HRP20010455A2 - Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives - Google Patents

Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20010455A2
HRP20010455A2 HR20010455A HRP20010455A HRP20010455A2 HR P20010455 A2 HRP20010455 A2 HR P20010455A2 HR 20010455 A HR20010455 A HR 20010455A HR P20010455 A HRP20010455 A HR P20010455A HR P20010455 A2 HRP20010455 A2 HR P20010455A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
substituted
formula
alkyloxy
phenyl
Prior art date
Application number
HR20010455A
Other languages
English (en)
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Frederik
Jean
Werner
Jerome
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HRP20010455A2 publication Critical patent/HRP20010455A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate 6-azauracila koji inhibiraju IL-5, korisne u liječenju upalnih bolesti ovisnih o eozinofilu, na postupke njihova pripravljanja i smjese koje ih sadrže. Nadalje se odnosi na njihovu uporabu kao lijek.
Eozinofilni influks, koji dovodi do kasnijeg oštećenja tkiva, važan je patogeni događaj pri bronhalnoj astmi i alergijskim bolestima. Citokin interleukin-5 (IL-5), kojeg uglavnom proizvode T limfociti kao glikoprotein, potiče razdvajanje eozinofila u koštanoj srži, potiče eozinofile na aktiviranje u perifernoj krvi i održava njihov opstanak u tkivima. Kao takav, IL-5 ima ključnu ulogu u procesu eozinofilične upale. Stoga, mogućnost da bi inhibitori proizvodnje IL-5 reducirali proizvodnju, aktivaciju i/ili opstanak eozinofila pruža terapeutski pristup liječenju bronhalne astme i alergijskih bolesti kao što su atopični dermatitis, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, i također ostale upalne bolesti ovisne o eozinofilu.
Steroidi, koji snažno inhibiraju in vitro proizvodnju IL-5, dugo su se koristili kao jedini značajno učinkoviti lijekovi za bronhalnu astmu i atopični dermatitis, ali oni uzrokuju različite ozbiljne štetne reakcije kao što je dijabetes, hipertenzija i katarakta. Zbog toga, bilo bi poželjno pronaći nesteroidne spojeve koji mogu inhibirati proizvodnju IL-5 u ljudskim T-stanicama i koji uzrokuju male ili nikakve štetne reakcije.
US 4,631,278 iznosi α-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-benzenacetonitrile, a US 4,767,760 iznosi 2-(supstituirani fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione, koji su svi antiprotozoici, a naročito antikokcidi. EP 831,088 iznosi 1,2,4-triazin-3,5-dione kao antikokcidna sredstva.
Predloženi izum donosi spojeve koji nikada prije nisu bili opisani, a koji imaju značajnu farmakološku aktivnost kao inhibitori proizvodnje IL-5.
Predloženi izum odnosi se na spojeve formule
[image]
njihove W-okside, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kvaterne amine i sterekemijski izomerne oblike, pri čemu:
p predstavlja cijeli broj 0,1,2,3 ili 4;
q predstavlja cijeli broj 0,1,2,3,4 ili 5;
X predstavlja O, S, NR3 ili direktnu vezu; ili
-X-R2 uzeti zajedno mogu predstavljati cijano;
R1 predstavlja vodik, hidroksi, halo, amino, mono- ili di(C1-4-alkil) amino, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C3-7-cikloalkil, aril, aril-C1-6-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkil ili mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkilamino;
R2 predstavlja aril, Het1, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -G (=O)-Z-R14, C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkilsulfoniloksi, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, aril, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, tada R2 može također predstavljati -C(=O)-Z-R14, amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkiltiokarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, arilkarbonil, ariltiokarbonil, Het1karbonil ili Het1tiokarbonil;
R3 predstavlja vodik ili C1-4-alkil;
svaki R4 neovisno predstavlja -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkil, halo, polihalo-C1-6-alkil, hidroksi, merkapto, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkilkarboniloksi, aril, cijano, nitro, Het3, R6, NR7R8 ili C1-4-alkil supstituiran s -C(=O)-Z-R14, Het3, R6 ili NR7R8;
svaki R5 neovisno predstavlja -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkil, halo, polihalo-C1-6-alkil, hidroksi, merkapto, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkilkarboniloksi, aril, cijano, nitro, Het3, R6, NR7R8 ili C1-4-alkil supstituiran s -C(=O)-Z-R14, Het3, R6 ili NR7R8;
svaki R6 neovisno predstavlja C1-6-alkilsulfonil, aminosulfonil, mono- ili di(C1-4-alkil)aminosulfonil, mono- ili di(benzil)aminosulfonil, polihalo-C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfinil, fenil-C1-4-alkilsulfonil, piperazinilsulfonil, piperidinilsulfonil, aminopiperidinilsulfonil, piperidinilaminosulfonil, N-C1-4-alkil-N-piperidinilaminosulfonil ili mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkilsulfonil;
svaki R7 i R8 su neovisno izabrani između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, arilkarbonila, Het3karbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C4-4-alkil)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, Het3 i R6; ili R7 i R8 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule
[image]
R9 i R10 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, Het3karbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-G(=O)-Z-R14, Het3 i R6; ili R9 i R10 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule
[image]
svaki R11 je neovisno izabran između hidroksi, merkapto, cijano, nitro, halo, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, trihalometila, C1-4-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, formila, trihalo-C1-4-alkilsulfoniloksi, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arila, ariloksi, arilkarbonila, C3-7-cikloalkila koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C3-7-cikloalkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-il, Het3, Het4 i C(=O)Het3;
R12 i R13 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, i R6; ili R9 i R10 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule
[image]
svaki Z neovisno predstavlja O, S, NH, -CH2-O- ili -CH2-S- čime je -CH2- vezan na karbonilnu skupinu;
svaki R14 neovisno predstavlja vodik, C1-20-acil (koji ima ravan ili razgranat, zasićen ili nezasićen ugljikovodični lanac s 1 do 20 ugljikovih atoma), C1-20-alkil, C3-20-alkenil koji se može supstituirati s fenilom, C3-20-alkinil, C3-7-cikloalkil, polihalo-C1-20-alkil, Het5, fenil ili C1-20-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih između hidroksi, NR17, R18, fenila, mono- ili di(C1-4-alkil) amino, cijano, Het5, C1-4-alkiloksikarbonila, fenil-C1-4-alkiloksikarbonila i C3-7-cikloalkila; ili R14 predstavlja radikal formule
[image]
pri čemu je n 0 do 5; m je 1 do 4; s je nula do 4; r je 0 do 2;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re i Rf su svaki neovisno vodik, C1-6-alkil, fenil ili C3-7-cikloalkil; ili
Re i Rf uzeti zajedno mogu oblikovati -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2-CH2-;
Rg, Rh, i Rk su svaki neovisno vodik ili C1-4-alkil;
svaki Rj je neovisno C1-4-alkil;
Rl je -O-Rb, C1-6-alkil, fenil ili C3-7-cikloalkil koji se može zamijeniti s C1-4-alkiloksi;
Rn je vodik, C1-4-alkil, fenil, fenil-C1-4-alkil ili C3-7-cikloalkil;
Rm je vodik ili C1-4-alkiloksi; ili -Z-R14 uzeti zajedno oblikuju radikal formule
[image]
R15 i R16 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, -C(=O)-Z-R14, arilkarbonila, mono- ili di(C1-4-alkila)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, aminkarbonilmetilena, mono- ili di(C1-4-alkila)aminokarbonilmetilena, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 ili R6; ili R15 i R16 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule
[image]
R17 i R18 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-C1-6-alkila, -C(=O)-Z-C1-6-alkila, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-C1-6-alkila i R6;
aril predstavlja fenil koji se može zamijeniti s jednim, dva ili tri supstituenta neovisno izabranih između nitro, azido, cijano, halo, hidroksi, C1-4-alkila, C3-7-cikloalkila, C1-4-alkiloksi, formila, polihalo-C1-4-alkila, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, fenila, Het3, G(=O)Het3 i C1-4-alkila supstituiranog jednim ili više supstituenata od kojih se svaki neovisno bira između halo, hidroksi, C1-4-alkiloksi-, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, Het3 ili NR9R10;
Het1 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, benzodioksanila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, cinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranim između Het2 i R11;
Het2 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, kinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranih iz R11;
Het3 predstavlja monociklički heterocikl izabran između azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila i tetrahidropiranila; pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može supstituirati s, gdje je moguće, jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkilkarbonila, fenil-C1-4-alkila, piperidinila, NR12R13, R6 i C1-4-alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkiloksi, fenila, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, R6 ili NR12R13;
Het4 predstavlja monociklički heterocikl izabran između pirolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila i triazinila;
Het5 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila-, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetrahidropiranila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, benzodioksanila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, kinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkilkarbonila, piperidinila, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6-alkila, R6, sulfonamido i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranih između hidroksi, C1-4-alkiloksi, fenila, C(=O)-Z-C1-6-alkila, -Y-C1-6-alkanedil-C(=O)-Z-C1-6-alkila, R6 i NR17R18;
međutim uz uvjet da
* R2 ne predstavlja aminokarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil; i
* R11 ne predstavlja karboksil, C1-4-alkiloksikarbonil, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, hidroksi-C1-4-alkilaminokarbonil, C1-4-alkilkarbonilaminokarbonil, C3-7-cikloalkilaminokarbonil; i
* R7 R8, R9, R10, R12, R13, R15 i R16 ne predstavljaju C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkilkarbonil, hidroksi-C1-4-alkilkarbonil; i
* Het3 ne predstavlja monociklički heterocikl supstituiran s karboksilom ili C1-4-alkiloksikarbonilom; i
* spojevi formule (I) sadrže najmanje jednu -C(=O)-Z-R14 okolinu.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima
R2 predstavlja aril, Het1, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil) amino, -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkilsulfoniloksi, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, aril, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, tada R2 također može predstavljati -C(=O)-Z-R14, amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkiltiokarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, arilkarbonil, ariltiokarbonil;
svaki R6 neovisno predstavlja C1-6-alkilsulfonil, aminosulfonil, mono- ili di(C1-4-alkil)aminosulfonil, mono- ili di(benzil)aminosulfonil, polihalo-C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfinil, fenil-C1-4-alkilsulfonil, piperazinilsulfonil, aminopiperidinilsulfonil, piperidinilaminosulfonil, N-C1-4-alkil-N-piperidinilaminosulfonil;
svaki R7 i svaki R8 su neovisno izabrani između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, arilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 i R6;
R9 i R10 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila-, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 i R6;
svaki R11 se neovisno bira između hidroksi, merkapto, cijano, nitro, halo, -C(=O)-Z-R14, trihalometila, C1-4-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, formila, trihalo-C1-4-alkilsulfoniloksi, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arila, ariloksi, arilkarbonila, C3-7-cikloalkila koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C3-7-cikloalkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-il, Het3 i C(=O)Het3;
R12 i R13 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila i R6;
svaki R14 neovisno predstavlja vodik, C1-20-acil (koji ima ravan ili razgranat, zasićen ili nezasićen ugljikovodični lanac s 1 do 20 ugljikovih atoma), C1-20-alkil, C3-7-cikloalkil, polihalo-C1-20-alkil; ili R14 predstavlja radikal formule
[image]
Ra, Rb, Rc, Rd, Re i Rf su svaki neovisno vodik, C1-6-alkil ili C3-7-cikloalkil; ili
Re i Rf uzeti zajedno mogu oblikovati -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- ili - CH2-CH2-CH2-CH2-;
R15 i R16 se svaki neovisno bira između dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, -C(=O)-Z-R14, arilkarbonila, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 i R6; aril predstavlja fenil koji se može supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između nitro, azido, halo, hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, polihalo-C1-4-alkila, NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, fenila, Het3, i C1-4-alkila supstituiranog s -C(=O)-Z-R14, NR9R10;
Het1 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, kinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranim između Het2 i R11;
Het2 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s R11;
Het3 predstavlja monociklički heterocikl izabran između pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može supstituirati, gdje je moguće, s jednim, dva, supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkilkarbonila, fenil-C1-4-alkila, piperidinila, NR12R13, R6 i C1-4-alkila supstituiranog s -C(=O)-Z-R14, R6 ili NR12R13.
Kako se rabi u prethodnim definicijama i u nastavku, halo definira fluoro, kloro, bromo i jodo; C3-7 definira ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C1-4-alkil definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju 1 do 4 ugljikova atoma, kao na primjer metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 2-metilpropil, 2,2-dimetiletil i slično; C1-6-alkil obuhvaća C1-4-alkil i njegove više homologe koji sadrže 5 do 6 ugljikovih atoma kao što su, na primjer, pentil, 2-metilbutil, heksil, 2-metilpentil i slično; C1-20-alkil obuhvaća C1-6-alkil i njegove više homologe koji sadrže 7 do 20 ugljikovih atoma kao što su, na primjer, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, oktadecil, nonadecil, ikosil i slično; C5-20-alkil obuhvaća C1-20-alkil osim C1-4-alkil; polihalo-C1-4-alkil se definira kao polihalosupstituirani C1-4-alkil, ponajprije C1-4-alkil supstituiran s 1 do 6 halogenih atoma, naročito difluoro- ili trifluorometil; polihalo-C1-6-alkil se definira kao polihalosupstituirani C1-6-alkil; polihalo-C1-20-alkil se definira kao polihalosupstituirani C1-20-alkil. Pojam C1-4-alkandi-il definira dvovalentne alkandi-ilne radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju 1 do 4 atoma ugljika kao što su, na primjer, metilen, 1,2-etandi-il, 1,3-propandi-il, 1,4-butandi-il, i slično. Pojam C2-6-alkandi-il definira dvovalentne alkandi-ilne radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju 2 do 6 atoma ugljika kao što su, na primjer, 1,2-etandi-il, 1,3-propandi-il, 1,4-butandi-il, 1,5-pentandi-il, 1,6-heksandi-il i slično. Pojam C3-20-alkenil definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju jednu dvostruku vezu i 3 do 20 atoma ugljika kao što su, na primjer, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, 3-heksenil i slično;
a povoljno je da je ugljik iz navedenog C3-20-alkenila vezan na ostatak molekule bude zasićen; i pojam C3-20-alkinil definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju jednu trostruku vezu i 3 do 20 atoma ugljika kao što su, na primjer 2-propinil, 3-butinil, 2-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 3-metil-2-butinil, 3-heksinil i slično; a povoljno je da ugljik iz navedenog C3-20-alkinila vezan na ostatak molekule bude zasićen.
Het1, Het2, Het3, Het4 i Het5 predodređeni su da obuhvate sve moguće izomerne oblike heterocikala navedenih u definiciji Het1, Het2, Het3, Het4 i Het5, na primjer, pirolil također obuhvaća i 2H-pirolil; triazolil obuhvaća 1,2,4-triazolil i 1,3,4-triazolil; oksadiazolil obuhvaća 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,.4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil; tiadiazolil obuhvaća 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil i 1,3,4-tiadiazolil; piranil obuhvaća 2H-piranil i 4H-piranil.
Heterocikli predstavljeni s Het1, Het2, Het3, Het4 i Het5 mogu biti vezani na ostatak molekule formule (I) preko bilo kojeg ugljikovog atoma ili heteroatoma u prstenu kako je prikladno. Prema tome, na primjer kada je heterocikl imidazolil, može biti 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil i 5-imidazolil; kada je tiazolil, može biti 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil; kada je triazolil, može biti 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1,3,4-triazol-1-il i 1,3,4-triazol-2-il; kada je benztiazolil, može biti 2-benztiazolil, 4-benztiazolil, 5-benztiazolil, 6-benztiazolil i 7-benztiazolil.
C1-20-acil se izvodi iz
octena kiselina CH3COOH tridekan-kiselina C12H25COOH
propionska kiselina C2H5COOH miristinska kiselina C13H27COOH
maslačna kiselina C3H7COOH pentadekan-kiselina C14H29COOH
valerijanska kiselina C4H9COOH palmitinska kiselina C15H31COOH
kapronska kiselina C5H11COOH heptadekan-kiselina C16H33COOH
n-heptan-kiselina C6H13COOH stearinska kiselina C17H35COOH
kaprilna kiselina C7H15COOH oleinska kiselina C17H33COOH
n-nonan-kiselina C8H11COOH linoleinska kiselina C17H31COOH
kaprinska kiselina C9H19COOH linolenska kiselina C17H29COOH
n-undekan-kiselina C10H21COOH nonadekan-kiselina C18H37COOH
laurinska kiselina C11H23COOH ikosan-kiselina C19H39COOH
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli kako su gore navedene predodređene su da obuhvate terapeutski aktivne netoksične oblike kiselinskih adicijskih soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Potonji se prikladno mogu dobiti obradom bazičnog oblika s odgovarajućim kiselinama kao što su anorganske kiseline, na primjer halogenvodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina i slično; sulfatna, dušična i fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao na primjer octena, propanska, hidroksioctena, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, oksalna, malonska, jantarna, maleinska, fumarna, 2-hidroksibutan,2,3-dihidroksibutan, limunska, metanosulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, ciklohehksansulfamska,2-hidroksibenzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline. Obrnuto, oblik soli može se djelovanjem alkalija pretvoriti u slobodni bazični oblik.
Spojevi formule (I) koji sadrže kiselinske protone mogu se pretvoriti u njihove terapeutski aktivne netoksične metalne ili aminske kiselinske adicijske oblike soli obradom s odgovarajućom organskom ili anorganskom bazom. Odgovarajući bazični oblici soli sadrže, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, npr. benzatinske, N-metil-D-glukaminske, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiolske, hidrabaminske soli, i soli s aminokiselinama, na primjer, arginin, lizin, kolin i slično. Obrnuto, oblik soli može se djelovanjem kiseline pretvoriti u slobodni kiselinski oblik.
Pojam kiselinskih adicijskih soli također obuhvaća hidratne i topljive adicijske oblike koje spojevi formule(I) mogu oblikovati. Primjeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.
Oblici N-oksida predloženih spojeva predodređeni su da obuhvate spojeve formule (I) u kojima je jedan ili nekoliko atoma dušika okisidiran u takozvani N-oksid. Na primjer, jedan ili više atoma dušika bilo kojeg od heterocikala u definiciji Het1, Het2, Het3, Het4 i Het5 može biti N-oksidiran.
Neki od spojeva formule (I) također mogu postojati u njihovim tautomernim oblicima. Takvi oblici, iako nisu izričito navedeni u gornjoj formuli smatraju se obuhvaćeni smislom predloženog izuma. Na primjer, hidroksi supstituirana triazinska okolina također može postojati kao odgovarajuća triazinon okolina; hidroksi supstituirana pirimidinska okolina također može postojati kao odgovarajuća pirimidinonska okolina.
Pojam "stereokemijski izomernih oblika" kako je ranije upotrijebljen, definira sve moguće stereoizomerne oblike u kojima spojevi formule (I) mogu biti. Ako nije spomenuto ili navedeno drugačije, kemijska oznaka spojeva obuhvaća smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, navedene smjese sadrže sve diastereomere i enantiomere osnovne molekularne strukture. Posebno, stereogenski centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju, koja se ovdje koristi u skladu s «Chemical Abstracts» nomenklaturom. Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) smatraju se obuhvaćeni smislom predloženog izuma.
Spojevi formule (I) i neki od intermedijara predloženog izuma sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljika. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) u čistom obliku ili u međusobnoj mješavini smatraju se obuhvaćeni smislom predloženog izuma.
Kada god se u nastavku koristi pojam "spojevi formule (I)" podrazumijeva se da su time obuhvaćeni njihovi N-oksidni oblici, njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, kvaterni amini i njihovi stereokemijski izomerni oblici.
Označavanje supstituenta R4 nosioca fenilnog prstena je dolje naznačeno i kao takvo upotrijebljeno prilikom navođenja položaja supstituenata R4 u navedenom fenilnom prstenu, ako drugačije nije navedeno.
[image]
Atom ugljika koji nosi dva fenilna prstena i R1 i -X-R2-supstituente ovdje će se smatrati centralnim atomom ugljika. Zanimljiva skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima je 6-azauracilna okolina vezana na fenilni prsten u para ili meta položaju u odnosu na centralni ugljikov atom; ponajprije u para položaju.
Druga zanimljiva skupina obuhvaća one spojeve formule (I) na koje se odnosi jedna ili više dolje navedenih restrikcija:
♦ p je 0,1 ili 2;
♦ X je S, NR3, ili direktna veza; naročito NH ili direktna veza;
♦ svaki R5 je neovisno halo, polihalo-C1-6-alkil, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili aril, ponajprije, kloro ili trifluorometil, naročito kloro;
♦ najmanje jedna -C(=O)-Z-R14 okolina obuhvaćena spojem formule (I) je nastala iz R2;
♦ R2 je Het1 ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, -C(=O)-Z-R14-C1-6-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkilsulfoniloksi, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, aril, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, tada R2 također može predstavljati amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkiltiokarbonil koji se može zamijeniti s -C(=O)-Z-R14, arilkarbonil, ariltiokarbonil, Het1karbonil ili Het1tiokarbonil; posebno za R2 je Het1 ili u slučaju da je X NH, R2 također može biti amintiokarbonil ili Het1karbonil;
♦ R1 je vodik ili metil; ponajprije metil;
♦ R6 je C1-6-alkilsulfonil ili aminosulfonil;
♦ R7 i R8 su svaki neovisno vodik, C1-4-alkil, Het3 ili R6;
♦ R9 i R10 su svaki neovisno vodik, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilkarbonil, aminokarbonil, Het3karbonil, Het3 ili R6;
♦ R11 je cijano, nitro, halo, C1-4-alkiloksi, formil, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, aril, arilkarbonil, Het3, Het4 ili C(=O)Het3; R11 je ponajprije fenil, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14 ili -C (=O)-NH-R14;
♦ R14 je dihidrofuranil, C5-20-alkil, C3-20-alkenil, polihalo-C1-6-alkil, Het5 ili C1-20-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih između fenila, C1-4-alkilamino, cijano, Het1, hidroksi i C3-7-cikloalkila;
♦ R17 i R18 su svaki neovisno vodik ili fenil;
♦ aril je fenil koji se može supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između nitro, cijano, halo, hidroksi, C1-4-alkila, C3-7-cikloalkila, C1-4-alkiloksi, formila, polihalo-C1-4-alkila, NR9R10, C(=O)NR9R10, C(=O)-O-R14, -O-R6, fenila, C(=O)Het3 i C1-4-alkila supstituiranog s jednim ili više supstituenata od kojih se svaki neovisno bira između halo, hidroksi, C1-4-alkiloksi, C(=O)-Z-R14, Het3 ili NR9R10;
♦ Het1 je monociklički heterocikl izabran između pirolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila i triazinila, naročito imidazolila, oksadiazolila, tiazolila, pirimidinila ili piridinila, pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s Het2 ili R11; Het1 je ponajprije imidazolil, oksadiazolil, tiazolil ili piridinil od koji se svaki može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može zamijeniti s Het2 ili R11;
♦ Het2 je aromatski heterocikl; naročito furanil, tienil, piridinil ili benzotienil, pri čemu se svaki od navedenih aromatskih heterocikala može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između R11 i C1-4-alkila;
♦ Het3 je azetidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tetrahidropiranil od kojih se svaki može neovisno supstituirati s, gdje je moguće, jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, piperidinila i C1-4-alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkiloksi i fenila;
♦ Het4 je tienil;
♦ Het5 je piperidinil ili piperazinil koji se može supstituirati s C1-4-alkilom ili sulfonamidom.
Het1 prikladno predstavlja heterocikl izabran između imidazolila, triazolila, furanila, oksazolila, tiazolila, tiazolinila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazinila, triazinila, benzotiazolila, benzoksazolila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može zamijeniti s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranim između Het2 i R11. Het2 prikladno predstavlja furanil, tienil ili piridinil; pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može neovisno supstituirati s C1-4-alkilom.
Het3 prikladno predstavlja pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil; pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može neovisno supstituirati s, gdje je moguće, jednim, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkilkarbonila, fenil-C1-4-alkila, piperidinila, NR12R13 i C1-4-alkila supstituiranog s -C(=O)-Z-R14 ili NR12R13.
Posebni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima R4 i R5 svaki neovisno predstavlja -C(=O)-Z-R14, halo, polihalo-C1-6-alkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkiloksi ili arilom, naročito, kloro ili trifluorometil.
Drugi posebni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima R2 predstavlja aril, Het1, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14 ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkilsulfoniloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, C3-7-cikloalkil, arila, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, onda R2 također može predstavljati -C(=O)-Z-R14, amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkiltiokarbonil, arilkarbonil ili ariltiokarbonil; R2 je ponajprije oksadiazolil, tiazolil, pirimidinil ili piridinil; pri čemu se svaki od navedenih heterocikala neovisno može supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može zamijeniti s Het2 ili R11.
Još neki drugi posebni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je X O, S, NH ili direktna veza, ponajprije S ili direktna veza, naročito direktna veza.
Prednosni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je q 1 ili 2 i jedan R4 supstituent, ponajprije kloro, na položaju 4.
Ostali prednosni spojevi su oni spojevi formule (I) u kojima je p l ili 2 i jedan ili dva R5 supstituenta, ponajprije kloro, su u orto položaju u odnosu na centralni ugljikov atom.
Kako bi se pojednostavio strukturni prikaz spojeva formule (I), skupina
[image]
će se niže označavati simbolom D.
Spojevi formule (I) mogu se općenito pripraviti reakcijom intermedijara formule (II) pri čemu je ffl1 prikladna izlazna skupina, kao što je halogeni atom, s odgovarajućim reagensom formule (III).
[image]
Navedena reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, acetonitril, N,N-dimetilformamid, octena kiselina, tetrahidrofuran, etanol ili njihova smjesa. Drugačije, u slučaju da je reagens formule (III) otapalo, nije potrebno dodatno reakcijski inertno otapalo. Reakcija se može izvesti u prisutnosti baze kao što je, na primjer, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-an, natrijev karbonat, natrijev metanolat i slično. Prikladna temperaturni interval reakcije je između -70°C i refluks temperature. Alternativno, spojevi formule (I) mogu se općenito pripraviti ciklizacijom imtermedijara formule (IV) pri čemu je L prikladna izlazna skupina kao na primjer, C1-6-alkiloksi ili halo, a E predstavlja odgovarajuću elektrofilnu skupinu kao što je, na primjer, ester, amid, cijanid, C1-6-alkilsulfoniloksi i slične skupine; i eliminacijom skupine E tako dobivenog triazinedona formule (V). Navedeni reakcijski postupak analogan je onom opisanom u EP-A-0,170,316.
[image]
Neki od spojeva i intermedijara predloženog izuma mogu se pripraviti u skladu s postupcima, ili analogno njima, opisanima u EP-A-0,170,316 i EP-A-0,232,932.
Na primjer, shema l prikazuje reakcijski put za pripravu spojeva formule (I) pri čemu je R1 vodik, a X je direktna veza, pri čemu su navedeni spojevi predstavljeni formulom (I-a-1). Keton formule (VI) može reagirati s reagensom formule (VII) pri čemu je W2 prikladna izlazna skupina kao što je, na primjer halogen, u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer tetrahidrofuran, dietileter i u prisutnosti prikladne baze kao što je, na primjer, butillitij, time oblikujući intermedijar formule (VIII). Hidroksi skupina intermedijara formule (VIII) može se eliminirati odgovarajućim reagensom kao što je, na primjer formamid u octenoj kiselini ili trietilsilan u trifluorooctenoj kiselini, time dobivajući intermedijar formule (IX) od kojeg se nitro skupina potom može reducirati u amino skupinu koja se, sa svoje strane, onda može pretvoriti u 6-azauracil skupinu kao što je opisano u EP-A-0,170,316, dajući pri tome spojeve formule (I-a-1).
[image]
Kao dodatak reakcijskom postupku prikazanom na shemi 1, ostali spojevi formule (I) u kojima je X direktna veza mogu se pripraviti počevši od ketona formule (X) (shema 2). Reakcija navedenog ketona formule (X) s intermedijarom formule (III), pri čemu je X direktna veza, a navedeni intermedijari su predstavljeni formulom (III-a), rezultira spojem formule (I) pri čemu je R1 hidroksi, a X je direktna veza. Navedeni spojevi predstavljeni su formulom (I-a-2). Navedena reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer tetrahidrofuran, dietileter, diizopropilacetamid ili njihova smjesa, u prisutnosti baze kao što je, na primjer butillitij. Drugačije, prvo se intermedijar formule (III-a) može transformirati u Grignardov reagens, koji onda može reagirati s ketonom formule (X). Navedeni spojevi formule (I-a-2) mogu se dalje pretvoriti u spojeve formule (I), pri čemu je R1 C1-6-alkiloksi skupina predstavljena formulom (I-a-3), primjenom u struci poznate skupine transformacijskih reakcija. Spojevi formule (I-a-2) također se mogu pretvoriti u spojeve formule (I), pri čemu je R1 halo, a navedeni spojevi predstavljeni su formulom (I-a-4). Prikladni postupak je pretvaranje hidroksi skupine u atom klora pomoću odgovarajućeg reagensa kao što je, na primjer tionil-klorid. Navedeni spojevi formule (I-a-4) mogu se dalje pretvoriti u spojeve formule (I), pri čemu je R1 amino, a navedeni spojevi su predstavljeni formulom (I-a-5), pomoću amonijaka ili njegovog funkcionalnog derivata, u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, tetrahidrofuran; ili se može pretvoriti u spojeve formule (I-a-3) primjenom u struci poznate skupine transformacijskih reakcija.
Redukcijom ketona formule (X) u njemu odgovarajući hidroksi derivat formule (XI) pomoću prikladnog redukcijskog sredstva kao što je, na primjer, natrij-borohidrat u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer voda, alkohol, tetrahidrofuran ili njihova smjesa; potom pretvarajući navedenu hidroksi skupinu u odgovarajuću izlaznu skupinu W4 koja je na primjer halogen, time dobivajući intermedijar formule (XII), i na kraju reakcijom navedenog intermedijara formule (XII) s intermedijarom formule (III) u prikladnom otapalu kao što je, na primjer tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, octena kiselina, etanol, ili njihova smjesa, a može i u prisutnosti prikladne baze kao što je, na primjer 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en ili natrij-karbonat, dobiti će spoj formule (I), pri čemu je R1 vodik, navedeni spojevi predstavljeni su formulom (I-b). Alternativno, intermedijari formule (XI) mogu se izravno transformirati u spojeve formule (I-b) pri čemu je X S, navedeni spojevi predstavljeni su formulom (I-b-1), uz pomoć prikladnog merkapto koji sadrži reagens formule R2-SH u odgovarajućem reakcijskom otapalu kao što je, na primjer, trifluorooctena kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina i slično.
Počinjući također s ketonom formule (X), spojevi formule (I) mogu se pripraviti pri čemu je R1 vodik, a -X-R2 je -NH-C(=O)-(aril ili C1-6-alkil), a navedeni su spojevi predstavljeni formulom (I-c). Radi tog učinka, keton formule (X) na povišenoj temperaturi reagira s formamidom u mravljoj kiselini ili njezinim funkcionalnim derivatima. Rezultirajući intermedijar formule (XIII) hidrolizira u odgovarajući amin formule (XIV), koji dalje može reagirati s intermedijarom formule (XV) pri čemu je W3 prikladna izlazna skupina, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je, na primjer piridin, ili može u prisutnosti rekacijski inertnog otapala kao što je, na primjer, diklorometan.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je X direktna veza, a R2 heterocikl, općenito predstavljeni formulom (I-d), mogu se prikladno pripraviti ciklizacijom odgovarajućeg intermedijara. Postupci intermolekularne ciklizacije su ostvarivi, a shema 3 prikazuje nekoliko primjera.
Početna točka u pretvaranju cijano skupine spoja formule (I) pri čemu je -X-R2 cijano, a navedeni spojevi predstavljeni su formulom (I-e), u karboksilnu skupinu dajući tako intermedijare formule (XVII), primjenom u struci poznatih metoda kao što je, na primjer, primjenom kombinacije sulfatne i octene kiseline u vodi, koja se, sa svoje strane, onda može pretvoriti u acil-halide formule (XVIII), na primjer, derivat acil-klorida može se pripraviti uporabom tionil-klorida.
[image]
Intermedijar formule (XVIII) može reagirati s intermedijarom formule (XIX-a) pri čemu je Y O, NR3, i oblikovati intermedijar formule (XX) u prisutnosti baze kao što je, na primjer, piridin. Navedeni intermedijar formule (XX) može se dalje ciklizirati u spoj formule (I) pri čemu se -X-R2- može supstituirati benzotiazolom ili benzoksazolom, pri čemu su navedeni spojevi predstavljeni formulom (I-d-1), u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je, na primjer, octena kiselina, na povišenoj temperaturi, poželjno na refluks temperaturi. Može biti prikladno pripraviti spojeve formule (I-d-1) bez izoliranja intermedijara formule (XX). Analogno, intermedijar formule (XVIII) može reagirati intermedijarom formule (XIX-b) i oblikovati intermedijar (XXI) koji se ciklizira u spoj formule (I) pri čemu -X-R2 može biti 3-supstituirani 1,2,4-oksadiazol, a navedeni spojevi su predstavljeni formulom (I-d-2), u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, toluen, na povišenoj temperaturi, poželjno na refluks temperaturi.
Također analogno, intermedijar formule (XVIII) može reagirati s intermedijarom formule (XIX-c) pri čemu je Y O, S ili NR3, i oblikovati intermedijar formule (XXII) koji se ciklizira u spoj formule (I), pri čemu se -X-R2 može zamijeniti s 1,2,4-triazolom, 1,3,4-tiadiazolom ili 1,3,4-oksadiazolom, a navedeni spojevi su predstavljeni formulom (I-d-3), u prikladnom otapalu kao što je, na primjer, fosfor-oksiklorid. Također analogno, intermedijar formule (XVIII) može reagirati s intermedijarom formule (XIX-d) pri čemu je Y O, S ili NR3, i oblikovati intermedijar formule (XXIII) koji se ciklizira u spoj formule (I) pri čemu -X-R2 može biti amino- supstituirani 1,2,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol ili 1,3,4-oksadiazol, a navedeni spojevi su predstavljeni formulom (I-d-4), u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, toluen, u prisutnosti kiseline; ili, koji se ciklizira u spoj formule (I) pri čemu je -X-R2 di-supstituirani 1,3,4-triazol, a navedeni spojevi predstavljeni su formulom (I-d-5).
Nitrilni derivat formule (XVI) također može reagirati s hodroksilamin hidrokloridom ili njegovim funkcionalnim derivatom, oblikujući tako intermedijar formule (XXIV) koji može reagirati s intermedijarom formule (XXV) i oblikovati spoj formule (I), pri čemu -X-R2 može biti 5-supstituirani 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol ili 1,2,4-oksadiazol, a navedeni spojevi predstavljeni su formulom (I-d-6), u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, metanol, butanol ili njihova smjesa, u prisutnosti baze kao što je, na primjer natrij-metanolat.
Spojevi formule (I-d) u kojima je heterocikl supstituirani 2-tiazolil, predstavljeni formulom (I-d-7), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XVI) s hidrogensulfidom ili njegovim funkcionalnim derivatom, u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, piridin, može i u prisutnosti prikladne baze kao što je, na primjer, trietilamin, time oblikujući intermedijar formule (XXVI), koji može potom reagirati s intermedijarom formule (XXVII) ili njegovim funkcionalni derivatom, kao što je njegov ketalni derivat, u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, etanol, a može i u prisutnosti kiseline kao što je, na primjer, klorovodik.
[image]
Spojevi formule (I-d) u kojima je heterociklsupstituirani 5-tiazolil, a R1 je vodik, predstavljeni formulom (I-d-8), mogu se pripraviti slijedeći reakcijsku proceduru prikazanu na shemi 4.
[image]
Na početku, intermedijar formule (XXVIII), pri čemu je P zaštitna skupina kao što je, na primjer, C1-6-alkilkarbonilna skupina, reagira s tiazolnim derivatom formule (XXIX) u prisutnosti prikladne baze kao što je, na primjer, butillitij, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je, na primjer, tetrahdrofuran, time oblikujući intermedijar formule (XXX). Može biti prikladno izvesti navedenu reakciju u inertnoj atmosferi na nižoj temperaturi, poželjno na -70°C. Hidroksi skupina i zaštitna skupina P navedenih intermedijara (XXX) mogu se ukloniti primjenom u struci poznatih postupaka kao što su, na primjer, kositar-klorid i klorovodična kiselina u octenoj kiselini, time oblikujući intermedijar formule (XXXI), čija se amino skupina dalje može pretvoriti u 6-azauracilnu okolinu u skladu sa postupkom opisanim u EP-A-0,170,316, time oblikujući spoj formule (I-d-8).
Također, spojevi formule (I-d), u kojoj je heterocikl 4-tiazolil, predstavljeni spojevima formule (I-d-9), mogu se pripraviti slijedeći reakcijski postupak prikazan na shemi 5.
[image]
Intermedijar formule (XVIII) reagira s Grignardovim reagensom formule RCH2MgBr ili njegovim funkcionalnim derivatom oblikujući intermedijar formule (XXXII), koji se može halogenirati, poželjno bromirati, u a-položaju primjenom odgovarajućeg reagensa kao što je trimetilfenilamonijak tribromid u tetrahidrofuranu, time oblikujući intermedijar formule (XXXIII). Navedeni intermedijar (XXXIII) može tada reagirati s tioamidom formule (XXXIV) i oblikovati spoj formule (I-d-9), u reakcijski inertnom otapalu kao što je, na primjer, etanol, na povišenoj temperaturi, poželjno na refluks temperaturi.
Spojevi formule (I) također se mogu pretvorit jedan u drugi slijedeći u struci poznate postupke transformacije funkcionalnih skupina od kojih su neki primjeri gore navedeni.
Spojevi formule (I) također se mogu pretvoriti u odgovarajuće A7-oksidne oblike slijedeći u struci poznate postupke pretvaranja trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Navedena reakcija N-oksidacije općenito se može izvesti reakcijom početne tvari formule (I) s 3-fenil-(2-fenilsulfonil)oksaziridinom ili s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom, kalij-peroksidom; prikladni organski peroksidi mogu sadržavati peroksi kiseline kao što je, na primjer, benzenkarboperoksidna kiselina ili halo-supstituirana benzenkarboperoksidna kiselina, npr. 3-kloro benzenkarboperoksidna kiselina, peroksalkanska kiselina, npr. peroksooctena kiselina, alkilhidroperoksidi, npr. t-butil hidroperoksid. Prikladna otapala su na primjer, voda niži alkanoli, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogeni ugljikovodici, npr. diklorometan, i smjese takovih otapala.
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom u struci poznatih postupaka. Diastereomeri se mogu separirati fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija i kromatografskim metodama, npr. protustrujnom, tekućinskom kromatografijom i slično.
Neki od spojeva formule (I) i neki od intermedijara u predloženom izumu mogu sadržavati asimetrične ugljikove atome. Čisti stereokemijski izomerni oblici navedenih spojeva i navedeni intermedijari mogu se dobiti primjenom u struci poznatih postupaka. Na primjer, diastereoizomeri se mogu separirati fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija i kromatografskim metodama, npr. protustrujnom, tekućinskom kromatografijom i sličnim metodama. Enantiomeri se mogu dobiti iz racemičnih smjesa pretvarajući najprije navedene racemične smjese s odgovarajućim otapalima kao što su, na primjer, kiralne kiseline, u smjese diastereomernih soli ili spojeva; i tada fizički odvajajući navedene smjese diastereomernih soli ili spojeva, na primjer selektivnom kristalizacijom ili kromatografskim metodama, npr. tekućinskom kromatografijom i sličnim metodama; i konačno pretvarajući navedene separirane diastereomerne soli ili spojeve u odgovarajuće enantiomere. Čisti stereokemijski izomerni oblici također se mogu dobiti iz čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih intermedijara i početnih tvari, uz uvjet da se reakcije u tijeku tog postupka odvijaju stereospecifično.
Alternativni način separiranja enantiomernih oblika spojeva formule (I) i intermedijara uključuje tekućinsku kromatografiju, posebno tekućinsku kromatografiju uz korištenje kiralne stacionarne faze.
Neki od intermedijara i početnih tvari koji se rabe u gore navedenim reakcijskim postupcima poznati su spojevi i mogu biti dostupni na tržištu ili se mogu pripraviti prema u struci poznatim postupcima.
IL-5, također poznat kao faktor diferencijacije eozinofila (EDF) ili poticajni faktor naseljavanja eozinofila, glavni je faktor opstanka i diferencijacije za eozinofile te se stoga smatra ključnim čimbenikom pri infiltraciji eozinofila u tkiva. Postoje obilni dokazi da je influks eozinofila važno patogeno zbivanje u bronhalnoj astmi i alergijskim bolestima kao što su heilitis, sindrom iritabilnog crijeva, ekcemi, urtikarije, vaskulitis, vulvitis, «winterfeet», atopični dermatitis, polinoza, alergijski rinitis i alergijski konjuktivitis i druge upalne bolesti kao što su eozinofilni sindrom, alergijski angiitis, eozinofilni fasciitis, eozinofilna pneuomonija, PIE sindrom, idiopatska eozinofilija, eozinofilna mijalgija, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis i slične bolesti.
Predloženi spojevi također inhibiraju produkciju ostalih citokina kao što je faktor kemotaksije monocita protein-1 i -3 (MCP-1 i MCP-3). Za MCP-1 je poznato da privlači i T-stanice, u kojima se produkcija IL-5 uglavnom pojavljuje, i monocite, za koje je poznato da djeluju sinergetski s eozinofilima (Carr et al.,1994, Immunology, 91, 3652-3656). MCP-3 također igra vodeću ulogu kod alergijskih upala budući je poznato da mobilizira i aktivira bazofilne i eozinofilne leukocite (Baggiolini et al.,1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).
Predloženi spojevi imaju ili nikakav učinak na produkciju drugih citokina kao što su IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-interferona (IFN-γ) i poticajne faktore naseljavanaja granulocitomakrofaga (GM-CFF) koji ukazuju na to da predloženi inhibitori IL-5 ne djeluju kao imunosupresivi širokog spektra.
Selektivni inhibicijski učinak navedenih spojeva na produkciju citokina može se dokazati in vitro mjerenjima citokina u ljudskoj krvi. In vivo promatranja kao što je inhibicija eozinofilije u mišjem uhu, inhibicija krvne eozinofilije u modelu Ascaris miša; smanjenje stvaranja serumskih IL-5 proteina i mRNA IL-5 ekspresije u slezeni inducira se s anti-CD3 antitijelom u miševa, i inhibicija alergenom ili Sephadexom induciranog influksa eozinofila u pluća zamorca su indikativni su za korisnost predloženih spojeva u liječenju upalnih bolesti ovisnih o eozinofilu.
Predloženi inhibitori produkcije IL-5 su posebno korisni za davanje putem inhalacije.
Intermedijari formule (XI-a) su zanimljivi intermedijari. Ne samo da su posebno korisni kao intermedijari u pripravljanju spojeva formule (I) nego također imaju i dragocjeno farmakološko djelovanje.
S obzirom na gore navedena farmakološka svojstva, spojevi formule (I) mogu se koristiti kao lijek. Posebno, predloženi spojevi se mogu koristiti u izradi lijeka za liječenje upalnih bolesti ovisnih eozinofilu, naročito bronhalne astme, atopičnog dermatitisa, alergijskog rinitisa i alergijskog konjuktivitisa.
S obzirom na korisnost spojeva formule (I), dana je metoda liječenja toplokrvnih životinja, uključujući i ljudi, koji pate od upalnih bolesti ovisnih eozinofilu, posebno od bronhalne astme, atopičnog dermatitisa, alergijskog rinitisa i alergijskog konjuktivitisa. Navedena metoda se sastoji od sistemskog ili lokalnog davanja učinkovite količine spoja formule (I), N-oksidnog oblika, farmaceutski prihvatljive adicijske soli ili njihovog mogućeg stereoizomernog oblika, toplokrvnim životinjama, uključujući i ljudima.
Predloženi izum također osigurava pripravke za liječenje upalnih bolesti ovisnih eozinofilu koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.
Za pripravljanje farmaceutskog pripravka ovog izuma, terapeutski učinkovita količina određenog spoja, u bazičnom obliku ili u obliku adicijske soli kao aktivnog sastojka pomiješa se temeljito zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem koji može biti raznih oblika ovisno o obliku željenog pripravka za aplikaciju.
Ti farmaceutski pripravci su poželjni u ujednačenim oblicima doziranja ponajprije za sistemsko davanje kao što je parenteralno; ili lokalno davanje kao što je davanje putem inhalacije, nosnim raspršivačem ili slično. Aplikacija navedenih sastava može biti aerosolom, npr. s potisnim plinom kao što je dušik, ugljik-dioksid, freon, ili bez potisnog plina kao što je raspršivač na pumpicu, kapi, losioni, ili polučvrsta kao zgusnuti pripravak koji se može aplicirati brisom. Posebno, prikladni polučvrsti pripravci za uporabu su masti, kreme, gelovi, pomasti i slično. Posebno povoljno je formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u obliku jediničnog doziranja za lakoću davanja i ujednačenost doziranja. Ujednačeni oblik doziranja, kako se rabi ovdje u opisu i u patentnim zahtjevima, odnosi se na fizički odvojene jedinice prikladne kao jedinično doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu tako da se dobije željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim nosačem. Primjeri takvih oblika jediničnog doziranja su tablete (uključiv zarezane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, hostije, injekcijske otopine, ili suspenzije, čajne žličice i slično, i njihovo odvojeno višestruko pakiranje.
Kako bi se pospješila topljivost i/ili stabilnost spojeva formule (I) u farmaceutskim pripravcima, može biti povoljno upotrijebiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate. Pomoćna otapala kao što su alkoholi također mogu poboljšati topljivost i/ili stabilnost spojeva formule (I) u farmaceutskim pripravcima. Za pripravljanje vodenih pripravaka, adicijske soli gore navedenih spojeva su očito prikladnije zbog njihove povećane topljivosti u vodi.
Odgovarajući ciklodekstrini su α-, β- ili γ-ciklodekstrini ili eteri ili smjesa njihovih etera pri čemu je jedna ili više hidroksi skupina anhidroglukoznih jedinica ciklodekstrina supstituirana s C1-6-alkilom, posebno metilom, etilom ili izopropilom, npr. nasumce metiliranim β-CD; hidroksi-C1-6-alkilom, posebno hidroksietilom, hidroksipropilom ili hidroksibutilom; karboksi-C1-6-alkilom, posebno karboksimetilom ili karboksietilom; C1-6-alkilkarbonilom, posebno acetilom; C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkilom ili karboksi-C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkilom, posebno karboksimetoksipropilom ili karboksietoksipropilom; C1-6-alkilkarboniloksi-C1-6-alkilom, posebno 2-acetiloksipropilom. Posebno vrijedni pažnje kao kopleksanti i/ili otapala su β-CD, nasumce metilirani β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksietil-γ-CD, 2-hidroksipropil-γ-CD i (2-karboksimetoksi)propil-β-CD i naročito 2-hidroksipropil-β-CD (2-HP-β-CD).
Pojam miješani eter odnosi se na derivate ciklodekstrina u kojima su najmanje dvije hidroksi skupine ciklodekstrina eterificirane skupine, kao što su, na primjer hidroksipropil i hidroksietil.
Prosječna molarna supstitucija (M.S) se koristi kao mjera prosječnog broja molova alkoksi jedinica po molu anhidroglukoze. Vrijednost M. S. može se odrediti različitim analitičkim metodama, a poželjno je ako se mjeri masenom spektrometrijom da M. S. bude u rasponu od 0.125 do 10.
Prosječni stupanj supstitucije (D.S.) odnosi se na prosječni broj supstituiranih hidroksila po jedinici anhidroglukoze. Vrijednost D. S. može se odrediti različitim analitičkim metodama, a poželjno je ako se mjeri masenom spektrometrijom da D.S. bude u rasponu od 0.125 do 3.
Zbog svog visokog stupnja selektivnosti kao IL-5 inhibitori, spojevi formule (I) kako su gore definirani također su korisni za markiranje ili identifikaciju receptora. U tu svrhu spojevi iz predloženog izuma trebaju biti obilježeni i to zamjenom, djelomičnom ili potpunom, jednog ili više atoma u molekuli njihovim radioaktivnim izotopima. Primjeri zanimljivih obilježenih spojeva su oni spojevi koji imaju bar jedan halo koji je radioaktivni izotop joda, broma ili fluora te oni spojevi koji imaju bar jedan 11C atom ili atom tricija.
Jedna posebna skupina se sastoji od onih spojeva formule (I) u kojima je R4 i/ili R5 radioaktivni halogeni atom. U pravilu, bilo koji spoj formule (I) koji sadrži halogeni atom je sklon radioaktivnom obilježavanju zamjenom odgovarajućeg atoma s odgovarajućim izotopom. Prikladni halogeni radioizotopi u ovu svrhu su radioaktivni atomi joda, npr. 122I, 123I, 125I, 131I; radioaktivni atomi broma, npr. 75Br, 76Br, 77Br i 82Br, i radioaktivni atomi fluora, npr. 18F. Uvođenje radioaktivnog halogenog atoma može se izvesti odgovarajućom reakcijom zamjene ili primjenom bilo kojih postupaka kako su gore opisani za pripravu halogenih derivata formule (I).
Drugi zanimljiv oblik radioaktivnog obilježavanja je supstituiranjem ugljikovog atoma s 11C atomom ili supstitucija atoma vodika s atomom tricija.
Stoga radioaktivno obilježeni spojevi formule (I) mogu se upotrijebiti za posebno označavanje receptorskih mjesta u biološkom materijalu. Navedeni postupak se sastoji od koraka (a) radioaktivnog obilježavanja spoja formule (I), (b) davanja tog radioaktivno obilježenog spoja biološkom materijalu i poslije toga (c) određivanja zračenja iz radioaktivno označenog spoja. Pojam biološki materijal obuhvaća bilo koju vrstu materijala biološkog porijekla. Taj pojam se naročito odnosi na uzorke tkiva, plazmatske ili tjelesne tekućine, a također i na životinje, posebno toplokrvne životinje, ili dijelove životinja kao što su organi.
Radioaktivno označeni spojevi formule (I) također su korisni kao sredstva za provjeru da li pokusni spoj ima sposobnost zauzimanja ili povezivanja uz neki receptorski položaj.
Stupanj do kojeg će pokusni spoj ukloniti spoj formule (I) s takvog određenog receptorskog položaja pokazat će sposobnost pokusnog spoja kao agonista, antagonista ili miješanog agonista/antagonista spomenutog receptora.
Kad se primjenjuju u in vivo pokusima, radioaktivno označeni spojevi daju se u prikladnom sastavu životinji i onda se lokacija spomenutih radioaktivno obilježenih spojeva otkriva uporabom tehnika ocrtavanja kakve su, primjerice, . ....(SPECT) ili ....(PET) i slične. Na taj način razdioba određenih receptorskih položaja po cijelom tijelu može biti otkrivena, a organi koji sadrže spomenute položaje mogu biti vizualizirani prije navedenim tehnikama ocrtavanja. Taj postupak ocrtavanja organa primjenom radioaktivno označenog spoja iz formule (I) i otkrivanja emisije iz radioaktivnog spoja također čini dio predloženog izuma.
Općenito, smatra se da bi terapeutski djelotvorna dnevna količina bila od 0.01 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne težine, posebno od 0.05 mg/kg do 10 mg/kg tjelesne težine. Metoda liječenja može također uključivati davanje aktivnog sastojka u režimu od dvije do četiri doze dnevno.
Eksperimentalni dio
A. Priprava spojeva formule (I)
Primjer A1
[image]
a) smjesa od 0.0063 mola 2-[3,5-dikloro-4-[(4-klorofenil)hidroksimetil]fenil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona i 0.0063 mola 1,2-dihidro-2-tiokso-3-piridinkarboksilne kiseline u obrocima se doda metansulfonskoj kiselini (20 ml) i 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se izlije na ledenu vodu te se doda etilacetat. Organski sloj se odvoji, ispere s lugom, isuši, profiltrira te se otapalo upari. Talog se miješa u kipućem etanolu, profiltrira, ispere s diizopropil eterom i isuši dajući 3.1 g (91 %) intermedijara (1) {MS (ES+) m/z 535 [MH+]}
b) Reakcija u atmosferi N2. Otopina intermedijara (1) (0.00187 mol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) obradi se s 1,1'-karbonilbis-1H-imidazolom (0.00373 mol) te se smjesa 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. U smjesu se 15 do 30 minuta u mjehurićima uvodi H2S. Zatim se reakcijska smjesa miješa 2 sata. Smjesa se izlije na ledenu vodu (lug) i 3 puta ekstrahira s etilacetatom. Kombinirani organski slojevi isperu se s lugom, isuše, profiltriraju, a otapalo se upari. Talog se 3 puta isparava s toluenom, dajući 1 g (100%) intermedijara (2) {MS (ES+) m/z 551 [MH+]}
c) Doda se kap po kap otopine od 1 mmola 3-bromodihidro-2(3H)-furanona u 2ml N,N-dimetilformamida, ledeno hladnoj suspenziji intermedijara 2 (0.91 mmol) i NaHCO3 (1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml). Reakcijska smjesa se miješa 15 minuta, a zatim razdijeli između vode (25 ml) i etilacetata (25 ml). Organski sloj se odvoji, ispere s vodom (2 x 25 ml), isuši, profiltrira te se otapalo upari. Talog se pročisti kromatografijom na koloni silikagela (eluens: etilacetat/heksan, gradijent od 20-80 do 80-20% (v/v)). Čiste frakcije se skupljaju, a njihovo otapalo se upari, dajući 0,243g (42%) spoja (1) {MS (ES+) m/z 635 [MH+]}.
Primjer A2
[image]
a) smjesa intermedijara 1 (0.075 mol) u SOCl2 (300 ml) miješa se i refluksira 2 sata. Otapalo se upari. Talog se otopi u toluenu, a otapalo se upari dajući 41.6 g intermedijara 3.
b) NaBH4 (0.495 mol)u obrocima se preko 90 min dodaje smjesi intermedijara 3 (0.075 mol) u 1,4-dioksanu (500 ml) te se miješa na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa se miješa 48 sati na sobnoj temperaturi, a zatim ohladi na ledenoj kupelji. Dodaje se kap po kap (2N) HCl (do pH=2) i smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Odvojeni organski sloj se isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 2.2g intermedijara 4.
c) Smjesa od 0.004 mola intermedijara 4 i 0.005 mola trietilamina u CH2Cl2 (40ml) miješa se na 0-5°C. Više od 15 min se dodaje kap po kap otopine metilsulfonilklorida (0.005 mola) u CH2Cl2 (10 ml), na 0-5°C, te se rezultirajuća reakcijska smjesa miješa l sat na 0°C, dajući 2.4g intermedijara 5.
d) Doda se kap po kap otopine 1-acetil-piperazina (0.03624mol) u CH2Cl2 (30ml) otopini intermedijara 5 (0.01208 mol) i trietilamina (0.0302mol) u CH2Cl2 (150ml)i miješa na 0°C. Reakcijska smjesa se na sobnoj temperaturi miješa preko noći, a zatim ispere s zasićenom otopinom NaHCO3, s lugom, isuši, profiltrira te se otapalo upari. Talog se pročisti s kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH gradijent od 98/2 do 95/5). Čiste frakcije se skupljaju, te se otapalo upari, a zatim ispari s etilacetatom. Talog se miješa u 2-metoksi-2-metilpropanu, profiltrira i isuši dajući 1.41 g (20 %) intermedijara 6.
e) Intermedijar 6 (0.00321 mol) otopi se u 1,4-dioksanu (50 ml). Doda se HCl 2N (5 ml) te se reakcijska smjesa miješa i refluksira 12 sati. Reakcijska smjesa se ohladi, polako izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (150 ml) + led (100 g), a zatim se ta smjesa ekstrahira s CH2Cl2/CH3OH (90/10). Kombinirani organski slojevi se isperu s lugom, isuše, profiltriraju te se otapalo upari, a zatim ispari s etilacetatom. Kada se drugi put dodaje etilacetat, dolazi do taloženja. Talog se profiltrira, ispere s diizopropil eterom i isuši dajući 1.39g (74%) intermedijara 7.
f) Smjesa intermedijara 7 (0.0034 mol) u CH3CN (6Omi) miješa se na sobnoj temperaturi. Doda se trietilamin (1.47 ml). Doda se kap po kap bromoctena kiselina, etil ester (0.0034 mol) te se konačna reakcijska smjesa miješa 90 min na sobnoj temperaturi. Otapalo se upari. Talog se otopi u CH2Cl2. Organski sloj se ispere s vodom. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2/CH3OH (90/10.2). Organski sloj se ispere s vodom, kombinira s organskim slojem, isuši, profiltrira te se otapalo upari. Talog se pročisti «flash» kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Čiste frakcije se skupljaju te se otapalo upari. Talog se ispari s etilacetatom. Talog se miješa u diizopropileteru, profiltrira, ispere i isuši dajući 0.44g spoja 2.
Primjer A3
[image]
a) CH2Cl2 (20 ml) se miješa na sobnoj temperaturi. HCl (plin) se u mjehurićima uvodi u otopinu 15 min. Doda se kap po kap te otopine otopini intermedijara 4 (0.01 mol) u CH2Cl2 (50 ml). Taloži se sol HCl. Doda se SOCl2 (0.05 mol) te se smjesa miješa i refluksira 2 sata. Doda se SOCl2 (3.6 ml) te se reakcijska smjesa miješa i refluksira 2 sata. Smjesa se ohladi. Talog se profiltrira. Kruta tvar i filtrat se rekombiniraju. Otapalo se upari. Doda se još CH2Cl2 (70 ml) SOCl2 (3.6 ml) te se reakcijska smjesa miješa i refluksira 3 sata, a zatim ohladi i rezultirajući talog se profiltrira, ispere s diizopropileterom i isuši dajući 4g intermedijara 8.
b) Otopina 4-metilamino-1-piperidinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetilestera (0.02244 mol) u CH3CN (20 ml) doda se otopini intermedijara 8 (0.00748 mol) u CH3CN (60 ml) te se konačna reakcijska smjesa miješa 3 sata na 60°C i ostavi preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo se upari. Talog se miješa u kipućem etilacetatu, profiltrira i otopi u CH2Cl2/CH3OH 95/5. Organska otopina se ispere s lugom, isuši, profiltrira te se otapalo upari. Talog se pročisti s HPLC preko silike (eluens: CH2Cl2/ (CH2Cl2/CH3OH 90/10)/CH3OH (O min) 100/0/0, (34 min) 65/35/0, (40 min) 50/0/50, (43 min) 0/0/100, (46.6-60 min) 100/0/0). Čiste frakcije se skupljaju te se otapalo upari. Talog se miješa u diizopropileteru, profiltrira i isuši dajući 3.42g (64%) intermedijara 9.
c) Smjesa intermedijara 9 (0.00409 mol) u metanolu (30 ml) i HCl/2-propanolu (4ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se još HCl/2-propanola (2ml) i nastavi se miješati 2 sata. Reakcijska smjesa se izlije u vodu (300 ml) te se doda CH2Cl2/CH3OH 90/10 (400 ml). Reakcijska smjesa se neutralizira dodavanjem kap po kap zasićene vodene otopine NaHCO3. Slojevi se odvoje. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2/CH3OH 90/10. Kombinirani organski slojevi c se isuše, profiltriraju, a otapalo se upari. Doda se etilacetat i azeotropira na rotavaporu. Talog se miješa u kipućem CH3CN, ohladi profiltrira, ispere s diizopropileterom i isuši dajući 2.27g (90%) intermedijara 10.
d) Intermedijaru 10 (0.00304 mol) u dimetilsulfoksidu (100 ml) se doda trietilamin (1.42 ml). Smjesa se miješa na 60°C.
Zatim se dodaju bromooctena kiselina, etil ester (0.00304 mol) te se konačna otopina ohladi na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Reakcijska smjesa se izlije u vodu (300 ml) i ekstrahira s toluenom. Toluenski slojevi se kombiniraju, isuše, profiltriraju te se otapalo upari. Talog se pročisti s HPLC preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH gradijent). Dvije skupine čistih frakcija se skupljaju te se njihovo otapalo upari. Željena frakcija se otopi u etilacetatu, profiltrira kroz nabrani papirni filter, a otapalo se upari. Talog se miješa u n-heksanu, profiltrira i isuši dajući 0.87g (41%) spoja 3.
Primjer A4
[image]
a) smjesa od 0.05 mola 2-[3,5-dikloro-4-[(4-klorofenil)hidroksimetil]fenil]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)diona [CAS 219981-46-1] i 0.05 mola 6-merkapto-3-piperidinkarboksilne kiseline preko 1 sat se u obrocima dodaje metansulfonskoj kiselini (100 ml) i miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim izlije na ledenu vodu i ekstrahira s etilacetatom. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira te se otapalo upari dajući 26.8g intermedijara 11.
b) Smjesa intermedijara 11 (0.05 mol) u SOCl2 (250 ml) miješa se i refluksira 2 sata. Otapalo se upari. Talog se otopi u toluenu te se otapalo upari dajući 27.7g intermedijara 12.
c) Smjesi intermedijara 12 (0.05 mol) u 1,4-dioksana (350 ml) u obrocima se preko 60 min dodaje NaBH4 (0.33 mol) i miješa na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća reakcijska smjesa se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim ohladi na vodenoj kupelji. Do kiselosti se dodaje kap po kap HCl (konc.). Doda se voda i smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Odvojeni organski sloj se isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na stakleni filter (eluens: CH2Cl2/CH3OH od 98/2 do 97/3). Čiste frakcije se skupljaju te se otapalo upari dajući 10.4g intermedijara 13.
d) Smjesa SOCl2 (0.2375 mol) u CH2Cl2 (200 ml) miješa se na sobnoj temperaturi. Doda se kap po kap smjese intermedijara 13 (0.0475 mol) u CH2Cl2 (50 ml). Reakcijska smjesa se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se upari. Talog se miješa u diizopropileteru, profiltrira i isuši dajući 23.8 g intermedijara 14.
e) Doda se 0.001388 mola trietilamina otopini intermedijara 14 (0.000347 mol) i 3-azetidinilkarboksilne kiseline (0.000381 mol) u CH3CN (4 ml). Reakcijska smjesa se miješa 12 sati na 60°C. Željeni spoj se izolira i pročisti s HPLC (eluens gradijent:CH3CN/H2O). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 0.009g (5%) spoja 4.
Primjer A5
[image]
Smjesa intermedijara 5 (0.004 mol), glicina, etil ester hidroklorida (0.0044 mol) i trietilamina (0.016 mol) u CH3CN (50 ml) se miješa na 50°C 24 sata. Otapalo se upari. Talog se miješa u vodi i ekstrahira s CH2Cl2. Odvojeni organski sloj se isuši, profiltrira te se otapalo upari. Talog se pročisti «flash» kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH od 99.5/0.5 do 98/2). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se pročisti s HPLC (eluens: (0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN/CH3OH gradijent). Čiste frakcije se skupljaju te se otapalo upari. Talog se isuši dajući 0.11 g (4.5%) spoja 5.
Primjer A6
[image]
Doda se kap po kap otopine 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioksol-2-ona (0.0062 mol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) otopini intermedijara l (0.00373 mol) i 1H-imidazola (0.007 mol) u N,N-dimetilformamidu (25 ml). Smjesa se preko noći miješa na 60°C. Otapalo se upari. Talog se otopi u etilacetatu, ispere s H2O i zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira te se otapalo upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: heksan/etilacetat 75/25). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se ponovo pročisti preko silikagela na stakleni filter (eluens: heksan/etilacetat 75/25 do 50/50). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se miješa u diizopropileteru. Precipitat se profiltrira, ispere s diizopropileterom i isuši dajući 0.595g (25%) spoja 6.

Claims (13)

1. Spoj formule [image] njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol, kvaterni amin ili stereokemijski izomerni oblik, naznačen time, da: p predstavlja cijeli broj 0, 1, 2, 3 ili 4; q predstavlja cijeli broj 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; X predstavlja O, S, NR3 ili direktnu vezu; ili -X-R2 uzeti zajedno mogu predstavljati cijano; R1 predstavlja vodik, hidroksi, halo, amino, mono- ili di(C1-4-alkil) amino, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C3-7-cikloalkil, aril, aril-C1-6-alkil, amino-C1-4-alkil, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkil ili mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkilamino; R2 predstavlja aril, Het1, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkilsulfoniloksi, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, aril, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, tada R2 može također predstavljati -C(=O)-Z-R14, amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkiltiokarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, arilkarbonil, ariltiokarbonil, Het1karbonil ili Het1tiokarbonil; R3 predstavlja vodik ili C1-4-alkil; svaki R4 neovisno predstavlja -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkil, halo, polihalo-C1-6-alkil, hidroksi, merkapto, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkilkarboniloksi, aril, cijano, nitro, Het3, R6, NR7R8 ili C1-4-alkil supstituiran s -C(=O)-Z-R14, Het3, R6 ili NR7R8; svaki R5 neovisno predstavlja -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkil, halo, polihalo-C1-6-alkil, hidroksi, merkapto, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkilkarboniloksi, aril, cijano, nitro, Het3, R6, NR7R8 ili C1-4-alkil supstituiran s -C(=O)-Z-R14, Het3, R6 ili NR7R8; svaki R6 neovisno predstavlja C1-6-alkilsulfonil, aminosulfonil, mono- ili di(C1-4-alkil)aminosulfonil, mono- ili di(benzil)aminosulfonil, polihalo-C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfinil, fenil-C1-4-alkilsulfonil, piperazinilsulfonil, piperidinilsulfonil, aminopiperidinilsulfonil, piperidinilaminosulfonil, N-C1-4-alkil-N-piperidinilaminosulfonil ili mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkilsulfonil; svaki R7 i R8 su neovisno izabrani između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, arilkarbonila, Het3karbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C4-4-alkil)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, Het3 i R6; ili R7 i R8 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule [image] R9 i R10 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, Het3karbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-G(=O)-Z-R14, Het3 i R6; ili R9 i R10 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule [image] svaki R11 je neovisno izabran između hidroksi, merkapto, cijano, nitro, halo, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, trihalometila, C1-4-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, formila, trihalo-C1-4-alkilsulfoniloksi, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arila, ariloksi, arilkarbonila, C3-7-cikloalkila koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C3-7-cikloalkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-il, Het3, Het4 i C(=O)Het3; R12 i R13 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, i R6; ili R9 i R10 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule [image] svaki Z neovisno predstavlja O, S, NH, -CH2-O- ili -CH2-S- čime je -CH2- vezan na karbonilnu skupinu; svaki R14 neovisno predstavlja vodik, C1-20-acil (koji ima ravan ili razgranat, zasićen ili nezasićen ugljikovodični lanac s 1 do 20 ugljikovih atoma), C1-20-alkil, C3-20-alkenil koji se može supstituirati s fenilom, C3-20-alkinil, C3-7-cikloalkil, polihalo-C1-20-alkil, Het5, fenil ili C1-20-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih između hidroksi, NR17, R18, fenila, mono- ili di(C1-4-alkil) amino, cijano, Het5, C1-4-alkiloksikarbonila, fenil-C1-4-alkiloksikarbonila i C3-7-cikloalkila; ili R14 predstavlja radikal formule [image] pri čemu je n 0 do 5; m je 1 do 4; s je nula do 4; r je 0 do 2; Ra, Rb, Rc, Rd, Re i Rf su svaki neovisno vodik, C1-6-alkil, fenil ili C3-7-cikloalkil; ili Re i Rf uzeti zajedno mogu oblikovati -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2-CH2-; Rg, Rh, i Rk su svaki neovisno vodik ili C1-4-alkil; svaki Rj je neovisno C1-4-alkil; Ri je -O-Rb, C1-6-alkil, fenil ili C3-7-cikloalkil koji se može zamijeniti s C1-4-alkiloksi; Rn je vodik, C1-4-alkil, fenil, fenil-C1-4-alkil ili C3-7-cikloalkil; Rm je vodik ili C1-4-alkiloksi; ili -Z-R14 uzeti zajedno oblikuju radikal formule [image] R15 i R16 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, -C(=O)-Z-R14, arilkarbonila, mono- ili di(C1-4-alkila)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, aminkarbonilmetilena, mono- ili di(C1-4-alkila)aminokarbonilmetilena, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 ili R6; ili R15 i R16 uzeti zajedno s atomom dušika na koji su vezani oblikuju radikal formule [image] R17 i R18 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-C1-6-alkila, -C(=O)-Z-C1-6-alkila, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-C1-6-alkila i R6; aril predstavlja fenil koji se može zamijeniti s jednim, dva ili tri supstituenta neovisno izabranih između nitro, azido, cijano, halo, hidroksi, C1-4-alkila, C3-7-cikloalkila, C1-4-alkiloksi, formila, polihalo-C1-4-alkila, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, fenila, Het3, G(=O)Het3 i C1-4-alkila supstituiranog jednim ili više supstituenata od kojih se svaki neovisno bira između halo, hidroksi, C1-4-alkiloksi-, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, Het3 ili NR9R10; Het1 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, benzodioksanila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, cinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranim između Het2 i R11; Het2 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, kinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranih iz R11; Het3 predstavlja monociklički heterocikl izabran između azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila i tetrahidropiranila; pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može supstituirati s, gdje je moguće, jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkilkarbonila, fenil-C1-4-alkila, piperidinila, NR12R13, R6 i C1-4-alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkiloksi, fenila, -Y-C1-4-alkanedil-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, R6 ili NR12R13; Het4 predstavlja monociklički heterocikl izabran između pirolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila i triazinila; Het5 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila-, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetrahidropiranila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, benzodioksanila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, kinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkilkarbonila, piperidinila, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6-alkila, R6, sulfonamido i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranih između hidroksi, C1-4-alkiloksi, fenila, C(=O)-Z-C1-6-alkila, -Y-C1-6-alkanedil-C(=O)-Z-C1-6-alkila, R6 i NR17R18; međutim uz uvjet da * R2 ne predstavlja aminokarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil; i * R11 ne predstavlja karboksil, C1-4-alkiloksikarbonil, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, hidroksi-C1-4-alkilaminokarbonil, C1-4-alkilkarbonilaminokarbonil, C3-7-cikloalkilaminokarbonil; i * R7 R8, R9, R10, R12, R13, R15 i R16 ne predstavljaju C1-4-alkilkarboniloksi-C1-4-alkilkarbonil, hidroksi-C1-4-alkilkarbonil; i * Het3 ne predstavlja monociklički heterocikl supstituiran s karboksilom ili C1-4-alkiloksikarbonilom; i * spojevi formule (I) sadrže najmanje jednu -C(=O)-Z-R14 okolinu.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da R2 predstavlja aril, Het1, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkil ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil) amino, -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkilsulfoniloksi, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, aril, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, tada R2 također može predstavljati -C(=O)-Z-R14, amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkiltiokarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, arilkarbonil, ariltiokarbonil; svaki R6 neovisno predstavlja C1-6-alkilsulfonil, aminosulfonil, mono- ili di(C1-4-alkil)aminosulfonil, mono- ili di(benzil)aminosulfonil, polihalo-C1-6-alkilsulfonil, C1-6-alkilsulfinil, fenil-C1-4-alkilsulfonil, piperazinilsulfonil, aminopiperidinilsulfonil, piperidinilaminosulfonil, N-C1-4-alkil-N-piperidinilaminosulfonil; svaki R7 i svaki R8 su neovisno izabrani između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, arilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 i R6; R9 i R10 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila-, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 i R6; svaki R11 se neovisno bira između hidroksi, merkapto, cijano, nitro, halo, -C(=O)-Z-R14, trihalometila, C1-4-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, formila, trihalo-C1-4-alkilsulfoniloksi, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arila, ariloksi, arilkarbonila, C3-7-cikloalkila koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C3-7-cikloalkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-il, Het3 i C(=O)Het3; R12 i R13 se svaki neovisno bira između vodika, C1-4-alkila, hidroksi-C1-4-alkila, dihidroksi-C1-4-alkila, fenila, fenil-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, fenilkarbonila, -C(=O)-Z-R14, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, fenilaminokarbonila, fenilamintiokarbonila, C3-7-cikloalkila, piridinil-C1-4-alkila i R6; svaki R14 neovisno predstavlja vodik, C1-20-acil (koji ima ravan ili razgranat, zasićen ili nezasićen ugljikovodični lanac s 1 do 20 ugljikovih atoma), C1-20-alkil, C3-7-cikloalkil, polihalo-C1-20-alkil; ili R14 predstavlja radikal formule [image] Ra, Rb, Rc, Rd, Re i Rf su svaki neovisno vodik, C1-6-alkil ili C3-7-cikloalkil; ili Re i Rf uzeti zajedno mogu oblikovati -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- ili - CH2-CH2-CH2-CH2-; R15 i R16 se svaki neovisno bira između dihidroksi-C1-4-alkila, arila, aril-C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkila, -C(=O)-Z-R14, arilkarbonila, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-4-alkila, arilaminokarbonila, arilamintiokarbonila, Het3aminokarbonila, Het3amintiokarbonila, piridinil-C1-4-alkila, Het3 i R6; aril predstavlja fenil koji se može supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između nitro, azido, halo, hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, polihalo-C1-4-alkila, NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, fenila, Het3, i C1-4-alkila supstituiranog s -C(=O)-Z-R14, NR9R10; Het1 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila, benzotienila, izobenzotienila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotiazolila, benzoksazolila, indolila, izoindolila, indolinila, purinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzimidazolila, kinolila, izokinolila, kinolinila, ftalazinila, kinazolinila, kinoksalinila, tiazolopiridinila, oksazolopiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta neovisno izabranim između Het2 i R11; Het2 predstavlja heterocikl izabran između pirolila, pirolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, tiolanila, dioksolanila, oksazolila, oksazolinila, izoksazolila, tiazolila, tiazolinila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila, dioksanila, ditianila, tritianila, triazinila; pri čemu se svaki navedeni heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s R11; Het3 predstavlja monociklički heterocikl izabran između pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može supstituirati, gdje je moguće, s jednim, dva, supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkilkarbonila, fenil-C1-4-alkila, piperidinila, NR12R13, R6 i C1-4-alkila supstituiranog s -C(=O)-Z-R14, R6 ili NR12R13.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili 2, naznačen time, da je 6-azauracilna okolina u para položaju u odnosu na centralni ugljikov atom.
4. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da se na njega primjenjuje jedna od dolje navedenih restrikcija: ♦ p je 0, 1 ili 2; ♦ X je S, NR3, ili direktna veza; naročito NH ili direktna veza; ♦ svaki R5 je neovisno halo, polihalo-C1-6-alkil, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili aril, ponajprije, kloro ili trifluorometil, naročito kloro; ♦ najmanje jedna -C(=O)-Z-R14 okolina obuhvaćena spojem formule (I) je nastala iz R2; ♦ R2 je Het1 ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, -C(=O)-Z-R14-C1-6-alkiloksi koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-6-alkilsulfoniloksi, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, aril, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, tada R2 također može predstavljati amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14, C1-4-alkiltiokarbonil koji se može zamijeniti s -C(=O)-Z-R14, arilkarbonil, ariltiokarbonil, Het1karbonil ili Het1tiokarbonil; posebno za R2 je Het1 ili u slučaju da je X NH, R2 također može biti amintiokarbonil ili Het1karbonil; ♦ R1 je vodik ili metil; ponajprije metil; ♦ R6 je C1-6-alkilsulfonil ili aminosulfonil; ♦ R7 i R8 su svaki neovisno vodik, C1-4-alkil, Het3 ili R6; ♦ R9 i R10 su svaki neovisno vodik, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilkarbonil, aminokarbonil, Het3karbonil, Het3 ili R6; ♦ R11 je cijano, nitro, halo, C1-4-alkiloksi, formil, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, aril, arilkarbonil, Het3, Het4 ili C(=O)Het3; R11 je ponajprije fenil, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14 ili -C (=O)-NH-R14; ♦ R14 je dihidrofuranil, C5-20-alkil, C3-20-alkenil, polihalo-C1-6-alkil, Het5 ili C1-20-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih između fenila, C1-4-alkilamino, cijano, Het1, hidroksi i C3-7-cikloalkila; ♦ R17 i R18 su svaki neovisno vodik ili fenil; ♦ aril je fenil koji se može supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između nitro, cijano, halo, hidroksi, C1-4-alkila, C3-7-cikloalkila, C1-4-alkiloksi, formila, polihalo-C1-4-alkila, NR9R10, C(=O)NR9R10, C(=O)-O-R14, -O-R6, fenila, C(=O)Het3 i C1-4-alkila supstituiranog s jednim ili više supstituenata od kojih se svaki neovisno bira između halo, hidroksi, C1-4-alkiloksi, C(=O)-Z-R14, Het3 ili NR9R10; ♦ Het1 je monociklički heterocikl izabran između pirolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, piridazinila i triazinila, naročito imidazolila, oksadiazolila, tiazolila, pirimidinila ili piridinila, pri čemu se svaki navedeni monociklički heterocikl može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može supstituirati s Het2 ili R11; Het1 je ponajprije imidazolil, oksadiazolil, tiazolil ili piridinil od koji se svaki može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može zamijeniti s Het2 ili R11; ♦ Het2 je aromatski heterocikl; naročito furanil, tienil, piridinil ili benzotienil, pri čemu se svaki od navedenih aromatskih heterocikala može neovisno supstituirati s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između R11 i C1-4-alkila; ♦ Het3 je azetidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tetrahidropiranil od kojih se svaki može neovisno supstituirati s, gdje je moguće, jednim, dva, tri ili četiri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkilkarbonila, piperidinila i C1-4-alkila supstituiranog s jednim ili dva supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između hidroksi, C1-4-alkiloksi i fenila; ♦ Het4 je tienil; ♦ Het5 je piperidinil ili piperazinil koji se može supstituirati s C1-4-alkilom ili sulfonamidom.
5. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da R2 predstavlja aril, Het1, C3-7-cikloalkil koji se može supstituirati s -C(=O)-Z-R14 ili C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabranih između hidroksi, cijano, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkilsulfoniloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, C3-7-cikloalkil, arila, ariloksi, ariltio, Het1, Het1oksi i Het1tio; i ako je X O, S ili NR3, onda R2 također može predstavljati -C(=O)-Z-R14, amintiokarbonil, C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkiltiokarbonil, arilkarbonil ili ariltiokarbonil; pri čemu se svaki od gore navedenih heterocikala i svaki neovisno može zamijeniti s jednim ili, gdje je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može zamijeniti s Het2 ili R11.
6. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da je R2 oksadiazolil, tiazolil, pirimidinil ili piridinil; od kojih se svaki neovisno može supstituirati s jednim ili, gdje, je moguće, dva ili tri supstituenta od kojih se svaki neovisno bira između Het2, R11 i C1-4-alkila koji se može zamijeniti s Het2 ili R11.
7. Pripravak, naznačen time, da se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača i, kao aktivnog sastojka, terapeutski učinkovite količine spoja prema zahtjevima 1 ili 6.
8. Postupak pripravljanja pripravka prema zahtjevu 7, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljiv nosač temeljito pomiješan s terapeutski učinkovitom količinom spoja kakav je definiran u zahtjevima l ili 6.
9. Spoj prema zahtjevima 1 ili 6, naznačen time, da se koristi kao lijek.
10. Uporaba spoja prema zahtjevima 1 ili 6, naznačena time, da služi izradi lijeka za liječenje bronhalne astme.
11. Postupak pripravljanja spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da a) intermedijar formule (I), pri čemu je W1 prikladna izlazna skupina, reagira s odgovarajućim reagensom formule (III), moguće u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti baze; [image] pri čemu su R1, R2, R4, X i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D predstavlja [image] pri čemu su R5 i p kako su definirani u zahtjevu 1; b) eliminira skupine E triazidenona formule (V) [image] pri čemu su R1, R2, R4, R5, X i q kako su definirani u zahtjevu 1; c) keton formule (X) reagira s intermedijarom formule (III-a) u prisutnosti baze i u reakcijski inertnom otapalu, time dobivajući spoj formule (I-a-2): [image] d) pretvara spoj formule (I-a-2) u spoj formule (I-a-3) primjenom u struci poznate skupine transformacijskih reakcija, [image] pri čemu su R2, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); e) pretvara spoj formule (I-a-2) u spoj formule (I-a-4) primjenom u struci poznate skupine transformacijskih reakcija, [image] pri čemu su R2, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); f) pretvara spoj formule (I-a-4) u spoj formule (I-a-5) primjenom u struci poznate skupine transformacijskih reakcija, [image] pri čemu su R2, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); g) intermedijar formule (XII), pri čemu je W4 prikladna izlazna skupina, reagira s intermedijarom formule (III), moguće u prisutnosti odgovarajuće baze, time dobivajući spojeve formule (I-b); [image] pri čemu su R , R , X i q kako su definirani u zahtjevu l, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); h) intermedijar formule (XIV) reagira s intermedijarom formule (XV), pri čemu je W3 prikladna izlazna skupina, u prisutnosti baze, a moguće i u prisutnosti reakcijski inertnog otapala, time dobivajući spoj formule (I-c); [image] pri čemu su R4 i q kako su definirani u zahtjevu l, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); i) intermedijar formule (XX), pri čemu je Y O, S ili NR3 ciklizira u spoj formule (I-d-1), u prisutnosti prikladnog otapala na povišenoj temperaturi; [image] pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); j) intermedijar formule (XXI) ciklizira u spoj formule (I-d-2) u reakcijski inertnom otapalu na povišenoj temperaturi, [image] pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); k) intermedijar formule (XXII), pri čemu je Y O, NR3, ciklizira u spoj formule (I-d-3), u prikladnom otapalu, [image] pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); l) intermedijar formule (XXIII), pri čemu je Y O, NR3, ciklizira u spoj formule (I-d-4), u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti kiseline, [image] pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); m) intermedijar formule (XXIII), pri čemu je Y O, NR3, ciklizira u spoj formule (I-d-5), u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti kiseline, [image] pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D kako je definiran u zahtjevu 7a); n) intermedijar formule (XXIV) reagira s intermedijarom formule (XXV), [image] pri čemu je Y O, NR3, a W5 je prikladna izlazna skupina, time oblikujući spoj formule (I-d-7) u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti kiseline; pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); o) intermedijar formule (XXVI) reagira s intermedijarom formule (XXVII), pri čemu je W6 je prikladna izlazna skupina, time oblikujući spoj formule (I-d-7) u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti kiseline; [image] pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); p) intermedijara formule (XXXIII) reagira s tioamidom formule (XXXIV), time oblikujući spoj formule (I-d-9) u reakcijski inertnom otapalu na povišenoj temperaturi; [image] pri čemu su R, R1, R4 i q kako su definirani u zahtjevu 1, a D je kako je definiran u zahtjevu 7a); i ako se želi, pretvara spojeve formule (I) jedan u drugi slijedeći u struci poznate transformacije, i dalje, ako se želi, pretvara spojeve formule (I) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili obrnuto, pretvara oblik kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s alkalijama, ili pretvara bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i također, ako se želi, pripravljaju stereokemijski izomerni oblici ili njihovi N-oksidi.
12. Postupak označavanja receptora, naznačen time, da obuhvaća korake a) radioaktivnog obilježavanja spoja kakav je definiran u zahtjevu 1; b) davanja navedenog radioaktivno obilježenog spoja biološkom materijalu, c) otkrivanja emisije iz radioaktivno obilježenog spoja.
13. Postupak ocrtavanja organa, naznačen time, da se daje dovoljna količina radioaktivno obilježenog spoja formule (I) u prikladnom sastavu i otkrivaju emisije iz radioaktivnog spoja.
HR20010455A 1998-12-18 2001-06-15 Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives HRP20010455A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98204336 1998-12-18
PCT/EP1999/010169 WO2000037451A1 (en) 1998-12-18 1999-12-16 Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010455A2 true HRP20010455A2 (en) 2002-06-30

Family

ID=8234494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010455A HRP20010455A2 (en) 1998-12-18 2001-06-15 Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6803364B1 (hr)
EP (1) EP1140873B1 (hr)
JP (1) JP2002533331A (hr)
KR (1) KR100635721B1 (hr)
CN (1) CN100343239C (hr)
AR (1) AR021887A1 (hr)
AT (1) ATE365723T1 (hr)
AU (1) AU773780B2 (hr)
BG (1) BG105602A (hr)
BR (1) BR9916366A (hr)
CA (1) CA2354511A1 (hr)
CO (1) CO5150147A1 (hr)
CZ (1) CZ20012062A3 (hr)
DE (1) DE69936396T2 (hr)
DK (1) DK1140873T3 (hr)
EA (1) EA004806B1 (hr)
EE (1) EE200100320A (hr)
ES (1) ES2289835T3 (hr)
HK (1) HK1042491A1 (hr)
HR (1) HRP20010455A2 (hr)
HU (1) HUP0104641A3 (hr)
ID (1) ID28880A (hr)
IL (1) IL143766A (hr)
MY (1) MY125808A (hr)
NO (1) NO319814B1 (hr)
NZ (1) NZ512748A (hr)
PL (1) PL198205B1 (hr)
PT (1) PT1140873E (hr)
SA (1) SA00201030B1 (hr)
SK (1) SK8152001A3 (hr)
TR (1) TR200101729T2 (hr)
TW (1) TWI249530B (hr)
UA (1) UA73107C2 (hr)
WO (1) WO2000037451A1 (hr)
ZA (1) ZA200104942B (hr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8466096B2 (en) * 2007-04-26 2013-06-18 Afton Chemical Corporation 1,3,2-dioxaphosphorinane, 2-sulfide derivatives for use as anti-wear additives in lubricant compositions
RU2523651C2 (ru) * 2012-05-22 2014-07-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России) Способ дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения бронхиальной астмы у детей и подростков
RU2506045C1 (ru) * 2012-09-05 2014-02-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" Сибирского отделения РАМН Способ прогнозирования достижения контроля бронхиальной астмы

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2149645A1 (de) 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US3912723A (en) 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3883528A (en) 1974-04-19 1975-05-13 Pfizer Preparation of 2(aryl)-as-triazine-3,5(2H,4H)-dione coccidiostats
CA1244024A (en) 1984-08-01 1988-11-01 Gustaaf M. Boeckx .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES
US4631278A (en) 1984-08-01 1986-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
EP0476439A1 (de) 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
DE4120138A1 (de) 1991-06-19 1992-12-24 Bayer Ag Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung
TW263495B (hr) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW403741B (en) 1993-10-15 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Triazine derivative, production and use thereof
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
EP0737672B1 (en) 1995-04-14 2001-10-04 Takeda Schering-Plough Animal Health K.K. Method of producing triazine derivatives
DE69717380T2 (de) 1996-08-30 2003-03-20 Takeda Schering Plough Animal 1,2,4-Triazin-3,5-Dionderivate als Anticoccidiosemittel
ID24390A (id) * 1997-07-10 2000-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan 6-azaurasil penghambat il-5
PL337875A1 (en) 1997-07-10 2000-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of 6-azauracil as il-5 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200104942B (en) 2002-06-18
AR021887A1 (es) 2002-08-07
NO20012987D0 (no) 2001-06-15
EP1140873A1 (en) 2001-10-10
BR9916366A (pt) 2001-09-18
BG105602A (en) 2002-01-31
HUP0104641A3 (en) 2003-01-28
DE69936396D1 (de) 2007-08-09
SA00201030B1 (ar) 2006-10-11
AU773780B2 (en) 2004-06-03
EA200100677A1 (ru) 2001-12-24
EA004806B1 (ru) 2004-08-26
WO2000037451A1 (en) 2000-06-29
CO5150147A1 (es) 2002-04-29
TWI249530B (en) 2006-02-21
AU2100100A (en) 2000-07-12
JP2002533331A (ja) 2002-10-08
US6803364B1 (en) 2004-10-12
NO20012987L (no) 2001-08-17
IL143766A0 (en) 2002-04-21
DK1140873T3 (da) 2007-10-15
NZ512748A (en) 2004-05-28
ES2289835T3 (es) 2008-02-01
PL198205B1 (pl) 2008-06-30
PT1140873E (pt) 2007-10-10
MY125808A (en) 2006-08-30
NO319814B1 (no) 2005-09-19
CA2354511A1 (en) 2000-06-29
HK1042491A1 (zh) 2002-08-16
ATE365723T1 (de) 2007-07-15
CZ20012062A3 (cs) 2002-03-13
TR200101729T2 (tr) 2001-10-22
HUP0104641A2 (hu) 2002-04-29
CN100343239C (zh) 2007-10-17
DE69936396T2 (de) 2008-06-19
ID28880A (id) 2001-07-12
KR20010080617A (ko) 2001-08-22
UA73107C2 (en) 2005-06-15
EP1140873B1 (en) 2007-06-27
EE200100320A (et) 2002-10-15
SK8152001A3 (en) 2002-04-04
IL143766A (en) 2005-11-20
KR100635721B1 (ko) 2006-10-17
CN1330643A (zh) 2002-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020096A2 (en) Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
KR20010014049A (ko) Ｉｌ-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체
HRP20010455A2 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6498158B1 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EP0987265A1 (en) Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
HRP990333A2 (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors
AU767444B2 (en) IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
MXPA01006154A (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
MXPA00000366A (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20061117

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn