PT1140873E - ''derivados 6-azauracilo inibidores de il-5'' - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS 6-AZADRACILO INIBIDORES DE IL-5" A presente invenção diz respeito a novos derivados 6-azauracilo inibidores de IL-5 úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dependentes de eosinófilos, a processos para a sua preparação e composições compreendendo-os. Também se refere à sua utilização como medicamento. 0 influxo de eosinófilos, conducente a danos subsequentes em tecidos, é um acontecimento patogénico importante em asma brônquica e doenças alérgicas. A citoquina interleuquina-5 (IL-5), produzida maioritariamente por linfócitos T na forma de uma glicoproteina, induz a diferenciação de eosinófilos na medula óssea, prepara eosinófilos para activação no sangue periférico e prolonga a sua sobrevivência em tecidos. Como tal, a IL-5 desempenha um papel critico no processo de inflamação eosinofilica. Assim, a possibilidade de inibidores da produção de IL-5 reduzirem a produção, activação e/ou sobrevivência de eosinófilos proporciona uma abordagem terapêutica ao tratamento de asma brônquica e doenças alérgicas tais como dermatite atópica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, e também de outras doenças inflamatórias dependentes de eosinófilos.
Os esteróides, que inibem fortemente a produção de IL-5 in vitro, têm sido utilizados desde há muito como únicos fármacos com eficácia notável em asma brônquica e dermatite atópica, mas causam várias reacções adversas graves, como diabetes, hipertensão e cataratas. Em consequência, seria 2 desejável descobrir compostos não esteróides com capacidade para inibir a produção de IL-5 em células T humanas e com poucas ou nenhumas reacções adversas. A patente U.S. 4 631 278 revela a-aril-4-(4,5-di-hidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazino-2(3H) -il)-benzenoacetonitrilos, e a patente U.S. 4 767 760 revela 2-(fenilo substituido)-1,2,4-triazino-3,5(2H,4H)-dionas, todos com actividade anti-protozoários, em particular actividade anti-cocos. A patente EP 831 088 (Takeda) revela 1,2,4-triazino-3,5-dionas como agentes anti-cocos. A patente EP 232 932 (Janssen) revela derivados 1,2,4-triazino-3,5-diona com actividade anti-protozoários. Compostos semelhantes, como inibidores de IL-5, são revelados nas publicações PCT WO99/02505 e W099/02504. Os compostos da presente invenção diferem daqueles quanto à estrutura e verificou-se que retêm a actividade inibidora de IL-5. A presente invenção proporciona compostos que nunca foram descritos até à data e que possuem actividade farmacológica notável como inibidores da produção de IL-5. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula:
aos respectivos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas, em que: 3 χ ο · ρ representa um inteiro que e > q representa um inteiro que e X representa S; R1 representa hidrogénio; R2 representa piridinilo substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em.
R4 representa cloro; R5 representa cloro.
Um grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) seleccionados do grupo que consiste em:
composto 1, · .. composto 2 4
Composto 4 composto 5
Tal como utilizado nas definições anteriores e daqui em diante, halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo. formar.
Os últimos podem ser
Pretende-se que os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, como aqui mencionado acima, compreendam as formas de sais de adição de ácidos não tóxicos e terapeuticamente activos que os compostos de fórmula (I) são capazes de 5 convenientemente obtidos tratando a forma de base com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halogenídricos, por exemplo, clorídrico, bromidrico e afins; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico, e afins; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutano-dióico, 2,3-di-hidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos afins. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida na forma de base livre por tratamento com alcali.
Os compostos de fórmula (I) que contêm protões acídicos podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicos e terapeuticamente activos por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e afins, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, IV-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina, colina e afins. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida na forma de ácido livre por tratamento com ácido. 0 termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos 6 dessas formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins.
Pretende-se que as formas de N-óxido dos presentes compostos compreendam os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto estão oxidados no denominado N-óxido.
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir nas suas formas tautoméricas. Pretende-se que essas formas, se bem que não estejam explicitamente indicadas na fórmula acima, estejam incluídas no âmbito da presente invenção. Por exemplo, uma fracção triazina substituída com hidroxi também pode existir na forma da fracção triazinona correspondente; uma fracção pirimidina substituída com hidroxi também pode existir na forma da fracção pirimidinona correspondente. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como foi aqui utilizado antes, define todas as possíveis formas estereoisoméricas nas quais os compostos de fórmula (I) possam existir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, em que essas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S, aqui utilizada de acordo com a nomenclatura do Chemical Abstracts. Obviamente, pretende-se que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estejam abrangidas no âmbito desta invenção. 7
Os compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários da presente invenção contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos. Pretende-se que as formas estereoquimicamente isoméricas puras e misturadas dos compostos de fórmula (I) estejam abrangidas no âmbito da presente invenção. Pretende-se que o termo "compostos de fórmula (I)", sempre que for utilizado daqui em diante, também inclua as suas formas de N-óxidos, os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e as suas formas estereoquimicamente isoméricas. A numeração do anel fenilo com o substituinte R4 está aqui apresentada abaixo e é aqui utilizada como tal quando indicar a posição dos substituintes R4 no referido anel fenilo, a menos que indicado em contrário.
fenilo e os como átomo de substituintes R1 e -X-R2 será aqui referido carbono central.
Um grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que a fracção 6-azauracilo está ligada ao anel fenilo na posição para ou meta relativamente ao átomo de carbono central; preferivelmente na posição para.
Compostos preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) em que R4 está na posição 4. 8
Outros compostos preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) em que p é 1 ou 2 e um ou dois substituintes R5 estão na posição orto relativamente ao átomo de carbono central.
Para simplificar a representação estrutural dos compostos de fórmula (I), o qrupo:
será daqui em diante representado pelo símbolo D.
Os compostos de fórmula (I) podem ser genericamente preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (II) em que W1 é um grupo abandonante adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo, com um reagente apropriado de fórmula (III) .
(Π) 0Π)
Essa reacção pode ser conduzida num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, ácido acético, tetra-hidrofurano, etanol, ou uma mistura destes. Alternativamente, no caso do reagente de fórmula (III) actuar como solvente, não será necessário nenhum solvente adicional inerte para a reacção. A reacção é opcionalmente conduzida na presença de uma base, tal como, por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7- 9 undeceno, bicarbonato de sódio, metanolato de sódio e afins. Temperaturas reaccionais convenientes variam entre -70°C e a temperatura de refluxo.
Nesta preparação e nas seguintes, os produtos reaccionais podem ser isolados do meio reaccional e, se necessário, podem ser suplementarmente purificados de acordo com metodologias genericamente conhecidas na área, tais como, por exemplo, extracção, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Alternativamente, compostos de fórmula (I) podem ser genericamente preparados por ciclização de um intermediário de fórmula (IV) em que L é um grupo abandonante adequado, tal como, por exemplo, Ci-6alquiloxi ou halo, e E representa um grupo atractor de electrões apropriado, tal como, por exemplo, um éster, uma amida, um cianeto, Ci-6alquilsulfoniloxi e grupos afins, e eliminando o grupo E da triazinodiona de fórmula (V) obtida deste modo. Esse procedimento reaccional é análogo ao descrito em EP-A- 0 170 316.
E
Alguns dos compostos e intermediários da presente invenção podem ser preparados de acordo ou analogamente aos procedimentos descritos em EP-A-0 170 316 e EP-A-0 232 932.
Por exemplo, o esquema 1 representa uma via reaccional para a preparação de compostos em que R1 é hidrogénio e X é uma 10 ligação directa, cujos compostos são representados pela fórmula (I-a-1). Uma cetona de fórmula (VI) pode reagir com um reagente de fórmula (VII) em que W2 é um grupo abandonante adequado, tal como, por exemplo, um halogéneo, num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter dietilico, e na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, butil-litio, deste modo formando um intermediário de fórmula (VIII) . O grupo hidroxi dos intermediários de fórmula (VIII) pode ser eliminado utilizando um reagente adequado, tal como, por exemplo, formamida em ácido acético ou trietilsilano em ácido trifluoroacético, deste modo obtendo-se um intermediário de fórmula (IX) cujo grupo nitro pode ser subsequentemente reduzido num grupo amino que, por sua vez, pode então ser convertido no grupo 6-azauracilo como descrito em EP-A-0 170 316, obtendo-se assim compostos de fórmula (I-a-1) .
Esquema 1
(VI) (VII) (VIII)
(I-a-1) (IX)
Para além do procedimento reaccional mostrado no esquema 1, podem preparar-se outros compostos em que X é uma ligação directa partindo de uma cetona de fórmula (X) (Esquema 2). 11 A reacção dessa cetona de fórmula (X) com um intermediário de fórmula (III) em que X é uma ligação directa, cujos intermediários são representados pela fórmula (III—a), resulta num composto em que R1 é hidroxi e X é uma ligação directa, cujos compostos são representados pela fórmula (I-a-2) . Essa reacção pode ser conduzida num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter dietilico, diisopropilacetamida ou uma mistura destes, na presença de uma base, tal como, por exemplo, butil-lítio. Alternativamente, o intermediário de fórmula (IlI-a) pode ser primeiramente transformado num reagente de Grignard, que então pode reagir com a cetona de fórmula (X) . Esses compostos de fórmula (I-a-2) podem ser suplementarmente convertidos em compostos em que RI é um grupo Ci-6alquiloxi, representado pela fórmula (I-a-3), utilizando reacções de transformação de grupos conhecidas na área. Os compostos de fórmula (I-a-2) também podem ser convertidos em compostos em que RI é halo, cujos compostos são representados pela fórmula (I-a-4). Um procedimento conveniente consiste em converter o grupo hidroxi num átomo de cloro utilizando um reagente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de tionilo.
Esses compostos de fórmula (I-a-4) podem ser suplementarmente convertidos em compostos em que R1 é amino, cujos compostos são representados pela fórmula (I-a-5), utilizando amoníaco ou um respectivo derivado funcional, num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, ou podem ser convertidos em compostos de fórmula (I-a-3) utilizando reacções de transformação de grupos conhecidas na área. 12 A redução da cetona de fórmula (X) no seu derivado hidroxi correspondente de fórmula (XI) utilizando um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio, num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, água, um álcool, tetra-hidrofurano ou uma mistura destes; subsequentemente, convertendo esse grupo hidroxi num grupo abandonante adequado W4 que é, por exemplo, um halogéneo, desse modo obtendo-se um intermediário de fórmula (XII) e, por fim, fazendo reagir esse intermediário de fórmula (XII) com um intermediário de fórmula (III) num solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, W,W-dimetilformamida, acetonitrilo, ácido acético, etanol ou uma mistura destes, e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno ou bicarbonato de sódio, resultará num composto de fórmula (I) em que RI é hidrogénio, cujos compostos são representados pela fórmula (I-b) .
Alternativamente, intermediários de fórmula (XI) podem ser directamente transformados em compostos de fórmula (I-b) em que X é S, cujos compostos são representados pela fórmula (I-b-1), utilizando um reagente adequado contendo mercapto de fórmula R2-SH num solvente reaccional adequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou afins.
Partindo de uma cetona de fórmula (X) também podem preparar-se compostos em que RI é hidrogénio e -X-R2 é -NH-C (=0) - (arilo ou Ci_6alquilo) , cujos compostos são representados pela fórmula (I-c). Para essa finalidade, uma cetona de fórmula (X) reage com formamida em ácido fórmico, ou respectivo derivado funcional, a temperaturas elevadas. 13 0 intermediário resultante de fórmula (XIII) é hidrolisado na amina correspondente de fórmula (XIV), que então pode reagir suplementarmente com um intermediário de fórmula (XV) em que W3 é um grupo abandonante adequado, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, piridina, opcionalmente na presença de um solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, diclorometano.
Esquema 2 (R\ (R% (R\
{1-4*5)
Compostos em que X é uma ligação directa e R2 é um heterociclo, cujos compostos são genericamente representados pela fórmula (I-d), podem ser convenientemente preparados por ciclização do intermediário 14 apropriado. Procedimentos de ciclização intramolecular são exequíveis e o esquema 3 lista vários exemplos. 0 ponto de partida é a conversão do grupo ciano de um composto em que -X-R2 é ciano, cujos compostos são representados pela fórmula (I-e), num grupo carboxilo, desse modo formando intermediários de fórmula (XVII) utilizando técnicas conhecidas na área, tais como, por exemplo, utilizando uma combinação de ácido sulfúrico e acético em água, que, por sua vez, podem reagir suplementarmente para formar haletos de acilo de fórmula (XVIII), por exemplo, o derivado cloreto de acilo pode ser preparado utilizando cloreto de tionilo. 15
Esquema 3 15
(esquema reaccional)
0 intermediário de fórmula (XVIII) pode reagir intermediário de fórmula (XIX-a) em que Y é 0, S com um ou NR3, 16 para formar um intermediário de fórmula (XX) na presença de uma base, tal como, por exemplo, piridina. Esse intermediário de fórmula (XX) pode ser suplementarmente submetido a ciclização para formar um composto em que -X-R2 é um benzotiazolo ou benzoxazolo opcionalmente substituído, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-1), na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, ácido acético, a uma temperatura elevada, preferivelmente à temperatura de refluxo. Pode ser conveniente preparar compostos de fórmula (I-d-1) sem isolar intermediários de fórmula (XX) . Analogamente, um intermediário de fórmula (XVIII) pode reagir com um intermediário de fórmula (XIX-b) para formar um intermediário de fórmula (XXI) que é submetido a ciclização para formar um composto em que -X-R2 é um 1,2,4-oxadiazolo opcionalmente substituído na posição 3, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-2), num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, tolueno, a uma temperatura elevada, preferivelmente à temperatura de refluxo. Também analogamente, um intermediário de fórmula (XVIII) pode reagir com um intermediário de fórmula (XIX-c) em que Y é 0, S ou NR3, para formar um intermediário de fórmula (XXII) que é submetido a ciclização para formar um composto em que -X-R2 é um 1,2,4-triazolo, 1,3,4-tiadiazolo ou 1,3,4-oxadiazolo opcionalmente substituído, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-3), num solvente adequado, tal como, por exemplo, oxicloreto de fósforo.
Também analogamente, um intermediário de fórmula (XVIII) pode reagir com um intermediário de fórmula (XIX-d) em que Y é 0, S ou NR3, para formar um intermediário de fórmula (XXIII) que é submetido a ciclização para formar um composto de fórmula (I) em que -X-R2 é um 1,2,4-triazolo, 17 1,3,4-tiadiazolo ou 1,3,4-oxadiazolo opcionalmente substituído com amino, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-4), num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, tolueno, e na presença de um ácido; ou que é submetido a ciclização para formar um composto em que -X-R2 é um 1,3,4-triazolo dissubstituído, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-5). 0 derivado nitrilo de fórmula (XVI) também pode reagir com cloridrato de hidroxilamina ou respectivo derivado funcional, desse modo formando um intermediário de fórmula (XXIV) que pode reagir com um intermediário de fórmula (XXV) para formar um composto em que -X-R2 é um 1,2,4-triazolo, 1,2,4-tiadiazolo ou 1,2,4-oxadiazolo opcionalmente substituído na posição 5, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-6), num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, metanol, butanol ou uma mistura destes, e na presença de uma base, tal como, por exemplo, metanolato de sódio.
Compostos de fórmula (I-d) em que o heterociclo é 2-tiazolilo substituído, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-7), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XVI) com sulfureto de hidrogénio, ou respectivo derivado funcional, num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, piridina, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, desse modo formando um intermediário de fórmula (XXVI) que subsequentemente pode reagir com um intermediário de fórmula (XXVII), ou respectivo derivado funcional, como o respectivo derivado cetal, num solvente inerte para a reacção, tal como, por 18 exemplo, etanol, e opcionalmente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, cloreto de hidrogénio. 18
(l-d-7)
Compostos de fórmula (I—d) em que o heterociclo é 5-tiazolilo substituído e R1 é hidrogénio, cujos compostos são representados pela fórmula (I-d-8), podem ser preparados seguindo o procedimento reaccional representado no esquema 4.
Esquema 4
(esquema reaccional) 19
Inicialmente, um intermediário de fórmula (XXVIII) em que P é um grupo protector, tal como, por exemplo, um grupo Ci-6alquilcarbonilo, reage com um derivado tiazolo de fórmula (XXIX) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, butil-litio, num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, desse modo formando um intermediário de fórmula (XXX). Pode ser conveniente conduzir essa reacção numa atmosfera inerte a temperatura mais baixa, preferivelmente a cerca de -70°C. 0 grupo hidroxi e o grupo protector P desses intermediários (XXX) podem ser removidos utilizando procedimentos conhecidos na área, tais como, por exemplo, cloreto estanoso e ácido clorídrico em ácido acético, desse modo formando um intermediário de fórmula (XXXI), cujo grupo amino pode ser suplementarmente convertido numa fracção 6-azauracilo de acordo com o procedimento descrito em EP-A-0 170 316, desse modo formando um composto de fórmula (I-d-8).
Também podem preparar-se compostos de fórmula (I—d) em que o heterociclo é 4-tiazolilo, cujos compostos são representados pela fórmula (I—d— 9), seguindo o procedimento reaccional representado no esquema 5. 20
Esquema 5 20
(esquema reaccional)
Um intermediário de fórmula (XVIII) reage com um reagente de Grignard de fórmula RCH2MgBr, ou respectivo derivado funcional, para formar um intermediário de fórmula (XXXII), que pode ser halogenado, preferivelmente bromado, na posição a utilizando um reagente adequado, como tribrometo de trimetilfenilamónio em tetra-hidrofurano, desse modo formando um intermediário de fórmula (XXXIII). Esse intermediário (XXXIII) pode então reagir com uma tioamida de fórmula (XXXIV) para formar um composto de fórmula (I—d— 9), num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, etanol, a uma temperatura elevada, preferivelmente a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos uns nos outros segundo procedimentos conhecidos na área de 21 transformação de grupos funcionais, dos quais alguns exemplos são aqui mencionados acima.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na área para converter um azoto trivalente na sua forma de N-óxido. Essa reacção de l\7-oxidação pode ser geralmente efectuada fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos, tais como, por exemplo, ácido peroxibenzóico ou ácido peroxibenzóico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-cloroperoxibenzóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por exemplo, hidroperóxido de t-butilo. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis de cadeia curta, por exemplo, etanol e afins, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes.
Podem obter-se formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I) aplicando procedimentos conhecidos na área. Os diastereómeros podem ser separados por métodos físicos, como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contra-corrente, cromatografia líquida e afins. 22
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários da presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Podem obter-se formas estereoguimicamente isoméricas puras desses compostos e desses intermediários aplicando procedimentos conhecidos na área. Por exemplo, os diastereoisómeros podem ser separados por métodos físicos, como cristalização selectiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contra-corrente, cromatografia líguida e métodos afins. Podem obter-se enantiómeros a partir de misturas racémicas convertendo primeiramente essas misturas racémicas, com agentes de resolução adequados, tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; depois, separando fisicamente essas misturas de sais ou compostos diastereoméricos, por exemplo, por cristalização selectiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos afins; e, por fim, convertendo esses sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiómeros correspondentes. Também podem obter-se formas estereoquimicamente isoméricas puras a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reacções intervenientes ocorram de forma estereoespecífica.
Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral.
Alguns dos intermediários e materiais de partida utilizados nos procedimentos reaccionais aqui mencionados acima são compostos conhecidos e podem estar comercialmente 23 disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na área. A IL-5, também conhecida como factor de diferenciação de eosinófilos (EDF) ou factor estimulador de colónias de eosinófilos (Eo-CSF), é um importante factor de sobrevivência e diferenciação de eosinófilos; em consequência, pensa-se que desempenha um papel chave na infiltração de eosinófilos em tecidos. Há amplas evidências de que o influxo de eosinófilos é um acontecimento patogénico importante em asma brônquica e doenças alérgicas, tais como queilite, doença do intestino irritável, eczema, urticária, vasculite, vulvite, dermatose plantar juvenil, dermatite atópica, polinose, rinite alérgica e conjuntivite alérgica, e outras doenças inflamatórias, como síndroma eosinofílica, angiite alérgica, fasciite eosinofílica, pneumonia eosinofílica, síndroma de PIE, eosinofilia idiopática, mialgia eosinofílica, doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças afins.
Os presentes compostos também inibem a produção de outras quimioquinas, como as proteínas quimiotácticas de monócitos 1 e 3 (MCP-1 e MCP-3) . É conhecido que a MCP-1 atrai células T, onde ocorre maioritariamente a produção de IL-5, e monócitos, que se sabe actuarem sinergeticamente com eosinófilos (Carr et al., 1994, Immunology, 9}3652-3656). A MCP-3 também desempenha um papel importante em inflamação alérgica, sabendo-se que mobiliza e activa leucócitos basófilos e eosinófilos (Baggiolini et al., 1994,
Immunology Today, 325(3), 127-133).
Os presentes compostos exercem pouco ou nenhum efeito na produção de outras quimioquinas, como IL-1, IL-2, IL-3, IL- 24 4, IL-6, IL-10, interferão γ (IFN-γ) e factor estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), o que indica que os presentes inibidores da IL-5 não actuam como imunossupressores de largo espectro. 0 efeito inibidor selectivo de quimioquinas dos presentes compostos pode ser demonstrado por medições de quimioquinas in vitro em sangue humano. Observações in vivo, como a inibição de eosinofilia no ouvido de ratinho, a inibição de eosinofilia no sangue no modelo de ratinho Ascaris, a redução da produção da proteína IL-5 no soro e da expressão de mRNA de IL-5 esplénico induzidas por anticorpos anti-CD3 em ratinhos e a inibição de influxo pulmonar de eosinófilos induzido por alergénios ou Sephadex no porquinho-da-índia, são indicativas da utilidade dos presentes compostos no tratamento de doenças inflamatórias dependentes de eosinófilos.
Os presentes inibidores da produção de IL-5 são particularmente úteis para administração via inalação.
Os intermediários de fórmula (ΧΙ-a) são intermediários interessantes. Não só são particularmente úteis como intermediários na preparação dos compostos de fórmula (I) como também têm actividade farmacológica de valor.
Considerando as propriedades farmacológicas acima, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados como medicamentos. Em particular, os presentes compostos podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para tratar doenças inflamatórias dependentes de eosinófilos como aqui mencionado acima, mais em particular asma brônquica, dermatite atópica, rinite alérgica e conjuntivite alérgica. 25 A presente invenção também proporciona composições para tratar doenças inflamatórias dependentes de eosinófilos, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, na forma de base ou forma de sal de adição, como ingrediente activo, é combinada em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão, desejavelmente, em forma galénica unitária adequada, preferivelmente, para administração sistémica, como administração parentérica, ou administração tópica, tal como via inalação, uma pulverização nasal ou afins. A aplicação dessas composições pode ser feita por aerossol, por exemplo, com um impulsor, como azoto, dióxido de carbono, um fréon, ou sem um impulsor, como uma pulverização de bomba, gotas, loções, ou um semi-sólido, como uma composição espessada que pode ser aplicada com uma mecha. Em particular, serão convenientemente utilizadas composições semi-sólidas tais como pomadas, cremes, geleias, unguentos e afins. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas galénicas unitárias, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma galénica unitária, como utilizado aqui na especificação e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, em 26 que cada unidade contém uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o necessário transportador farmacêutico. Exemplos dessas formas galénicas unitárias são pastilhas (incluindo pastilhas com incisão ou revestidas), cápsulas, comprimidos, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injectáveis, medidas de colheres de chá, medidas de colheres de sopa e afins, e respectivos múltiplos segregados.
Para aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas poderá ser vantajoso empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados. Também co-solventes, como álcoois, poderão melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas. Na preparação de composições aquosas, sais de adição dos compostos em questão são obviamente mais adequados, devido à sua maior solubilidade em água.
Ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclodextrinas ou respectivos éteres e éteres misturados, em que um ou mais dos grupos hidroxi das unidades anidroglucose da ciclodextrina estão substituídos com Ci-6âlquilo, particularmente metilo, etilo ou isopropilo, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilada; hidroxiCi-6alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxi-butilo; carboxiCi-6alquilo, particularmente carboximetilo ou carboxietilo; Ci_6alquilcarbonilo, particularmente acetilo; Ci-6alquiloxicarbonilCi-6alquilo ou carboxiCi-6alquiloxi Ci-6alquilo, particularmente carboximetoxipropilo ou carboxi-etoxipropilo; Ci-6alquilcarboniloxiCi_6alquilo, 27 particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignas de nota como complexantes e/ou solubilizadores são β-CD, β-CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil-y-CD, 2-hidroxipropil-y-CD e (2-carboxi-metoxi) propil^-CD, e em particular 2-hidroxipropil-β-CD (2-ΗΡ-β-0ϋ). 0 termo éter misturado designa derivados de ciclodextrina em que pelo menos dois grupos hidroxi da ciclodextrina estão eterificados com diferentes grupos, tais como, por exemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
Utiliza-se a substituição molar (M.S.) média como medida do número médio de moles de unidades alcoxi por mole de anidroglucose. Pode determinar-se o valor M.S. por várias técnicas analíticas; preferivelmente, medida por espectrometria de massa, a M.S. varia desde 0,125 até 10. O grau de substituição (D.S.) média refere-se ao número médio de hidroxilos substituídos por unidade de anidroglucose. Pode determinar-se o valor D.S. por várias técnicas analíticas; preferivelmente, medido por espectrometria de massa, o D.S. varia desde 0,125 até 3.
Devido ao seu elevado grau de selectividade como inibidores de IL-5, os compostos de fórmula (I) como definidos acima também são úteis para marcar ou identificar receptores. Para esta finalidade é necessário etiquetar os compostos da presente invenção, em particular substituindo, parcialmente ou completamente, um ou mais átomos da molécula pelos seus isótopos radioactivos. Exemplos de compostos etiquetados interessantes são aqueles compostos que possuem pelo menos 28 um halo que é um isótopo radioactivo de iodo, bromo ou flúor, ou aqueles compostos que têm pelo menos um átomo nC ou átomo de trítio.
Um grupo particular consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que R4 e/ou R5 são um átomo de halogéneo radioactivo. Em princípio, qualquer composto de fórmula (I) contendo um átomo de halogéneo é propenso a etiquetagem radioactiva, substituindo o átomo de halogéneo por um isótopo adequado. Isótopos radioactivos de halogéneos adequados para esta finalidade são iodetos radioactivos, por exemplo, 122l, 123l, 125l, 131l; brometos radioactivos, por exemplo, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br, e fluoretos radioactivos, por exemplo, 18F. Pode introduzir-se um átomo de halogéneo radioactivo por uma reacção de permuta adequada ou utilizando qualquer um dos procedimentos aqui descritos acima para preparar derivados de halogéneo de fórmula (I).
Outra forma interessante de etiquetagem radioactiva consiste em substituir um átomo de carbono por um átomo nC ou substituir um átomo de hidrogénio por um átomo de trítio.
Assim, esses compostos de fórmula (I) etiquetados de forma radioactiva podem ser utilizados num processo para marcar especificamente sítios receptores em material biológico. Esse processo compreende os passos seguintes: (a) etiquetar de forma radioactiva um composto de fórmula (I), (b) administrar este composto etiquetado de forma radioactiva a material biológico e, subsequentemente, (c) detectar as emissões do composto etiquetado de forma radioactiva. Pretende-se que o termo material biológico compreenda todo o tipo de material com origem biológica. Mais em 29 particular, este termo refere-se a amostras de tecidos, plasma ou fluidos corporais, mas também a animais, especialmente animais de sangue quente, ou partes de animais, como órgãos.
Os compostos de fórmula (I) etiquetados de forma radioactiva também são úteis como agentes para rastrear se um composto de teste tem a capacidade para ocupar ou ligar-se a um sitio receptor particular. 0 grau em que um composto de teste irá deslocar um composto de fórmula (I) desse sitio receptor particular mostrará a capacidade do composto de teste como agonista, antagonista ou agonista/antagonista misturado desse receptor. Quando utilizados em ensaios in vivo, os compostos etiquetados de forma radioactiva são administrados a um animal numa composição apropriada, e detecta-se a localização desses compostos etiquetados de forma radioactiva utilizando técnicas de imagiologia, tais como, por exemplo, Tomografia Computorizada por Emissão de Fotóes Simples (SPECT) ou Tomografia por Emissão de Positrões (PET) e afins. Deste modo pode detectar-se a distribuição dos sítios receptores particulares em todo o corpo e podem visualizar-se os órgãos que contêm esses sítios receptores pelas técnicas de imagiologia aqui mencionadas acima. Este processo de imagiologia de um órgão por administração de um composto de fórmula (I) etiquetado de forma radioactiva e detecção das emissões do composto radioactivo também faz parte da presente invenção.
Em geral é contemplado que uma quantidade diária terapeuticamente eficaz vá desde 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso do corpo, em particular desde 0,05 mg/kg até 10 mg/kg 30 de peso do corpo. Um método de tratamento também pode incluir administrar o ingrediente activo num regime que consiste entre duas e quatro tomas por dia.
Parte Experimental A. Preparação de compostos de fórmula (I)
Exemplo AI
intermediário 1 intermediário 2 composto 1 a) Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-[(4-clorofenil) hidroximetil]fenil-1,2,4-triazino-3,5(2H, 4H)-diona (0,0063 mol) e ácido 1,2-di-hidro-2-tioxo-3-piridinocarboxílico (0,0063 mol) foi adicionada, em porções, a ácido metanossulfónico (20 ml), agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi derramada em água gelada e adicionou-se acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em etanol em ebulição, foi removido por filtração, lavado com éter diisopropílico e seco, dando origem a 3,1 g (91%) de intermediário (1) {MS (ES+) m/z 535 [MH+]}. b) Reacção sob atmosfera de N2. Uma solução de intermediário (1) (0,00187 mol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi tratada com 1,1'-carbonilbis-lH-imidazolo (0,00373 mol) e a mistura foi agitada durante 12 horas à temperatura 31 ambiente. Fez-se borbulhar H2S na mistura durante 15 até 30 minutos. Em seguida agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. A mistura foi derramada em água gelada (solução salina) e foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas e filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi co-evaporado 3 vezes com tolueno, dando origem a 1 g (100%) de intermediário (2) {MS (ES+) m/z 551 [MH+] } . c) Uma solução de 3-bromodi-hidro-2(3H)-furanona (1 mmol) em N^N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a uma suspensão gelada de intermediário 2 (0,91 mmol) e
NaHCCb (1 mmol) em i\[,i\[-dimetilformamida (5 ml) . A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos e depois foi submetida a partição entre água (25 ml) e acetato de etilo (25 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 25 ml), seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo/hexano, gradiente desde 20-80 até 80-20% (v/v)). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o seu solvente, dando origem a 0,243 g (42%) de composto (1) {MS (ES+) m/z 635 [MH+] } .
Exemplo A2
Intermediário 3 intermediário 4 intermediário 5 32
Intermediário 6 Intermediário 7 composto 2 a) Uma mistura de intermediário 1 (0,075 mol) em SOCI2 (300 ml) foi agitada e refluiu durante 2 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e evaporou-se o solvente, dando origem a 41,6 g de intermediário 3. b) Adicionou-se NaBH4 (0,495 mol), em porções durante 90 minutos, a uma mistura de intermediário 3 (0,075 mol) em 1,4-dioxano (500 ml), agitado à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente, depois foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se HC1 (2 N) gota-a-gota (até pH = 2) e extraiu-se esta mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica gel num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente, dando origem a 2,2 g de intermediário 4. c) Uma mistura de intermediário 4 (0,004 mol) e trietilamina (0,005 mol) em CH2CI2 (40 ml) foi agitada a 0-5°C. Adicionou-se uma solução de cloreto de metilsulfonilo (0,005 mol) em CH2CI2 (10 ml), gota-a-gota durante 15 minutos a 0-5°C, e agitou-se a mistura reaccional resultante durante uma hora a ± 5°C. Adicionou-se 33 trietilamina (0,70 ml) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante uma hora a 0°C, dando origem a 2,4 g de intermediário 5. d) Adicionou-se uma solução de 1-acetilpiperazina (0,03624 mol) em CH2C12 (30 ml) , gota-a-gota, a uma solução de intermediário 5 (0,01208 mol) e trietilamina (0,0302 mol) em CH2C12 (150 ml), agitada a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois foi lavada com uma solução saturada de NaHCC>3, com solução salina, foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H, gradiente desde 98/2 até 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente, que depois foi co-evaporado com acetato de etilo. O resíduo foi agitado em 2-metoxi-2-metilpropano, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 1,51 g (20%) de intermediário 6. e) Dissolveu-se intermediário 6 (0,00321 mol) em 1,4-dioxano (50 ml). Adicionou-se HC1 2 N (0,05 mol) e a mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 12 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e derramada lentamente numa solução aquosa saturada de NaHC03 (150 ml) + gelo (100 g) e esta mistura foi extraída com CH2C12/CH30H (90/10). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas e filtradas e o solvente foi evaporado, depois foi co-evaporado com acetato de etilo. Ao adicionar acetato de etilo pela segunda vez ocorreu precipitação. Este precipitado foi removido por filtração, foi lavado com éter diisopropílico e foi seco, dando origem a 1,39 g (74%) de intermediário 7. f) Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de intermediário 7 (0,0034 mol) em CH3CN (60 ml). Adicionou-se 34 trietilamina (1,47 ml). Adicionou-se gota-a-gota éster de etilo do ácido bromoacético (0,0034 mol) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 90 minutos à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente. Recolheu-se o resíduo em CH2CI2. A solução orgânica foi lavada com água. A camada aquosa foi extraída com CH2C12/CH30H 90/10. 2) A camada orgânica foi lavada com água, foi combinada com a outra camada orgânica, foi seca e filtrada e 0 solvente foi evaporado. Foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em sílica gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi co-evaporado com acetato de etilo. O resíduo foi agitado em éter diisopropílico, foi removido por filtração, lavado e seco, dando origem a 0,44 g de composto 2.
Exemplo A.3
intermediário 8 intermediário 9 35
a) Agitou-se CH2C12 (20 ml) à temperatura ambiente. Fez-se borbulhar na solução HC1 (gasoso) durante 15 minutos. Adicionou-se esta solução, gota-a-gota, a uma solução de intermediário 4 (0,01 mol) em CH2C12 (50 ml). O sal de HC1 precipitou. Adicionou-se SOCl2 (0,05 mol) e a mistura foi agitada e refluiu durante 2 horas. Adicionou-se S0C12 (3,6 ml) e a mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura. Removeu-se o precipitado por filtração. Combinaram-se novamente sólido e filtrado. Evaporou-se o solvente. Adicionaram-se mais CH2C12 (70 ml) e S0C12 (3,6 ml) e a mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 3 horas, depois foi arrefecida e o precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado com éter diisopropílico e seco, dando origem a 4 g de intermediário 8. b) Uma solução de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 4-metilamino-l-piperidinocarboxílico (0,02244 mol) em CH3CN (20 ml) foi adicionada a uma solução de intermediário 8 (0, 00748 mol) em CH3CN (60 ml) e a mistura reaccional resultante foi durante 3 horas a 60°C, depois durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi agitado em acetato de etilo em ebulição, depois foi removido por filtração e recolhido em CH2C12/CH30H 95/5. A solução orgânica foi lavada com solução salina, foi seca 36 e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC em silica (eluente: CH2CI2/CH2CI2/CH3OH 90/10) /CH3OH (0 minutos) 100/0/0, (34 minutos) 65/35/0, (40 minutos) 50/0/50, (43 minutos) 0/0/100, (46,6-60 minutos) 100/0/0). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O residuo foi agitado em éter diisopropilico, foi removido por filtração e seco, dando origem a 3,42 g (64%) de intermediário 9. c) Uma mistura de intermediário 9 (0,00409 mol) em metanol (30 ml) e HCl/2-propanol (4 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se mais HCl/2-propanol (2 ml) e continuou-se a agitação durante 2 horas. A mistura reaccional foi derramada em água (300 ml) e adicionou-se CH2CI2/CH3OH 90/10 (400 ml) . Neutralizou-se a mistura reaccional por adição gota-a-gota de uma solução aquosa saturada de NaHCCb. Separaram-se as camadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2/CH3OH 90/10. As camadas orgânicas combinadas foram secas e filtradas e o solvente foi evaporado. Adicionou-se acetato de etilo e o sistema foi submetido a destilação azeotrópica no evaporador rotativo. O resíduo foi agitado em CH3CN em ebulição, foi arrefecido, removido por filtração, lavado com éter diisopropilico e seco, dando origem a 2,27 g (90%) de intermediário 10. d) Adicionou-se trietilamina (1,42 ml) a intermediário 10 (0,00304 mol) em dimetilsulfóxido (100 ml). Agitou-se a mistura a 60°C. Depois adicionou-se éster de etilo do ácido bromoacético (0,00304 mol) e a solução resultante foi deixada arrefecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reaccional foi derramada em água (300 ml) e esta mistura foi extraída com tolueno. As camadas de tolueno foram combinadas, secas e filtradas e 0 solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por HPLC em 37 sílica gel (eluente: gradiente de CH2CI2/CH3OH). Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus solventes. A fracção desejada foi dissolvida em acetato de etilo, foi filtrada em papel de filtro pregueado e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi agitado em n-hexano, foi removido por filtração e seco, dando origem a 0,87 g (41%) de composto 3.
Exemplo A4
a) Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-[(4-clorofenil) hidroximetil]fenil-1,2,4-triazino-3, 5(2H, 4H)-diona (0,05 mol) [CAS 219981-46-1] e ácido 6-mercapto-3-piperidino-carboxílico (0,05 mol) foi adicionada em porções, durante 1 hora, a ácido metanossulfónico (100 ml) agitado à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois foi derramada em água gelada 38 e esta mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 26,8 g de intermediário 11. b) Uma mistura de intermediário 11 (0,05 mol) em SOCI2 (250 ml) foi agitada e refluiu durante 2 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e evaporou-se o solvente, dando origem a 27,7 g de intermediário 12. c) Adicionou-se NaBH4 (0,33 mol), em porções durante 60 minutos, a uma mistura de intermediário 12 (0,05 mol) em 1,4-dioxano (350 ml) agitado à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se gota-a-gota HC1 (concentrado) até o sistema se tornar acídico. Adicionou-se água e extraiu-se esta mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo em sílica gel num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH desde 98/2 até 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente, dando origem a 10,4 g de intermediário 13. d) Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de SOCI2 (0,2375 mol) em CH2CI2 (200 ml). Adicionou-se gota-a-gota uma mistura de intermediário 13 (0,0475 mol) em CH2CI2 (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi agitado em éter diisopropílico, foi removido por filtração e seco, dando origem a 23,8 g de intermediário 14. e) Adicionou-se trietilamina (0,001388 mol) a uma solução de intermediário 14 (0,000347 mol) e ácido 3-azetidinilcarboxílico (0,000381 mol) em CH3CN (4 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 12 horas a 60°C. O composto desejado foi isolado e purificado por HPLC (gradiente do eluente: CH3CN/H20) . Recolheram-se as 39 fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a 0,009 g (5%) de composto 4.
Exemplo A5
(composto 5)
Uma mistura de intermediário 5 (0,004 mol), cloridrato do éster de etilo de glicina (0,0044 mol) e trietilamina (0,016 mol) em CH3CN (50 ml) foi agitada durante 24 horas a 50°C. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi agitado em água e extraído com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna "flash" em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH desde 99,5/0,5 até 98/2). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. O resíduo foi suplementarmente purificado por HPLC (eluente: gradiente de (NH4OAc 0,5% em H20)/CH3CN/CH3OH) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi seco, dando origem a 0,11 g (4,5%) de composto 5.
Exemplo A6 40
Uma solução de 4-(bromometil)-5-metil-l, 3-dioxolo-2-ona (0,0062 mol) em 17,17-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de intermediário 1 (0,00373 mol) e lH-imidazolo (0,007 mol) em N,N-dimetilformamida (25 ml). Agitou-se a mistura a 60°C durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi recolhido em acetato de etilo e foi lavado com H20 e uma solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 75/25). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Purificou-se novamente o resíduo em sílica gel num filtro de vidro (eluente: hexano/acetato de etilo 75/25 até 50/50). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Agitou-se o resíduo em éter diisopropílico. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com éter diisopropílico e seco, dando origem a 0,595 g (25%) de composto 6.
Lisboa, 26 de Setembro de 2007
Claims (8)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:
respectivo N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica, em que: p representa um inteiro que é 2; q representa um inteiro que é 1; X representa S; R1 representa hidrogénio; R4 representa cloro; R5 representa cloro; R1 2 representa piridinilo substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em:
1 Composto de fórmula (I) seleccionado do grupo que 2 consiste em: 2
Composto 4 composto 5
Composto 6 3
3. Composição que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como reivindicado na Reivindicação 1 ou 2.
4. Processo para preparar uma composição como reivindicada na Reivindicação 2, em que um transportador farmaceuticamente aceitável é intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na Reivindicação 1.
5. Composto como reivindicado na Reivindicação 1 ou 2 para utilização como medicamento.
6. Composto como reivindicado na Reivindicação 1 ou 2 utilizado no fabrico de um medicamento para tratar asma brônquica.
7. Processo para preparar um composto como reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo seguinte: a) fazer reagir um intermediário de fórmula (II) em que W1 é um grupo abandonante adequado com um reagente apropriado de fórmula (III), opcionalmente num solvente inerte para a reacção e na presença de uma base:
em que R1, R2, R4, X e q são como definidos na Reivindicação 1 e D representa: 4
Ο em que R5 e p são como definidos na Reivindicação 1; b) eliminar o grupo E de uma triazinodiona de fórmula (V):
(I) E em que R1, R2, R4, R5, X e q são como definidos na Reivindicação 1/ c) fazer reagir uma cetona de fórmula (X) com um intermediário de fórmula (Ill-a) na presença de uma base e num solvente inerte para a reacção, desse modo obtendo-se um composto de fórmula (I-a-2):
em que R2, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); d) converter um composto de fórmula (I-a-2) num composto de fórmula (I-a-3) utilizando reacções de transformação de grupos conhecidas na área: 5
em que R2, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); e) converter um composto de fórmula (I-a-2) num composto de fórmula (I-a-4) utilizando reacções de transformação de grupos conhecidas na área:
(I-a-2)
R2, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); f) converter um composto de fórmula (I-a-4) num composto de fórmula (I-a-5) utilizando reacções de transformação de grupos conhecidas na área:
em que R2, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); 6 g) fazer reagir um intermediário de fórmula (XII) em que W4 é um grupo abandonante adequado com um intermediário de fórmula (III), opcionalmente na presença de uma base adequada, desse modo obtendo-se compostos de fórmula (I—b): 6
em que R2, R4, X e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); h) fazer reagir um intermediário de fórmula (XIV) com um intermediário de fórmula (XV) em que W3 é um grupo abandonante adequado, na presença de uma base adequada e opcionalmente na presença de um solvente inerte para a reacção, desse modo obtendo-se um composto de fórmula (Ιο) :
+ 0 , il W -C— (C^.galquilo ou arilo) (XV)
(i-c) (C^galquilo ou arilo) em que R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); i) submeter a ciclização um intermediário de fórmula (XX) em que Y é 0, S ou NR3 para formar um composto de fórmula (I-d-1), na presença de um solvente adequado a uma temperatura elevada: 7
em que R, R1, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); j) submeter a ciclização um intermediário de fórmula (XXI) para formar um composto de fórmula (I—d—2) num solvente inerte para a reacção a uma temperatura elevada:
em que R, R1, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); k) submeter a ciclização um intermediário de fórmula (XXII) em que Y é 0, S ou NR3 para formar um composto de fórmula (I-d-3) num solvente adequado:
em que R, R1, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); 8 1) submeter a ciclização um intermediário de fórmula (XXIII) em que Y é 0, S ou NR3 para formar um composto de fórmula (I-d-4) num solvente inerte para a reacção e na presença de um ácido: 8
(I-d-4) R em que R, R1, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); m) submeter a ciclização um intermediário de fórmula (XXIII) em que Y é 0, S ou NR3 para formar um composto de fórmula (I-d-5) num solvente inerte para a reacção e na presença de um ácido:
R em que R, R1, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); n) fazer reagir um intermediário de fórmula (XXIV) com um intermediário de fórmula (XXV) em que Y é 0, S ou NR3 e W5 é um grupo abandonante adequado, deste modo formando um composto de fórmula (I-d-6) num solvente inerte para a reacção e na presença de uma base: 9
e D é como definido na Reivindicação 7 a); o) fazer reagir um intermediário de fórmula (XXVI) com um intermediário de fórmula (XXVII) em que W6 é um grupo abandonante adequado, deste modo formando um composto de fórmula (I-d-7), num solvente inerte para a reacção e na presença de um ácido: o fl
em que R, R1, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a); p) fazer reagir um intermediário de fórmula (XXXIII) com uma tioamida de fórmula (XXXIV), desse modo formando um composto de fórmula (I—d— 9) num solvente inerte para a reacção a uma temperatura elevada:
(XXXIII) R NH, (XXXIV)
10 em que R, R1, R4 e q são como definidos na Reivindicação 1 e D é como definido na Reivindicação 7 a).
8. Processo para preparar in vitro um receptor, que compreende os passos seguintes: a) etiquetar de forma radioactiva um composto como definido na Reivindicação 1; b) administrar esse composto etiquetado de forma radioactiva a um material biológico in vitro; c) detectar as emissões do composto etiquetado de forma radioactiva.
9. Processo de imagiologia in vitro de um órgão, caracterizado por se administrar uma quantidade suficiente de um composto de fórmula (I) etiquetado de forma radioactiva numa composição apropriada e detectar as emissões do composto radioactivo. Lisboa, 26 de Setembro de 2007
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