KR20010080617A - Ｉｌ-5 억제성 6-아자우라실 유도체 - Google Patents

Ｉｌ-5 억제성 6-아자우라실 유도체 Download PDF

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디르크 반테
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
p는 0 내지 4이고; q는 0 내지 5이며;
X는 O, S, NR3또는 직접 결합을 나타내거나;
-X-R2는 CN이고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬아미노를 나타내며;
R2는 아릴, Het1, -(C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬이고,
R3는 H 또는 C1-4알킬이며;
R4및 R5는 -C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8또는 -C(=O)-Z-R14, Het3, R6또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Z는 O, S, NH, -CH2O- 또는 -CH2-S-를 나타내고;
R14는 수소, C1-20아실, 임의로 치환된 C1-20알킬, 임의로 치환된 C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-7사이클로알킬, 폴리할로C1-20알킬, Het5, 페닐을 나타내거나;
R14는 산소 함유 라디칼이고;
아릴은 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het1, Het2, Het3, Het5는 임의로 치환된 헤테로사이클이고, Het4는 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
단, R2는 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬이외의 것이고;
R11은 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, 하이드록시C1-4알킬아미노카보닐, C1-4알킬카보닐아미노카보닐, C3-7사이클로알킬아미노카보닐이외의 것이며;
R7, R8, R9, R10, R12, R13, R15및 R16은 C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐이외의 것이고;
Het3은 카복실 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이외의 것이며;
화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 -C(=O)-Z-R14부위를 함유한다.
본 발명은 또한 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조설물에 관한 것이고, 또한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-5 억제성 6-아자우라실 유도체{IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives}
추후 조직 손상에 이르는 호산구 유입은 기관지 천식 및 알러지성 질병에서 중요한 병원성 사건이다. 주로 T 림프구에 의해 당단백질로서 생산되는 시토킨(cytokine) 인터류킨-5(IL-5)는 골수에서 호산구의 분화를 유도하고, 말초 혈관에서 활성화를 위해 호산구를 프라임하며(primes), 조직에서 그들의 잔존을 유지한다. 이와 같이, IL-5는 호산구성 염증의 진행에서 중요한 역할을 한다. 그러므로, IL-5 생성의 억제제가 호산구의 생산, 활성화 및/또는 잔존을 감소시킬 가능성은 기관지 천식 및 알러지성 질병, 예를들어 아토피성 피부염, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 및 또한 다른 호산구 의존 염증 질병의 치료에 치료적 접근을 제공한다.
시험관내에서 IL-5 생산을 강하게 억제하는 스테로이드는 기관지 천식 및 아토피성 피부염에 대해 놀란만한 효능을 갖는 유일한 약으로 사용되어 왔으나, 이들은 심각한 다양한 부작용, 예를들어 당뇨병, 고혈압 및 백내장을 일으킨다. 그러므로, 인간 T-세포에서 IL-5 생산을 억제하는 능력을 갖고 부작용이 거의 없거나 전혀없는 비-스테로이드성 화합물을 밝혀내는 것이 바람직하다.
US 제4,631,278호에는 α-아릴-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일-벤젠아세토니트릴이 개시되어 있고, US 제4,767,760호에는 2-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온이 개시되어 있으며, 모두 항-원생동물 활성, 특히 항-콕시듐 활성을 갖는다. EP 831,088 에는 항-콕시듐제로서 1,2,4-트리아진-3,5-디온이 개시되어 있다.
본 발명은 지금까지 결코 기술되지 않고, IL-5의 억제제로서 놀랄만한 약리학적 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명은 호산구-의존 염증 질병을 치료하는데에 유용한 신규의 IL-5 억제 6-아자우라실 유도체; 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내며;
X는 O, S, NR3또는 직접 결합을 나타내거나;
-X-R2는 함께 시아노를 나타낼 수 있고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노를 나타내며;
R2는 아릴, Het1, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, -C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X가 O, S 또는 NR3인 경우, R2는 또한 -C(=O)-Z-R14, 아미노티오카보닐, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐을 나타낼 수 있으며,
R3는 수소 또는 C1-4알킬이고;
각 R4는 독립적으로 -C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8또는 -C(=O)-Z-R14, Het3, R6또는 NR7R8에 의해 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
각 R5는 독립적으로 -C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8또는 -C(=O)-Z-R14, Het3, R6또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
각 R6는 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 피페리디닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐아미노설포닐,N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬설포닐을 나타내며;
각 R7및 각 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, Het3카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3및 R6으로 부터 선택되거나; R7및 R8은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식
의 라디칼을 형성하고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, Het3카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3및 R6로부터 선택되거나; R9및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식의 라디칼을 형성하며;
각 R11은 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, 트리할로메틸, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 포르밀, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3, Het4및 C(=O)Het3로부터 선택되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14및 R6으로부터 선택되거나; R9및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식의 라디칼을 형성하며;
각 Z는 독립적으로 O, S, NH, -CH2-O- 또는 -CH2-S- (이에의해 -CH2-는 카보닐 그룹에 결합된다)를 나타내고;
각 R14는 독립적으로 수소, C1-20아실(1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖음), C1-20알킬, 페닐로 임의로 치환된 C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-7사이클로알킬, 폴리할로C1-20알킬, Het5, 페닐, 또는 하이드록시, NR17R18, 페닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, Het5, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐C1-4알킬옥시카보닐 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 C1-20알킬을 나타내거나;
R14는 화학식
의 라디칼을 나타내거나
(여기에서, n은 0 내지 5이고; m은 1 내지 4 이며; s는 0 내지 4이며; r은 0 내지 2이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 C3-7사이클로알킬이거나;
Re및 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수있고;
Rg, Rh및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 Rj는 독립적으로 C1-4알킬이고;
Ri는 -O-Rb, C1-6알킬, 페닐, 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬이며;
Rn은 수소, C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
Rm은 수소 또는 C1-4알킬옥시이다);
-Z-R14는 함께 화학식의 라디칼을 형성하며;
R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)-Z-R14, 아릴카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 아미노카보닐메틸렌, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, 피리디닐C1-4알킬, Het3또는 R6으로부터 선택되거나; R15및 R16은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식의 라디칼을 형성하고;
R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬, -C(=O)-Z-C1-6알킬, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬 및 R6로부터 선택되며;
아릴은 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, 페닐, Het3, C(=O)Het3, 및 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3또는 NR9R10으로부터 선택된 1개이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Het1은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11, 및 Het2및 R11로 부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 R11, 및 R11로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
Het3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -C(=O)-Z-R14, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13, R6, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, R6또는NR12R13으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 경우 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
Het4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로 부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내며;
Het5는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 헤테로사이클은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6알킬, R6, 설폰아미도, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, C(=O)-Z-C1-6알킬, -Y-C1-6알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬, R6및 NR17R18로 부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며,
단,
* R2는 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬이 아니고;
* R11은 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, 하이드록시C1-4알킬아미노카보닐, C1-4알킬카보닐아미노카보닐, C3-7사이클로알킬아미노카보닐이 아니며;
* R7, R8, R9, R10, R12, R13, R15및 R16은 C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐하이드록시C1-4알킬카보닐이 아니고;
* Het3은 카복실 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이 아니며;
* 화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 -C(=O)-Z-R14부위를 함유한다.
화합물의 특별한 그룹은
R2가 아릴, Het1, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, -C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X가 O, S 또는 NR3이면, R2는 또한 -C(=O)-Z-R14, 아미노티오카보닐, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있으며;
각 R6는 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐아미노설포닐,N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐을 나타내고;
각 R7및 각 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6로부터 선택되며;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6로 부터 선택되고;
각 R11은 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, -C(=O)-Z-R14, 트리할로메틸, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 포르밀, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3및 C(=O)Het3로부터 선택되며;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬 및 R6로 부터 선택되고;
각 R14는 독립적으로 수소, C1-20아실(탄소원자 1 내지 20개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 가짐), C1-20알킬, C3-7사이클로알킬, 폴리할로C1-20알킬을 나타내거나; R14는 화학식
의 라디칼을 나타내며
(여기에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이거나;
Re및 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있다);
R15및 R16은 각각 독립적으로 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)-Z-R14, 아릴카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, 피리디닐C1-4알킬, Het3또는 R6로부터 선택되고;
아릴은 니트로, 아지도, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, 페닐, Het3, 및 -C(=O)-Z-R14또는 NR9R10에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het1는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2및 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
Het2는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 헤테로사이클은 R11및 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;
Het3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로 부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -C(=O)-Z-R14, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13, R6, 및 -C(=O)-Z-R14, R6또는 NR12R13에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 경우, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 화학식(I)의 화합물이다.
상기 정의 및 하기에서 사용된 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에 대한 총칭이다; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등을 정의한다; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함한다; C1-20알킬은 C1-6알킬 및 7 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 등을 포함한다. C5-20알킬은 C1-4알킬외에는 C1-20알킬을 포함한다; 폴리할로C1-4알킬은 폴리할로치환된 C1-4알킬, 특히 1 내지 6개의 할로겐으로 치환된 C1-4알킬, 보다 특히 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸로 정의된다; 폴리할로C1-6알킬은 폴리할로치환된 C1-6알킬으로서 정의된다; 폴리할로C1-20알킬은 폴리할로 치환된 C1-20알킬이다. 용어 C1-4알칸디일은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 2가 직쇄 또는 측쇄 알칸디일 라디칼, 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등을 정의한다; C2-6알칸디일은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 알칸디일 라디칼, 예를들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등을 정의한다. 용어 C3-20알케닐은 1개의 이중 결합을 함유하고 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐 등을 정의한다; 분자의 나머지에 연결된 상기 C3-20알케닐의 탄소는 바람직하게는 포화되어 있다; C3-20알키닐은 1개의 삼중 결합을 함유하며, 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐 등을 정의하고; 분자의 나머지에 연결된 상기 C3-20알키닐의 탄소는 바람직하게는 포화되어 있다.
Het1, Het2, Het3, Het4및 Het5는 Het1, Het2, Het3, Het4또는 Het5의 정의에서 언급된 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를들어, 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하고; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함한다; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다.
Het1, Het2, Het3, Het4및 Het5에 의해 나타내지는 헤테로사이클은 어느 환 탄소 또는 적절한 헤테로원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 따라서, 예를들어 헤테로사이클이 이미다졸릴일 때, 이는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 헤테로사이클이 티아졸릴일 때, 이는 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있다; 헤테로사이클이 트리아졸릴일 때, 이는 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있고; 헤테로사이클이 벤즈티아졸릴일 때, 이는 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 6-벤즈티아졸릴 및 7-벤즈티아졸릴일 수 있다.
C1-20아실은
아세트산 CH3COOH 트리데칸산 C12H25COOH
프로피온산 C2H5COOH 미리스트산 C13H27COOH
부티르산 C3H7COOH 펜타데칸산 C14H29COOH
발레르산 C4H9COOH 팔미트산 C15H31COOH
헥산산 C5H11COOH 헵타데칸산 C16H33COOH
헵탄산 C6H13COOH 스테아르산 C17H35COOH
옥탄산 C7H15COOH 올레산 C17H33COOH
노난산 C8H17COOH 리놀산 C17H31COOH
데칸산 C9H19COOH 리놀렌산 C17H29COOH
운데칸산 C10H21COOH 노나데칸산 C18H37COOH
라우르산 C11H23COOH 이코산산 C19H39COOH
으로 부터 유도된다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 부가염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를적절한 산, 예를들어 무기산, 예를들어 할로겐화 수소산, 예를들어 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산등으로 처리하여 쉽게 수득될 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그들의 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수있다. 적절한 염기 염 형태는 예를들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기염기와의 염, 예를들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를들어 아르기닌, 라이신, 콜린과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이런 형태의 예는 예를들어 수화물, 알콜레이트등이다.
본 화합물의N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 예를들어, Het1, Het2, Het3, Het4및 Het5의 정의에서 헤테로사이클의 하나이상의 질소 원자가 N-산화될 수있다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 호변이성체 형태로 또한 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 식에서 명확히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다. 예를들어 하이드록시 치환된 트리아진 부위는 상응하는 트리아지논 부위로서 존재할 수 있다; 하이드록시 치환된 피리미딘 부위는 또한 상응하는 피리미디논 부위로서 존재할 수 있다.
상기에서 사용된바 용어"입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 보다 특히, 스테레오지닉(stereogenic) 중심(centres)은 화학 초록 명명법에 따라 본 명세서에서 사용된 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다. 화학식(I) 의 화합물의 입체 화학적 이성체 형태는 명백하게 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명에서 화학적(I)의 화합물 및 중간체의 일부는 하나이상의 비대칭성 탄소원자를 함유한다. 화학식(I)의 화합물의 순수하고 혼합된 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
이하에서 사용될 때, 용어"화학식(I)의 화합물"은 또한 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태를 포함한다.
치환체 R4를 갖는 페닐 환의 넙버링이 하기에 주어지며, 달리 언급되지 않는다면 상기 페닐 환상의 R4치환체의 위치를 나타낼 때 그와 같이 본 명세서에서 사용된다.
두 개의 페닐 환 및 R1및 -X-R2치환체를 갖는 탄소 원자는 본 명세서에서 중심(central) 탄소원자라고 언급된다.
흥미로운 화합물 그룹은 6-아자우라실 부위가 중심 탄소원자에 대해 파라 또는 메타 위치; 바람직하게는 파라위치에서 페닐 환에 연결된 화학식 (I)의 화합물이다.
또다른 흥미로운 그룹은 하나이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:
·p는 0, 1 또는 2이다;
·X는 S, NR3, 또는 직접 결합; 보다 특히 NH 또는 직접 결합이다;
·각 R5는 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴, 바람직하게는 클로로 또는 트리플루오로메틸, 보다 바람직하게는 클로로이다;
·화학식(I)의 화합물에 포함된 적어도 하나의 -C(=O)-Z-R14부위는 R2에 포함되어 있다;
·R2는 Het1, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬이고; X가 O, S 또는 NR3이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐을 나타낼 수 있고; 특히 R2는 Het1이거나 X가 NH인 경우, R2는 또한 아미노티오카보닐 또는 Het1카보닐일 수 있다;
·R1은 수소 또는 메틸; 바람직하게는 메틸이다;
·R6는 C1-6알킬설포닐 또는 아미노설포닐이다;
·R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het3또는 R6이다;
·R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아미노카보닐, Het3카보닐, Het3또는 R6이다;
·R11은 시아노, 니트로, 할로, C1-4알킬옥시, 포르밀, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴카보닐, Het3, Het4또는 C(=O)Het3이고; 보다 바람직하게는 R11은 페닐, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14또는 -C(=O)-NH-R14이다;
·R14는 디하이드로푸라닐, C5-20알킬, C3-20알케닐, 폴리할로C1-6알킬, Het5, 또는 페닐, C1-4알킬아미노, 시아노, Het1, 하이드록시 및 C3-7사이클로알킬로 부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-20알킬이다.
·R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 페닐이다;
·아릴은 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, C(=O)NR9R10, C(=O)-O-R14, -O-R6, 페닐, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14, Het3또는 NR9R10로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다;
·Het1은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐, 특히 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐로 부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있다; 바람직하게는 Het1은 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이다;
·Het2는 방향족 헤테로사이클; 보다 특히 푸라닐, 티에닐, 피리디닐 또는 벤조티에닐이고, 여기에서, 상기 방향족 헤테로사이클은 R11및 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각독립적으로 임의로 치환될 수 있다;
·Het3은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시 및 페닐로 부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐이다;
·Het4는 티에닐이다;
·Het5는 C1-4알킬 또는 설폰아미도에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
적절하게는, Het1은 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐, 1H-피라졸로-[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조-[2,1-b]티아졸릴로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 상기 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 적절하게는, Het2는 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐을 나타내고; 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 C1-4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적절하게는, Het3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐을 나타내고; 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -C(=O)-Z-R14, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13,및 -C(=O)-Z-R14또는 NR12R13에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 1개, 2개 또는 3개 치환체에 의해 임의로 치환될 수있다.
특별한 화합물은 R4및 R5가 -C(=O)-Z-R14, 할로, 폴리할로C1-6알킬, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴이고; 보다 특히 클로로 또는 트리플루오로메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 R2가 아릴, Het1, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X가 O, S 또는 NR3인 경우, R2가 또한 -C(=O)-Z-R14, 아미노티오카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있고; 보다 특히는 R2가 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐이며; 여기에서, 상기 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이다.
또다른 특별한 화합물은 X가 O, S, NH 또는 직접 결합, 보다 바람직하게는 S 또는 직접 결합, 가장 바람직하게는 직접 결합인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 q가 1 또는 2이고, 하나의 R4치환체, 바람직하게는 클로로가 4 위치에 있는 화학식(I)의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 p가 1 또는 2이고, 1개 또는 2개의 R5치환체, 바람직하게는 클로로가 중심 탄소 원자(central carbon atom)에 대해 오르토 위치에 있는 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 구조 표현을 단순화하기 위하여, 기
를 이하에서 기호 D로 표현한다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 W1이 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자인 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 그의 혼합물 내에서 수행할 수 있다. 대안으로, 화학식 (III)의 시약이 용매로 작용하는 경우, 추가의 반응-불활성 용매는 필요하지 않다. 반응은 임의로 염기, 예를 들어, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 탄산수소나트륨, 소듐메탄올레이트 등의 존재 하에서 수행할 수 있다. 편리한 반응 온도는 -70℃ 및 환류 온도 사이의 범위이다.
본 제조방법 및 하기 제조방법에서, 반응 생성물은 반응 매체로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우, 일반적으로 해당 기술분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정, 증류, 분쇄(trituration), 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제할 수 있다.
대안으로, 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 L이 적합한 이탈기, 예를 들어, C1-6알킬옥시 또는 할로이고, E가 적합한 전자 유인(attracting) 그룹, 예를 들어, 에스테르, 아마이드, 시아나이드, C1-6알킬설포닐옥시 등의 그룹을 나타내는 화학식 (IV)의 중간체를 폐환시키고; 이렇게 수득한 화학식 (V)의 트리아진디온의 그룹 E를 제거하여 제조할 수 있다. 상기 반응 과정은 유럽특허 공개 제0,170,316호에 기술된 것과 유사하다.
본 발명의 일부 화합물 및 중간체는 유럽특허 공개 제0,170,316호 및 유럽특허 공개 제0,232,932호에 기술된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 반응식 1은 R1이 수소이고, X 가 직접 결합인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (I-a-1)로 나타낸 상기 화합물을 제조하는 반응 경로를 묘사한다. 화학식 (VI)의 케톤은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 내에서, 적합한 염기, 예를 들어, 부틸 리튬 존재 하에 W2가 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐인 화학식 (VII)의 시약과 반응하여 화학식 (VIII)의 중간체를 형성할 수 있다. 화학식 (VIII)의 중간체의 하이드록시기는 적합한 시약, 예를 들어, 아세트산 중의 포름아마이드 또는 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란을 사용하여 제거하여, 화학식 (IX)의 중간체를 수득하고, 이어서 이의 니트로기를 유럽특허 공개 제0,170,316호에 기술된 바와 같이 차례로 6-아자우라실기로 전환될 수 있는 아미노기로 환원시켜 화학식 (I-a-1)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1
반응식 1에 나타낸 반응 방법 외에, X가 직접 결합인 화학식 (I)의 다른 화합물은 화학식 (X)의 케톤으로부터 출발하여 제조할 수 있다(반응식 2). 상기 화학식 (X)의 케톤과 X가 직접 결합인 화학식 (III)의 중간체, 즉 화학식 (III-a)로 나타낸 상기 중간체와의 반응은 R1이 하이드록시이고, X 가 직접 결합인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (I-a-2)로 나타낸 상기 화합물을 생성한다. 상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필아세트아마이드, 또는 그의 혼합물 내에서, 염기, 예를 들어, 부틸 리튬 존재 하에서 수행할 수 있다. 대안으로, 화학식 (III-a)의 중간체를 먼저 그리냐드 시약으로 변형시키고, 이를 화학식 (X)의 케톤과 반응시킬 수 있다. 상기 화학식 (I-a-2)의 화합물은 또한 공지된 기 변환(transformation) 반응을 사용하여 화학식 (I-a-3) 으로 나타낸, R1이 C1-6알킬옥시인 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (I-a-2)의 화합물은 또한 R1이 할로인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (I-a-4)로 나타낸 상기 화합물로 전환될 수 있다. 편리한 제조방법은 적합한 시약, 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 하이드록시기를 염소 원자로 전환시키는 것이다. 상기 화학식 (I-a-4)의 화합물은 또한 암모니아 또는 그의 작용성 유도체를 사용하여 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 내에서 R1이 아미노인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (I-a-5)로 나타낸 상기 화합물로 전환시키거나; 공지된 기 변형 반응을 사용하여 화학식 (I-a-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (X)의 케톤을 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물, 알콜, 테트라하이드로푸란, 또는 그의 혼합물 내에서 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐보로하이드라이드를 사용하여 화학식 (XI)의 그의 대응하는 하이드록시 유도체로 환원시키고; 이어서 상기 하이드록시기를 적합한 이탈기 W4, 예를 들어, 할로겐으로 전환시켜 화학식 (XII)의 중간체를 수득하고, 마지막으로 상기 화학식 (XII)의 중간체를 적합한 용매, 에를 들어, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아마이드, 아세트니트릴,아세트산, 에탄올 또는 그의 혼합물 내에서 임의로 적합한 염기, 예를 들어, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 탄산수소나트륨 존재하에 화학식 (III)의 중간체와 반응시켜 R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (I-b)로 나타낸 상기 화합물을 생성할 수 있다.
대안으로, 화학식 (XI)의 중간체는 적합한 반응 용매, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플로우로메탄설폰산 등 내에서 화학식 R2-SH 시약을 포함하는 적합한 머캅토를 사용하여 X 가 S 인 화학식 (I-b)의 화합물, 즉, 화학식 (I-b-1)로 나타낸 상기 화합물로 직접 변형될 수 있다.
또한, 화학식 (X)의 케톤으로부터 출발하여 R1수소이고, X-R2가 -NH-C(=O)-(아릴 또는 C1-6알킬)인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (I-c)로 나타낸 상기 화합물을 제조할 수 있다. 그러한 취지로, 화학식 X의 케톤을 승온에서 포름산 중의 포름아마이드 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킨다. 생성된 화학식 (XIII)의 중간체를 화학식 (XIV)의 대응하는 아민으로 가수분해시키고, 이를 또한 적합한 염기, 예를들어 피리딘 존재 하에, 임의로 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 존재 하에서 W3이 적합한 이탈기인 화학식 (XV)의 중간체와 반응시킨다.
반응식 2
X가 직접 결합이고 R2가 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 즉 일반적으로 화학식 (I-d)로 나타낸 상기 화합물은 적합한 중간체를 폐환시켜 편리하게 제조할 수 있다. 분자내의 폐환 과정은 실행가능하고, 반응식 3에 몇 가지 예를 나타내었다.
출발 지점은 -X-R2가 시아노인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식(I-e)로 나타내지는 상기 화합물의 시아노기를 공지 기술을 사용하여, 예를 들어, 물 중의 황산 및 아세트산의 조합을 사용하여 카복실기로 전환시켜 화학식 (XVII)의 중간체를 형성하는 것이고, 이를 또한 차례로 화학식 (XVIII)의 아실 할라이드로 반응시킬 수있고, 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 아실 클로라이드 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 3
화학식 (XVIII)의 중간체는 염기, 예를 들어, 피리딘 존재 하에서 Y 가 O,S, 또는 NR3인 화학식 (XIX-a)의 중간체와 반응시켜 화학식 (XX)의 중간체를 형성할 수 있다. 상기 화학식 (XX)의 중간체는 또한 적합한 용매, 예를 들어, 아세트산 존재 하에 승온에서, 바람직하게는 환류 온도에서 -X-R2가 임의로 치환된 벤조티아졸 또는 벤족사졸인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (I-d-1)로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다. 화학식 (XX)의 중간체를 분리하지 않고 화학식 (I-d-1)의 화합물을 제조하는 것이 편리할 수 있다.
유사하게, 화학식 (XVIII)의 중간체를 화학식 (XIX-b)의 중간체와 반응시켜 화학식 (XXI)의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 내에 승온에서, 바람직하게는 환류 온도에서 -X-R2가 임의로 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (I-d-2)로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다.
또한 유사하게, 화학식 (XVIII)의 중간체를 Y 가 O, S, 또는 NR3인 화학식 XIX-c의 중간체와 반응시켜 화학식 (XXII)의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 적합한 용매, 예를 들어, 포스포러스옥시클로라이드 내에서 -X-R2가 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 1,3,4-옥사디아졸인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (I-d-3)으로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다.
또한 유사하게, 화학식 (XVIII)의 중간체를 Y 가 O, S, 또는 NR3인 화학식(XIX-d)의 중간체와 반응시켜 화학식 (XXIII)의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 내에 산 존재 하에서 -X-R2가 임의로 아미노 치환된 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 1,3,4-옥사디아졸인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (I-d-4)로 나타낸 상기 화합물로 폐환시키거나; -X-R2가 이치환된 (disubstituted) 1,3,4-트리아졸인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 I-d-5로 나타낸 상기 화합물로 폐환시킬 수 있다.
화학식 (XVI)의 니트릴 유도체는 또한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 화학식 (XXIV)의 중간체를 형성할 수 있고, 이를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메탄올, 부탄올, 또는 그의 혼합물 내에 염기, 예를 들어 소듐 메탄올레이트 존재 하에서 화학식 (XXV)의 중간체와 반응시켜 -X-R2가 임의로 5-치환된 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (I-d-6)으로 나타낸 상기 화합물을 형성할 수 있다.
헤테로사이클이 치환된 2-티아졸릴인 화학식 (I-d)의 화합물, 즉 화학식 (I-d-7)로 나타낸 상기 화합물은 화학식 (XVI)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어, 피리딘 내에서 임의로 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 존재 하에 황화수소 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 화학식 (XXVI)의 중간체를 형성하고, 이를 이어서 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 내에서 임의로 산, 예를 들어, 염화수소 존재하에 화학식 (XXVII)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체, 예를 들어,그의 케탈(ketal) 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
헤테로사이클이 치환된 5-티아졸릴이고, R1이 수소인 화학식 (I-d)의 화합물, 즉 화학식 (I-d-8)로 나타낸 상기 화합물은 반응식 4에서 묘사한 반응 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 4
처음에, P가 보호기, 예를 들어, C1-6알킬카보닐기인 화학식 (XXVIII)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어, 부틸 리튬 존재 하에 반응 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 내에서 화학식 (XXIX)의 티아졸 유도체와 반응시켜 화학식 (XXX)의 중간체를 형성한다. 상기 반응은 불활성 대기 하에 저온에서, 바람직하게는 -70℃에서 수행하는 것이 편리할 수 있다. 상기 중간체 (XXX)의 하이드록시기 및 보호기 P는 공지된 방법, 예를 들어, 아세트산 중의 염화 주석 및 염산을 사용하여 제거하여 화학식 (XXXI)의 중간체를 형성하고, 이의 아미노기를 또한 유럽특허 공개 제0,170,316호에 기술된 제조방법에 따라 6-아자우라실 부위로 전환시켜 화학식 (I-d-8)의 화합물을 형성할 수 있다.
또한, 헤테로사이클이 4-티아졸릴인 화학식 (I-d)의 화합물, 즉, 화학식 (I-d-9)로 나타낸 상기 화합물은 반응식 5에서 묘사한 반응 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 5
화학식 (XVIII)의 중간체를 화학식 RCH2MgBr 의 그리냐드 시약 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 화학식 (XXXII)의 중간체를 형성하고, 이를 적합한 시약, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중의 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드를 사용하여 α-위치에 할로겐화, 바람직하게는 브롬화하여 화학식 (XXXIII)의 중간체를 형성할 수 있다. 상기 중간체 (XXXIII)은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 내에 승온에서, 바람직하게는 환류 온도에서 화학식 (XXXIV)의 티오아마이드와 반응시켜 화학식 (I-d-9)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 공지된 작용기 변환 방법에 따라 서로 전환될 수 있고 이의 일부 예는 이하에서 언급된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의N-옥사이드 형태로 변환하는 공지기술의 방법에 따라 대응하는N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘과 또는 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분포(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 일부 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분포, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리될 수 있다. 에난티오머는 첫 번째로 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이후 물리적으로 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 분별 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하고; 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환하여 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있고, 단, 개입(intervening) 반응은 입체특이적으로 일어난다.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
상기 언급한 반응 제조방법에서 사용한 바와 같은 일부 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 기술 방법에 따라 제조될 수 있다.
호산구 분화 인자(eosinophil differentiating factor, EDF) 또는 호산구 군체 자극 인자(eosinophil colony stimulating factor, Eo-CSF)로 또한 알려진 IL-5는 호산구의 주된 생존 및 분화 인자이므로, 호산구를 조직으로 침투시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 호산구 유입이 기관지 천식 및 알러지성 질병, 예를 들어, 구순염, 과민성 장 질병, 습진, 두드러기, 혈관염, 외음염, 윈터피트(winterfeet), 아토피성 피부염, 화분병, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염; 및 다른 염증성 질병, 예를 들어, 호산구성 증후군, 알러지성 혈관염, 호산구성 근막염, 호산구성 폐렴, PIE 증후군, 특발성 호산구증가, 호산구성 근육통, 크론병, 궤양성 대장염 등의 질병에 있어서, 중요한 병원성 사건이라는 충분한 증거가 있다.
본 화합물은 또한 다른 케모킨(chemokine), 예를 들어, 단핵구(monocyte) 화학주성 단백질-1 및 -3 (MCP-1 및 MCP-3) 의 생산을 억제한다. MCP-1 은 IL-5 생산이 주로 일어나는 T-세포 및 호산구와 상승 작용하는 것으로 알려진 단핵구(Carr et al., 1994, Immunology,91, 3652-3656)를 모두 끌어 당기는 것으로 알려져 있다. MCP-3 은 호염기구(basophil) 및 호산구 백혈구를 동원하고 활성화시키는 것으로 알려져 있듯이 알러지성 염증에서 또한 주된 역할을 한다(Baggiolini et al.,1994, Immunology Today, 15(3), 127-133)
본 화합물은 다른 케모킨, 예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-인터페론(IFN-γ) 및 과립구-대식세포 군체 자극 인자(GM-CSF)의 생산에 전혀 또는 거의 효과가 없으며, 이들은 본 IL-5 억제제가 광범위 면역억제제로 작용하지 않는다는 것을 가리킨다.
본 화합물의 선택적 케모킨 저해 효과는 시험관 내에서 인간 혈액내의 케모킨 측정에 의해 나타낼 수 있다. 생체 내 관찰, 예를 들어, 마우스 귀에서의 호산구의 억제, 아스카리스(Ascaris) 마우스 모델에서의 혈액 호산구의 억제; 마우스에서의 항-CD3 항체에 의해 유발되는 혈청 IL-5 단백질 생산 및 비장 IL-5 mRNA 발현의 감소 및 기니아 피그에서의 알러지원- 또는 세파덱스(Sephadex)-유발된 호산구의 폐 유입의 억제는 호산구-의존 염증성 질병 치료에 있어서 본 화합물의 유용성을 가리킨다.
본 IL-5 생산 억제제는 흡입을 통해 투여하는데에 특히 유용하다.
화학식 (XI-a)의 중간체는 흥미로운 중간체이다. 그들은 화학식(I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 특히 유용하고, 또한 가치있는 약리학적 활성을 갖는다.
상기 약물학적 특성의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 의약으로 사용될 수 있다. 특히 본 화합물은 상기 언급한 바와 같은 호산구-의존 염증성 질병, 특히, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성의 관점에서, 호산구-의존 염증성 질병, 특히기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염에 걸린, 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 가능한 입체이성체 형태를 인간을 포함하는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 호산구-의존 염증성 질병을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가 염 형태의 특정 화합물의 치료학적 유효량이 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합되어, 투여하고자 하는 제제 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취한다. 이러한 약제학적 조성물은 전신 투여, 예를 들어, 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예를 들어, 흡입, 비내분무(nose spray)등 투여에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 상기 조성물의 적용은 예를 들어, 분사제, 예컨대, 질소, 이산화탄소, 프레온과 함께 에어로솔에 의해, 또는 분사제 없이, 예를 들어, 펌프 분무, 점적(drop), 로션, 또는 면봉에 의해 적용될 수 있는 반고형, 예를 들어, 농조화된 조성물로 이뤄질 수 있다. 특히, 반고형 조성물, 예를 들어, 고약, 크림제, 겔제, 연고제 등이 용이하게 사용될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(눈금이 새겨진(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
약제학적 조성물에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 공-용매, 예를 들어, 알콜이 약제학적 조성물에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물을 제조하는 데 있어서, 주제 화합물의 부가 염이 그의 높은 수용해도 때문에 명백히 더욱 적합하다.
적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르로, 사이클로덱스트린의 무수글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기가 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들어, 임의로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히, 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 주목할 만한 복합화제(complexant) 및/또는 가용화제 (solubilizer) 는 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD이며, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD) 이다.
용어 "혼합된 에테르" 는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시기가 상이한 기로, 예를 들어, 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환(M.S.)이 무수 글루코스 몰 당 알콕시 단위의 몰 평균 수치의 척도로서 사용된다. M.S.값은 다양한 분석 기술로 결정될 수 있고, 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 바와 같이 M.S. 는 0.125 내지 3 의 범위이다.
평균 치환 정도(D.S.)는 무수 글루코스 단위 당 치환된 하이드록실의 평균 수치를 나타낸다. D.S.값은 다양한 분석 기술로 결정될 수 있고, 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 바와 같이 D.S. 는 0.125 내지 3 의 범위이다.
IL-5 억제제로서 매우 높은 선택성 때문에. 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물은 또한 수용체를 표지하거나 동정하는데 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 특히 분자내 하나 이상의 원자를 그의 방사성 동위원소에 의해 부분적으로 또는 완전히 대체시켜 표지시킬 필요가 있다. 흥미로운 표지 화합물의 예로는 요오드, 브롬 또는 불소의 방사성 동위원소인 할로를 적어도 하나 갖는 화합물, 또는11C-원자 또는 삼중수소원자를 적어도 하나 갖는 화합물이 있다.
특별한 그룹중 하나는 R4및/또는 R5가 방사성 할로겐 원자인 화학식 (I)의 화합물이다. 원칙적으로, 할로겐 원자를 포함하는 화학식 (I)의 어떠한 화합물도 할로겐 원자를 적합한 동위원소로 대체함으로써 쉽게 방사성표지시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 할로겐 방사동위원소는 방사성 요오다이드, 예를 들어122I,123I,125I 및131I; 방사성 브로마이드, 예를 들어75Br,76Br,77Br 및82Br; 및 방사성 플루오라이드, 예를 들어18F 이다. 적합한 교환 반응에 의해 또는 화학식 (I)의 할로겐 유도체를 제조하기 위한 상술된 방법중 어느 한 방법을 이용하여 방사성 할로겐 원자의 도입을 수행할 수 있다.
다른 흥미로운 방사성표지 형태는 탄소원자를11C-원자로 치환하거나, 수소원자를 삼중수소원자로 치환시키는 것이다.
따라서, 상기 방사성표지된 화학식 (I)의 화합물은 생물학적 재료(biological material)에 수용체 부위를 특이적으로 표지시키는 방법에 사용될 수 있다. 이 과정은 (a) 화학식 (I)의 화합물을 방사성표지시키고, (b) 상기 방사성표지된 화합물을 생물학적 재료에 투여한 후, 계속해서, (c) 방사성표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는 단계를 포함한다. 용어 "생물학적 재료"란 생물학적 기원을 갖는 모든 종류의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특히, 이 용어는 조직 샘플, 혈장 또는 체액뿐만 아니라 동물, 특히 온혈동물, 또는 기관과 같은 동물의 일부분을 말하는 것이다.
방사성표지된 화학식 (I)의 화합물은 또한 시험 화합물이 특정 수용체를 점유하거나 이에 결합할 수 있는지의 여부를 스크리닝하기 위한 약제로서 유용하다. 시험 화합물이 특정 수용체 부위로부터 화학식 (I)의 화합물을 대체시키는 정도는 시험 화합물이 상기 수용체의 효현제(agonist), 길항제 또는 혼합 효현제/길항제로서 작용할 수 있는지의 여부를 나타낸다.
생체내 분석에 사용될 경우, 방사성표지된 화합물은 적합한 조성물에 포함되어 동물에 투여되며, 이러한 방사성표지된 화합물의 위치는 영상 기술, 예를 들어 단일광자 방사형 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET) 등을 이용하여 검출한다. 이러한 방법을 이용함으로써 몸체 전반에 걸쳐 분포된 특정 수용체 부위의 분포를 검출할 수 있으며, 상기 수용체 부위를 포함하는 기관을 상기 언급된 영상 기술에 의해 영상화시킬 수 있다. 방사성표지된 화학식 (I)의 화합물을 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함으로써 기관을 영상화하는 방법 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
일반적으로 치료학적 1일 유효량은 0.01mg/kg 내지 50mg/kg 체중, 특히, 0.05mg/kg 내지 10mg/kg 체중일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 2 내지 4회 용법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험 부분
A. 화학식(I)의 화합물의 제조
실시예 A1
a) 2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(0.0063 몰) 및 1,2-디하이드로-2-티옥소-3-피리딘카복실산(0.0063 몰)의 혼합물을 메탄설폰산(20 ml)에 일부분씩 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 비등 에탄올에서 교반하고, 여과하며, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 3.1 g(91%)의 중간체(1){MS (ES+) m/z 535 [MH+]}를 수득하였다.
b) N2분위기하의 반응. N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중의 중간체(1)(0.00187 몰)의 용액을 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.00373 몰)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. H2S를 혼합물을 통해 15 내지 30분동안 버블링시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수(염수) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜, 1 g(100%)의 중간체(2){MS (ES+) m/z 551 [MH+]}를 수득하였다.
c) N,N-디메틸포름아미드(2 ml)중의 3-브로모디하이드로-2(3H)-푸라논(1 밀리몰)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 중간체 2(0.91 밀리몰) 및 NaHCO3(1 밀리몰)의 얼음 냉각된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하고 물(25 ml)과 에틸 아세테이트(25 ml)사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물(2x25 ml)로 세척하며, 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헥산, 20-80 내지 80-20%(v/v)로 구배)에 의해 정제시켰다. 순수 분획을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜, 0.243 g(42%)의 화합물(1){MS (ES+) m/z 635 [MH+]}를 수득하였다.
실시예 A2
a) SOCl2(300 ml)중의 중간체 1(0.075 몰)의 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 용매를 증발시켜 41.6 g의 중간체 3을 수득하였다.
b) NaBH4(0.495 몰)을 1,4-디옥산(500 ml)중의 중간체 3(0.075 몰)의 혼합물에 90분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하고, 이어서 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. HCl(2 N)을 적가하고(pH=2때 까지), 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카 겔(용리제:CH2Cl2/CH3OH 97/3)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 2.2 g의 중간체 4를 수득하였다.
c) CH2Cl2(40 ml)중의 중간체 4(0.004 몰) 및 트리에틸아민(0.005 몰)의 혼합물을 0-5℃에서 교반하였다. CH2Cl2(10 ml)중의 메틸설포닐클로라이드(0.005 몰)의 용액을 0-5℃에서 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 ±5℃에서 1시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.70 ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하여 2.4 g의 중간체 5를 수득하였다.
d) CH2Cl2(30 ml)중의 1-아세틸-피페라진(0.03624 몰)의 용액을 CH2Cl2(150 ml)중의 중간체 5(0.01208 몰) 및 트리에틸아민(0.0302 몰)의 용액에 적가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3용액, 염수로 세척하며, 건조시키고 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2 내지 95/5로 구배) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시키고, 이어서 에틸아세테이트와 공증발시켰다. 잔류물을 2-메톡시-2-메틸프로판중에서 교반하고, 여과하며, 건조시켜 1.51 g(20%)의 중간체 6을 수득하였다.
e) 중간체 6(0.00321 몰)을 1,4-디옥산(50 ml)에 용해시켰다. HCl 2N(0.05 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 NaHCO3수용액(150 ml)+얼음(100 g)에 서서히 붓고, 이 혼합물을 CH2Cl2/CH3OH(90/10)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시키고, 이어서 에틸아세테이트와 공증발시켰다. 2차로 에틸 아세테이트를 첨가하였을 때, 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하며, 건조시켜, 1.39g(74%)의 중간체 7을 수득하였다.
f) CH3CN(60 ml)중의 중간체 7(0.0034 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민(1.47 ml)를 첨가하였다. 브로모아세트산, 에틸 에스테르(0.0034 몰)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2/CH3OH(90/10.2)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하여, 다른 유기층과 합하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH 99/1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 공증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르중에서 교반하고, 여과하며, 세척하여, 건조시킴으로써 0.44 g의 화합물 2를 수득하였다.
실시예 A3
a) CH2Cl2(20 ml)를 실온에서 교반하였다. HCl(가스)를 용액을 통해 15분간 버블링시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(50 ml)중의 중간체 4(0.01 몰)의 용액에 적가하였다. HCl 염이 침전하였다. SOCl2(0.05 몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시켰다. SOCl2(3.6 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하였다. 고체 및 여액을 재합하였다. 용매를 증발시켰다. 추가의 CH2Cl2(70 ml) 및 SOCl2(3.6 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 교반 및 환류시키며, 이어서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척하며, 건조시켜 4 g의 중간체 8을 수득하였다.
b) CH3CN(20 ml)중의 4-메틸아미노-1-피페리딘카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르(0.02244 몰)의 용액을 CH3CN(60 ml)중의 중간체 8(0.00748 몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 3시간동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 비등하는 에틸아세테이트중에서 교반하고, 여과하여 CH2Cl2/CH3OH 95/5에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키며, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 90/10)/CH3OH(0 분) 100/0/0, (34 분) 65/35/0, (40분) 50/0/50, (43분) 0/0/100, (46.6-60분) 100/0/0)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르중에서 교반하고, 여과하며, 건조시켜, 3.42 g(64%)의 중간체 9를 수득하였다.
c) 메탄올(30 ml) 및 HCl/2-프로판올(4 ml)중의 중간체 9(0.00409 몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 HCl/2-프로판올(2 ml)를 첨가하고, 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ml)에 붓고, CH2Cl2/CH3OH 90/10(400 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3수용액을 적가하여 중화시켰다. 층들을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2/CH3OH 90/10으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 회전 증발기에서 공비시켰다. 잔류물을 비등하는 CH3CN중에서 교반하고, 냉각시키며, 여과하여, 디이소프로필에테르로 세척하고, 건조시켜, 2.27 g(90%)의 중간체 10을 수득하였다.
d) 트리에틸아민(1.42 ml)를 디메틸설폭사이드(100 ml)중의 중간체 10(0.00304 몰)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 이어서, 브로모-아세트산, 에틸 에스테르(0.00304 몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 냉각시키며, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ml)에 붓고, 이 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층을 합하여, 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 HPLC(용리제:CH2Cl2/CH3OH 구배)에 의해 정제하였다. 두 개의 순수 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켰다. 원하는 분획을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 플리트된(pleated) 종이 필터를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산중에서 교반하고, 여과하며, 건조시켜 0.87g(41%)의 화합물 3을 수득하였다.
실시예 A4
a)2-[3,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5 (2H,4H)-디온(0.05 몰)[CAS 219981-46-1] 및 6-머캅토-3-피페리딘카복실산 (0.05 몰)의 혼합물을 메탄설폰산(100 ml)에 1시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켜, 26.8 g의 중간체 11을 수득하였다.
b) SOCl2(250 ml)중의 중간체 11(0.05 몰)의 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 용매를 증발시켜 27.7 g의 중간체 12를 수득하였다.
c) NaBH4(0.33 몰)를 60분에 걸쳐 1,4-디옥산(350 ml)중의 중간체 12(0.05 몰)의 혼합물에 일부분씩 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을실온에서 2시간동안 교반하고, 이어서 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. HCl(진한)를 산성이 될 때 까지 적가하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카 겔(용리제:CH2Cl2/CH3OH 98/2 내지 97/3)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 10.4 g의 중간체 13을 수득하였다.
d) CH2Cl2(200 ml)중의 SOCl2(0.2375 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. CH2Cl2(50 ml)중의 중간체 13(0.0475 몰)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르중에서 교반하고, 여과하며, 건조시켜 23.8 g의 중간체 14를 수득하였다.
e) 트리에틸아민(0.001388 몰)을 CH3CN(4 ml)중의 중간체 14(0.000347 몰) 및 3-아제티디닐카복실산(0.000381 몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간동안 교반하였다. 원하는 화합물을 분리하고 HPLC(용리제 구배:CH3CN/H2O)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.009 g(5%)의 화합물 4를 수득하였다.
실시예 A5
CH3CN(50 ml)중의 중간체 5(0.004 몰), 글리신, 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.0044 몰) 및 트리에틸아민(0.016 몰)의 혼합물을 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5 내지 98/2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가로 HPLC(용리제:(H2O중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN/CH3OH 구배)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 0.11 g(4.5%)의 화합물 5를 수득하였다.
실시예 A6
N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (0.0062 몰)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(25 ml)중의 중간체 1(0.00373 몰) 및 1H-이미다졸(0.007 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, H2O로 세척하며, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:헥산/에틸아세테이트 75/25)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다시 유리 필터상의 실리카 겔(용리제: 헥산/에틸아세테이트 75/25 내지 50/50)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척하며, 건조시켜 0.595 g(25%)의 화합물 6을 수득하였다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내며;
    X는 O, S, NR3또는 직접 결합을 나타내거나;
    -X-R2는 함께 시아노를 나타낼 수 있고;
    R1은 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아미노C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬아미노를 나타내며;
    R2는 아릴, Het1, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C1-6알킬,또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, -C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X가 O, S 또는 NR3인 경우, R2는 또한 -C(=O)-Z-R14, 아미노티오카보닐, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐을 나타낼 수 있으며,
    R3는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    각 R4는 독립적으로 -C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8, 또는 -C(=O)-Z-R14, Het3, R6또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    각 R5는 독립적으로 -C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8, 또는 -C(=O)-Z-R14, Het3, R6또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    각 R6는 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 피페리디닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐아미노설포닐,N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬설포닐을 나타내며;
    각 R7및 각 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, Het3카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14,Het3및 R6으로 부터 선택되거나; R7및 R8은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식
    의 라디칼을 형성하고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, Het3카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3및 R6로부터 선택되거나; R9및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식의 라디칼을 형성하며;
    각 R11은 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, 트리할로메틸, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 포르밀, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, -C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3, Het4및 C(=O)Het3로부터 선택되고;
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14및 R6으로부터 선택되거나; R9및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식의 라디칼을 형성하며;
    각 Z는 독립적으로 O, S, NH, -CH2-O- 또는 -CH2-S- (이에의해 -CH2-는 카보닐 그룹에 결합된다)를 나타내고;
    각 R14는 독립적으로 수소, C1-20아실(1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄또는 측쇄 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖음), C1-20알킬, 페닐로 임의로 치환된 C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-7사이클로알킬, 폴리할로C1-20알킬, Het5, 페닐, 또는 하이드록시, NR17R18, 페닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, Het5, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐C1-4알킬옥시카보닐 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 C1-20알킬을 나타내거나;
    R14는 화학식
    의 라디칼을 나타내거나
    (여기에서, n은 0 내지 5이고; m은 1 내지 4 이며; s는 0 내지 4이며; r은 0 내지 2이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 C3-7사이클로알킬이거나;
    Re및 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고;
    Rg, Rh및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
    각 Rj는 독립적으로 C1-4알킬이고;
    Ri는 -O-Rb, C1-6알킬, 페닐, 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬이며;
    Rn은 수소, C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
    Rm은 수소 또는 C1-4알킬옥시이다);
    -Z-R14는 함께 화학식의 라디칼을 형성하며;
    R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)-Z-R14, 아릴카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 아미노카보닐메틸렌, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, 피리디닐C1-4알킬, Het3또는 R6으로부터 선택되거나; R15및 R16은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 화학식의 라디칼을 형성하고;
    R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐,C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬, -C(=O)-Z-C1-6알킬, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬 및 R6로부터 선택되며;
    아릴은 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, 페닐, Het3, C(=O)Het3, 및 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3또는 NR9R10로부터 선택된 1개이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Het1은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴,이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11, 및 Het2및 R11로 부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 R11, 및 R11로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
    Het3은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -C(=O)-Z-R14, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13, R6, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, R6또는 NR12R13으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 경우 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
    Het4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로 부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내며;
    Het5는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 헤테로사이클은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6알킬, R6, 설폰아미도, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, C(=O)-Z-C1-6알킬, -Y-C1-6알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬, R6및 NR17R18로 부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며,
    단,
    * R2는 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬이 아니고;
    * R11은 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, 하이드록시C1-4알킬아미노카보닐, C1-4알킬카보닐아미노카보닐, C3-7사이클로알킬아미노카보닐이 아니며;
    * R7, R8, R9, R10, R12, R13, R15및 R16은 C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐이 아니고;
    * Het3은 카복실 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이 아니며;
    * 화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 -C(=O)-Z-R14부위를 함유한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 아릴, Het1, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, -C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X가 O, S 또는 NR3이면, R2는 또한 -C(=O)-Z-R14, 아미노티오카보닐, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있으며;
    각 R6는 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐아미노설포닐,N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐을 나타내고;
    각 R7및 각 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6로부터 선택되며;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, Het3및 R6로 부터 선택되고;
    각 R11은 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, -C(=O)-Z-R14, 트리할로메틸, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 포르밀, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3및 C(=O)Het3로부터 선택되며;
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, -C(=O)-Z-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬 및 R6로 부터 선택되고;
    각 R14는 독립적으로 수소, C1-20아실(탄소원자 1 내지 20개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 가짐), C1-20알킬, C3-7사이클로알킬, 폴리할로C1-20알킬을 나타내거나; R14는 화학식
    의 라디칼을 나타내며
    (여기에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이거나;
    Re및 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있다);
    R15및 R16은 각각 독립적으로 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)-Z-R14, 아릴카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, 피리디닐C1-4알킬, Het3또는 R6로부터 선택되고;
    아릴은 니트로, 아지도, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, 페닐, Het3, 및 -C(=O)-Z-R14또는 NR9R10에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Het1는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서,상기 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2및 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;
    Het2는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 헤테로사이클은 R11및 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로 부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -C(=O)-Z-R14, C1-4알킬카보닐, 페닐C1-4알킬, 피페리디닐, NR12R13, R6, 및 -C(=O)-Z-R14, R6또는 NR12R13에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 경우, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 6-아자우라실 부위가 중심 탄소 원자에 대해 파라 위치에 있는 화합물
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 다음 제한중 하나가 적용되는 화합물:
    ·p는 0, 1 또는 2이다;
    ·X는 S, NR3, 또는 직접 결합; 보다 특히 NH 또는 직접 결합이다;
    ·각 R5는 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴, 바람직하게는 클로로 또는 트리플루오로메틸, 보다 바람직하게는 클로로이다;
    ·화학식 (I)의 화합물에 포함된 적어도 하나의 -C(=O)-Z-R14부위는 R2에 포함되어 있다;
    ·R2는 Het1, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬이고; X가 O, S 또는 NR3이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐을 나타낼 수 있고; 특히 R2는 Het1이거나 X가 NH인 경우, R2는 또한 아미노티오카보닐 또는 Het1카보닐일 수 있다;
    ·R1은 수소 또는 메틸; 바람직하게는 메틸이다;
    ·R6는 C1-6알킬설포닐 또는 아미노설포닐이다;
    ·R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het3또는 R6이다;
    ·R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아미노카보닐, Het3카보닐, Het3또는 R6이다;
    ·R11은 시아노, 니트로, 할로, C1-4알킬옥시, 포르밀, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴카보닐, Het3, Het4또는 C(=O)Het3이고; 보다 바람직하게는R11은 페닐, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14또는 -C(=O)-NH-R14이다;
    ·R14는 디하이드로푸라닐, C5-20알킬, C3-20알케닐, 폴리할로C1-6알킬, Het5, 또는 페닐, C1-4알킬아미노, 시아노, Het1, 하이드록시 및 C3-7사이클로알킬로 부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-20알킬이다.
    ·R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 페닐이다;
    ·아릴은 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, C(=O)NR9R10, C(=O)-O-R14, -O-R6, 페닐, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14, Het3또는 NR9R10로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다;
    ·Het1은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐, 특히 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐로 부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있다; 바람직하게는 Het1은 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이다;
    ·Het2는 방향족 헤테로사이클; 보다 특히 푸라닐, 티에닐, 피리디닐 또는 벤조티에닐이고, 여기에서, 상기 방향족 헤테로사이클은 R11및 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있다;
    ·Het3은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시 및 페닐로 부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐이다;
    ·Het4는 티에닐이다;
    ·Het5는 C1-4알킬 또는 설폰아미도에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 아릴, Het1, -C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로 부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고; X가 O, S 또는 NR3인 경우, R2가 또한 -C(=O)-Z-R14, 아미노티오카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴티오카보닐을 나타낼 수 있고; 여기에서, 상기 언급된 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R2가 Het2, R11, 및 Het2또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐인 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 치료 유효량의 제 1 항 또는 제 6 항에 따른 화합물을 함유하는 조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료 유효량의 제 1 항 또는 제 6 항에 따른 화합물과 완전히 혼합시킴을 특징으로 하여 제 7 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 기관지 천식 치료용 의약을 제조하기 위한 1 항 또는 제 6 항에 따른 화합물의 용도.
  11. a) 화학식(II)의 중간체를 임의로 반응 불활성 용매중에서 및 염기의 존재하에서 화학식(III)의 적합한 시약과 반응시키거나;
    b) 화학식(V)의 트리아진디온의 그룹 E를 제거하거나;
    c) 화학식(X)의 케톤을 염기의 존재하에서 반응 불활성 용매중에서 화학식(III-a)의 중간체와 반응시켜 화학식 (I-a-2)의 화합물을 수득하거나;
    d) 화학식(I-a-2)의 화합물을 공지의 기 변환 반응을 사용하여 화학식(I-a-3)의 화합물로 전환시키거나;
    e) 화학식 (I-a-2)의 화합물을 공지의 기 변환 반응을 사용하여 화학식(I-a-4)의 화합물로 전환시키거나;
    f) 화학식 (I-a-4)의 화합물을 공지의 기 변환 반응을 사용하여 화학식(I-a-5)의 화합물로 전환시키거나;
    g) 화학식 (XII)의 중간체를 임의로 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (III)의 중간체와 반응시켜 화학식(I-b)의 화합물을 수득하거나;
    h) 화학식 (XIV)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에서 임의로 반응 불활성 용매의 존재하에서 화학식 (XV)의 중간체와 반응시켜 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하거나
    i) 화학식 (XX)의 중간체를 적합한 용매의 존재하에서 승온하에 화학식 (I-d-1)의 화합물로 폐환시키거나;
    j) 화학식(XXI)의 중간체를 반응 불활성 용매중에서 승온하에 화학식 (I-d-2)의 화합물로 폐환시키거나;
    k) 화학식 (XXII)의 중간체를 적합한 용매중에서 화학식 (I-d-3)의 화합물로 폐환시키거나;
    l) 화학식 (XXIII)의 중간체를 반응 불활성 용매중에서 산의 존재하에서 화학식 (I-d-4)의 화합물로 페환시키거나;
    m) 화학식 (XXIII)의 중간체를 반응 불활성 용매중에서 산의 존재하에서 화학식 (I-d-5)의 화합물로 폐환시키거나;
    n) 화학식 (XXIV)의 중간체를 반응 불활성 용매중에서 염기의 존재하에서 화학식(XXV)의 중간체와 반응시켜 화학식(I-d-6)의 화합물을 형성하거나;
    o) 화학식 (XXVI)의 중간체를 반응 불활성 용매중에서 산의 존재하에서 화학식 (XXVII)의 중간체와 반응시켜 화학식 (I-d-7)의 화합물을 형성하거나;
    p) 화학식 (XXXIII)의 중간체를 반응 불활성 용매중에서 승온하에 화학식(XXXIV)의 티오아미드와 반응시켜 화학식 (I-d-9)의 화합물을 형성하고;
    원한다면, 화학식 (I)의 화합물을 공지된 변환에 따라 서로로 전환시키며, 추가로 원한다면, 화학식 (I) 의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 무독성 산 부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 무독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 역으로 산 부가 염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리산으로 전환시키고; 또한 원한다면, 그의 입체이성체 또는N-옥사이드를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R, R1, R2, R4, R5, X 및 q는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    D는을 나타내며(여기에서, R5및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
    W1, W3, W4, W5및 W6은 적합한 이탈기이고,
    Y는 O, S, 또는 NR3이다.
  12. a) 제 1 항에 따른 화합물을 방사성 표지시키고;
    b) 상기 방사성 표지된 화합물을 생물학적 재료(biological material)에 투여하며;
    c) 방사성 표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는
    단계를 포함하는 수용체 표지 방법.
  13. 충분한 양의 방사성 표지된 화학식 (I)의 화합물을 적합한 조성물로 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출하는 것을 특징으로 하는 기관의 영상화 방법.
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