igual a 0, 1, 2, o 3, Z re- presenta dos átomos de hidrógeno o un átomo de oxígeno, el grupo (CH2)n tiene una cadena lineal, B representa hidrógeno, un radical alcoxi que contienen de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo de la fórmula en donde R1 y R2 puede independientemente estar seleccionado del grupo que consis- te en un radical metoxi, un radical etoxi, un radical alquilo de cadena corta o un radical hidroxialquil de cadena corta que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R1 puede también representar hidrógeno, A es un radical 2-piridil, un radical fenil no susti- tuido o un radical fenil sustituido por al menos un sustituyente en la posición orto, meta y/o para, E está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metil, etil, propil, butil, hidroxietil, hidroxipropil o hidroxibutil y donde el núcleo de piperidina está unido a la posición 2, 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Agentes anestésicos dérmicos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevas entidades químicas de la fórmula general 1 como se muestra a continuación, la composición que contiene dichas entidades químicas y los métodos de usar dichas entidades químicas para la prevención y tratamiento del dolor,
1
o un isómero ópticamente activo de la misma, en donde n es igual a 0, 1, 2, o 3, Z representa dos átomos de hidrógeno o un átomo de oxígeno, el grupo (CH_{2})n tiene una cadena lineal, B representa hidrógeno, un radical alcoxi que contienen de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
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en la cual R_{1} y R_{2} puede independientemente seleccionarse del grupo que consiste en un radical metoxi, un radical etoxi, un radical alquil de cadena corta o un radical hidroxialquil de cadena corta que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R_{1} puede también representar hidrógeno, A es un radical 2-piridil, un radical fenil no sustituido o un radical fenil sustituido por al menos un sustituyente en la posición orto, meta y/o para, E está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metil, etil, propil, butil, hidroxietil, hidroxipropil o hidroxibutil y donde el núcleo de piperidina está unido a la posición 2, 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Preferiblemente, n=1, 2 o 3.
Compuestos preferidos de la invención son:
(a)
2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 28) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b)
1-Butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 50) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(c)
1-Metil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 29) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(d)
1-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 31) o una sal farmacéuticamente a- ceptable del mismo;
(e)
2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC34) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(f)
1-Butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 51) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(g)
1-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 40) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos químicos de esta invención tienen propiedades farmacológicas que originan que dichos compuestos sean útiles en prevenir y tratar el dolor. Los compuestos pueden también usarse para tratar trastornos, que comprenden convulsiones, hipo y arritmias cardiacas y pueden usarse para inhibir los flujos de ión sodio y potasio en las membranas celulares del cuerpo.
La prevención y tratamiento del dolor usando los compuestos de esta invención puede alcanzarse aplicando composiciones que contienen dichas entidades químicas sobre la piel o aplicando las composiciones que contienen dichas entidades químicas sobre las membranas de las mucosas o inyectando soluciones de dichas entidades químicas para infiltrar los tejidos biológicos con dichas soluciones o inyectando soluciones de dichas entidades químicas en la vecindad anatómica de los nervios, permitiendo por tanto que dichas entidades químicas penetren los tejidos biológicos y causen anestesia dérmica, anestesia tópica, anestesia de infiltración o bloqueos de los nervios.
La invención se refiere también a composiciones, que contienen al menos una de dichas entidades químicas y combinaciones de las presentes entidades químicas con otras varias entidades químicas y con varios dispositivos que promueven la penetración.
La invención además se refiere a métodos de hacer los compuestos
Antecedentes de la invención
Los agentes estabilizadores de membrana, tales como la lidocaína, prilocaína, mepivacaína y bupivacaína, se ha demostrado que poseen efectos anestésicos locales y se usan ampliamente para anestesia de infiltración y para inducción de bloqueos de nervios. Estos compuestos tienen limitado uso como anestésico dérmico; puesto que hay que emplearlos en concentraciones altas, lo que aumenta el riesgo de irritación tisular y daño tisular. Otros compuestos, tales como tetracaína, son más adecuados para anestesia dérmica ya que pueden penetrar mejor a través de los tejidos. Sin embargo, la tetracaína y fármacos similares son ésteres y se sabe que causan irritación tisular y son inestables en el cuerpo humano donde prácticamente todos los tejidos contienen esterasas.
Los objetivos de la presente invención son obtener compuestos que sean agentes potentes de estabilización de membranas con efectos prolongados como anestésicos locales y anestésicos tópicos y anestésicos dérmicos y que tengan propiedades de penetración beneficiosas y puedan penetrar los tejidos oculares así como los tejidos de las mucosas, incluyendo los tejidos rectales, y también que penetren a través de la piel humana para aplicación dérmica tópica. Así, los compuestos de la invención aseguraran un periodo corto para el comienzo de la acción y una larga duración de anestesia local, anestesia tópica y anestesia dérmica.
Es también un objetivo de la presente invención proporcionar un método para anestesia local, tópica y dérmica que sea seguro, eficaz, y que tenga un mínimo de efectos secundarios.
El mecanismo de acción de los agentes estabilizadores de membrana, cuando se usan como fármacos anestésicos locales o tópicos, es inactivar los canales iónicos en los nervios y por tanto inhibir la conducción del impulso neuronal. Para hacer esto, el compuesto estabilizador de membrana necesita sobrepasar las barreras de la penetración local y alcanzar la estructura del nervio en una concentración que sea lo suficientemente alta para alcanzar el objetivo terapéutico. Los compuestos de la presente invención tienen la habilidad de sobrepasar eficazmente dichas barreras de penetración tisular.
El término anestesia tópica está definido en este documento como anestesia local de las membranas de las mucosas, tales como por ejemplo las del ojo, el oído, la boca, la nariz, el área rectal y el tracto genitourinario. El término anestesia dérmica está en este documento definido como anestesia local de la piel. La anestesia de infiltración y bloqueos del nervio de los nervios aferente o eferente se llama en este documento anestesia local.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos estabilizadores de la membrana del nervio como se describió anteriormente y a los métodos de inducir anestesia local, tópica o dérmica, mediante la administración de una composición que contiene al menos una de tales entidades químicas que tienen tales propiedades de penetración que en un periodo corto de tiempo pueden alcanzar el lugar de acción en la terminación nerviosa o un nervio en una concentración que bloqueará la iniciación o conducción de los impulsos nerviosos. Se ha encontrado que las composiciones que contienen al menos uno de los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para la anestesia ocular y dérmica y para otras formas de anestesia local, tal como por ejemplo anestesia de infiltración y bloqueos de los nervios. Los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención del dolor en conexión con las inserciones de las agujas de inyección, procedimientos quirúrgicos y para el tratamiento del dolor en conexión con los procedimientos médicos mencionados anteriormente, picaduras de insectos, quemaduras del sol, y para el tratamiento de dolores de ampollas del herpes y dolor urogenital, incluyendo hemorroides.
Así, la presente invención proporciona métodos eficaces para tratar seres humanos y animales con composiciones anestésicas tópicas, dérmicas y locales, mientras que reducen los efectos secundarios indeseables, por ejemplo, escozor y picores locales y particularmente toxicidad tisular que origina necrosis.
Descripción detallada de la invención
El objetivo de la presente invención es la obtención de compuestos que tienen efectos anestésicos tópicos, dérmicos y locales y que puede administrarse o por inyectable o por aplicación tópica o dérmica y que ofrece un tiempo de comienzo de la acción corto y una duración del efecto duradero.
Se ha encontrado recientemente que los compuestos de las fórmulas a continuación poseen dichas propiedades.
Los compuestos de la invención son aquellos de la fórmula general I
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en donde n es igual a 1,2 0 3, Z representa dos átomos de hidrógeno o un átomo de oxígeno, el grupo (CH_{2})_{n} tiene una cadena lineal, B representa hidrógeno, un radical alcoxi que contienen de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
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en la que R_{3} y R_{4} pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste en el radical metoxi, etoxi, alquil de cadena corta o hidroxialquil de cadena corta que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R_{3} puede también representar hidrógeno, A es un radical 2-piridil, un radical fenil no sustituido o un radical fenil sustituido por al menos un sustituyente en la posición orto, meta y/o para en la que R_{1} representa hidrógeno, un radical alquil de cadena corta o un radical hidroxialquil de cadena corta que contienen de 1 a 3 átomos de carbono, R_{2} representa un radical alquil de cadena corta o un radical hidroxialquil de cadena corta que contienen de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquenil de cadena corta o radical alquinil de cadena corta que contienen de 2 a 3 átomos de carbono, en donde R_{1} y R_{2} pueden ser idénticos o diferentes y pueden también formar junto con el nitrógeno adyacente un anillo heterocíclico nitrogenado seleccionado del grupo que consiste en, anillos de piperidina, pirrolidina, morfolina y piperazina, y representa un grupo de piperidina, donde el sustituyente de nitrógeno está seleccionado del grupo que comprende, hidrógeno, metil, etil, propil, butil, hidroxietil, hidroxipropil o hidroxibutil y donde el núcleo de piperidina está unido a la posición 2-, 3- o 4-.
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Compuestos de la anterior Fórmula I pueden prepararse según los métodos siguientes:
a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 3
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con un compuesto de fórmula 4
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en donde E y n tienen el significado anterior excepto que E no puede ser hidrógeno, y X es halógeno (Cl, Br o I) o un grupo hidroxi reactivo esterificado, para formar un compuesto de fórmula I: y
b) hidrogenando un compuesto de fórmula I, en donde E es un resto eliminable por medio de reducción, y n tiene el significado anterior, para dar un compuesto de fórmula I en donde E no es hidrógeno:
c) hidrolizando un compuesto de fórmula I,
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en donde E es un resto eliminable por medio de hidrólisis, y n tiene el significado anterior, para formar un compuesto de fórmula I, en donde R es hidrógeno.
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como benceno o tolueno en presencia de una base fuerte tal como amiduro sódico o hidruro sódico.
En el método anterior a) bX puede ser halógeno (Cl, Br o I) o un grupo hidroxi reactivo, esterificado, esto es un grupo hidroxi esterificado con un ácido orgánico fuerte tal como el ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido bencenosulfónico, ácido 4-bromobencenosulfónico o ácido 4-toluensulfónico.
En el método c) anterior, un resto eliminable por medio de hidrólisis puede ser, por ejemplo, un resto acil, que, cuando está presente, es un grupo carboxi con varias funcionalidades, por ejemplo, restos oxicarbonil o alcoxicarbonil, tales como un resto terc-butoxicarbonil, o un resto etoxicarbonil; un resto aralcoxicarbonil, tal como un resto alcoxicarbonil de cadena corta sustituido con un fenilo, por ejemplo un resto carbobenciloxi; un resto halógenocarbonil, por ejemplo un resto clorocarbonil; un resto arilsulfonil, tal como toluensulfonil o bromobencenosulfonil; un resto alcanolil de cadena corta halogenado, por ejemplo fluorado como formal, acetilo trifluoroacetil; o un resto bencil, un grupo ciano, un resto silil, tal como un trimetilsilil.
La hidrólisis se lleva a cabo de forma conocida, por ejemplo en presencia de un agente hidrolizante, por ejemplo en presencia de un agente ácido tal como un ácido mineral diluido, por ejemplo ácido sulfúrico o un ácido hidrohalogenado; o en presencia de un agente básico tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico. Los restos oxicarbonil, restos arilsulfonil y grupos ciano pueden eliminarse de forma adecuada con un agente ácido tal como un ácido hidrohalogenado, convenientemente el ácido bromhídrico. Preferiblemente la eliminación puede llevarse a cabo usando ácido bromhídrico diluido, posiblemente en una mezcla con ácido acético. Los grupos ciano se eliminan preferiblemente por medio del ácido bromhídrico a alta temperatura, tal como en ácido bromhídrico hirviendo, según el "método del bromuro de cianógeno" (véase Braun). Además, un resto terc-butoxicarbonil puede eliminarse en condiciones anhidras por medio del tratamiento con un ácido adecuado, como el ácido
trifluoroacético.
En el método b) anterior, un resto eliminable por medio de la reducción es por ejemplo un resto alfa-arilalquil, tal como un resto bencil, o un resto alfa-aralcoxicarbonil tal como un benciloxicarbonil, que de una forma conocida puede eliminarse por medio de una hidrogenolisis especialmente con hidrógeno activado catalíticamente, como con hidrógeno en presencia de catalizadores de hidrogenación, por ejemplo el níquel Raney o paladio sobre carbono. Otros restos eliminables por medio de la reducción son los restos 2-halógenoalcoxicarbonil tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonil o 2-yodoetoxi- o 2,2,2-tribromoetoxicarbonil, que de una forma conocida pueden eliminarse por medio de una reducción metálica (el conocido como hidrógeno naciente). El hidrógeno naciente puede obtenerse por la acción de un metal, o aleación de metal como amalgama, con compuestos que producen hidrógeno, tales como los ácidos carboxílicos, alcoholes o agua, donde puede usarse especialmente el zinc o las aleaciones de zinc junto con el ácido acético. La eliminación de restos 2-halógenoalcoxicarbonil puede igualmente llevarse a cabo usando compuestos de cromo o cromo (II) como cloruro de cromo (II) o acetato de cromo (II).
Un resto eliminable por reducción puede ser también tal como un grupo arilsulfonil tal como un grupo toluensulfonil, que de una forma conocida puede eliminarse por medio de una reducción que usa hidrógeno naciente, por ejemplo por medio de un metal alcalino, tal como litio o sodio, en amoniaco líquido y puede adecuadamente eliminarse de un átomo de nitrógeno. Cuando se elimina un resto por reducción, ha de tenerse cuidado de evitar la reducción de otros grupos reducibles en la molécula.
El átomo de nitrógeno en el núcleo de la piperidina puede estar también sustituido con un resto eliminable por medio de amoniolisis, pirolisis y fermentación, para formar un compuesto de fórmula (I), en donde R es hidró-
geno.
Los restos eliminables por amoniolisis son especialmente restos halógeno-carbonil, tal como el resto clorocarbonil. La amoniolisis puede llevarse a cabo de forma ordinaria, por ejemplo por medio de una amina que contiene al menos un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, tal como una mono- o dialquilamina de cadena corta, por ejemplo metilamina o dimetilamina, o especialmente amoniaco, preferiblemente a una temperatura elevada. En lugar del amoniaco puede usarse un agente que produce amoniaco tal como hexametilentetramina.
Los restos eliminables por pirolisis, especialmente los restos eliminables del átomo de nitrógeno, son en los casos en que suceden, grupos carbamoilo sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Sustituyentes adecuados son por ejemplo alquil de cadena corta, o arilalquil de cadena corta tales como metil o bencil o aril, tal como fenilo. La pirolisis se lleva a cabo de forma ordinaria, donde se tiene que tener cuidado de evitar la pirolisis de otros grupos térmicamente susceptibles.
Los restos eliminables por medio de la fermentación, especialmente los restos eliminables del átomo de nitrógeno, son en los casos en que sucede, grupos carbamoil sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Sustituyentes adecuados son por ejemplo alquil de cadena corta, o arilalquil de cadena corta tales como metil o bencil o aril, tal como fenilo. La fermentación se lleva a cabo de forma ordinaria, por ejemplo por medio de la enzima ureasa o el extracto de soja a alrededor de 20ºC o a temperatura ligeramente elevada.
Los compuestos que contienen piperidina de la invención son los de la fórmula general 2 en donde E se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metil, etil, propil, butil, hidroxietil, hidroxipropil o hidroxibutil y donde A, B, Z y n son como se ha descrito anteriormente. Se han preparado los materiales de partida y los compuestos de la fórmula 6 anterior.
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Ejemplos de rutas sintéticas Ejemplo 1 Síntesis del material de partida (SM) 
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Síntesis de 1-bencil-2-clorometilpiperidina
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Se agitó una mezcla de 2-piperidinometanol (24,5 g, 0,21 moles), bromuro de bencilo (275 ml, 0,23 moles), carbonato potásico (58 g, 0,42 moles) en acetonitrilo (250 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrarlo a vacío, se trató el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico, y se evaporó el filtrado. Se secó el aceite residual a alto vacío (43 g de alcohol). Se añadió cloruro de tionilo (16 ml) gota a gota a una solución del alcohol anterior (43 g) en cloroformo (70 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a reflujo durante 3 horas, se enfrió la solución y se concentró al vacío, y se trató el residuo con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato sódico acuoso saturado y solución saturada de cloruro sódico, y se secó durante la noche con sulfato sódico. Se evaporó el filtrado, y se purificó el residuo en una columna de gel de sílice. La elución con acetato de etilo:éter de petróleo (1:9) proporcionó 1-bencil-2-clorometilpiperidina (44 g) como un aceite.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 28)
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Se disolvió N-fenil-2-aminoindano, o sea el SM, (13,2 g, 67 mmoles) en tolueno seco (220 ml), y se añadió amiduro sódico (4,5 g, 115 mmoles) a la solución agitada a temperatura ambiente. Después de 3 horas se añadió 1-bencil-2-clorometilpiperidina (15 g, 63 mmoles) y se agitó la mezcla a reflujo durante 20 horas. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con éter dietílico. Se lavó la capa de éter con agua y solución saturada de cloruro sódico y se secó con sulfato sódico. Después de evaporar el disolvente se purificó el residuo en una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:9) como eluyente. El producto se aisló como la base libre (21 g, 79%) como un aceite.
Se aciduló una solución de la base libre (19 g) en etanol (300 ml) a pH 4 con ácido clorhídrico en metanol. Se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente a 50 psi usando Pd/C (al 10%, 0,5 g) como catalizador. Se filtró y se concentró la mezcla, y el residuo se cristalizó con acetonitrilo para proporcionar 10,02 g (56%) de TAC 28 como el hidrocloruro.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 1-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 50)
13
Se añadió yoduro de n-butilo (9,2 g, 50 mmoles) a una mezcla de SM (5,8 g, 50 mmoles) y carbonato potásico (7,0 g) en acetonitrilo (200 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se concentró la mezcla al vacío, y el residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (1:1) como eluyente para proporcionar 1-butil-3-piperidinometanol (7,3 g, 85%) como un aceite.
Se añadió cloruro de tionilo (3,2 ml, 42 mmoles) gota a gota a una solución agitada de este compuesto intermedio (7,3 g, 42 mmoles) en cloroformo (20 ml). Después de agitar a reflujo durante 3 horas, se concentró al vacío la solución enfriada, y se trató el residuo con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato sódico acuoso y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se purificó el residuo en una columna de gel de sílice. El rendimiento de 1-butil-2-(clorometil)piperidina fue 3,8 g (48%).
14
La reacción de este compuesto intermedio (3,8 g, 20 mmoles) con SM (4,4 g, 22 mmoles) y amiduro sódico (1,5 g, 38 mmoles) en tolueno (70 ml), como se ha descrito anteriormente en b., proporcionó 4,6 g de la base libre 1-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina. El compuesto se convirtió al hidrocloruro (5,1 g).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 1-metil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 29)
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El tratamiento de 1-metil-2-piperidinometanol (12,9 g, 0,1 mmoles) con cloruro de tionilo (7,6 ml) en cloroformo (40 ml), como se describe en el Ejemplo 3, proporcionó 1-metil-2-(clorometil) piperidina (5,0 g, 34%).
16
La reacción de este compuesto intermedio (5,0 g, 34 mmoles) con SM (7,8 g, 37 mmoles) y amiduro sódico (2,5 g, 62 mmoles) en tolueno (120 ml), como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 3, proporcionó 9,9 g (91%) de la base libre 1-metil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina. Tratamiento con ácido clorhídrico en dioxano proporcionó cristales incoloros de la sal del hidrocloruro, 11,0 g.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 1-(2-Hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-indanil)aminometil]piperidina (TAC 31)
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Se añadió 2-bromoetanol (2,8 g, 22,5 mmoles) a una mezcla de TAC 28 (5,1 g, 15 mmoles), yoduro sódico (1 g, 6 mmoles) y carbonato potásico (15 g) en acetonitrilo (100 ml). Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente, se concentró la mezcla al vacío, y el residuo se trató con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se purificó el residuo en una columna de gel de sílice. La elución con acetato de etilo:metanol:trietilamina (9:1:0,3) proporcionó la base libre del producto (4,9 g, 93%) como un aceite. El tratamiento de la base libre con ácido clorhídrico en dioxano proporcionó 5,4 g del hidrocloruro de TAC 31 como cristales incoloros.
Ejemplo 6 Material de partida 1-bencil-2-(2-cloroetil)piperidina 
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2-Piperidinoetanol (25,8 g, 0,2 moles), bromuro de bencilo (26,2 ml) y carbonato potásico (55,3 g) en acetonitrilo (250 ml), como se describe anteriormente, proporcionó 1-bencil-2-piperidinoetanol (43,8 g, 100%).
El tratamiento de este compuesto intermedio con cloruro de tionilo (15,3 ml, 0,2 moles) en cloroformo (150 ml), como se escribe en el Ejemplo 2 anterior, proporcionó 1-bencil-2-(2-cloroetil)piperidina (36,7 g, 75%) como un aceite.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 2-[2-(N-Fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 34) 
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1-Bencil-2-(2-cloroetil)piperidina (36,7 g, 0,15 moles), SM (34,3 g, 0,16 mmoles) y amiduro sódico (11 g, 0,28 moles) en tolueno (500 ml), como se describe en el Ejemplo 3 anterior, proporcionaron 27 g (44%) de la base libre 2-[2-(N-Fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina.
La hidrogenación de la base libre, como se describe en el ejemplo anterior, proporcionó 19,5 g (55%) de TAC 34 como el hidrocloruro.
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 1-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 51) 
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2-Piperidinoetanol (15 g, 0,12 moles), yoduro de n-butilo (23,5 g, 0,13 moles) y carbonato potásico (32,1 g, 0,23 bmoles) en acetonitrilo (250 ml), como se describió en el Ejemplo 3 anterior, proporcionaron 2-butil-2-piperidinoetanol (16,2 g, 75%).
Este compuesto intermedio y el cloruro de tionilo (6,7 ml) en cloroformo (250 ml), como se describe en el Ejemplo 3 anterior, proporcionaron 1-butil-2-(2-cloroetil)piperidina (11,9 g, 68%)
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El 1-butil-2-(2-cloroetil)piperidina (10,7 g, 53 mmoles), SM (12,1 g, 58 mmoles) y amiduro sódico (3,8 g, 96mmoles) en tolueno (250 ml), como se describe en 2.c. anteriormente, proporcionaron el 1-butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina como la base libre. Tratamiento de la base libre con ácido clorhídrico en dioxano, como se describe en 2.c. anteriormente, proporcionó el TAC 51 (7,6 g, 35%) como cristales incoloros.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 1-(2-Hidroxietil)-2-[2-(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 40)
22
El TAC 34 (10 g, 28 mmoles), 2-bromoetanol (3,9 g), yoduro sódico (1,7 g) y carbonato potásico (11,6 g) en acetonitrilo (200 ml) como se describió en el Ejemplo 3 anteriormente, proporcionaron 4,0 g (40%) de 1-(2-hidroxietil)-2-[2-(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina como la base libre. El tratamiento de la base libre con ácido clorhídrico en dioxano proporcionó 4,2 g del hidrocloruro de TAC 40 como cristales incoloros.
De esta forma los compuestos que contienen piperidina de la presente invención pueden sintetizarse según los siguientes métodos:
a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7
23
con un compuesto de fórmula 8
24
en donde R y n tienen el significado dado anteriormente excepto que R no puede ser hidrógeno, y X es un halógeno o un grupo hidroxi reactivo esterificado, para formar un compuesto de fórmula 1; y
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b) por hidrogenación de un compuesto de fórmula I
25
en donde E es un resto eliminable por medio de reducción, y n tiene el significado dado anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula 1 anterior en donde R es hidrógeno; y
c) por hidrólisis de un compuesto de la fórmula I en donde E es un resto eliminable por medio de hidrólisis, y n tiene el significado dado anteriormente, para formar un compuesto de fórmula 1, en donde R es hidrógeno.
26
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como benceno o tolueno en presencia de una base fuerte tal como amiduro sódico o hidruro sódico.
En el método anterior a) X puede ser un halógeno tal como Cl, Br o I, o un grupo hidroxi reactivo, esterificado, esto es un grupo hidroxi esterificado con un ácido orgánico fuerte tal como el ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-bromobencenosulfónico o ácido 4-toluensulfónico.
En el método c) anterior, un resto eliminable por medio de hidrólisis puede ser, por ejemplo, un resto acil, que, cuando está presente, es un grupo carboxi con varias funcionalidades, por ejemplo, restos oxicarbonil o alcoxicarbonil, tales como un resto terc-butoxicarbonil, o un resto etoxicarbonil; un resto aralcoxicarbonil, tal como un resto alcoxicarbonil de cadena corta sustituido con un fenil, por ejemplo un resto carbobenciloxi; un resto halógenocarbonil, por ejemplo un resto clorocarbonil; un resto arilsulfonil, tal como toluensulfonil o bromobencenosulfonil; un resto alcanoil de cadena corta halogenado, por ejemplo fluorado como formil- acetil-o trifluoroacetil; o un resto bencil, un grupo ciano, un resto silil, tal como un trimetilsilil.
La hidrólisis se lleva a cabo de forma conocida, por ejemplo en presencia de un agente hidrolizante, por ejemplo en presencia de un agente ácido tal como un ácido mineral diluido, por ejemplo ácido sulfúrico o un ácido hidrohalogenado; o en presencia de un agente básico tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico. Los restos oxicarbonil, restos arilsulfonil y grupos ciano pueden eliminarse de forma adecuada con un agente ácido tal como un ácido hidrohalogenado, convenientemente el ácido bromhídrico. Preferiblemente la eliminación puede llevarse a cabo usando ácido bromhídrico diluido, posiblemente en una mezcla con ácido acético. Los grupos ciano se eliminan preferiblemente por medio del ácido bromhídrico a alta temperatura, tal como en ácido bromhídrico hirviendo, según el "método del bromuro de cianógeno" (véase Braun). Además, un resto terc-butoxicarbonil puede eliminarse en condiciones anhidras por medio del tratamiento con un ácido adecuado, como el ácido trifluoroacético.
En el método b) anterior, un resto eliminable por medio de reducción es por ejemplo un resto alfaarilalquil, tal como un resto bencil, o un resto alfa-aralcoxicarbonil tal como un benciloxicgarbonil, que de una forma conocida puede eliminarse por medio de una hidrogenolisis especialmente con hidrógeno activado catalíticamente, así como con hidrógeno en presencia de catalizadores de hidrogenación, por ejemplo el níquel Raney o paladio sobre carbono. Otros restos eliminables por medio de la reducción son los restos 2-halógenoalcoxicarbonil tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonil o 2-yodoetoxi- o 2,2,2-tribromoetoxicarbonil, que de una forma conocida puede eliminarse por medio de una reducción metálica (el conocido como hidrógeno naciente). El hidrógeno naciente puede obtenerse por la acción de un metal, o aleación de metal como amalgama, en compuestos que producen hidrógeno, tales como los ácidos carboxílicos, alcoholes o agua, donde puede usarse especialmente el zinc o las aleaciones de zinc junto con el ácido acético. La eliminación de restos 2-halógenoalcoxicarbonil puede igualmente llevarse a cabo usando compuestos de cromo o cromo (II) como cloruro de cromo (II) o acetato de cromo (II).
Un resto eliminable por reducción puede ser también tal como un grupo arilsulfonil tal como un grupo toluensulfonil, que de una forma conocida puede eliminarse por medio de una reducción que usa hidrógeno naciente, por ejemplo por medio de un metal alcalino, tal como litio o sodio, en amoniaco líquido y puede adecuadamente eliminarse de un átomo de nitrógeno. Cuando se elimina un resto por reducción, se tiene que tener cuidado de evitar la reducción de otros grupos reducibles en la molécula.
El átomo de nitrógeno en el núcleo de la piperidina puede estar también sustituido con un resto eliminable por medio de amoniolisis, pirolisis y fermentación, para formar un compuesto de fórmula (I), en donde R es hidrógeno.
Los restos eliminables por amoniolisis son especialmente restos halógeno-carbonil, tal como el resto clorocarbonil. La amoniolisis puede llevarse a cabo de forma ordinaria, por ejemplo por medio de una amina que contiene al menos un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, tal como una mono- o dialquilamina de cadena corta, por ejemplo metilamina o dimetilamina, o especialmente amoniaco, preferiblemente a una temperatura elevada. En lugar del amoniaco puede usarse un agente que produce amoniaco tal como hexametilentetramina.
Los restos eliminables por pirolisis, especialmente los restos eliminables del átomo de nitrógeno, son en casos donde ocurren, grupos carbamoil sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Sustituyentes adecuados son por ejemplo alquil de cadena corta, o arilalquil de cadena corta tales como metil o bencil o aril, tal como fenil. La pirolisis se lleva a cabo de forma ordinaria, donde se tiene que tener cuidado de evitar la pirolisis de otros grupos térmicamente susceptibles.
Los restos eliminables por medio de la fermentación, especialmente los restos eliminables del átomo de nitrógeno, son, en casos donde existen grupos carbamoil sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Sustituyentes adecuados son por ejemplo alquil de cadena corta, o arilalquil de cadena corta tales como metil o bencil o aril, tal como fenil. La fermentación se lleva a cabo de forma ordinaria, por ejemplo por medio de la enzima ureasa o el extracto de soja a alrededor de 20ºC o a temperatura ligeramente elevada.
Según las condiciones del procedimiento y los materiales de partida, el producto final se obtiene tanto como base libre como sal de adición de ácido, ambos están incluidos en el alcance de la invención. Así, pueden obtenerse sales básicas, neutras o mixtas, así como semi-, mono-, sesqui-, o polihidratos. Las sales de adición de ácido de los compuestos nuevos pueden transformarse en la base libre de forma conocida usando agentes básicos tales como un álcali o por intercambio de iones. Por otro lado, las bases libres obtenidas pueden formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. En la preparación de sales de adición de ácido se usan preferiblemente ácidos tales como los que forman sales adecuadas terapéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen los ácidos hidrohalogenados, el ácido sulfúrico, fosfórico, nítrico, y perclórico: ácidos alifáticos, alicíclicos, aromáticos heterocíclicos carboxílicos o sulfónicos, tales como el ácido acético, fórmico, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzoico, p-aminobenzoico, antranílico, p-hidroxibenzoico, embónico, salicílico o p-aminosalicílico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, etilensulfónico, halogenobencenosulfónico, toluensulfónico, naftilsulfónico, o sulfanílico; metionina, triptófano, lisina o
arginina.
Estas y otras sales de los compuestos nuevos, como por ejemplo los picratos, pueden servir como agentes purificadores de las bases libres obtenidas. Pueden formarse sales de las bases, separarlas de la solución, y a continuación recobrar la base libre de la nueva solución de la sal en un estado más puro. A causa de la relación entre los compuestos nuevos en forma de base libre y sus sales, se entiende que las sales correspondientes están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los materiales de partida son conocidos o pueden, si fueran nuevos, obtenerse según los procedimientos conocidos per se.
En uso clínico los compuestos de la invención se administran por inyección por vía transdérmica, tópica o epidérmica, en forma de una preparación farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la invención o como base libre o como sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, no tóxica, tal como por ejemplo un hidrocloruro, lactato, acetato, sulfamato en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Normalmente la cantidad de compuesto activo está entre 0,05 y 10% en peso de la preparación: entre 0,05 y 2,5% en peso en preparaciones de uso ocular, entre 0,5 y 10% en peso en preparaciones para la anestesia dérmica, entre 0,5 y 5% en peso en preparaciones de uso tópico no ocular (por ejemplo oral, nasal, rectal, uretral, vaginal, etc), entre 0,25 y 3% para inyecciones y entre 0,1 y 3% para infusiones (por ejemplo para anestesia epidural, espinal o regional). En cualquier caso, la cantidad de fármaco que se administra se determinará en base individual, y se basará en la potencia farmacológica del fármaco, la ruta de administración y al menos en parte en la consideración del tamaño del individuo, la seriedad de los síntomas que se tratan y el resultado que se persigue. En general, se administrarán cantidades de un compuesto de la invención suficientes para eliminar la condición no deseada. La dosis actual (concentraciones y volumen) y el número de administraciones por día dependerá de las propiedades farmacocinéticas del fármaco y la forma de administración del fármaco, por ejemplo, como dosis tópicas en el ojo.
Los compuestos de la invención pueden administrarse tópicamente en el ojo, por ejemplo como soluciones, suspensiones o ungüentos. El vehículo compatible oftálmicamente que puede usarse en esta invención comprende por ejemplo una solución acuosa tal como una solución salina, solución en aceite o ungüentos que contienen preservantes compatibles oftálmicamente, tensioactivos, tampones, y agentes tales como polímeros para aumentar la viscosidad. Estas composiciones pueden también contener agentes estabilizantes agentes antibacterianos, tampones y pueden ser fabricadas en distintas unidades de dosificación, adecuadas para administración ocular. Pueden también usarse implantes del fármaco, tanto solubles como insolubles.
Las soluciones para inyección o infusión pueden preparase como soluciones acuosas de una sal farmacéuticamente aceptable, soluble en agua del compuesto activo, preferiblemente en una concentración del 0,1 al 3%. Estas soluciones pueden también contener agentes estabilizantes, antibacterianos, tampones, y pueden ser fabricadas en distintas unidades de dosificación en ampollas o botellas.
La unidades de dosificación para la administración rectal pueden prepararse en forma de ungüentos o supositorios, que contienen la sustancia activa en una mezcla con una base grasa neutral, o pueden prepararse en forma de cápsulas rectales de gelatina que contienen el compuesto activo en mezcla con, por ejemplo, un aceite vegetal o aceite de parafina. Los ungüentos, supositorios o cremas que contienen al menos uno de los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de las hemorroides y los compuestos de la invención que tienen acción anestésica tópica en combinación con efectos vasoconstrictores son particularmente útiles en el tratamiento de las hemorroides.
Las formas de dosificación de la anestesia dérmica pueden prepararse por ejemplo como una solución, ungüento o crema. La composición dérmica puede también contener emulsificantes (por ejemplo ésteres de ácidos grasos de polioxietileno), agentes espesantes (por ejemplo carboxipolimetileno), ajustadores del pH (por ejemplo hidróxido sódico), preservantes, agentes que promueven la penetración (por ejemplo hidroxipolietoxidodecano, DMSO, DMAC etc). La composición dérmica puede contener uno o más compuestos activos y los compuestos pueden prepararse como bases o sales para facilitar la penetración dérmica. La composición puede aplicarse a la piel por debajo de un vendaje oclusivo o como un constituyente de un sistema de administración dérmica. ("parche" etc).
Los compuestos de la invención pueden administrarse junto con uno o más de otros compuesto(s). Por ejemplo, las soluciones inyectables pueden contener un vasoconstrictor (por ejemplo epinefrina o vasopresina); una solución para infusión o anestesia regional puede contener glucosa o dextrosa, un gel para procedimientos tópicos urogenitales pude contener agentes espesantes (por ejemplo hidroxipropilmetilceluosa); una preparación para aplicación tópica o dérmica puede contener agentes que promueven la penetración (por ejemplo hidroxipolietoxidodecano, DMSO, DMAC); pulverizantes para anestesia tópica de la boca y orofaríngea pueden contener sacarina y alcohol, ungüentos para membranas de mucosas accesibles pueden contener un lubricante. Los compuestos de la invención pueden también administrarse junto con otros estabilizadores de membranas (anestésicos locales), por ejemplo para formar mezclas eutécticas.
Pruebas biológicas A. Actividad anestésica tópica
Se aplicaron alícuotas (0,25 ml) de soluciones de ensayo dentro del saco conjuntivo de conejos conscientes (de ambos sexos; 2-4 kg) y se mantuvieron los párpados cerrados durante aproximadamente 20 segundos. Se probó el reflejo corneal antes de la aplicación de la solución de ensayo y cada 5 minutos después de ello. Para probar el reflejo corneal, se tocó la córnea seis veces con un cepillo elástico con mango. Se calculó la duración de la anestesia como el periodo desde el momento en que los animales no sintieron ninguno de los seis toques del cepillo al momento en que el animal reaccionó a tres de los seis toques. Para verificar la reversibilidad del efecto de anestesia tópica, la prueba continuó hasta que el animal reaccionó a todos los seis toques del cepillo durante al menos 15 minutos.
B. Actividad anestésica dérmica
Se afeitó la piel del lomo de conejos de Indias machos aproximadamente 18-24 horas antes de cada experimento, y se depiló con un eliminador de pelo comercializado. Se determinó la acción anestésica de cada agente después de la aplicación dérmica usando un método de "pin-prick" (pinchazo-pellizco) como se describe por Aberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 31:273-286). Antes y a varios intervalos después del tratamiento, se probó el área de la piel en cuanto a la presencia o ausencia de un tic nervioso de la piel como respuesta a seis exámenes dérmicos con un algesímetro metálico en pico a una carga predeterminada máxima de 10 gramos. El número medio de exámenes que no produjeron un tic nervioso de la piel se designó como la "puntuación anestésica". En este sistema seis respuestas a los seis estímulos representan "ninguna actividad anestésica" y ninguna respuesta a los seis estímulos representa una "actividad anestésica máxima". En los experimentos sobre la actividad anestésica dérmica, se marcó un área única de la piel de 1 pulgada cuadrada en la mitad del lomo de cada animal. Esta área se cubrió con una gasa de 1 pulgada cuadrada, de 16 capas de espesor sobre la que se depositó 0,45 ml de una solución al 10% en agua con DMSO del agente de ensayo. La gasa se cubrió con una lámina de 1,5 pulgadas cuadradas de Saran Wrap™ que se adhirió a la piel de alrededor con cinta. A continuación se cubrió el área entera envolviendo un vendaje elástico alrededor del tronco del animal. Después de una duración del tratamiento predeterminada, se quitaron los vendajes y se evaluó la piel en cuanto a la presencia de anestesia como se describió anteriormente. Las pruebas de anestesia dérmica se realizaron a intervalos de diez minutos para medir el momento de aparición y la duración de la actividad anestésica dérmica: se hicieron comparaciones con compuestos de referencia y vehículos. Todos los compuestos de prueba estaban en forma de base y se disolvieron en DMSO/agua cuando se probaron en cuanto a la anestesia dérmica.
C. Actividad anestésica local (de infiltración)
Se afeitó la piel del lomo de conejos de Indias machos aproximadamente 18-24 horas antes de cada experimento, y se depiló con un eliminador de pelo comercializado. Se determinó la acción anestésica de cada agente después de inyección intradérmica usando un método de "pin-prick" (pinchazo-pellizco!) como se describe por Aberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 31:273-286). Antes y a varios intervalos después del tratamiento, se probó el área de la piel en cuanto a la presencia o ausencia de un tic nervioso de la piel como respuesta a seis pruebas cutáneos estandarizadas con un algesímetro metálico en pico a una carga predeterminada máxima de 20 gramos. El número medio de pruebas que no produjeron un tic nervioso de la piel se designó como la "puntuación anestésica". En este sistema seis respuestas a los seis estímulos representan "ninguna actividad anestésica" y ninguna respuesta a los seis estímulos representa una "actividad anestésica máxima". En los experimentos de inyecciones intradérmicas de los agentes, se divide el lomo de los conejos de Indias en cuatro secciones usando una pluma de marcar, y se realizan inyecciones de soluciones de 0,1 ml de 0,25%, 0,5% y 1,0% de los compuestos de prueba en solución salina fisiológica, vehículo (solución salina fisiológica) y al menos un compuesto de referencia, una inyección en cada una de las cuatro áreas definidas.
Todos los compuestos de prueba estaban en forma de sales (usualmente hidrocloruros) y se disolvieron en solución salina fisiológica cuando se probaron en cuanto a la anestesia por infiltración.
D. Toxicidad intravenosa aguda en ratones
Se usaron ratones (machos) de la raza NMRI, que pesaban de 20 a 22 g después de un periodo de estabilización de al menos diez días en el lugar de prueba y al menos una hora en el laboratorio. Se retuvo la comida pero no el agua a todos los animales durante 16 horas antes de la prueba. Se dio de nuevo acceso libre a la comida a los animales después de dos horas de la administración del fármaco, lo que usualmente ocurrió alrededor de las 9 de la mañana. Todos los animales se observaron diariamente durante 7 días después de la dosificación.
Equivalentes
Los compuestos de la presente invención pueden también usarse para otras indicaciones, tales como por ejemplo para prevenir o tratar los espasmos de músculo liso, las arritmias cardiacas, las convulsiones y el hipo. El uso de un isómero único puede tener la ventaja de que pueden evitarse los efectos secundarios que son del otro isómero. Así los efectos secundarios del sistema nervioso, tales como por ejemplo los efectos en la respiración y los efectos secundarios cardiovasculares, tales como por ejemplo los efectos negativos inotrópicos, efectos negativos cronotrópicos y efectos negativos dromotrópicos pueden ser evitados completa o parcialmente usando un isómero único.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula I
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27 
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o un isómero ópticamente activo del mismo, en donde n es igual a 0, 1, 2, o 3, Z representa dos átomos de hidrógeno o un átomo de oxígeno, el grupo (CH_{2})_{n} tiene una cadena lineal, B representa hidrógeno, un radical alcoxi que contienen de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
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28 
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en donde R_{1} y R_{2} puede independientemente estar seleccionado del grupo que consiste en un radical metoxi, un radical etoxi, un radical alquilo de cadena corta o un radical hidroxialquil de cadena corta que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R_{1} puede también representar hidrógeno, A es un radical 2-piridil, un radical fenil no sustituido o un radical fenil sustituido por al menos un sustituyente en la posición orto, meta y/o para, E está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metil, etil, propil, butil, hidroxietil, hidroxipropil o hidroxibutil y donde el núcleo de piperidina está unido a la posición 2, 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n es igual a 1, 2 o 3.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
(a)
2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 28) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b)
1-Butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 50) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(c)
1-Metil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 29) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(d)
1-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminometil]piperidina (TAC 31) o una sal farmacéuticamente a- ceptable del mismo;
(e)
2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC34) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(f)
1-Butil-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 51) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(g)
1-(2-hidroxietil)-2-[(N-fenil-N-2-indanil)aminoetil]piperidina (TAC 40) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n es igual a 0, 1 o 3; Z es dos hidrógenos; A es un anillo fenilo y B es hidrógeno.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3
29
con un compuesto de fórmula 4
30
en donde E tiene el mismo significado dado en la reivindicación 1, excepto que E no puede ser hidrógeno, y X es un grupo hidroxi reactivo esterificado, para formar un compuesto de fórmula I; en donde n es igual a 1, 2 o 3; y
b) hidrogenar un compuesto de fórmula I, en donde E es un resto eliminable por medio de la hidrogenolisis, para dar un compuesto de fórmula I en donde E es hidrógeno; y
c) hidrolizar un compuesto de fórmula I, en donde E es un resto eliminable por medio de hidrólisis, para formar un compuesto de la fórmula I, en donde E es hidrógeno;
y transformar las bases libres obtenidas en sus sales o transformar las sales obtenidas en sus bases.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se parte de un compuesto de la fórmula I,
31
en donde E tiene el mismo significado dado en la reivindicación 1, excepto que E no puede ser hidrógeno, para formar un compuesto de fórmula 1; en donde n es igual a 1, 2, o 3, y B es igual a M; y
a) hidrogenar un compuesto de fórmula 1, en donde E es un resto eliminable por medio de la hidrogenolisis, para dar un compuesto de fórmula 1 en donde E no es hidrógeno; y
b) hidrolizar un compuesto de fórmula 1, en donde E es un resto eliminable por medio de hidrólisis, para formar un compuesto de fórmula 1, en donde E es hidrógeno;
y transformar las bases libres obtenidas en sus sales o transformar las sales obtenidas en sus bases.
7. El procedimiento según las reivindicaciones 5 o 6, en donde la base libre se transforma en la sal de adición de ácido usando ácidos orgánicos o inorgánicos seleccionados del grupo que consiste en ácidos hidrohalogenados, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácidos alifáticos, ácidos alicíclicos, ácidos aromáticos, ácidos heterocíclicos, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos y cualquier combinación de los mismos.
8. Una composición farmacéutica para inducir la anestesia local, que contiene como agente activo un anestésico local que produce una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula 5
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en donde n es igual a 0, 1, 2 o 3, Z representa dos átomos de hidrógeno o un átomo de oxígeno, el grupo (CH_{2})_{n} tiene una cadena lineal, B representa hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
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en la que R_{3} y R_{4} pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste en el radical metoxi, etoxi, alquil de cadena corta o un hidroxialquil de cadena corta que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R_{3} puede también representar hidrógeno, A es un radical 2-piridil, un radical fenil no sustituido o un radical fenil sustituido por al menos un sustituyente en la posición orto, meta y/o para, y D representa un grupo piperidina, donde el sustituyente del nitrógeno está seleccionado del grupo que consiste en, hidrógeno, metil, etil, propil, butil, hidroxietil, hidroxipropil o hidroxibutil y donde el núcleo de piperidina está unido a la posición 2-, 3- o 4-, o un isómero ópticamente activo del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable o base del mismo, en una concentración eficaz medicinalmente en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición según la reivindicación 8, en donde n es igual a 0, 1, o 3; Z es dos hidrógenos; A es un anillo fenil y B es hidrógeno.
10. La composición según la reivindicación 8, en donde n es igual a 1, 2 o 3.
11. La composición según la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es un compuesto de la reivindicación 3 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. La composición según la reivindicación 8, en donde la composición es adecuada para la administración tópica.
13. La composición según la reivindicación 12, en donde el compuesto comprende de al rededor de 0,05 a alrededor de 10% en peso de la composición para anestesia dérmica o tópica.
14. La composición según la reivindicación 8, en donde el compuesto comprende de al rededor de 0,25 a alrededor de 3% en peso de la composición para anestesia por inyección.
15. La composición según la reivindicación 14, en donde la composición es adecuada para la administración por inyección o infiltración.
16. La composición según la reivindicación 14, en donde la composición se administra tópicamente como una solución, suspensión, ungüento, crema, pulverización, parche, vendaje de oclusión o supositorio.
17. La composición según la reivindicación 8, en donde la composición comprende además un agente activo adicional.
18. La composición según la reivindicación 17, en donde el agente activo adicional es un vasoconstrictor.
19. El uso de un compuesto para la fabricación de una composición para inducir anestesia local en los mamíferos, incluyendo el ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéutica del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una fórmula general 5.
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o un isómero óptimamente activo del mismo, en donde n es igual a 0, 1, 2 o 3, Z representa dos átomos de hidrógeno o un átomo de oxígeno, el grupo (CH_{2})_{n} tiene una cadena lineal, B representa hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
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en la que R_{3} y R_{4} pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste en el radical metoxi, etoxi, alquil de cadena corta o un hidroxialquil de cadena corta que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R_{3} puede también representar hidrógeno, A es un radical 2-piridil, un radical fenil no sustituido o un radical fenil sustituido por al menos un sustituyente en la posición orto, meta y/o para, y D representa un grupo de piperidina, donde el sustituyente del nitrógeno está seleccionado del grupo que consiste en, hidrógeno, metil, etil, propil, butil, hidroxietil, hidroxipropil e hidroxibutil y donde el núcleo de piperidina está unido a la posición 2-, 3- o 4.
20. El uso de la reivindicación 19, en donde n es igual a 1, 2, o 3.
21. El uso de la reivindicación 19, en donde dicho compuesto es un compuesto de la reivindicación 3.
22. El uso de la reivindicación 19, en donde la composición es útil para la anestesia tópica, la anestesia de infiltración, y la anestesia de bloqueo nervioso.
23. El uso de la reivindicación 19, en donde la composición es para tratar el dolor asociado con los procedimientos médicos y quirúrgicos, picaduras de insectos, insolación, ampollas del herpes, dolor urogenital, hemorroides escozor y picaduras locales y toxicidad tisular que origina necrosis y cualquier combinación de los anteriores.
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