PT1133269E - Sistema de libertação controlada para a administração de agêntes terapêuticos no interior do ouvido interno - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "SISTEMA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA PARA A ADMINISTRAÇÃO DE AGENTES TERAPÊUTICOS NO INTERIOR DO OUVIDO INTERNO"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma unidade de administração de fármaco de acordo com o preâmbulo da reivindicação 1.

Tal unidade de administração de fármaco é conhecida da Patente U.S. N° 5476446.

Antecedentes da Invenção A fim de tratar distúrbios dos ouvidos, pode ser, muitas vezes, necessário administrar agentes terapêuticos a vários tecidos dos ouvidos de uma maneira controlada, segura e eficaz. Por exemplo, foram desenvolvidas várias estruturas que são capazes de aplicar/administrar agentes terapêuticos no canal auditivo externo do ouvido externo. A Patente U.S. N° 4034759 de Haerr divulga um tubo oco, cilíndrico, feito de material de esponja (e. g., celulose desidratada) que é inserido dentro do canal auditivo externo de um doente. Quando medicamentos líquidos são postos em contacto com o tubo, consequentemente, o mesmo expande-se contra as paredes do canal auditivo. Como resultado, é evitada a remoção acidental do tubo. Além disso, os materiais medicinais absorvidos pelo tubo são mantidos em 1 contacto com as paredes do canal auditivo externo para fins de tratamento. Outros dispositivos absorventes concebidos para o tratamento do canal auditivo externo e estruturas de tecidos relacionados são descritos na Patente U.S. N° 3528419 de Joechle, Patente U.S. N° 4159719 de Haerr e Patente U.S. N° 2642065 de Negri. A patente de Negri descreve, especificamente, um dispositivo de administração de medicamento com um recipiente de medicamento frágil, montado internamente que, quando quebrado, liberta medicamentos líquidos num membro absorvente.

No entanto, a administração de agentes terapêuticos de uma maneira controlada e eficaz é consideravelmente mais difícil no que diz respeito a estruturas de tecidos do ouvido interno (e. g., aquelas porções do ouvido circundadas pelo osso da cápsula ótica e contidas no interior do osso temporal que é o tecido ósseo mais denso em todo o corpo humano). A mesma situação existe em relação aos materiais teciduais que conduzem ao ouvido interno (e. g., a membrana da janela redonda). Estruturas exemplificativas de tecidos do ouvido interno de grande importância com a finalidade de tratamento incluem, mas não se limitam à cóclea, o saco/ducto endolinfático, o labirinto vestibular e todos os compartimentos (e tubos conectores) que incluem estes componentes. O acesso a estes e outras regiões de tecido do ouvido interno é, tipicamente, conseguido por meio de uma variedade de estruturas, incluindo mas não limitado à membrana da janela redonda, a janela oval/plataforma do estribo, o ligamento anular e a cápsula ótica/osso temporal, todos os quais serão considerados "estruturas de tecido da interface ouvido médio-interno", conforme descrito com maiores detalhe adiante. Além disso, conforme aqui indicado, o ouvido médio será definido como a zona de tecido fisiológico contendo ar por trás 2 da membrana timpânica (e. g., a membrana do tímpano) e na frente do ouvido interno.

Os tecidos do ouvido interno acima enumerados são de tamanho mínimo e apenas prontamente acessíveis através de processos microcirúrgicos invasivos. A fim de tratar várias doenças e estados associados com os tecidos do ouvido interno, a administração de medicamentos a tais estruturas é, muitas vezes, de grande importância. Medicamentos representativos que são tipicamente utilizados para tratar os tecidos do ouvido interno incluem mas não se limitam à ureia, manitol, sorbitol, glicerol, lidocaína, xilocaína, epinefrina, imunoglobulinas, cloreto de sódio, esteróides, heparina, hialuronidase, antibióticos aminoglicosídeos, (estreptomicina/gentamicina), antioxidantes, neurotrofinas, factores de crescimento de tecido nervoso, vários péptidos terapêuticos, e polissacáridos. De particular interesse nesta lista são os compostos que são utilizados para alterar a permeabilidade da membrana da janela redonda no interior do ouvido utilizando, por exemplo, técnicas de hialuronidase e iontoforéticas (definidas abaixo). Do mesmo modo, o tratamento dos tecidos do ouvido interno e/ou cavidades de fluidos pode envolver alterar as características de pressão, volume, actividade eléctrica e temperatura dos mesmos. Especificamente, deve ser mantido um equilíbrio preciso no que diz respeito à pressão de vários fluidos no interior do ouvido interno e os seus compartimentos associados. Desequilíbrios nos níveis de pressão e volume de tais fluidos podem causar vários problemas, incluindo, mas não limitado a estados conhecidos como hidropsia endolinfática, hipertensão endolinfática, hipertensão perilinfática, hidropsia perilinfática, fístula perilinfática, fístula intracoclear, doença de Ménière, acufeno, vertigem, perda de audição relacionada com lesão/anomalia da célula ciliada ou 3 ganglionar e rupturas em várias estruturas de membrana no interior do ouvido.

Os métodos convencionais para a administração de agentes terapêuticos ao ouvido interno envolvem encher o ouvido médio com uma solução ou outro veiculo do agente terapêutico (ver, e. g., Shea Otolaryngol Clin North Am. 30 (6): 1051-9 (1997)).

Outros métodos utilizam materiais que ocorrem naturalmente, tais como a gelatina (e. g., Gelfoam, ver, e. g., Silverstein Ann

Otol Rhinol Laryngol Suppl. 112: 44-8. (1984); Lundman et al.,

Otolarynsol 112: 524 (1992); Nedzelski et al., Am. J. Otol. 14: 278-82 (1993); Silverstein et al., Ear Nose Throat J. 75: 468-88 (1996); Ramsay et al., Otolaryngol. 116: 39 (1996); Ruan et al,. Hear Res 114: 169 (1997); Wanamaker et al., Am. J. Otology 19: 170 (1998); Arriaga et al., Laryngoscope 108: 1682-5 (1998); e Husmann et al., Hear Res 125: 109 (1998)), hialuronano ou ácido hialurónico (ver, e. g., o documento WO 97/38698; Silverstein et al., Am J. Otol. 19 (2): 196-201 (1998)), ou cola de fibrina ou outro veiculo à base de fibrina (ver, e. g., Balough et al., Otolaryngol. Head Neck Surg. 119: 427-31 (1998) Parked.

Larynsoscope 107: 1378-81 (1997)). Embora estes métodos possam, em última instância, resultar na administração de fármaco no ouvido interno (e. g., por perfusão através da membrana da janela redonda), a administração do agente terapêutico não é, de um modo geral, bem controlada e/ou a utilização de materiais veiculares pode estar associada com efeitos secundários adversos. Por exemplo, a utilização de materiais à base de gelatina, tais como Gelfoam pode causar fibrose na cavidade do ouvido médio (ver, e. g., Laurent et al., Am. J. Otolaryngol 1 (3): 181-6 (1986); Liening et al., Otolarynzol. Head Neck Surg. 116: 454-7 (1997)). Além disso, os materiais veiculares que ocorrem naturalmente, de um modo geral, não retêm o seu formato 4 a seguir à introdução no ouvido (e. g., os materiais são naturalmente viscosos ou tornam-se mais liquidos depois da introdução no ouvido). As alterações no formato dos materiais veiculares tornam extremamente difícil recuperar completamente os materiais do local de introdução, se tal for desejado (e. g., para terminar a terapêutica). As alterações no formato dos materiais veiculares podem até impedir a administração de agentes terapêuticos adicionais em tratamentos subsequentes (ver, e. g., Silverstein et al., Am J. Otol 18: 586-9 (1997), que descreve como a espuma de gelatina torna-se semelhante a uma pasta e impede que futuras injecções deste material atinjam os fluidos do ouvido interno.

Ainda de interesse relativamente à administração de agentes terapêuticos ao ouvido médio, ouvido interno e estruturas de tecidos da interface ouvido médio-interno escritas nas Patentes U.S. N° 5421818; 5474529; e 5476446, cada uma das quais aqui incorporadas por referência. A Patente U.S. N° 5421818 descreve um sistema de tratamento que compreende uma porção de reservatório com uma cavidade interna concebida para reter um fornecimento de composições fluidas terapêuticas dentro do mesmo. 0 dispositivo compreende ainda um meio de transferência de fluido (e. g., poros, uma membrana semi-permeável, e semelhantes) que permite que materiais fluidos sejam administrados, sempre que necessário, por exemplo, à membrana da janela redonda para a subsequente difusão no ouvido interno. A Patente U.S. N° 5474529 envolve um aparelho para tratamento terapêutico com uma pluralidade de porções de reservatório e porções múltiplas de tronco concebidas para implante, por exemplo, no saco e dueto endolinfático utilizando técnicas de microcirurgia. Finalmente, a Patente U.S. N° 5476446 divulga um aparelho para tratamento terapêutico compreendendo 5 uma porção de reservatório para reter materiais de medicamento liquido dentro do mesmo e primeiro e segundo troncos. 0 segundo tronco pode ficar alojado no interior do canal auditivo externo do doente lateral à membrana timpânica com o primeiro tronco a alojar-se, por exemplo, no interior de uma abertura formada na plataforma do estribo/ligamento anular, de modo que os materiais medicinais possam ser administrados ao ouvido interno a partir da porção do reservatório.

Uma abordagem diferente para transferir materiais para dentro e para fora do ouvido interno (e. g., por meio do nicho da janela redonda/membrana da janela redonda) é divulgado no Pedido de Patente U.S. N° 08/874208 do qual o presente requerente é co-titular, (Arenberg et al.) intitulado "INNER EAR FLUID TRANSFER AND DIAGNOSTIC SYSTEM" e apresentado em 13 de Junho de 1997. Este pedido descreve um sistema em que são proporcionadas uma ou mais condutas de transferência de fluido, que são operacionalmente conectadas a um membro de cobertura que pode ser colocado sobre ou, pelo menos parcialmente, no interior do nicho para criar uma zona de recepção de fluido. 0 membro de cobertura pode ser uma estrutura semelhante a uma placa ou pode compreender um material compressível. Composições compressiveis representativas para utilização com o membro de cobertura incluem, substancialmente, absorventes não fluidos, produtos do tipo espuma, tais como espuma de polietileno, espuma de poliéter, espuma de poliéster, espuma de cloreto doe polivinilo, espuma de poliuretano e borracha de espuma (e. g., sintética ou natural).

Ainda outro sistema para transferir materiais para dentro e para fora do ouvido interno é divulgado no Pedido pendente de Patente U.S. N° 09/121460 do qual o presente requerente é co- 6 titular, (Arenberg et al.) intitulado "FLUID TRANSFER AND DIAGNOSTIC SYSTEM FOR TREATING THE INNER EAR" e apresentado em 23 de Julho de 1998. Este sistema em particular utiliza uma conduta de transferência de fluido compreendendo uma ou mais passagens através da mesma. Ligada à conduta há uma bexiga insuflável dimensionada para inserção, pelo menos parcialmente, no interior de uma cavidade interna do ouvido (e. g., o nicho da janela redonda). Quando insuflada, a bexiga encaixa-se na parede lateral da cavidade interna, prendendo, deste modo, a bexiga e parte da conduta no interior da cavidade interna, permitindo, deste modo, a transferência de fluidos de e para a cavidade interna. 0 documento WO 97/38698 divulga a administração de uma composição de ácido hialurónico e gentamicina para o tratamento da doença de Ménière. Esta composição é injectada no ouvido médio através de uma agulha de calibre fino e é capaz de manter a sua posição a fim de proporcionar uma superfície que, substancialmente, contacta a membrana redonda do ouvido médio.

Apesar das abordagens descritas acima que proporcionam inúmeros benefícios, permanece uma necessidade na técnica para métodos e dispositivos adicionais para a administração de agentes terapêuticos ao ouvido interno. A presente invenção proporciona tais métodos e dispositivos.

Sumário da Invenção É um objectivo da presente invenção proporcionar um sistema concebido à medida para administrar agentes terapêuticos 7 aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais de uma maneira altamente eficaz. É outro objectivo da invenção proporcionar um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais gue é conseguido com um grau mínimo de intervenção cirúrgica. É outro objectivo da invenção proporcionar um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais que seja capaz de transferir fármaco tanto de modo sustentado como controlado (e. g., libertação programada) de uma maneira precisa e selectiva. É outro objectivo da invenção proporcionar um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais que seja capaz de ser utilizado eficazmente em doentes de todas as idades e que seja igualmente capaz de administrar uma ampla variedade de agentes terapêuticos em dosagens diferentes. Estas dosagens incluem situações de microdosagem, em que os fármacos são fornecidos em quantidades de nanograma ou microgramas. É ainda um outro objectivo da invenção proporcionar um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais que é conseguido com um grau mínimo de desconforto para o doente. É ainda um outro objectivo da invenção proporcionar um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais que seja seguro, eficaz e requeira pouca, ou nenhuma, monitorização médica. É ainda outro objectivo da invenção proporcionar um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais que envolve um nivel minimo de despesa e possa ser utilizado para tratar uma ampla variedade de estados do ouvido interno. É ainda outro objectivo da invenção proporcionar um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais que proporcione o médico responsável com um grau considerável de controlo pela duração da administração do fármaco, a taxa de transferência do fármaco para o ouvido interno e os tipos de fármacos que podem ser administrados.

Estes objectivos são atingidos com uma unidade de administração de fármaco de acordo com a reivindicação 1. A invenção proporciona um sistema para administrar agentes terapêuticos aos tecidos do ouvido interno e regiões teciduais utilizando um material de meio veicular de libertação controlada que é combinado (e. g., impregnado, cheio ou revestido) com um ou mais agentes terapêuticos. 0 material de meio veicular (e. g., na forma de uma unidade individual ou "massa") é, então, completamente inserido no nicho da janela redonda de um doente, adjacente ou contra a membrana da janela redonda. 0 ambiente fisiológico natural do nicho da janela redonda (incluindo o pH, nivel de temperatura e, nivel de humidade do mesmo) coopera com o material de meio veicular para fazer com que os materiais do fármaco sejam libertados a partir do mesmo. Quando o material de meio veicular compreende um material biodegradável, a porção do material biodegradável é absorvida nas regiões adjacentes ao tecido e, em seguida, metabolizada pelo organismo. Quando o 9 material de meio veicular compreende um material não degradável que, por exemplo, não degrada com o tempo no organismo, tal tipo de material é geralmente retido no local do implante ao longo do decurso da terapêutica e pode ser removido mais tarde. Numa forma de realização, o material de meio veicular retém o seu formato (e. g., em virtude da reticulação) de modo que a unidade de administração do fármaco possa ser fisicamente removida do nicho da janela redonda ou outro local de implante depois da administração do fármaco, ou quando é desejável terminar a terapêutica.

Depois da libertação no nicho da janela redonda, conforme discutido acima, o agente terapêutico passa para dentro e através da membrana da janela redonda. Este passo é conseguido de acordo com uma variedade de interacções físicas entre o agente terapêutico e a janela redonda incluindo, mas não necessariamente limitado aos seguintes processos: osmose, difusão, electrodifusão, electroosmose, transporte activo/passivo, drenagem por tensão superficial ou uma combinação destes. Há outros pormenores, modificações e formas de realização importantes associados com este processo único que serão discutidos mais adiante. Como resultado, os agentes terapêuticos desejados (e. g., compostos farmacológicos) são administrados de uma maneira controlada, completa, substancialmente automática e uniforme com um grau mínimo de desconforto para o doente e interacção do médico. Neste sentido, a presente invenção representa um avanço substancial no tratamento dos tecidos do ouvido interno e administração de fármaco otológico.

Deste modo, a presente invenção envolve um sistema e método de administração de fármaco minimamente invasivo que 10 oferece muitas vantagens incluindo: (1) a administração repetível, precisa, eficaz e activa/passiva sustentada de agentes terapêuticos no ouvido interno através da membrana da janela redonda (ou outras estruturas da interface do ouvido médio-interno, conforme discutido mais adiante); (2) a administração de uma ampla variedade de agentes terapêuticos (e. g., preparações farmacêuticas) de uma maneira segura e directa através da utilização de materiais veiculares de libertação controlada; (3) a realização eficaz da administração de fármaco sem processos cirúrgicos excessivamente invasivos; (4) a capacidade de iniciar um passo de administração de fármaco único que resultará na administração controlada/sustentada de agentes terapêuticos no ouvido interno de um doente sem outros processos médicos, monitorização ou desconforto para o doente; e (5) obtenção dos benefícios descritos acima por meio da utilização de um material de meio veicular de libertação controlada que é combinado com um ou mais agentes terapêuticos (e. g., composições farmacêuticas) e colocado, pelo menos parcialmente, no nicho da janela redonda de um doente na forma de uma massa consistindo numa pastilha ou outra unidade estrutural. Em concordância, a presente invenção representa um avanço na técnica do tratamento, diagnóstico e administração de medicamento no ouvido interno, conforme descrito em pormenor adiante.

Conforme indicado acima, a presente invenção envolve um método altamente eficaz e minimamente invasivo para a transferência controlada e especifica para o local (e. g., "microdosagem") de agentes terapêuticos especificados pelo médico para o ouvido interno por meio da membrana da janela redonda (que é localizada centralmente no interior do nicho da janela redonda, conforme discutido anteriormente) . 11 0 seguinte sumário da presente invenção representa uma análise geral das novas características mencionadas acima. Uma descrição mais pormenorizada da invenção será apresentada mais tarde na Descrição Pormenorizada das Formas de Realização Preferidas. A fim de atingir os objectivos aqui citados, é primeiro proporcionada uma unidade de administração de fármaco individual. A unidade de administração de fármaco (que é dimensionada para a completa colocação no interior do nicho da janela redonda ou outra cavidade interna do ouvido, conforme indicado anteriormente) é compreendida de dois componentes principais, nomeadamente, (1) , pelo menos, um material de meio veicular de libertação controlada; e (2) um ou mais agentes terapêuticos seleccionados, associados (de uma forma preferida, mas não exclusivamente, de uma maneira homogénea) com o material de meio veicular. 0 termo "agentes terapêuticos" será interpretado para abranger fármacos e quaisquer outros materiais nas formas líquida, sólida, semi-sólida, cristalina ou outras que proporcionam benefícios terapêuticos em relação aos tecidos do ouvido interno ou os outros tecidos de interesse. Composições suplementares incluindo, mas não limitadas a plasticizantes, lubrificantes e outras, também podem ser utilizadas na unidade de administração de fármaco em quantidades selectivamente variáveis, conforme necessário, e determinadas por teste piloto preliminares. Neste sentido, a presente invenção não ficará restrita a quaisquer materiais de meio veicular em particular, agentes terapêuticos, composições suplementares, quantidades destes componentes, e outro parâmetros operacionais, salvo se for aqui especificado em contrário. Os materiais representativos que podem ser empregues em relação aos componentes utilizados para produzir as unidades de administração de fármaco 12 reivindicadas serão enumerados adiante na secção de Descrição Pormenorizada das Formas de Realização Preferidas.

Numa forma de realização, o material de meio veicular compreende, pelo menos, um material de origem sintética. Isto possibilita a selecção e concepção à medida de um material de meio veicular que tenha características óptimas de administração e/ou outras características desejadas, e. g., a retenção do formato, o afastamento ou a redução dos efeitos secundários adversos (e. g., reacções alérgicas, irritação, indução de fibrose, etc.), carga de fármaco aumentada ou características de libertação de fármaco optimizadas. Neste sentido, o termo "sintético", conforme utilizado neste contexto, será definido para abranger as composições de uma origem não animal, conforme discutido mais adiante, com a colocação de um material de meio veicular sintético directamente no nicho da janela redonda constituindo um novo desenvolvimento com um perfil de alta segurança. Deve ser observado, também, que o termo "animal", como aqui utilizado, também abrangerá seres humanos. Deste modo, a palavra "sintético" excluirá, igualmente, produtos de origem humana.

Noutra forma de realização, o material de meio veicular compreende materiais poliméricos que são reticulados para proporcionar uma unidade de administração de fármaco que, substancialmente, retém o seu formato durante a libertação do(s) agente(s) terapêutico(s). Por exemplo, a reticulação do material de meio veicular pode ser tal que, com a adição de água a um pH aproximadamente neutro e a cerca da temperatura corporal do indivíduo no qual o material será implantado, a unidade de administração de fármaco expande uma quantidade substancialmente previsível. De um modo geral, o material veicular pode ser 13 física ou quimicamente reticulado para expandir uma quantidade previsível, tipicamente, na gama de cerca de 20% a cerca de 200% das suas dimensões originais. Normalmente, o material veicular reticulado expandirá, pelo menos, cerca de 25% a 100% e pode expandir até 200% ou mais das suas dimensões originais. O grau real de reticulação irá variar de acordo com o(s) próprio (s) material(ais) reticulado(s), formato e tamanho da unidade de administração e outros factores que ficarão prontamente evidentes ao técnico com conhecimento corrente da matéria. Numa forma de realização a reticulação é alcançada utilizando um ou mais agentes sintéticos de reticulação ou por meio de processos físicos de reticulação, i.e., submetendo o material a ser reticulado a condições às quais o material não é naturalmente exposto para proporcionar um material que não ocorre na natureza no decurso de processos naturais aos quais o material é exposto (e. g., irradiação gama, irradiação ultravioleta, reticulação térmica, pressão e outras). A reticulação pode ser conseguida através de ligações covalentes, ligações iónicas, ligações por hidrogénio ou domínios de cristalização. Os agentes e métodos de reticulação adequados são bem conhecidos na técnica e irão variar de acordo com o material utilizado e outros factores que ficarão prontamente evidentes ao técnico com conhecimento corrente da matéria, mediante a leitura da presente descrição. A unidade de administração de fármaco seleccionada (que pode ser configurada de muitas formas diferentes sem limitação, incluindo pastilhas, discos, esferas, cubos, unidades cilíndricas, cordões) é, então, colocada no interior do nicho da janela redonda do indivíduo sob consideração. O termo "colocação" ou "colocado", conforme utilizado neste contexto, abrange a completa inserção da unidade de administração de fármaco no nicho da janela redonda. 14

Conforme definido em mais pormenores adiante, o nicho da janela redonda inclui uma parede lateral interna no interior da mesma. Imediatamente depois da colocação da unidade de administração de fármaco no interior do nicho da janela redonda, a unidade de administração de fármaco entrará em contacto físico directo com uma parede lateral interna do nicho. Do mesmo modo, devido ao tamanho relativamente pequeno do nicho, a inserção da unidade de administração de fármaco no interior do mesmo, tipicamente, fará com que a mesma fique localizada directamente adjacente ou "contra" a membrana da janela redonda. 0 termo "contra" conforme aqui utilizado indica que a unidade de administração de fármaco fica proximal à membrana da janela redonda e não pretende excluir a separação da unidade de administração de fármaco e a membrana da janela redonda por uma quantidade de agente terapêutico (e. g., uma película) ou outro material fluido. Deste modo, tanto "contra" como "adjacente" pode permitir, pelo menos, uma transferência de fluido mínima entre a unidade de administração de fármaco e a membrana da janela redonda.

Um método descrito é altamente eficaz, independentemente da orientação em particular da unidade de administração de fármaco em relação à membrana da janela redonda. A unidade de administração de fármaco apenas necessita ser orientada em relação à membrana e posicionada no interior ou adjacente ao nicho da janela redonda, de modo a facilitar o contacto de um agente terapêutico da unidade com a membrana da janela redonda. Por exemplo, quando a unidade de administração é concebida para permitir o fluxo de agente terapêutico para fora da unidade, a administração do agente à membrana da janela redonda não requer, necessariamente, que a unidade de administração per se entre em 15 contacto fisicamente com a membrana da janela redonda, mas apenas que o agente terapêutico que tem origem na unidade de administração alcance e entre em contacto com a membrana da janela redonda, de modo a facilitar a difusão do agente dentro e através da membrana para alcançar o local de acção desejado no interior do ouvido interno.

Uma vez que a unidade de administração de fármaco está posicionada (e. g., colocada) no interior do nicho da janela redonda, conforme discutido acima, o agente terapêutico pode ser libertado do material de meio veicular como resultado, por exemplo, da difusão do agente do material veicular (e. g., enquanto o material veicular, substancialmente, retém o formato no momento do implante), do arrasto do solvente pelo dreno do solvente, da dissolução do material veicular (e. g., biodegradação do material veicular) ou da electrodifusão do material veicular. Como resultado, a unidade de administração de fármaco permite a libertação dos agentes terapêuticos desejados. 0 agente terapêutico pode difundir directamente no interior da membrana da janela redonda ou permear por uma película de fluido em contacto entre a unidade de administração e a membrana da janela redonda. 0 termo "permite", conforme utilizado em relação com a libertação dos agentes terapêuticos da unidade de administração de fármaco, envolve deixar a unidade de administração de fármaco no doente até ocorrer a libertação do agente terapêutico de forma total ou parcial. Isto pode envolver um período de tempo que varia de minutos a horas, dependendo das composições sob consideração. 0 mecanismo físico preciso associado com a libertação do fármaco dependerá do material de meio veicular em particular a ser utilizado, conforme discutido adiante. A libertação do agente terapêutico é conseguida ao longo do tempo, de acordo com o ambiente físico único do nicho 16 da janela redonda incluindo o seu pH, temperatura, caracteristicas de humidade e tipo de material de meio veicular a ser utilizado, e outros factores semelhantes. Se o material de meio veicular associado com a unidade de administração de fármaco for biodegradável, o mesmo será, em última instância, absorvido nos tecidos adjacentes no organismo, seguido pela degradação metabólica do mesmo. Os materiais não degradáveis podem ser removidos pelo médico responsável depois da administração do fármaco utilizando inúmeras técnicas cirúrgicas minimamente invasivas.

Durante o processo anterior, o agente terapêutico previamente incorporado será libertado da unidade de administração de fármaco e, em seguida, entrará em contacto com a membrana da janela redonda. 0 agente terapêutico passará, então, através da membrana, de acordo com uma variedade de processos físicos naturais incluindo, mas não limitado a osmose, difusão, electrodifusão, transporte activo/passivo ou uma combinação destes. Os agentes terapêuticos podem, então, eficazmente, tratar os tecidos do ouvido interno em questão. 0 tempo necessário para alcançar a libertação completa do agente terapêutico varia em virtude de inúmeros factores, incluindo mas não limitado ao tipo de material de meio veicular sendo utilizado, o tamanho da unidade de administração de fármaco como um todo, as condições do meio ambiental no interior do nicho da janela redonda e outras considerações, conforme determinado por investigação preliminar de rotina. 0 tempo de administração pode variar desde algumas horas a muitos meses, o que pode ser ajustado de acordo com os factores enumerados acima. Numa forma de realização, a unidade de administração de fármaco proporciona a administração durante um período de, pelo 17 menos, cerca de 36 horas a várias semanas ou meses, ou mais. Quando a unidade de administração de fármaco é conectada de forma operacional a um reservatório de agente terapêutico, a administração do agente pode ser mantida por um curso de terapêutica estendido, e. g., de, pelo menos, 48 horas a 12 meses, geralmente de, pelo menos, cerca de 72 horas a cerca de 6 meses ou mais (e. g., até que o reservatório seja esvaziado completamente ou, quando o reservatório é substituído ou reenchido, por um período de tempo ainda mais prolongado (e. g., por toda a vida do indivíduo)). Neste sentido, a invenção reivindicada não será restrita a quaisquer tempos de administração de fármaco ou materiais associados com a unidade de administração de fármaco conforme indicado anteriormente. Do mesmo modo, os exemplos específicos destes itens serão, uma vez mais, apresentados adiante na secção da Descrição Pormenorizada das Formas de Realização Preferidas. 0 processo aqui descrito, uma vez mais, oferece uma variedade de benefícios importantes. Em particular, a transferência específica para o local dos agentes terapêuticos desejados dentro do ouvido interno pode ocorrer de uma maneira controlada, completa e uniforme com o mínimo de desconforto para o doente. Do mesmo modo, conforme discutido anteriormente, 0 processo reivindicado é caracterizado por um alto nível de versatilidade em relação com (1) o tamanho da unidade de administração de fármaco sendo utilizada; (2) os agentes terapêuticos em particular, associados com o material de meio veicular; (3) as proporções específicas dos componentes no interior das unidades de administração de fármaco incluindo as concentrações dos agentes terapêuticos (que podem variar, conforme necessário); e (4) o mecanismo de administração da medicação. De acordo com estes benefícios, a presente invenção 18 representa um avanço significativo na terapêutica do ouvido interno que permite que ocorra o tratamento de uma maneira muito eficaz, substancialmente automática, com exigências mínimas de monitorização.

Como uma nota adicional, o tempo de administração do fármaco pode ser modificado (e. g., aumentado ou diminuído) em relação a uma dada unidade de administração de fármaco por meio da adição de materiais fluidos suplementares (incluindo mas não limitado a água, solução de soro fisiológico, agente terapêutico adicional e outros) . A necessidade para a adição de fluidos suplementares será determinada de acordo com testes preliminares de rotina no doente e as unidades de administração de fármaco sob consideração. Além disso, a transferência de fluidos suplementares para a unidade de administração de fármaco seleccionada para o interior do nicho da janela redonda (ou outra cavidade interna do ouvido) pode ser conseguida utilizando os dispositivos em particular divulgados nas Patentes U.S. N° 5421818; 5474529 e 5476446 das quais o presente requerente é co-titular, todas de Arenberg et al., bem como os Pedidos de Patentes U.S. N° 08/874,208 (apresentados em 13/6/97) e 09/121460 (apresentado em 23/7/98) dos quais o presente requerente é co-titular, que são também de Arenberg et al. A quantidade de materiais fluidos suplementares a ser administrada irá depender de muitos factores determinados pelo teste inicial do doente incluindo, mas não limitado ao material de meio veicular sendo utilizado, a taxa de administração de fármaco desejada, e outros.

Num dispositivo fora do âmbito da invenção, a ser discutido com mais pormenor adiante, as unidades de administração de fármaco da presente invenção podem ser aderidas 19 a ou formadas numa extremidade terminal de um membro alongado. A extremidade do membro alongado tendo no mesmo a unidade de administração de fármaco é, então, inserida, pelo menos parcialmente, no nicho da janela redonda, conforme discutido acima. Esta técnica facilita, substancialmente, a inserção e a subsequente manipulação física da unidade de administração de fármaco no interior do nicho da janela redonda (e. g., a remoção quando a terapêutica está terminada ou quando a administração do agente terapêutico está completa). 0 membro alongado pode permanecer ligado à unidade de administração de fármaco durante a libertação do agente terapêutico ou pode ser configurado para ser desconectado da unidade de administração de fármaco depois da colocação da mesma no nicho da janela redonda. A separação pode ser realizada quando necessário pela selecção da maneira em que a unidade de administração de fármaco é presa ao membro alongado (por exemplo, escolhendo os adesivos apropriados, etc.) 0 membro alongado pode servir como uma conduta para a administração de agentes terapêuticos para encher ou reencher a unidade de administração de fármaco e/ou para a administração de fluidos suplementares à unidade de administração de fármaco, conforme descrito acima. Por exemplo, o membro alongado pode ser um membro oco compreendendo um lúmen que pode ser substancialmente vazio ou completa ou parcialmente cheio com um material absorvente para facilitar o transporte do agente terapêutico de uma extremidade do membro alongado para a extremidade oposta compreendendo a unidade de administração de fármaco. Alternativamente, o membro alongado pode ser um membro sólido compreendido por um material que permite o transporte de um agente terapêutico de uma extremidade do membro alongado para a 20 extremidade oposta que serve como a unidade de administração de fármaco (e. g., por drenagem por acção capilar). Quando o membro alongado é suficientemente longo (e. g., de um comprimento suficiente para permitir que o médico manipule a unidade de administração de fármaco no interior do nicho da janela redonda a partir de um local externo ao ouvido (ou desde o ouvido médio/externo, conforme necessário), o agente terapêutico pode ser administrado através da segunda extremidade posicionada, por exemplo, no exterior da membrana timpânica ou no interior do ouvido médio. A administração do agente ou outros fluidos suplementares à unidade de administração pode ser ainda facilitada pela presença de aberturas na parede lateral adjacentes ou na porção do membro alongado em contacto com o material veicular.

Noutro dispositivo fora do âmbito da invenção, o membro alongado é ligado, de forma operacional, a um reservatório de agente terapêutico para facilitar a administração de fluidos e/ou agente terapêutico suplementar à unidade de administração de fármaco. 0 reservatório, que opcionalmente pode ser reenchido, pode ser uma bexiga ou bolsa cheia de fluido, ou pode ser um reservatório de um dispositivo de administração de fármaco (e. g., uma bomba), em que o dispositivo de administração de fármaco facilita o movimento do fluido do reservatório por meio de um mecanismo de difusão ou de convecção. Quando o membro alongado é ligado, de forma operacional, a um reservatório, o membro alongado pode compreender, por exemplo, i) um material impermeável ou semi-permeável substancialmente fluido, ii) o material absorvente de fluido (i.e., um material que absorve fluido para facilitar o movimento do fluido, por exemplo, de um reservatório para um local de administração desejado (e. g., para a unidade de 21 administração de fármaco ou directamente ao nicho da janela redonda)), ou iii) uma combinação destes.

Os membros alongados em particular ou parâmetros de tamanho associados a estas estruturas podem variar conforme necessário. Os membros alongados podem envolver unidades semelhantes a hastes sólidas ou tiras, membros ocos de configuração tubular, elementos semelhantes a um fio e outros. Um membro alongado tubular, oco, é de valor considerável para facilitar o fluxo de materiais fluidos suplementares à unidade de administração de fármaco, conforme indicado acima (se forem utilizados tais materiais fluidos). Os membros alongados podem ser produzidos de muitos materiais diferentes incluindo, mas não limitado a plástico (e. g., polietileno ou borracha de silicone, ou materiais de policarbonato, adequados para utilização médica).

Em ainda outro dispositivo fora do âmbito da invenção, a unidade de administração de fármaco pode ser formada na extremidade terminal de um membro alongado feito de um material electricamente condutor (e. g., metal) que é idealmente configurado na forma de um fio, conforme divulgado nas Patentes U.S. N° 5421818; 5474529, e 5476446 todas de Arenberg et al. A extremidade terminal desta estrutura (com a unidade de administração de fármaco aderida à mesma ou moldada sobre a mesma) pode, então, ser inserida, pelo menos parcialmente, no nicho da janela redonda com a administração do fármaco ocorrendo conforme discutido acima. 0 membro alongado feito de material condutor (também aqui caracterizado como um "membro condutor alongado") constitui um sistema de transmissão de potencial eléctrico que é utilizado para transmitir potenciais eléctricos para dentro e para fora do 22 ouvido interno, de uma forma preferida, através da membrana da janela redonda. 0 termo "potencial" será interpretado no sentido lato para abranger qualquer tipo de sinal, corrente, tensão ou impulso eléctrico independentemente da forma, magnitude ou origem. Numa forma de realização discutida em substancial pormenor adiante, o membro condutor alongado envolverá um fio metálico, tira ou outra estrutura semelhante com uma ponta em forma de bola, arco, cogumelo, plana ou em forma de colher na extremidade terminal que, de uma forma preferida, se projecta numa direcção para fora a partir da unidade de administração de fármaco. Colocando a ponta em contacto fisico directo com a membrana da janela redonda durante a utilização do aparelho (ou em contacto com os materiais teciduais adjacentes à mesma, o que será considerado equivalente, nomeadamente, a mucosa/osso do nicho da janela redonda e outros), terão lugar vários passos importantes. Estes passos incluem: (1) a administração do fármaco à unidade de administração de fármaco, seguida pela transferência do fármaco para dentro e através da membrana da janela redonda; e (2) a transmissão de potenciais de excitação ou não excitação eléctricos para e/ou da membrana para análise terapêutica e outras finalidades utilizando várias técnicas, de uma forma preferida, englobadas no termo "electrococleografia" ou "ECoG". Processos de iontoforese também podem ser facilitados utilizando os componentes enumerados acima, sendo este termo definido para envolver um processo em que a energia eléctrica é utilizada para transportar o fármaco através da membrana da janela redonda. A iontoforese pode ser utilizada para facilitar a transferência dos materiais de fármaco libertados para dentro e através da membrana da janela redonda.

Conforme indicado acima, a selecção de qualquer dado processo para colocar a unidade de administração de fármaco, pelo 23 menos parcialmente, dentro do nicho da janela redonda (ou outra cavidade interna indicada do ouvido), uma vez mais, será determinada de acordo com teste piloto preliminar envolvendo o doente sob consideração, os estados a serem tratados, os materiais a serem utilizados em relação à unidade de administração de fármaco e outros factores relacionados. Deste modo, a presente invenção não será restrita a qualquer dada abordagem para colocar a unidade de administração de fármaco, pelo menos parcialmente, dentro do nicho da janela redonda de um doente. A presente invenção representa um avanço na técnica de terapêutica e tratamento do ouvido interno. 0 sistema de tratamento proporciona inúmeros benefícios e capacidades, conforme indicado anteriormente, incluindo, mas não limitado a: (1) a administração repetivel e sustentada de agentes terapêuticos dentro do ouvido interno por meio da membrana da janela redonda (ou outras estruturas teciduais da interface ouvido médio-interno; (2) a administração de muitos agentes terapêuticos diferentes (e. g., preparações farmacêuticas) ao ouvido interno de uma maneira segura e directa; (3) a obtenção da administração eficaz de fármaco sem procedimentos cirúrgicos excessivamente invasivos; e (4) a utilização de um método de um passo único para administrar agentes terapêuticos dentro do ouvido interno de um paciente sem procedimentos médicos complexos, monitorização e desconforto para o doente. Por estas e outras razões enumeradas adiante, a invenção reivindicada representa um avanço substancial na técnica de tratamento otológico e de administração de fármaco.

Estes e outros objectivos, características e vantagens da invenção tornar-se-ão prontamente evidentes a partir da seguinte 24

Breve Descrição dos Desenhos e Descrição Pormenorizada das Formas de Realização Preferidas.

Breve Descrição dos Desenhos A Fig. 1 é uma vista frontal em perspectiva em formato ampliado de uma unidade de administração de fármaco representativa produzida a partir das composições aqui discutidas. A Fig. 2 é uma vista em corte transversal em formato ampliado da unidade de administração de fármaco da Fig. 1. A Fig. 3 é uma representação esquemática de uma unidade de administração de fármaco posicionada no interior do nicho da janela redonda de um doente adjacente à membrana da janela redonda. A Fig. 4 é uma representação esquemática de uma unidade de administração de fármaco tendo, pelo menos, uma porção da unidade posicionada no interior do nicho da janela redonda. A Fig. 5 é uma representação esquemática de uma unidade de administração de fármaco das Figs. 1-2 posicionada na extremidade de um membro alongado, sólido, do tipo haste. A Fig. 6A é uma representação esquemática de uma unidade de administração de fármaco das Figs. 1-2 posicionada na extremidade de um membro alongado, oco (e. g., tubular) que está parcialmente ilustrado em corte transversal. 25 A Fig. 6B é uma representação esquemática de uma unidade de administração de fármaco das Figs. 1-2 posicionada na extremidade de um membro alongado, oco (e. g., tubular)(ilustrado em secções transversais), cujo membro alongado compreende aberturas para o fluxo de fluido para dentro da unidade de administração de fármaco. A Fig. 6C é uma representação esquemática de um membro alongado compreendendo uma unidade de administração de fármaco e ligada de forma operacional a um reservatório. A Fig. 6D uma representação esquemática do sistema de administração de fármaco compreendendo um membro alongado compreendendo uma unidade de administração de fármaco e ligada de forma operacional a um reservatório, com o sistema de administração de fármaco posicionado no ouvido de um indivíduo. A Fig. 7 é uma representação esquemática de uma unidade de administração de fármaco das Figs. 1-2 posicionada na extremidade de um membro alongado na forma de um elemento electricamente condutor (e. g., um fio ou semelhante). A Fig. 8 é uma representação esquemática de uma unidade de administração de fármaco das Figs. 1-2 posicionada no membro condutor da Fig. 6 que está inserido no ouvido de um doente. 26

Descrição Pormenorizada das Formas de Realização

Preferidas

Antes dos dispositivos da invenção serem descritos, deve ser entendido que esta invenção não é limitada às formas de realização em particular aqui descritas, uma vez que tais dispositivos podem, naturalmente, variar. Deve também ser entendido que a terminologia aqui utilizada tem a finalidade de descrever apenas formas de realização em particular e não se destina a limitar o âmbito da presente invenção que será limitada apenas pelas reivindicações anexas.

Salvo definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado conforme entendidos de um modo geral por uma pessoa com conhecimento corrente da técnica à qual esta invenção pertence. Embora muitos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, são agora descritos os métodos e materiais preferidos.

As publicações aqui discutidas são proporcionadas exclusivamente pela sua divulgação antes da data de apresentação do presente pedido. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de preceder tal publicação em virtude de invenção anterior. Além disso, as datas de publicação proporcionadas podem ser diferentes das datas reais de publicação que podem necessitar de serem confirmadas independentemente.

Conforme indicado acima, a presente invenção envolve um método único e altamente eficaz para administrar agentes terapêuticos no interior do ouvido interno e regiões de tecidos 27 adjacentes por meio da membrana da janela redonda. A "membrana da janela redonda" consiste numa estrutura de membrana celular, fina, posicionada no interior de uma cavidade no ouvido médio conhecida como o "nicho da janela redonda". Ambas estas estruturas são ilustradas e discutidas na Patente U.S. N° 5421818, de Arenberg et al. A membrana da janela redonda tem inúmeras caracteristicas físicas importantes incluindo um carácter semi-permeável que permite que os agente terapêuticos (e. g., as moléculas) sejam prontamente transferidas através da membrana por meio de difusão, osmose, iontoforese, transporte activo/passivo e outros, conforme definido mais adiante. A membrana da janela redonda proporciona várias oportunidades únicas em relação à transferência de fármacos para o interior do ouvido interno através da membrana. Para a finalidade desta invenção, tanto a membrana da janela redonda como o nicho da janela redonda serão aqui, colectivamente, designadas como "estruturas de tecido da interface ouvido médio-interno". Do mesmo modo, o ouvido médio será de novo definido como a zona fisiológica de tecido contendo ar por trás da membrana timpânica (e. g., a membrana do tímpano) e na frente do ouvido interno. Basicamente, o "ouvido interno" consiste naquelas porções do ouvido contidas no interior da cápsula ótica e do osso temporal que é o tecido ósseo mais denso em todo o corpo humano. As estruturas exemplificativas de tecidos do ouvido interno de principal importância incluem, mas não se limitam à cóclea, o saco/ducto endolinfático, o labirinto vestibular e todos os compartimentos/tubos conectores que incluem ou contêm qualquer um destes componentes. A fim de tratar várias doenças e estados associados com os tecidos do ouvido interno, a administração de medicamentos aos 28 mesmos é de grande importância. Os medicamentos representativos (também aqui designados como "agentes terapêuticos") que são, tipicamente, utilizados para tratar tecidos do ouvido interno na forma sólida, semi-sólida, gel, cristalina ou outras formas incluem mas não se limitam a ureia, manitol, sorbitol, glicerol, lidocaína, xilocaina, epinefrina, imunoglobulinas, cloreto de sódio, esteróides, heparina, hialuronidase, antibióticos aminoglicosideos, (estreptomicina/gentamicina), antioxidantes, neurotrofinas, factores de crescimento de tecido nervoso, vários péptidos terapêuticos, e polissacáridos. Do mesmo modo, o tratamento dos tecidos e/ou fluidos do ouvido interno pode envolver alterar as caracteristicas de pressão, volume, actividade eléctrica e temperatura dos mesmos. Conforme anteriormente indicado, deve ser mantido um equilíbrio preciso no que diz respeito à pressão de vários fluidos no interior do ouvido interno e os seus compartimentos associados. 0 desequilíbrio nos níveis de pressão e volume de tais fluidos pode causar vários problemas, incluindo, mas não limitado a estados conhecidos como hidropsia endolinfática, hipertensão endolinfática, hipertensão perilinfática, doença de Ménière e hidropsia perilinfática. É um objectivo desta invenção proporcionar um método eficaz, minimamente invasivo para transferir agentes terapêuticos para o interior do ouvido interno que seja adequado para utilização com uma ampla variedade de diferentes fármacos, preparações farmacêuticas e outros, conforme indicado adiante. Em particular, o método aqui descrito é específico para o local em relação ao nicho da janela redonda e membrana da janela redonda (ou outras cavidades internas do ouvido conforme discutido adiante, embora o nicho da janela redonda seja de primordial interesse). 0 método emprega uma unidade de 29 administração de fármaco altamente especializada produzida de um material de meio veicular de libertação controlada, combinado com um ou mais agentes terapêuticos. Quando colocados no nicho da janela redonda, os agentes terapêuticos são libertados do material de meio veicular utilizando uma variedade de mecanismos físicos diferentes, conforme indicado mais tarde nesta secção. Os agentes terapêuticos libertados passarão, então, através da membrana da janela redonda por meio de difusão, osmose, transporte activo/passivo e outros processos de transferência de material. Em seguida, os agentes terapêuticos entrarão no ouvido interno (ou outra cavidade desejada) onde pode ocorrer o tratamento. A colocação da unidade de administração de fármaco directamente, pelo menos parcialmente, no interior do nicho da janela redonda facilita muito e representa um sistema de administração especialmente direccionado que evita a administração prematura do fármaco e que requer apenas um passo para conseguir, substancialmente, a transferência controlada de fármaco, "automática", com a mínima monitorização do médico e o mínimo desconforto para o doente. A invenção também assegura que os agentes terapêuticos serão transferidos directamente para a membrana da janela redonda e não serão administrados, inadvertidamente, a outras regiões de tecido fora do nicho da janela redonda. Desta maneira, a administração do fármaco pode ser conseguida de um modo repetível, sustentado e controlado sem a utilização de dispositivos cirúrgicos complexos ou subsistemas de administração de fármaco. A "administração sustentada", conforme aqui utilizado, refere-se à administração de fármaco durante um período de tempo prolongado (e. g., várias horas a vários dias ou mais) sem preocupação com padrão ou taxa de administração de fármaco. A "administração controlada", conforme aqui utilizado, 30 refere-se à administração de fármaco que é regulada, e. g., administrada num padrão de administração seleccionado com cinética previsível e seleccionada.

Por estas razões e as outras razões enumeradas adiante, a invenção reivindicada representa um avanço substancial na técnica do tratamento otológico e administração de fármaco. A. As Unidades de Administração de Fármaco da Presente Invenção Vários dispositivos diferentes produzidos de acordo com o sistema reivindicado podem ser utilizados para alcançar os objectivos enumerados acima. Várias formas de realização das unidades de administração de fármaco (e componentes associados com os mesmos) serão agora discutidas em pormenor. Em seguida, será discutida a maneira na qual estes sistemas são utilizados num indivíduo vivo. Deve ser observado que, nesta altura, todas as dimensões, materiais, componentes, parâmetros, passos do processo e técnicas de construção enumeradas adiante são proporcionadas apenas a título de exemplo, não sendo a presente invenção limitada a estes itens, salvo se for assim limitada nas reivindicações anexas. Além disso, as novas técnicas apresentadas adiante não serão restritas a quaisquer teorias em particular de funcionamento incluindo a maneira em que as unidades de administração de fármaco dissolvem ou, então, libertam os agentes terapêuticos. Estes processos envolvem uma variedade de interacções altamente complexas que, embora não completamente compreendidas, serão explicadas adiante ao máximo possível. Finalmente, o termo "indivíduo vivo", conforme utilizado neste contexto, abrangerá tantos os seres humanos como 31 os animais sendo as aplicações veterinárias também abrangidas na presente invenção. I. A Unidade de Administração de Fármaco Básica

Com referência às Figs. 1-2, uma estrutura aqui designada como uma "unidade de administração de fármaco" é ilustrada, de uma forma genérica, no numeral de referência 10. A unidade 10 de administração de fármaco permite a administração controlada de fármaco no interior do ouvido interno de um indivíduo humano, e. g., por meio do nicho da janela redonda/membrana da janela redonda, conforme indicado anteriormente. De acordo com este objectivo, a unidade 10 de administração de fármaco é dimensionada de forma óptima para colocação parcial ou completa (e. g., "colocação, pelo menos, parcial") no interior do nicho da janela redonda. Uma vez mais, enquanto as formas de realização preferidas da invenção serão aqui descritas com referência mais importante à colocação da unidade 10 de administração de fármaco no nicho da janela redonda, a mesma pode ser inserida em várias outras cavidades internas no ouvido o que ficará prontamente evidente a partir da discussão aqui proporcionada.

Com referência continuada às Figs. 1-2, a unidade 10 de administração de fármaco consiste, optimamente, numa massa 12 macia ou semi-macia (e. g., flexível) de um material 14 de meio veicular de libertação controlada. A massa 12 do material 14 de meio veicular é igualmente associada a um ou mais agentes terapêuticos (e. g., fármacos/composições farmacêuticas nas formas sólida, líquida, gel, cristalina ou outras), conforme discutido em pormenor adiante. O material 14 de meio veicular 32 associado com a massa 12 é, uma vez mais, concebido para libertar quimicamente ou, então, distribuir os agentes terapêuticos associados com os mesmos quando, pelo menos, uma porção da unidade 10 de administração de fármaco é colocada no interior do nicho da janela redonda de um doente. A dissolução/libertação ocorrerá de acordo com o ambiente fisico único do nicho da janela redonda (ou outra cavidade interna seleccionada do ouvido) incluindo, mas não limitada ao seu pH, temperatura e caracteristicas de humidade (bem como as caracteristicas químicas do material de meio veicular) . Se o material de meio 14 veicular for produzido de um composto biodegradável, o mesmo será, em última instância, dissolvido, absorvido e metabolizado pelo organismo depois da administração do fármaco ou removido do ouvido médio através do tubo de Eustáquio. Os materiais não degradáveis podem ser deixados em posição no interior do nicho ou extraídos utilizando técnicas cirúrgicas minimamente invasivas, conforme definido adiante. Numa forma de realização concebida para facilitar a libertação controlada do fármaco, a massa 12 é optimamente homogénea e, de uma forma preferida, de um carácter não poroso (e. g., não celular), de modo que os agentes terapêuticos seleccionados possam ser administrados de uma maneira gradual durante períodos de tempo controlados, sem reabsorção indesejada na massa 12 (o que pode ocorrer em relação a materiais multi-celulares dependendo da sua natureza química). Do mesmo modo, os materiais biodegradáveis são preferidos e novos na presente invenção quando utilizados para produzir a massa 12, uma vez que os mesmos são, em última instância, absorvidos pelo organismo. Isto evita a necessidade de recuperar quaisquer materiais residuais do nicho da janela redonda durante o processo de tratamento e, deste modo, contribui com o carácter minimamente invasivo da presente invenção. Em concordância, a colocação de uma composição de meio veicular biodegradável combinada com um ou 33 mais agentes terapêuticos especificamente no interior do nicho da janela redonda é um desenvolvimento único que oferece muitos benefícios. A fim de atingir os objectivos enumerados acima, o material 14 de meio veicular é, uma vez mais, concebido para libertar um agente terapêutico desejado ao longo do tempo, de modo que o mesmo possa ser transferido para e através da membrana da janela redonda. 0 material 14 de meio veicular não será restrito a quaisquer composições químicas em particular para esta finalidade. A selecção de qualquer dado material 14 de meio veicular será realizada de acordo com teste piloto preliminar envolvendo as condições específicas do ouvido interno a ser tratado, o regime de tratamento desejado e outros factores relacionados. Em concordância, os métodos e estruturas aqui reivindicados não são "específicos de meios veiculares" sendo muitas composições diferentes adequadas para esta finalidade, salvo indicado ao contrário aqui.

Serão agora discutidos exemplos explicativos e não limitativos do material 14 de meio veicular que são adequados para utilização na construção da unidade 10 de administração de fármaco. A seguinte descrição de materiais será dividida em grupos, a título de clareza e conveniência. 1. Materiais Biodegradáveis

Este grupo de composições químicas é preferido na presente invenção e envolve muitos compostos diferentes que, em última instância, são metabolizados de uma maneira segura e eficaz pelo organismo depois da administração do fármaco estar completa. De 34 um ponto de vista genérico, as seguintes classes de compostos biodegradáveis (e. g., materiais biodegradáveis sintéticos, e. g., polímeros orgânicos) podem ser utilizadas em relação ao material 14 de meio veicular : polianidridos hidrófobos, poliortoésteres, polifosfazenos, polifosfoésteres/fosfoésteres, ácidos poliláctico/glicolípido, gelatina reticulada, e pseudopoliaminoácidos. Todos estes materiais são considerados como sendo "biodegradáveis" com este termo sendo definido, de uma maneira genérica, para envolver uma composição que degradará ou então, dissolverá e, depois, será absorvida fisiologicamente quando colocada no interior do corpo humano ou outro sistema vivo.

Os processos de degradação aplicáveis associados com estes materiais envolvem, principalmente, a erosão da superfície, a difusão ou a hidrólise (dependendo de qual material biodegradável é utilizado) que conduz à administração do fármaco gradual e controlada. A taxa de libertação do fármaco (discutida mais adiante) dependerá do composto em particular seleccionado para ser utilizado, o que, por sua vez, se relaciona com as cadeias laterais específicas e comprimentos de cadeias laterais utilizadas nos polímeros seleccionados. A taxa de libertação do fármaco, bem como a taxa de biodegradação, também podem ser dependentes da complexidade da estrutura, e. g., a natureza tortuosa da via através da qual a molécula do fármaco tem de se mover para ser libertada da unidade de administração de fármaco. A complexidade estrutural pode depender da trama ou nós do material estrutural, o grau de compressão utilizado para moldar o material e/ou o grau de reticulação do material. De um modo geral, conforme discutido acima, a reticulação pretende englobar qualquer força física que 35 permita que as moléculas sejam retidas numa disposição especifica (e. g., uma rede ou malha), incluindo forças intermoleculares e forças cristalinas. Numa forma de realização, o material biodegradável é reticulado de modo que a unidade de administração de fármaco retém, substancialmente, o seu formato como um todo durante toda ou uma porção substancial de um período de tempo de terapêutica, e. g., o tempo durante o qual se permite que a libertação do(s) agente(s) terapêutico(s) ocorra ou é desejada. A biodegradação subsequente do material veicular pode estar associada com alterações no formato da unidade de administração para permitir a bioabsorção ou a dissolução do material biodegradável. São bem conhecidos na técnica vários agentes e métodos de reticulação para conseguir a reticulação dos materiais biodegradáveis. De uma forma preferida, a reticulação é conseguida de modo que o material reticulado final para a unidade de administração seja substancialmente não tóxico (e. g., pela utilização de reticulação térmica, irradiação gama, irradiação ultravioleta, reticulação química, etc.). De um modo geral, o grau de reticulação está inversamente relacionado com o grau de expansão ou absorção de água pela estrutura polimérica formada. 0 grau de expansão ou absorção de água regula a taxa do transporte de fármaco pela estrutura polimérica.

Outros factores que podem influenciar a taxa de administração de fármaco utilizando sistemas biodegradáveis incluem, mas não se limitam à aplicação de campos magnéticos, bem como as alterações em pH, temperatura e outros. Finalmente, outra consideração importante no controlo do tempo de libertação de fármaco envolve a presença de excipientes ácidos ou básicos em combinação com os polímeros biodegradáveis escolhidos conforme discutido, por exemplo, em Leong, K., et al., J. Biomed 36

Mater Res, 19(8):941-955 (1985); e Finne, U., et al., J. Pharm

Sei, 80 (7) :670-673 (1991) .

Embora possam ser utilizadas, sem limitação, várias composições biodegradáveis, os materiais de polianidrido (que são hidrófobos em carácter) representam os materiais preferidos para as finalidades enumeradas acima. Estes compostos estão discutido, em geral, em Laurencin, C., "Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers", CRC Press, Boca Raton, FL (EUA), pp. 59-102 (1995). Basicamente, de acordo com esta referência, o anidrido trimelítico é misturado com tirosina para formar o ácido N-trimelitirosinico. Este material é, então, convertido em anidridos mistos por aquecimento às temperaturas de refluxo na presença de anidrido acético. A fim de obter polímeros mais longos, são utilizados espaçadores alifáticos. Conforme discutido em mais pormenor adiante, um ou mais agentes terapêuticos são associados com o produto polianidrido resultante utilizando várias técnicas. Uma destas técnicas é conhecida como "trituração" em que o fármaco de interesse e o polímero são fisicamente moídos e misturados um ou outro em forma de pó. São também de interesse os procedimentos de moldagem por fusão em que o polímero é aquecido acima da sua temperatura de fusão, seguido pela adição do fármaco seleccionado ao polímero fundido. Estas técnicas também podem ser aplicadas a outros polímeros biodegradáveis aqui discutidos. Dados adicionais relativos aos compostos de polianidrido com a finalidade de administração de fármaco estão apresentados em Tamada, J., et al., Journal of Biomaterial Science, Polymer Edition, 3(4) :315-353 (1992) . Do mesmo modo, os compostos de polianidridos biodegradáveis hidrófobos que são particularmente bem adequados para utilização como o material 14 de meio veicular na massa 12 associados com a unidade 10 de 37 administração de fármaco estão disponíveis comercialmente da Guilford Pharmaceuticals, Inc., de Baltimore, MD (EUA).

Outro polímero biodegradável que pode ser utilizado como material 14 de meio veicular envolve compostos de poliortoéster que estão descritos, de uma forma genérica, em Merkli, A., et al., Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 4: 505-516 (1993). As fontes comerciais para os polímeros biodegradáveis de poliortoéster que podem ser utilizados na unidade 10 de administração de fármaco como material 14 de meio veicular incluem, mas não se limitam a DSL BioMedica, Inc., de San Diego, CA (EUA). A combinação de um composto de poliortoéster com uma composição de fármaco seleccionada (e. g., gentamicina) está descrita em Merkli, A., et al., Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 4: 505-516 (1993), conforme citado acima, e na Patente U. S. No. 5461140. A fim de produzir, por exemplo, uma massa 12 de material 14 de meio veicular contendo uma composição de poliortoéster combinada com gentamicina, os reagentes utilizados para fabricar o polímero de poliortoéster (nomeadamente, ortoacetato de trimetilo e 1,2,6,-hexanotriol) são colocados num recipiente (e. g., um balão de fundo redondo). Sob condições anidras, adiciona-se, então, o ciclo-hexano. A reacção de polimerização é catalizada pela adição de ácido p-tolueno sulfónico. Esta mistura é, então, aquecida sob árgon com agitação vigorosa e, depois de quatro horas, os produtos secundários residuais (e. g., o metanol) são removidos. A solução restante é, então, submetida a aquecimento adicional, arrefecimento e a adição de trietilamina para neutralizar o ácido p-tolueno sulfónico. Os materiais líquidos que permanecem neste estágio são subsequentemente vertidos sendo o polímero sólido restante seco sob vácuo. A purificação do polímero (e. g., poliortoéster) é conseguida pela adição de tetra-hidrofurano, sendo a mistura 38 resultante precipitada utilizando metanol anidro contendo pequenas quantidades de trietilamina no mesmo. 0 produto polimérico precipitado, purificado é, em sequida, colhido por filtração e seco num forno a vácuo. A fim de adicionar o aqente terapêutico desejado (e. g., a gentamicina numa forma de realização representativa não limitativa), o produto polimérico de poliortoéster é primeiro dissolvido em tetra-hidrofurano anidro. A gentamicina é, então, combinada com o polímero dissolvido numa proporção de peso de 1:10 (gentamicina:polímero). A fracção solvente líquida residual é, em seguida, removida por evaporação para dar uma massa 12 flexível, semi-sólida (e. g., macia) que pode ser utilizada como unidade 10 de administração de fármaco de acordo com os processos definidos adiante. Deve ser observado que o processo anterior é proporcionado apenas com a finalidade de exemplo e não deve limitar a invenção em nenhum respeito. Outros materiais de meio veicular poliméricos biodegradáveis e não biodegradáveis podem ser associados com um ou mais agentes terapêuticos de uma maneira semelhante ao processo exposto acima que foi proporcionado com a finalidade de guia genérico.

Ainda outra técnica para produzir a massa 12 da unidade 10 de administração de fármaco utilizando um polímero biodegradável como o material 14 de meio veicular envolve um processo conhecido como "moldagem por compressão", conforme discutido em Laurencin, C., Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers, CRC Press, Boca Raton, FL (EUA), p. 78 (1995), conforme citado acima. Do mesmo modo, a massa 12 de polímero biodegradável pode ser formulada de uma maneira suficientemente flexível para permitir a injecção deste material (utilizando sistemas hipodérmicos convencionais), pelo menos parcialmente, no interior 39 do nicho da janela redonda. 0 polímero biodegradável também pode ser formulado para produzir materiais conhecidos como "microesferas hidrófilas". Estas composições podem ser utilizadas num gel injectável para introdução directa num doente.

Embora vários outros materiais (e suas classes) possam ser utilizados como material 14 de meio veicular na presente invenção, a utilização de polímeros biodegradáveis é de particular interesse. Estes materiais podem ser configurados de muitas formas diferentes e são, em última instância, desintegrados (e. g., degradados quimicamente e, então, dissolvidos) no interior do nicho da janela redonda. Os produtos da dissolução são, então, absorvidos pelo organismo e eliminados utilizando processos metabólicos naturais. A utilização de um polímero biodegradável como material 14 de meio veicular na unidade 10 de administração de fármaco (Fig. 1) é igualmente vantajosa de acordo com a sua capacidade de dissolver (na maioria dos casos) por erosão da superfície. A erosão da superfície da unidade 10 de administração de fármaco permite a libertação mais eficaz, completa e constante do agente terapêutico durante um período de tempo que varia deste algumas horas até muitos meses. No entanto, a taxa exacta de administração do fármaco a partir da massa 12 de material 14 de meio veicular dependerá dos muitos factores enumerados acima, juntamente com a composição química do polímero biodegradável, a maneira como o agente terapêutico é distribuído no polímero e se alguns excipientes básicos ou ácidos são adicionados ao polímero, conforme indicado anteriormente. Além disso, a distribuição do fármaco pode ser controlada por meio de várias modificações químicas ao polímero seleccionado, sem limitações. Por exemplo, o polímero pode ser concebido de modo a que o mesmo também funcione como um material bioadesivo, facilitando, deste 40 modo, a retenção apropriada no nicho da janela redonda e a administração especifica para o local do fármaco desejado. 0 agente terapêutico e o polímero também podem ser seleccionados de modo que os mesmos se liguem um ao outro, de forma covalente, em vez de serem simplesmente misturados. Este processo em particular influenciará, substancialmente, a taxa de administração do fármaco. Finalmente, polímeros biodegradáveis múltiplos, com características de dissolução diferentes, podem ser combinados para produzir uma unidade 10 de administração de fármaco composto, de fase múltipla, com uma ou mais "zonas" que se dissolverão mais depressa do que outras zonas. Desta maneira, a taxa de libertação do fármaco pode ser controlada e, então, manipulada.

Os polímeros biodegradáveis adequados para utilização aqui, estão disponíveis comercialmente de muitas fontes incluindo aquelas citadas acima. Uma outra fonte destes materiais é a Alkermes, Inc. de Cambridge, MA (EUA). Independentemente de qual o polímero biodegradável é seleccionado para utilização nesta forma de realização, a associação de pelo menos um destes materiais com um ou mais agentes terapêuticos (discutido em pormenor adiante) proporciona muitos benefícios. Estes benefícios, uma vez mais, incluem a capacidade de obter a administração de fármaco altamente controlada com mínimas exigências de monitorização e desconforto mínimo para o doente.

2. HIDROGÉIS

Outra classe de composições que pode ser utilizada como material 14 de meio veicular na unidade 10 de administração de 41 fármaco da Fig. 1 envolve um grupo de materiais conhecidos como "hidrogéis". Os hidrogéis (que são principalmente poliméricos em carácter) expandem-se em água, mas não degradam. A libertação de fármaco que utiliza estes materiais depende da quantidade de expansão que variará de composto para composto, levando em consideração inúmeros factores, incluindo o grau de reticulação no polímero hidrogel de interesse. Numa forma de realização, o material é reticulado de modo que a unidade de administração de fármaco retém, substancialmente, o seu formato como um todo durante toda ou uma porção substancial de um período de terapêutica desejado, e. g.r o tempo durante o qual se permite que a libertação do(s) agente (s) terapêutico (s) tem lugar ou é desejada. Numa outra forma de realização, as partículas do fármaco sólido são misturadas num veículo polimérico para formar uma matriz não erodível. Uma matriz contendo menos de cerca de 20% em peso de fármaco, tipicamente, permitirá a difusão da solução do fármaco pela rede do polímero. Uma matriz com mais de 20% em peso de fármaco, tipicamente, cerca de 30% a 80% em peso de fármaco, permitirá que o fármaco se difunda pelos canais aquosos criados na matriz quando a matriz entra em contacto com o corpo para absorver humidade.

Os compostos representativos de hidrogel que podem ser utilizados para produzir a unidade 10 de administração de fármaco incluem, mas não se limitam a álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno e metacrilato de poli-hidroximetilo, sós ou em associação. Estes e outros polímeros hidrogéis estão disponíveis comercialmente de muitas fontes incluindo Polysciences, Inc. de Warrington, PA, (EUA). A fim de incorporar um agente terapêutico seleccionado num polímero hidrogel numa forma de realização representativa, o pH do 42 hidrogel é idealmente reduzido em cerca de várias unidades de pH pela adição de materiais ácidos, de modo que a expansão prematura seja evitada. Em seguida, o hidrogel é aquecido em combinação com o agente terapêutico até que seja integrado no hidrogel.

Igualmente de interesse na classe de hidrogel são os materiais conhecidos como "microesponjas" que estão disponíveis comercialmente da Advanced Polymer Systems, Inc., de Redwood City, CA (EUA). Estas composições são produzidas utilizando reacções de polimerização de suspensão de radicais livres. As microesponjas são fabricadas a partir de inúmeros precursores poliméricos incluindo, mas não limitados a estirénicos, metacrilatos e outros. Além disso, vários materiais pastosos tendo um carácter de hidrogel podem ser utilizados na unidade 10 de administração de fármaco, conforme discutido mais adiante.

3. COMPOSTOS NÃO BIODEGRADÁVEIS 0 material 14 de meio veicular também pode ser produzido a partir de composições classificadas como "compostos não biodegradáveis" que são capazes de administração eficaz de fármaco, de acordo com a pressente invenção. Embora estes não biodegradem no nicho da janela redonda (ou outra cavidade interna do ouvido), são capazes de conseguir a administração do fármaco por meio de difusão ou outros processos relacionados. Especificamente, numa unidade 10 de administração de fármaco feita de materiais deste grupo (que são principalmente poliméricos em carácter), os agentes terapêuticos difundirão para fora da unidade 10 ao longo do tempo, de acordo com o carácter reticulado especializado dos polímeros não biodegradáveis. A selecção de qualquer dada composição nesta 43 classe (conforme determinado por teste piloto preliminar) dependerá da quantidade de reticulação no composto. 0 grau de reticulação, uma vez mais, irá controlar as taxas de administração do fármaco. Numa forma de realização, o grau de reticulação é tal que a unidade de administração de fármaco retém, substancialmente, o seu formato como um todo durante toda, ou substancialmente toda, a porção de um período de terapêutica desejada, e. g., o tempo durante o qual se permite que a libertação do(s) agente (s) terapêutico(s) tenha lugar ou é desejada.

Embora a presente invenção não seja restrita a quaisquer polímeros, principalmente do tipo difusão, em particular não biodegradáveis, as composições exemplificativas e preferidas nesta classe abrangem, sem limitação, acetato de polivinilo, acetato de etileno vinilo, silicone, polietileno, cloreto de polivinilo, poliuretano e suas misturas. De particular interesse é a utilização de materiais de silicone que estão disponíveis comercialmente de inúmeras fontes incluindo a Dow Corning Company de Midland, MI (EUA) sob o nome de "SILASTICS". Os produtos comerciais de silicone são tipicamente fornecidos como uma mistura "pré-polimerizada" que é associada a um agente terapêutico e catalizada para completar o processo de produção de acordo com as técnicas padrão discutidas em, por exemplo, Golomb, G., et al.r J. Pharm. Sei., 76: 271-276 (1987). No entanto, de um modo geral, a produção de uma unidade 10 de administração de fármaco a partir de um ou mais dos materiais enumerados acima é conseguida submetendo à levigação o fármaco de interesse no polímero seleccionado. Este processo produz uma unidade de administração completa 10 que contém cerca de 10-30% em peso do agente terapêutico na mesma. 44

4. COMPOSTOS SOLÚVEIS

Uma outra classe de materiais que pode ser utilizada para produzir o material 14 de meio veicular envolve um grupo de produtos conhecidos como compostos "solúveis" (que são principalmente poliméricos em natureza) . As composições representativas nesta classe incluem hidroxipropilmetilcelulose e hidroximetilcelulose. Estes materiais são capazes da administração de fármaco por libertação retardada, principalmente por difusão, à medida que o material polimérico se desintegra pelas enzimas no corpo e dissolve. Embora esta forma de realização da invenção não seja restrita a quaisquer fontes de polímeros solúveis em particular, os mesmos podem ser obtidos comercialmente, por exemplo, da Union Carbide Chemicals and Plastics Company, Inc., de Bound Brook, NJ (EUA).

5. MATERIAIS DIVERSOS

Existem várias fontes de dados adicionais referentes aos materiais enumerados acima e outros compostos que podem ser utilizados como material 14 de meio veicular na massa 12 da unidade 10 de administração de fármaco. Por exemplo, as Patentes U.S. N° 4393931 e 5350580 discutem as seguintes composições de libertação controlada: poliesteramidas, ácido poliglicólico, álcool polivinílico, copolímeros de óxido de polietileno/ácido poliláctico e copolímeros de glicólido/láctido. Do mesmo modo, os produtos de administração de libertação controlada que utilizam compostos "ácido poli-L-láctico" são discutidos em (1) Goycoolea, M., et al., Acta Otolaryngol. (Estocolmo), Suppl. 493: 119-126 (1992); e (2) Goycoolea, M., et al., Laryngoscope. 101: 727-732 (Julho de 1991). 45

Além disso, vários de outros compostos "diversos" podem ser utilizados como material 14 de meio veicular na massa 12 da unidade 10 de administração de fármaco (Fig. 1). Estes materiais incluem estruturas semelhantes a pensos dimensionadas para inserção no interior do nicho da janela redonda que consiste numa membrana de suporte impermeável, uma membrana central de limitação da taxa e uma membrana "basal" contendo um material bioadesivo (e. g., policarbofil, polivinilpirrolidona, álcool polivinilico, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e outros). Os produtos semelhantes a pensos (que são substancialmente solúveis em carácter) podem ligar-se à mucosa (incluindo a parede lateral interior do nicho da parede redonda) por quantidades variáveis de tempo até cerca de 1-2 horas de duração ou mais. Outras estruturas de interesse semelhantes a pensos podem ser construídas de polímeros mucoadesivos de bicamada consistindo numa camada de "libertação rápida" e uma camada de "libertação sustentada", a fim de alcançar a libertação controlada do fármaco por um período de 24 horas ou mais. A unidade 10 de administração de fármaco também pode ser produzida de um material 14 de meio veicular consistindo numa base do tipo "pasta" vendida sob o nome de "Orabase" pela Colgate-Palmolive Company de Nova Iorque, NY (EUA) que é um produto bioadesivo. É produzida a partir de carboximetilcelulose sódica, polietileno, pectina e óleo mineral. Este produto pode permanecer no interior do corpo e administrar agentes terapêuticos durante até cerca de 150 minutos ou mais em aplicações típicas. Outros materiais do tipo pomada adequados para utilização na produção da unidade administração de fármaco 10 incluem, mas não se limitam a copolímeros de éter 46 polimetilvinilo/anidrido maléico misturados com gelatina, polietileno e óleo mineral. Ainda outra fórmula na categoria das pomadas consiste em metacrilato de polimetilo misturado com água, hidróxido de sódio, glicerol e tretinoina. Do mesmo modo, outras formulações de pomadas de interesse são produzidas a partir de uma composição conhecida como "Carbopol" que consiste em ácido poliacrílico reticulado com divinilglicol e está disponível comercialmente, por exemplo, da Thornley Company de Wilmington, DE (EUA). Este material pode ser utilizado como material 14 de meio veicular, só, ou associado com componentes adicionais incluindo, mas não limitado a hidroxipropilcelulose e outros compostos poliméricos, plasticizantes e outros. Finalmente, outra composição nesta categoria consiste em acetonida de triancinolona, que é um material à base de bioadesivo concebido para administração sustentada de fármaco.

Podem também ser utilizadas unidades do tipo comprimidos que utilizam um sistema de administração bioadesivo em relação à unidade de administração de fármaco 10. Os materiais exemplificativos nesta categoria estão basicamente descritos na Patente U.S. N° 4226848. Este produto consiste numa estrutura do tipo um comprimido de duas camadas tendo uma camada bioadesiva de hidroxipropilcelulose/"Carbopol" (ver acima) e uma camada de suporte não adesiva à base de lactose. Uma membrana de suporte impermeável também pode ser utilizada nesta estrutura para a administração unidireccional de fármaco. Outros sistemas de comprimidos adequados para utilização em relação à unidade de administração de fármaco 10 incluem aqueles produzidos de derivados de chitosano/alginato.

Finalmente, as composições adicionais na categoria "Diversos" que podem ser utilizadas como material 14 de meio 47 veicular incluem géis bioadesivos produzidos de hidroxipropilcelulose (discutido acima) e compostos carbómeros, bem como o ácido hialurónico e seus derivados.

Apesar das informações, materiais e formulações enumerados acima, esta invenção não será limitada a qualquer composição química em particular em relação ao material 14 de meio veicular utilizado na massa 12 da unidade 10 de administração de fármaco, excepto conforme indicado em contrário adiante. A selecção de qualquer dada composição nas classes enumeradas acima envolverão teste piloto preliminar levando em consideração muitos factores, incluindo o agente terapêutico específico a ser utilizado, o protocolo do tratamento sob consideração e outros factores. Numa forma de realização, o material 14 de meio veicular é de origem sintética (sem quaisquer produtos derivados de animais associados com o mesmo) a fim de evitar reacções alérgicas, rejeição biológica e outros efeitos adversos que possam ser causados por compostos derivados de animais (tais como materiais de gelatina, produtos de colagénio, e outros). Neste sentido, o termo "sintético", conforme utilizado neste contexto, pretende referir-se a materiais de uma origem não animal e, deste modo, exclui materiais, tais como a gelatina, o colagénio, a fibrina e outros. Deve também ser observado que o termo "animal", conforme utilizado neste contexto, também engloba os seres humanos; deste modo, "sintético" pretende excluir produtos de origem humana. A colocação de um material 14 de meio veicular compreendendo, pelo menos, um material de meio veicular directamente no nicho da janela redonda constitui um novo desenvolvimento com um perfil de alta segurança. 0 material sintético do material de meio veicular também pode ser misturado ou combinado com um material não sintético. Materiais 14 sintéticos de meio veicular representativos incluem aqueles enumerados acima. Por exemplo, 48 materiais 14 de meio veicular sintéticos exemplificativos incluem, mas não se limitam a polianidridos hidrófobos, polifosfazenos, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, etileno-acetato de vinilo, silicone e outros. A seguir, com referência à vista em corte transversal da Fig. 2, a massa 12 associada à unidade 10 de administração de fármaco inclui pelo menos um agente 16 terapêutico que é associado com o material 14 de meio veicular, conforme discutido acima. Os termos "associado", "compreende" e "compreendendo", conforme aplicam-se ao material 14 de meio veicular e o agente 16 terapêutico englobam muitas situações diferentes. Por exemplo, estes termos envolverão misturas de ambos os materiais nas quais o agente 16 terapêutico está disperso de forma aleatória, uniforme ou num ou mais locais individuais no material 14 de meio veicular. Do mesmo modo, o agente 16 terapêutico pode estar posicionado totalmente dentro do material 14 de meio veicular ou pode estar disperso na parte externa do material 14 de meio veicular como um revestimento em toda ou em parte da sua superfície. 0 fármaco pode ser revestido em cordões de filamentos de polimero que podem ser tecidos juntos como um fio de cordões múltiplos ou tecidos como uma estrutura semelhante a um tecido. Em concordância, a presente invenção não será limitada a qualquer maneira na qual o agente 16 terapêutico é associado ao material 14 de meio veicular.

Na forma de realização da Fig. 2 (que é proporcionada apenas a titulo de exemplo) , o agente 16 terapêutico é disperso, de forma aleatória, por todo o material 14 de meio veicular em zonas individuais, conforme ilustrado. A localização do agente 16 terapêutico no material 14 de meio veicular influenciará a taxa da administração do fármaco. Por exemplo, os agentes 49 terapêuticos 16 que estão profundamente "embebidos" no material 14 de meio veicular, normalmente levarão mais tempo a serem libertados, comparados com uma unidade 10 de administração de fármaco que tem os agentes terapêuticos 16 localizados na superfície do material 14 de meio veicular. Deste modo, ao modificar a localização do agente 16 terapêutico no material 14 de meio veicular, o tempo da libertação do fármaco pode ser controlado conforme necessário e desejado.

Em relação aos agentes 16 terapêuticos em particular que podem ser utilizados na unidade 10 de administração de fármaco, este termo será interpretado para cobrir uma ampla variedade de materiais incluindo fármacos, preparações farmacêuticas e outros. Pode-se utilizar um único agente 16 terapêutico ou agentes 16 terapêuticos múltiplos, dependendo dos estados a serem tratados. Do mesmo modo, os agentes terapêuticos 16 retidos sobre ou no interior da unidade 10 de administração de fármaco podem abranger líquidos, sólidos (e. g., pós, cristais, microesferas e outros), géis, pastas e quaisquer outras formas que forem necessárias conforme determinado por teste preliminar de rotina. A fim de tratar vários estados do ouvido interno (e outras regiões de tecido), são importantes inúmeros medicamentos. Os materiais representativos abrangidos na expressão "agentes terapêuticos" que são de primordial interesse incluem, mas não se limitam a ureia, manitol, sorbitol, glicerol, lidocaína, xilocaína, epinefrina, imunoglobulinas, cloreto de sódio, esteróides, heparina, hialuronidase, antibióticos aminoglicosídeos, (estreptomicina/gentamicina), antioxidantes, esteróides, anestésicos, neurotrofinas, factores de crescimento de tecido nervoso, péptidos terapêuticos, polissacáridos, perilinfa artificial, quelantes de ferro, antagonistas do cálcio, antagonistas do glutamato, agonistas da 50 dopamina, ácido gama-aminobutírico, inibidores da enzima conversora da interleucina, inibidores de calpaina, péptidos natriuréticos do tipo C, agentes de fluxo sanguíneo coclear, prostaglandinas, agentes de terapêutica de genes, agentes citotóxicos, fármacos osmóticos, anti-histaminas, compostos colinérgicos, fármacos antivirais e outros. Pode-se utilizar tanto um agente 16 terapêutico único como agentes 16 terapêuticos múltiplos.

Do ponto de vista terapêutico, o tratamento dos tecidos e/ou fluidos do ouvido interno pode envolver a alteração das características de pressão, volumétrica e de temperatura dos mesmos. Um equilíbrio preciso tem de ser mantido em relação à pressão de vários fluidos no interior do ouvido interno e os seus compartimentos associados. Desequilíbrios nos níveis de pressão do fluido do ouvido interno podem provocar vários problemas incluindo, mas não limitado a estados conhecidos como hidropsia endolinfática, hipertensão endolinfática, hipertensão perilinfática, doença de Ménière e hidropsia perlinfática, conforme indicado anteriormente. Deste modo, a administração de agentes terapêuticos ao ouvido interno de acordo com o método específico para o local da presente invenção proporciona muitos benefícios importantes, incluindo o controlo dos níveis de pressão do ouvido interno. Deve também ser observado que esta invenção não será limitada a quaisquer agentes terapêuticos em particular, sendo as composições enumeradas acima proporcionadas a título de exemplo. Muitos materiais diferentes podem ser utilizados dependendo de vários factores incluindo o estado específico a ser tratado, o estado físico como um todo do doente e outros factores relacionados. Deste modo, a presente invenção não será considerada "específica de agente terapêutico". 51

Conforme indicado anteriormente, pode-se utilizar tanto um único agente 16 terapêutico como agentes 16 terapêuticos múltiplos em relação à unidade 10 de administração de fármaco, uma vez mais, conforme determinado pelas necessidades do doente sob consideração. Do mesmo modo, um único material 14 de meio veicular ou materiais 14 de meio veicular múltiplos podem ser utilizados em associação para controlar a administração do fármaco de uma maneira muito precisa. Se for utilizado um único material 14 de meio veicular, a unidade 10 de administração de fármaco será caracterizada como um sistema de "fase única". Uma unidade 10 de administração de fármaco com materiais 14 de meio veicular múltiplos na mesma é classificada, apropriadamente, como um sistema de "fase múltipla". Ambos estes sistemas podem ser utilizados com os agentes terapêuticos 16 enumerados acima (e outros materiais) para tratar uma variedade de estados incluindo, mas não limitado a acufeno (de origem no ouvido interno), vertigem (de origem no ouvido interno), perda de audição sensorineural e doença de Ménière.

Conforme anteriormente observado, todas as várias formas de realização da unidade 10 de administração de fármaco descritas nesta secção não serão restritas a quaisquer parâmetros numéricos e formulações específicos. No entanto, numa forma de realização representativa e preferida, a massa 12 associada à unidade 10 de administração de fármaco conterá cerca de 60-90% em peso do material 14 de meio veicular (quer seja utilizado um material 14 de meio veicular único, quer sejam utilizados materiais 14 de meio veicular múltiplos, com a gama acima enumerada envolvendo a quantidade total [combinada] dos materiais 14 de meio veicular). Do mesmo modo, a massa 12 associada à unidade de administração de fármaco 10 irá compreender, optimamente, cerca de 10-40% em peso do agente 16 52 terapêutico total (quer seja utilizado um agente 16 terapêutico único, quer sejam utilizados agentes terapêuticos 16 múltiplos, com a gama acima enumerada envolvendo a quantidade total [combinada] dos agentes terapêuticos 16) . As gamas acima enumeradas são independentes na maneira em que o agente 16 terapêutico é disperso sobre ou no material 14 de meio veicular e o tipo de agente 16 terapêutico sob consideração.

Do mesmo modo, conforme necessário e desejado de acordo com investigação preliminar de rotina, vários componentes suplementares opcionais (não ilustrados) podem ser utilizados na massa 12 sem restrição. A invenção reivindicada não será restrita a quaisquer componentes suplementares em particular ou suas misturas. Os componentes suplementares exemplificativos incluem, mas não se limitam a plasticizantes, lubrificantes, enchimentos e outros (de uma forma preferida, de origem sintética) que podem ser utilizados na unidade 10 de administração de fármaco em quantidades selectivamente variáveis. Numa forma de realização representativa e não limitativa, a massa 12 associada com a unidade 10 de administração de fármaco, tipicamente, conterá cerca de 5-10% em peso dos componentes suplementares associados totais (se forem utilizados) sendo as respectivas quantidades do material 14 de meio veicular e o agente 16 terapêutico reduzidas, correspondentemente, numa quantidade proporcional com base na quantidade de componentes suplementares a serem utilizados. A unidade 10 de administração de fármaco ilustrada nas Figs. 1-2 está configurada, substancialmente, na forma de um cilindro. No entanto, a unidade 10 de administração de fármaco da invenção pode ser produzida em muitas formas diferentes, sem limitação, incluindo pastilhas, discos, esferas, cubos, unidades 53 cilíndricas (Figs. 1-2), cordões, que são dimensionados para colocação no interior do nicho da janela redonda. 0 termo "colocação" ou "colocado", conforme utilizado neste contexto, envolve a completa inserção da unidade 10 de administração de fármaco no interior do nicho da janela redonda.

Com referência às características de tamanho da massa 12/unidade 10 de administração de fármaco, as mesmas diferirão de um doente para o outro, dependendo da idade ou indivíduo, da cavidade na qual a unidade 10 de administração de fármaco será inserida e outros factores. Antes do tratamento de um doente em particular, uma avaliação preliminar pode ser realizada, com a finalidade de seleccionar as características de tamanho óptimas da unidade 10 de administração de fármaco, a fim de alcançar um grau máximo de eficácia. Levando em consideração todos este factores, pode-se afirmar, uma vez mais, que a massa 12 associada com a unidade 10 de administração de fármaco deve ser dimensionada para colocação seja total ou parcialmente (e. g., "pelo menos parcialmente") no interior do nicho da janela redonda de um indivíduo vivo ou outra cavidade interna do ouvido numa forma de realização alternativa. Para atingir este objectivo, inúmeras dimensões representativas serão agora proporcionadas, as quais devem ser consideradas como não limitativas.

Com referência à Fig. 1, a massa 12 associada com a unidade 10 de administração de fármaco será substancialmente cilíndrica (e. g., de corte transversal circular) com um comprimento representativo "L" de 0,5-20 mm e diâmetro "D" de cerca de 0,5-4 mm. Estas amplitudes dimensionais devem abranger indivíduos humanos e animais de várias idades e serão igualmente aplicáveis ao nicho da janela redonda e outras cavidades 54 internas do ouvido de importância, conforme definido mais adiante. As dimensões anteriores podem ser traduzidas a todos os outros formatos associados com a unidade 10 de administração de fármaco da presente invenção, sendo quaisquer ajustes necessários feitos de acordo com as caracteristicas de tamanho do doente a ser tratado. 0 diâmetro pode ainda ser ajustado para mudar por todo o seu comprimento e ser diferente em posições diferentes ao longo do seu comprimento. Uma vez mais, as dimensões exactas associadas com a unidade 10 de administração de fármaco seleccionada pode variar nas amplitudes enumeradas acima ou conforme necessário de acordo com observação e avaliação preliminar dos doentes sob consideração. B. Inserção da Unidade 10 de Administração de Fármaco em

Posição

Muitos métodos, técnicas e abordagens diferentes podem ser utilizados para inserir a unidade 10 de administração de fármaco num doente, desde que a unidade 10, em última instância, fique situada no interior da cavidade desejada (e. g., o nicho da janela redonda). 0 termo "ficar situado", conforme utilizado neste contexto, envolve uma situação em que a unidade 10 de administração de fármaco está situada total ou parcialmente ("pelo menos, parcialmente") no interior do nicho da janela redonda, seja separada da membrana da janela redonda, seja posicionada contra e/ou adjacente à membrana. A unidade 10 de administração de fármaco pode encher o nicho totalmente ou apenas parcialmente. Além disso, a unidade 10 de administração de fármaco pode, na realidade, ser maior do que o nicho, com apenas uma porção da unidade 10 encaixada no interior do nicho. Será, portanto, entendido que a colocação da unidade 10 de 55 administração de fármaco no nicho da janela redonda englobará todas as variações enumeradas acima, sem limitação. Do mesmo modo, embora a seguinte discussão concentre-se no nicho da janela redonda, será aplicável à inserção da unidade 10 de administração de fármaco em outras cavidades internas do ouvido conforme melhor definido mais tarde nesta secção, embora seja um desenvolvimento particularmente novo colocar a unidade 10 de administração de fármaco no nicho da janela redonda, conforme aqui discutido.

Muitos métodos diferentes podem ser utilizados para inserir, pelo menos parcialmente, a massa 12 associada à unidade 10 de administração de fármaco no nicho da janela redonda, conforme indicado anteriormente. Estes processos cirúrgicos são de grande interesse e serão agora discutidos. Todos os métodos e técnicas discutidos adiante serão aplicáveis à unidade 10 de administração de fármaco, independentemente do seu formato, forma ou teor químico. Além disso, as estruturas do ouvido humano ilustradas nas Figs. 3 e 7 são de natureza esquemática e ampliadas a título de clareza. Além disso, nem todas as estruturas do ouvido estão ilustradas (e. g., os ossos do ouvido médio) a fim de simplificar a ilustração das várias formas de realização da invenção, e. g.r os vários posicionamentos da unidade de administração de fármaco no interior do nicho da janela redonda. As figuras aqui proporcionadas não pretendem estar anatomicamente correctas, mas, ao contrário, são apenas esquemáticas e ilustrativas. Informações mais pormenorizadas referentes a estas estruturas são proporcionadas na Patente U.S. N° 5421818 e em Netter, F. Atlas of Human Anatomy, 2a Ed., 1997, Novartis, East Hanover, NJ. 56 A Fig. 3 é uma vista esquemática, em corte transversal parcial do ouvido 40 num indivíduo humano ilustrando a unidade 10 de administração de fármaco das Figs. 1-2 aí inserida. Os requerentes notam que as representações das estruturas e do ouvido médio e interno, como nas Figs. 3 e 7, não pretendem estar anatomicamente correctas, mas, ao contrário, proporcionam uma vista esquemática genérica do posicionamento da unidade de administração de fármaco no interior do ouvido de acordo com uma forma de realização da invenção. Conforme ilustrado na Fig. 3, a unidade 10 de administração de fármaco está posicionada de modo que esteja totalmente localizada no interior do nicho da janela redonda, designada na Fig. 3, de uma maneira genérica, no numeral de referência 42. 0 ouvido interno está ilustrado no numeral de referência 44, sendo omitidos os componentes do ouvido 44 interno (incluindo a cóclea, o labirinto, o saco endolinfático e o dueto endolinfático) a título de clareza e ilustrados na Patente U.S. N° 5421818. 0 desenho esquemático inclui o canal 5 auditivo externo à membrana 60 timpânica para orientação. A membrana da janela redonda é designada, de uma forma genérica, no numeral de referência 46 e constitui uma estrutura de tecido de interface entre o ouvido 50 médio e o ouvido 44 interno. 0 nicho 42 da janela redonda, consiste, basicamente, numa cavidade 52 interna que inclui ainda uma parede 54 lateral interior e uma abertura 56 principal que conduz à cavidade 52 interna. A unidade 10 de administração de fármaco está localizada na Fig. 3 numa posição que é separada (e dirigida para fora) da membrana 46 da janela redonda. No entanto, numa forma de realização alternativa, a unidade 10 de administração de fármaco pode ser colocada na posição "A" na Fig. 3 onde entraria em contacto directo com a membrana da janela 46 redonda e, deste modo, estaria posicionada contra esta estrutura. 57 A Fig. 4 é uma vista esquemática que ilustra uma situação na qual a unidade 10 de administração de fármaco está parcialmente no interior do nicho 42 da janela redonda. A unidade 10 de administração de fármaco pode ser mantida no interior do nicho 42 da janela redonda em virtude do contacto entre a unidade 10 e uma parede 54 lateral interior da cavidade 52 interna. Este contacto pode resultar, por exemplo, da utilização de material expansível para o material veicular da unidade 10. Como com a forma de realização ilustrada na Fig. 3, a unidade 10 de administração de fármaco está localizada na Fig. 4 numa posição que é separada (e dirigida para fora) da membrana 46 da janela redonda. Alternativamente, a unidade 10 de administração de fármaco pode ser colocada na posição mais próxima da membrana da janela redonda, onde a mesma pode entrar em estreita proximidade até o contacto com a membrana 46 da janela redonda. Alternativamente, a unidade 10 de administração de fármaco pode ser colocada numa posição no interior do nicho 42 da janela redonda mais distante da membrana 46 da janela redonda, particularmente onde a unidade 10 estabelece uma zona de recepção de fluido entre uma parede ou porção da unidade 10 e a membrana da janela 46 redonda, e. g., de modo a facilitar o contacto do agente terapêutico com a membrana da janela 46 redonda. A inserção da unidade 10 de administração de fármaco como nas Figs. 3 e 4 é conseguida passando a unidade 10 (utilizando um instrumento microcirúrgico apropriado de desenho convencional) pela membrana 60 timpânica. A membrana 60 timpânica, de uma forma preferida, tem uma incisão 62 na mesma que permite que a unidade 10 de administração de fármaco passe através da mesma. Alternativamente, a unidade 10 de 58 administração de fármaco pode passar por baixo de um retalho timpanomeatal (não ilustrado) dependendo das técnicas escolhidas pelo cirurgião. Se um material 14 de meio veicular injectável for utilizado em relação a unidade 10 de administração de fármaco, a porção da agulha do sistema de injecção (não ilustrado) passa através da incisão 62 na membrana 60 timpânica (ou através do retalho timpanomeatal) da mesma maneira discutida acima em relação à unidade de administração de fármaco 10 não injectável da Fig. 1. Deve ser igualmente observado que a orientação e/ou a inserção adequada da unidade 10 de administração de fármaco num doente pode ser conseguida por meio da utilização de um microscópio cirúrgico convencional ou aparelho de endoscopia otológica do tipo descrito na Patente U.S. N° 5419312 de Arenberg, et al.

Neste ponto, deve ser enfatizado uma vez mais que a presente invenção não está limitada a (1) quaisquer métodos para a colocação da unidade 10 de administração de fármaco em posição no interior do ouvido 40; e (2) qualquer orientação em particular em relação à unidade 10 de administração de fármaco, desde que esta esteja, pelo menos parcialmente, posicionada no interior do nicho 42 da janela redonda, numa forma de realização preferida. A colocação da unidade 10 de administração de fármaco no nicho 42 fará com que a mesma entre em contacto com, pelo menos, uma porção da parede 54 lateral interior. Como resultado, a administração do fármaco é facilitada. Além disso, os materiais de empacotamento do tipo normalmente utilizados para aplicações médicas podem ser utilizados no interior do ouvido 40 para melhor fixar a unidade 10 de administração de fármaco na sua localização desejada. Uma vez que a unidade 10 de administração de fármaco esteja em posição (e. g., conforme ilustrado nas Figs. 3 e 4) a mesma pode ser utilizada para 59 administrar o agente 16 terapêutico de interesse no interior do ouvido 44 interno através da membrana 46 da janela redonda. Especificamente, a unidade 10 de administração de fármaco neste estágio, é "permitida" libertar o agente 16 terapêutico da mesma de acordo com os mecanismos aqui discutidos. 0 termo "permitida", conforme utilizado em relação à libertação de agentes 16 terapêuticos a partir da unidade 10 de administração de fármaco compreende deixar a unidade 10 de administração de fármaco no doente (e. g., no nicho 42 da janela redonda) até que ocorra a administração do agente terapêutico de modo parcial ou completo. Isto pode envolver um período de tempo que varia de minutos a horas, dependendo das composições sob consideração. O agente 16 terapêutico libertado, subsequentemente flui por gravidade, electrodifusão, por bomba, difusão pelo fluido de contacto entre a unidade 10 e a membrana 46 da janela redonda ou outras forças/interacções semelhantes na direcção e para o interior da membrana 46 da janela redonda. Em seguida, o agente 16 terapêutico pode viajar pela membrana 46 da janela redonda e para o interior do ouvido 44 interno para o tratamento dos tecidos, fluidos, compartimentos de fluidos e regiões de tecidos no interior do mesmo. A passagem do agente 16 terapêutico pela membrana 46 da janela redonda tem lugar de acordo com o carácter permeável único desta estrutura, conforme discutido em pormenor acima e na Patente U.S. N° 5421818. Inúmeros processos físicos podem ocorrer em relação à passagem do agente 16 terapêutico pela membrana 46 da janela redonda incluindo, mas não limitado a osmose, difusão, transporte activo/passivo e outros. A maneira na qual o agente 16 terapêutico é libertado da unidade 10 de administração de fármaco dependerá, uma vez mais, da composição de meio 14 veicular em particular que é utilizada. 60 A administração do agente 16 terapêutico está descrita acima em relação aos materiais 14 de meio veicular múltiplos que podem ser utilizados nesta invenção. Especificamente, a libertação do agente 16 terapêutico da unidade 10 de administração de fármaco pode ocorrer por meio de vários processos diferentes variando desde a biodegradação se o material 14 de meio veicular for biodegradável, até a expansão dos materiais hidrogéis se estes compostos forem utilizados como material 14 de meio veicular. Além disso, também pode ser possível ou desejável, conforme determinado por teste preliminar de rotina, adicionar um ou mais materiais fluidos suplementares (e. g., água, soluções de soro fisiológico, formulação terapêutica adicional e semelhantes) no interior do nicho 42 da janela redonda, juntamente com a unidade 10 de administração de fármaco. Tais materiais fluidos suplementares podem ser proporcionados, por exemplo, para facilitar a libertação mais rápida e uniforme do agente 16 terapêutico e/ou para proporcionar o "reenchimento" da unidade de administração de fármaco. A administração de fluido suplementar pode ser conseguida utilizando um aparelho de seringa convencional inserido da mesma maneira discutida acima em relação à unidade 10 de administração de fármaco (e. g., por meio de uma incisão 62 na membrana 60 timpânica ou através de um retalho timpanomeatal (não ilustrado). No entanto, a presente invenção não necessitará a administração de fluido suplementar, o que é um processamento opcional que pode ser utilizado se necessário ou desejado, sendo a quantidade administrada determinada por teste preliminar de rotina. Além disso, a administração do fluido suplementar pode ser realizada de muitas maneiras, incluindo transferência utilizando os processos, dispositivos e componentes descritos nas Patente U.S. N° 5421818; 5474529 e 5476446 das quais o presente requerente é co-titular, todas de Arenberg et al., bem como o Pedido de Patente U.S. 61 Ν° 08/874298 (apresentado em 13 de Junho de 1997) do qual o presente requerente é co-titular, e N° 09/121460 (apresentado em 23 de Julho de 1998), ambos de Arenberg et al., conforme citado acima.

Os tempos e as taxas de administração do fármaco variarão de uma composição 14 de meio veicular para outra. Os tempos de administração podem variar de minutos a vários meses, sendo a composição 14 de meio veicular de interesse seleccionada de acordo com o tempo de administração desejado como determinado, uma vez mais, por teste experimental de rotina. Este teste também levará em conta os efeitos do pH, os níveis de humidade e outros factores ambientais associados com o nicho 42 da janela redonda que, tipicamente, têm influência sobre as taxas de libertação de fármaco. C. Formas de Realização Adicionais São possíveis muitas variações da unidade 10 de administração de fármaco no âmbito da invenção. Todas estas variações incorporam o novo conceito aqui descrito, nomeadamente, a colocação de uma unidade 10 de administração de fármaco contendo o agente terapêutico de libertação controlada no interior do nicho da janela redonda de um doente (ou outra cavidade interna do ouvido), seguido pela libertação do fármaco a partir da unidade 10. Deste modo, toda a informação, dados, técnicas, materiais e processos discutidos acima em relação às formas de realização anteriores são igualmente aplicáveis e incorporadas por referência a esta secção da presente discussão. 62

Um aparelho de administração de fármaco alternativo fora do âmbito da invenção envolve a colocação da unidade 10 de administração de fármaco na extremidade de um membro alongado de tamanho, formato e material de construção variáveis de modo que a unidade 10 de administração de fármaco possa ser colocada no interior do nicho 42 da janela redonda. Este aparelho não será limitado a quaisquer materiais de construção, tamanhos e formatos em particular em relação ao membro alongado. O membro alongado pode ser proporcionado em qualquer uma de uma variedade de configurações, e pode ser oco, sólido, rígido, flexível, poroso, elastomérico ou uma combinação destas características. 0 membro alongado pode compreender, por exemplo, i) um material impermeável ou semi-permeável substancialmente fluido, ii) um material absorvente de fluido (i.e.f um material que absorve fluido para facilitar o movimento do fluido, por exemplo, de um reservatório para um local de administração desejado (e. g., a unidade de administração de fármaco ou directamente ao nicho da janela redonda)), ou iii) uma combinação destes. Podem ser utilizados muitos materiais de construção diferentes com esta finalidade, incluindo mas não limitado a compostos plásticos (e. g.r polietileno, policarbonato, poliuretano, cloreto de polivinilo, acetato de celulose, etileno-acetato de vinilo, álcool polivinílico reticulado, ácido poliláctico glicólico, poliortoésteres, polipropileno, silicone, borracha natural, poliestireno butadieno e outros plásticos e polímeros medicamente aceitáveis), composições metálicas (e. g., aço inoxidável, titânio, ligas de prata, e outras), polímeros biocompatíveis, polímeros revestidos de metal (e. g., acetato de polivinilo, celulose), ou quaisquer outros materiais ou misturas de materiais que sejam aceitáveis para utilização médica no ouvido. 63

Quando for desejado um material com efeito capilar, o material com efeito capilar pode ser qualquer material que tenha uma combinação de formulação de fluido/fármaco que exiba um ângulo de contacto baixo para "humedecer" a superfície dos cordões poliméricos do material. A utilização de tensioactivos na formulação fluido/fármaco pode aumentar o efeito capilar. Os materiais típicos que drenam os meios aquosos são fibras de celulose, tais como fios, fibras de algodão, fibras de lã deslipidadas, fibras de gelatina reticuladas, estruturas de matriz de gelatina reticuladas, ou estruturas de matrizes porosas concebidas a partir dos materiais descritos acima. 0 comprimento total do membro alongado também pode variar conforme necessário, variando de cerca de 0,5 mm a cerca de 15 cm, de cerca de 5-20 mm a cerca de 10 cm ou de cerca de 500 mm a cerca de 5 cm, conforme determinado por teste preliminar de rotina. 0 membro alongado pode ser suficientemente longo para permitir que o médico responsável manipule a posição da unidade 10 de administração de fármaco no interior do nicho 42 da janela oval de um doente desde um local externo ao ouvido (ou a partir do ouvido médio/externo, conforme necessário), e. g., para ancorar o membro alongado na membrana timpânica para administrar fármaco desde fora do canal auditivo, etc.

As Figs. 5-7 ilustram, de forma esquemática, vários membros alongados tendo a unidade 10 de administração de fármaco presa ao mesmo ou dentro do mesmo. A união da unidade 10 de administração de fármaco pode ser conseguida utilizando muitas técnicas diferentes incluindo (1) moldagem da unidade 10 de administração de fármaco na extremidade terminal do membro alongado durante a produção da unidade 10; e/ou (2) aderência da unidade 10 de administração de fármaco à extremidade terminal do 64 membro alongado utilizando um ou mais compostos adesivos medicamente aprovados incluindo um material conhecido como "cola de fibrina autóloga", conforme descrito na Patente U.S. N° 4874368 de Miller et al.r um ou composto de cianoacrilato. A quantidade ou o tipo de adesivo (bem como o ponto até o qual a unidade 10 de administração de fármaco é moldada ao membro alongado se esta técnica for escolhida) variará dependendo se a unidade 10 de administração de fármaco for para permanecer no membro alongado durante a utilização ou se poderá ser separável do mesmo.

Com referência ainda à Fig. 5, é ilustrado um membro 100 alongado em forma de bastão ou semelhante a um eixo que é de construção sólida e é produzido de um ou mais dos materiais enumerados acima (e. g., plástico). Os termos "bastão" ou "eixo" abrangem membros sólidos ou parcialmente sólidos tendo uma configuração em corte transversal circular, quadrada ou outra. Conforme indicado acima, o membro 100 alongado pode ser flexível e pode compreender qualquer uma de uma variedade de materiais, e pode proporcionar um material substancialmente impermeável a fluidos, permeável a fluidos ou absorvente de fluidos. 0 membro 100 alongado tem uma primeira extremidade ou extremidade 102 proximal e uma segunda extremidade ou extremidade 104 distai. 0 comprimento total "Li" associado com o membro 100 alongado específico pode ser de cerca de 0,5 mm a cerca de 15 cm, de cerca de 5-20 mm a cerca de 10 cm ou de cerca de 500 mm a cerca de 5 cm, sendo a espessura "T" do mesmo de cerca de 0,5-2 mm. Ambas estas amplitudes serão consideradas exemplificativas em natureza. A primeira extremidade 102 inclui a unidade 10 de administração de fármaco ligada à mesma utilizando pelo menos um dos métodos de ligação enumerados acima. 65 0 membro 100 alongado pode compreender um material absorvente de fluido, cujo material pode absorver fluido e facilitar o transporte do fluido absorvido da segunda extremidade do membro 104 alongado para a primeira extremidade do membro 102 alongado, onde o fluido pode ser absorvido pela unidade 10 de administração de fármaco e, eventualmente, administrado ao nicho da janela redonda no ouvido interno. Quando o material 14 veicular compreende um material absorvente de fluido que retém a sua estrutura durante a administração do agente terapêutico, o membro alongado pode compreender o mesmo material ou semelhante. 0 membro alongado pode estar ligado, de forma operacional, a um reservatório e facilita a sua administração ao nicho da janela redonda. O reservatório é, opcionalmente, um reservatório que pode ser reenchido ou substituído. A Fig. 6A ilustra (parcialmente em corte transversal) um membro 200 alongado alternativo na forma de uma estrutura tubular, oca, tendo uma parede 202 lateral contínua e um lúmen ou passagem 204 através da mesma que é cercada pela parede 202 lateral. 0 membro 200 alongado pode ser produzido de um ou mais dos materiais enumerados acima, incluindo plástico de grau cirúrgico. A parede 202 lateral do membro 200 alongado oco pode compreender um material substancialmente impermeável a líquido. 0 membro 200 alongado tem uma primeira extremidade ou extremidade proximal 206 e uma segunda extremidade ou extremidade 210 distai. 0 comprimento total "L2" associado com o membro 200 alongado específico pode ser de cerca de 0,5 mm a cerca de 15 cm, de cerca de 5-20 mm a cerca de 10 cm ou de cerca de 500 mm a cerca de 5 cm, sendo o diâmetro ou espessura "Ti" do mesmo de cerca de 0,5-2 mm. Do mesmo modo, o diâmetro "D", associado com a passagem 204 é de cerca de 0,1-1 mm. Uma vez mais, estas amplitudes são proporcionadas apenas a título de 66 exemplo. A primeira extremidade 206 inclui a unidade 10 de administração de fármaco ligada à mesma utilizando, pelo menos, um dos métodos de ligação enumerados acima. 0 dispositivo exemplificado na Fig. 6A é particularmente útil de acordo com a sua capacidade de transferir materiais líquidos e outros através do lúmen 204 ou passagem do membro 200 alongado, se for necessário ou desejado, conforme descrito acima. Por exemplo, o membro oco pode servir como uma conduta para a administração de agentes terapêuticos para encher ou reencher a unidade de administração de fluido e/ou para a administração de fluidos suplementares à unidade de administração de fármaco, conforme descrito acima. Quando o membro alongado oco é suficientemente longo (e. g., de um comprimento suficiente para permitir que o médico manipule a unidade de administração de fármaco no interior do nicho da janela redonda a partir de um local externo ao ouvido (ou a partir do ouvido médio/externo, conforme necessário), como descrito acima), o agente terapêutico pode ser administrado através da segunda extremidade posicionada, por exemplo, do exterior da membrana timpânica ou no interior do ouvido médio. A Fig. 6B proporciona (parcialmente em corte transversal) um exemplo de um dispositivo adicional fora do âmbito da invenção. O membro 400 alongado é, uma vez mais, na forma de uma estrutura tubular, oca, compreendendo uma parede 402 lateral contínua e uma passagem 404 através da mesma que é cercada pela parede 402 lateral. 0 membro 400 alongado compreende uma primeira extremidade ou extremidade 406 proximal e uma segunda extremidade ou extremidade 410 distai. As dimensões do membro alongado podem ser semelhantes àquelas descritas acima para o dispositivo da Fig. 6A, uma vez mais, sendo as amplitudes 67 proporcionadas apenas a título de exemplo. 0 membro 400 alongado compreende uma unidade 10 de administração de fármaco ligada, pelo menos, à primeira 406 extremidade. A administração do agente terapêutico ou outros fluidos através do membro alongado, oco, e para a unidade de administração é ainda facilitada pela presença de pelo menos uma abertura na parede 415 lateral adjacente ou no interior de uma porção do membro alongado em contacto com a unidade 10 de administração de fármaco. As aberturas da parede 404 lateral facilitam o fluxo de fluido da passagem 404 para a massa 12 compreendendo o material 14 de meio veicular. Quando o membro alongado, oco, compreende uma abertura na parede 415 lateral, a primeira extremidade 406 pode estar aberta, ou completa ou parcialmente fechada. Uma primeira extremidade fechada 406 pode facilitar a acumulação de fluido para administração na unidade 10 de administração de fármaco no interior de uma porção da segunda 404 extremidade da passagem, facilitando, deste modo, a administração de fluido na unidade 10 de administração de fármaco. Conforme descrito acima, a segunda 410 extremidade do membro 400 alongado pode estar conectada de forma operacional a um reservatório (não ilustrado) de uma maneira que proporciona um fluxo, de uma forma preferida, um fluxo controlado ou regulado, de fluido no reservatório, através da passagem 404, e para o interior da unidade 10 de administração de fármaco. 0 reservatório pode ser do tipo que pode ser reenchido ou prontamente substituído. Uma ou mais aberturas na parede 415 lateral podem estar localizadas na porção do membro alongado que se encontra no ouvido médio ou imediatamente fora da membrana timpânica no ouvido externo. Neste caso, o fluido que é drenado para carregar o fármaco no seu fluxo de volume evaporará a partir da abertura. Esta evaporação provocará uma fonte contínua de fármaco concentrado 68 no local para difusão a partir da unidade 10 de administração de fármaco.

Em todos os dispositivos que compreendem um membro alongado, oco, o lúmen do membro alongado, oco, pode ser substancialmente vazio ou completa ou parcialmente cheio com um material absorvente que pode facilitar o transporte do agente terapêutico de uma extremidade do membro alongado para a extremidade oposta, compreendendo a unidade de administração de fármaco.

Noutro dispositivo fora do âmbito da invenção, exemplificado pela ilustração da Fig. 6C, o membro alongado 500 é oco e compreende uma parede 502 lateral substancialmente impermeável a fluido. 0 membro 500 alongado compreende uma primeira extremidade ou extremidade 506 proximal e uma segunda extremidade ou extremidade 510 distai. As dimensões do membro alongado podem ser semelhantes àquelas descritas acima para o dispositivo da Fig. 6A, uma vez mais, sendo as amplitudes proporcionadas apenas a titulo de exemplo. O membro 500 alongado compreende uma unidade 10 de administração de fármaco ligada pelo menos à primeira 506 extremidade. A administração do agente terapêutico ou outros fluidos através do membro alongado, oco, e para a unidade 10 de administração é facilitada por um material absorvente de fluido na forma de uma conduta de superfície activa ou dreno 900. 0 dreno 900 facilita o movimento de fluido desde uma segunda 510 extremidade do membro 500 alongado para a primeira 506 extremidade e para a unidade 10 de administração de fármaco. O dreno 900 pode estar em contacto directo com a unidade 10 de administração de fármaco a fim de facilitar o fluxo de fluido para dentro da unidade 10. Alternativamente, o dreno 900 e a unidade 10 de administração de fármaco são 69 contínuos (e. g., a unidade 10 de administração de fármaco e o dreno são uma única unidade). A primeira 506 extremidade do membro 500 alongado pode estar aberta ou parcialmente fechada com a condição de que a primeira 506 extremidade permita a passagem do fluido desde a unidade 10 de administração de fármaco e para fora da primeira 506 extremidade. Conforme descrito acima, a segunda extremidade 510 do membro 500 alongado pode estar conectada de forma operacional a um reservatório 550 de uma maneira que proporciona um fluxo, de uma forma preferida, um fluxo 6 controlado ou regulado de fluido a partir do reservatório 550, através da passagem 404 para dentro da unidade 10 de administração de fluido. 0 reservatório pode ser do tipo que pode ser reenchido ou prontamente substituído e pode ser ligado permanentemente ou de forma amovível ao membro 500 alongado pela utilização de um elemento de ligação para proporcionar uma vedação hermética. Vários elementos de ligação são conhecidos na técnica. De um modo geral, o reservatório 550 compreende um material biocompatível, substancialmente impermeável a fluidos. A Fig. 6D ilustra o dispositivo da Fig. 6C posicionado para utilização no interior do ouvido de um indivíduo (ilustrado de forma esquemática sem preocupação com a precisão anatómica). 0 reservatório 550, que pode ser do tipo que pode ser reenchido e/ou prontamente substituído, pode ser posicionado, pelo menos parcialmente, no interior da cavidade 50 do ouvido médio (não ilustrado) , no interior do canal 5 auditivo externo, e/ou posicionado por detrás do ouvido (não ilustrado). Quando uma porção do dispositivo fica externa ao canal auditivo, o dispositivo pode ser parcial ou completamente implantado sob a pele do indivíduo. Por exemplo, o reservatório pode ser 70 implantado subcutaneamente por detrás da orelha e o membro alongado inserido por baixo da pele num local no interior do canal auditivo.

Conforme brevemente mencionado acima, o reservatório pode ser um reservatório de um dispositivo de administração de fármaco. 0 dispositivo de administração de fármaco pode compreender um dispositivo de administração de fármaco compreendendo um reservatório, uma segunda extremidade ou extremidade distai e uma primeira extremidade ou extremidade proximal, com a primeira extremidade definindo um orificio de administração de fármaco que proporciona uma passagem de fluxo de fluido desde o reservatório e para fora da primeira extremidade. Uma passagem de fluxo de fluido do reservatório e através do orificio para o local de tratamento (e. g., o nicho da janela redonda) pode ser proporcionada pela ligação de um membro alongado descrito acima ou pela ligação de um cateter que, por sua vez, é ligado ao membro alongado. Pode-se utilizar qualquer um de uma variedade de dispositivos de libertação de fármaco incluindo, mas não limitado a sistema de administração com base em difusão (e. g., sistemas de administração com base em erosão (e. g., impregnado com polímero com o fármaco colocado no interior de um reservatório impermeável ao fármaco em comunicação com a conduta de administração de fármaco do cateter da invenção), sistemas de electrodifusão e outros) e sistemas convectivos de administração de fármaco (e. g.r sistemas com base em bombas piezoeléctricas, bombas osmóticas, etc.). Os dispositivos de libertação com base numa bomba de infusão mecânica ou electromecânica, também podem ser adequados para utilização com a presente invenção. Exemplos de tais dispositivos incluem aqueles descritos, por exemplo, nas

Patentes U.S. N° 4692147; 4360019; 4487603; 4360019; 4725852 e 71 outras. De um modo geral, os dispositivos descritos podem ser utilizados em conjunto com sistemas de bomba que podem ser reenchidas, não permutávies que, normalmente, são utilizados para administrar uma substância por meio de um cateter relativamente impermeável. Numa forma de realização, o dispositivo de libertação de fármaco é um dispositivo accionado osmoticamente. Os dispositivos accionados osmoticamente incluem, mas não são necessariamente limitados àqueles descritos nas Patentes U.S. N° 3760984; 3845770; 3916899; 3923426; 3987790; 3995631; 3916899; 4016880; 4036228; 4111202; 4111203; 4203440; 4203442; 4210139; 4327725; 4627850; 4865845; 5057318; 5059423; 5112614; 5137727; 5234692; 5234693; 5728396; e outras. O dispositivo de libertação de fármaco pode ser uma bomba osmótica, mais particularmente uma bomba osmótica semelhante àquela descrita na Patente U.S. N° 5728396, e. g., uma bomba osmótica DUROS™.

Finalmente, a Fig. 7 envolve um outro sistema alternativo que utiliza um membro condutor alongado 300 que funciona como um sistema de transmissão de potencial eléctrico 302. O sistema 302 é concebido para receber potenciais eléctricos de excitação e não-excitação dos tecidos do ouvido médio/interno e os transmitir para fora do ouvido para detecção e análise. Do mesmo modo, o sistema 302 de transmissão de potencial eléctrico pode ser utilizado para administrar potenciais eléctricos ao ouvido médio/interno com a finalidade de tratamento em relação a inúmeros estados, incluindo, mas não limitado a acufeno. O sistema 302 de transmissão de potencial eléctrico pode, uma vez mais, compreender o membro 300 alongado condutor que pode envolver uma variedade de estruturas diferentes. Por exemplo, é preferido que o membro 300 condutor consista num fio 72 304 fino (e. g., calibre #27) fabricado de titânio, prata, platina, misturas destes ou outros materiais altamente condutores. 0 fio 304, de uma forma preferida, é revestido com uma camada 306 opcional de material isolante sobre o mesmo. Os materiais de isolamento representativos adequados para esta finalidade incluem, mas não se limitam a tubagem de Teflon® (politetrafluoroetileno) retráctil ao calor de um tipo que é bem conhecido na técnica. O fio 304 inclui ainda uma extremidade proximal ou primeira extremidade 310 e uma extremidade distai ou segunda extremidade 312, conforme ilustrado (Fig. 7). Deve também ser observado que o membro 300 condutor alongado pode envolver outras estruturas equivalentes ao fio 304. Por exemplo, uma tira metálica substancialmente plana, flexível (não ilustrada) pode ser utilizada em lugar do fio 304, embora o fio 304 seja preferido. Com relação ao fio 304 e às estruturas equivalentes ao mesmo, uma vez mais, é preferido que estes componentes sejam revestidos com um material isolante conforme indicado anteriormente (e. g., ver a camada 306), embora a utilização de uma composição isolante não seja necessária em todos os casos.

Conforme ilustrado na Fig. 7, a primeira extremidade 310 do membro 300 condutor alongado/fio 304 tem a unidade de administração de fármaco ligada ao mesmo (e. g.r posicionada na camada 306 do material isolante na forma de realização da Fig. 7) utilizando um dos métodos enumerados acima. A primeira extremidade 310 do fio 304 pode incluir ainda um membro 314 esférico condutor opcional preso à mesma (e. g., aí formado de modo integrante) . De uma forma preferida, o membro 314 esférico é posicionado à frente e para fora da unidade 10 de administração de fármaco. O membro 314 esférico é optimamente fabricado do mesmo material utilizado para construir o fio 304, 73 conforme definido acima. A utilização do membro 314 esférico facilita o contacto directo entre o fio 304 e os tecidos de interesse do ouvido (e. g., a membrana da janela redonda e outras estruturas desejadas). Num dispositivo alternativo (não ilustrado) , a primeira extremidade 310 do fio 304 pode incluir um bastão arredondado ou porção semelhante a um gancho sobre a mesma, conforme apresentado na Patente U.S. N° 5421618 ou uma estrutura em forma de arco, colher, cogumelo ou plana, em vez do membro 314 esférico. Deste modo, o membro 314 esférico pode ser substituído por várias estruturas semelhantes de uma forma não limitativa. Embora o membro 300 condutor alongado (e. g., o fio 304) seja principalmente discutido aqui como um meio para receber os potenciais eléctricos, uma vez mais, pode ser possível utilizar o membro 300 para aplicar os potenciais eléctricos aos tecidos de interesse do ouvido a fim de (1) medir a resposta a estímulos dos mesmos; (2) tratar os tecidos utilizando impulsos eléctricos terapêuticos; e/ou (3) implementar processos de iontoforese. Deste modo, o membro condutor 300 alongado/fio 304 não será limitado exclusivamente à recepção de potenciais eléctricos. Além disso, o termo "potencial eléctrico", conforme utilizado neste contexto, será amplamente entendido para abranger qualquer tipo de sinal, corrente, tensão ou impulso eléctrico, independentemente da forma, magnitude ou origem. A segunda extremidade 312 do fio 304 associada com o membro condutor 300 alongado, de uma forma preferida, estende-se para fora do ouvido do doente. A segunda extremidade 312 (se desejado) é prontamente ligada a um aparelho 320 de monitorização externo (Fig. 8) de desenho convencional que recolhe e caracteriza os potenciais eléctricos de excitação ou repouso recebidos do ouvido interno. Informações adicionais 74 relativas ao aparelho 320 de monitorização encontram-se apresentadas adiante.

Conforme indicado anteriormente, o membro 300 condutor alongado é particularmente concebido para receber potenciais eléctricos que se originam do interior de tecidos do ouvido interno. Esta capacidade é especialmente útil em relação a processo conhecido como "ECoG", que é uma abreviatura para "electrococleografia". A electrococleografia é uma técnica conhecida para medir potenciais eléctricos do ouvido interno que envolve, basicamente, a medição de toda a acção potencial nervo-coclear (daqui por diante "AP"). Alternativamente, a ECoG pode ser utilizada para medir, indirectamente, a actividade eléctrica da célula ciliada. A ECoG também pode ser utilizada para medir o potencial somático (daqui por diante "SP") no interior do ouvido interno em resposta a cliques, "tone bursts" e/ou ecos gerados externamente. 0 SP é, basicamente, um potencial de distorção da C.C. que pode indicar a quantidade de distorção no dueto coclear associada com a hidropsia endolinfática ou outras alterações no ouvido interno. A quantidade relativa de distorção pode ser expressa tanto como a proporção SP/AP (em resposta a cliques, etc., gerados externamente) quanto como uma medição absoluta em resposta a "tone bursts" específicos, gerados externamente, e outros. 0 fenómeno de Bray-Wever (cochlear microphonics) também pode ser medido, bem como as emissões otoacústicas (daqui por diante, "OAE"), a fim de avaliar a função ou disfunção da célula ciliada. Finalmente, os potenciais endococleares podem ser medidos utilizando os componentes aqui descritos se porções seleccionadas do membro 300 condutor alongado/fio 304 estiverem posicionados de forma operacional no interior da cóclea em vez de fora da cóclea. Informações adicionais sobre ECoG estão apresentadas em Portmann, M., "Electrophysiological correlates of endolymphatic hypertension 75 and endolymphatic hydrops: an overview of electrocochleography (ECoG)", Proceedings of the Third International Symposium and Workshops on the Surgery of the Inner Ear, Snowmass, CO (EUA), 29 de Julho - 4 de Agosto de 1990, conforme publicado em Inner Ear Surgery, Editado por I. Kaufman Arenberg, Kugler Publications, Amesterdão/Nova Iorque, pp. 241-247 (1991) e na Patente U.S. N° 5421818. O membro condutor 300 alongado/fio 304 também pode ser utilizado em relação a técnicas de iontoforese que, conforme indicado anteriormente, envolvem uma modificação das caracteristicas de permeabilidade da membrana 46 da janela redonda utilizando sinais eléctricos.

Deste modo, conforme indicado acima, o membro 300 condutor alongado é especialmente útil na implementação de procedimentos convencionais de ECoG. Os potenciais eléctricos de repouso ou excitação recebidos pelo fio 304 por meio do contacto directo da primeira extremidade 310 (e. g., o membro 314 esférico) com tecidos seleccionados do ouvido (particularmente, a membrana 46 da janela redonda) são conduzidos por meio do fio 304 para a segunda extremidade 312. A segunda extremidade 312 do fio 304 está ligada, de forma operacional (utilizando grampos de ligação eléctrica convencionais e outros) ao aparelho 320 de monitorização conforme indicado acima e ilustrado, de forma esquemática, na Fig. 8. Um aparelho 320 de monitorização exemplificativo adequado para utilização aqui, consiste em sistemas de detecção de ECoG disponíveis comercialmente vendidos sob os nomes de "Viking II™" e "Spirit™" por Nicolet, Inc., de Madison, WI (EUA). No entanto, pode ser utilizada uma variedade de sistemas comerciais diferentes para receber e quantificar os potenciais eléctricos aplicados pelo fio 304, incluindo, mas não 76 limitado a amplificador de tensão monitorizado por computador/unidades de conversão de analógico-para-digital conhecidos na técnica. Num dispositivo concebido para utilização com sistemas ECoG, o fio 304 é suficientemente longo para permitir que a segunda extremidade 312 termine numa posição externa ao ouvido 40 do doente. Desta maneira, a ligação da segunda extremidade 312 do fio 304 ao aparelho de monitorização é muito facilitada. Informações dimensionais relativas ao fio 304 associadas com o membro condutor 300 alongado serão proporcionadas abaixo. A utilização do fio 304, conforme ilustrado na Fig. 7 proporciona vários benefícios importantes, incluindo aqueles relacionados às técnicas de ECoG e iontoforese, conforme discutido anteriormente. Do mesmo modo, o funcionamento deste sistema em particular em cooperação com a unidade 10 de administração de fármaco permitirá que as medições electrofisiológicas sejam correlacionadas com os efeitos dos materiais de fármaco administrados pela unidade 10. Embora o membro condutor 300 alongado seja um elemento opcional, o mesmo pode, mesmo assim, ser utilizado (se desejado, de acordo com estudos piloto preliminares.)

Com referência ao comprimento total "L3" associado com o membro condutor 300 alongado/fio 304 ilustrado na Fig. 7, uma amplitude óptima será de cerca de 0,5 mm a cerca de 15 cm, de cerca de 5-20 mm a cerca de 10 cm, ou de cerca de 500 mm a cerca de 5 cm, ou outro comprimento suficiente para atingir os objectivos enumerados acima. Deve também ser observado que todos os membros alongados que podem ser utilizados em relação à unidade de administração de fármaco 10 (incluindo os membros 100, 200, 300 alongados) podem permanecer ligados à unidade 10 77 de administração de fármaco durante a libertação do agente 16 terapêutico, conforme discutido anteriormente, ou pode ser removido por meio de manipulação física apropriada do membro alongado, de modo que a unidade 10 de administração de fármaco se separe do mesmo. Uma vez mais, a capacidade de separação da unidade 10 de administração de fármaco dependerá da maneira pela qual a mesma está presa ao membro alongado, conforme discutido anteriormente. No que diz respeito à inserção dos membros 100, 200, 300 alongados no interior do ouvido 40 (e quaisquer estruturas equivalentes no mesmo que possam ser utilizadas em relação à unidade 10 de administração de fármaco), podem ser utilizados vários métodos diferentes. Embora a Fig. 8 ilustre, especificamente, o membro 300 condutor alongado tendo a unidade 10 de administração de fármaco ligada ao mesmo, será entendido que a informação proporcionada adiante, no que diz respeito aos métodos de inserção, é igualmente aplicável aos outros membros alongados associados com esta invenção, incluindo os membros 100, 200 alongados. Com referência ainda à Fig. 8, a primeira extremidade 310 do fio 304 associada com o membro 300 condutor alongado passa, de forma ideal, pela incisão 62 na membrana 60 timpânica (ou abaixo de um retalho timpanomeatal formado cirurgicamente [não ilustrado]). A primeira extremidade 310 do fio 304, uma vez mais, inclui a unidade 10 de administração de fármaco ligada ao mesmo, de forma operacional. A segunda extremidade 312 do fio 304, de uma forma preferida, será posicionada externa ao ouvido 40 do doente onde a mesma é ligada ao equipamento mencionado acima (incluindo o aparelho 320 de monitorização) . A primeira extremidade 310 do fio 304 e da unidade 10 de administração de fármaco ligada, em última instância, ficará no interior do nicho 42 da janela redonda, estando o membro 314 esférico em contacto directo com a membrana da janela redonda para monitorização por ECoG e as outras 78 finalidades mencionadas acima. Adicionalmente, a primeira extremidade 310 do fio 304 (e. g., o membro 314 esférico) pode, em vez disso, ser colocada em contacto com as estruturas de tecido adjacentes à membrana 46 da janela redonda que será considerada equivalente à mesma incluindo, mas não limitada à mucosa/osso do nicho 42 da janela redonda e outros. A unidade 10 de administração de fármaco pode ser posicionada na primeira extremidade 310 do fio 304 (e. g., sobre a camada 306 do material isolante na forma de realização das Figs. 7 e 8) num local que permite que o fio 304 e o membro esférico ligado 314 se estendam para fora da unidade 10 de administração de fármaco, conforme ilustrado (Fig. 8). Alternativamente, a primeira extremidade 310 do fio 304 e o membro 314 esférico podem ficar totalmente inseridos no interior da unidade 10 de administração de fármaco, com a exposição dos mesmos tendo lugar durante a administração do fármaco quando a unidade 10 de administração de fármaco erode ou, então, dissolve (supondo-se que foi utilizado um material 14 de meio veicular biodegradável ou dissolúvel). Neste sentido, a colocação do fio 304 (incluindo o membro 314 esférico) contra a membrana 46 da janela redonda pode ocorrer antes, depois ou durante a administração do fármaco, sendo todas estas alternativas consideradas equivalentes. A remoção do membro 300 condutor alongado (ou dos outros membros 100, 200, alongados aqui discutidos) pode ser conseguida invertendo o processo descrito acima. Além disso, a titulo de referência, deve ser observado que a unidade 10 de administração de fármaco combinada e o membro 100, 200 ou 300 serão aqui caracterizados como um "aparelho de administração de fármaco". A unidade 10 de administração de fármaco pode ser colocada sobre ou, então, utilizada em relação aos dispositivos de administração de fármaco descritos nas Patentes U.S. N° 5421818; 79 5474529 e 5476446, das quais o presente requerente é co-titular, todas de Arenberg et al., bem como os Pedidos pendentes de Patente U.S. N° 08/874208 (apresentado em 13 de Junho de 1997) e 09/121460, dos quais o presente requerente é co-titular, também de Arenberg et al., conforme citado acima. A unidade de administração de fármaco reivindicada proporciona inúmeros benefícios e capacidades, incluindo: (1) a administração repetível e sustentada de agentes terapêuticos no interior do ouvido interno através da membrana da janela redonda [ou outras estruturas da interface do ouvido médio-interno]; (2) a administração de muitos agentes terapêuticos diferentes (e. g., preparações farmacêuticas) ao ouvido interno, de uma maneira segura e directa; (3) a realização eficaz da administração de fármaco sem processos cirúrgicos excessivamente invasivos; e (4) a utilização de um método simplificado para administrar agentes terapêuticos ao interior do ouvido interno de um doente sem processos médicos complexos, monitorização ou desconforto para o doente. Por estas razões e outros factores enumerados acima a presente invenção representa um avanço substancial na técnica de tratamento e diagnóstico otológico.

Como um ponto de informação final, uma forma de realização preferida da invenção envolve a inserção da unidade 10 de administração de fármaco (e todas as suas variantes) no interior do nicho da janela redonda de um indivíduo vivo (o que é um novo desenvolvimento de primordial importância). No entanto, a unidade 10 de administração de fármaco pode, igualmente, ser colocada, pelo menos parcialmente, no interior de qualquer cavidade ou abertura (natural ou artificial) no canal auditivo externo, ouvido médio e/ou ouvido interno (sendo todas estas cavidades/aberturas aqui chamadas, colectivamente, de "cavidades 80 internas"). Representativas das cavidades internas, estruturas ou regiões no interior do ouvido que podem receber os dispositivos enumerados acima incluem, mas não se limitam à janela oval, o opérculo, o dueto endolinfático, o hipotimpano e/ou qualquer fenda óssea, saliência ou outra região que auxiliará na ancoragem da presente invenção em posição. 0 termo "cavidade interna" também será definido para englobar quaisquer zonas ou regiões entre as estruturas de tecido adjacentes (e. g., músculos, tendões, ligamentos e outros). Todas as formas de realização aqui descritas podem ser utilizadas com estas e outras cavidades internas da mesma maneira descrita anteriormente em relação ao nicho da janela redonda (embora o nicho da janela redonda seja de primordial interesse e, uma vez mais, constitui um desenvolvimento particularmente novo que oferece muitos benefícios). Em concordância, a informação aqui proporcionada em relação à inserção da unidade 10 de administração de fármaco no interior do nicho da janela redonda será incorporada por referência em relação às outras cavidades internas do ouvido, sem limitação. No entanto, é de primordial interesse inserir, especificamente, a unidade 10 de administração de fármaco de libertação controlada no interior do nicho da janela redonda (em comparação com outras regiões do ouvido). Esta novidade encontra-se na capacidade única dos materiais de libertação de fármaco de entrarem em contacto com a membrana da janela redonda que permite a rápida difusão na mesma para o interior do ouvido interno. 0 nicho da janela redonda e a sua especial proximidade com a membrana da janela redonda oferece, deste modo, inúmeras oportunidades e eficácias que não podem ser obtidas pela inserção da unidade 10 de administração de fármaco no interior de outras regiões do ouvido. Deste modo, pela inserção da unidade 10 de administração de fármaco especificamente no interior do nicho da janela redonda, é 81 assegurada a transferência específica para o local dos agentes terapêuticos para a membrana da janela redonda. Este processo, em combinação com as capacidades de libertação controlada da unidade 10 de administração de fármaco, proporciona um sistema que produz resultados altamente eficazes e evita a administração inadvertida de fármaco a outras regiões do ouvido não interno.

Tendo aqui descrito as formas de realização preferidas da invenção, reconhece-se que modificações adequadas podem ser feitas à mesma por indivíduos especialistas na técnica.

Por exemplo, a invenção não será limitada no que diz respeito aos materiais de construção a serem utilizados, as composições utilizadas para produzir a unidade 10 de administração de fármaco e o ambiente fisiológico em que a invenção é utilizada, salvo indicado em contrário. Nos sistemas que envolvem a utilização de um membro alongado, que estão fora do âmbito da invenção, podem-se utilizar mais de um membro alongado com qualquer dada unidade de administração de fármaco. Além disso, podem-se utilizar mais de uma unidade de administração de fármaco em todos os sistemas e formas de realização aqui descritos. Neste sentido, a invenção somente será interpretada de acordo com as seguintes reivindicações:

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Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Unidade (10) de administração de fármaco para administrar agentes terapêuticos numa cavidade interna de um ouvido interno de um indivíduo humano vivo, em que a unidade de administração de fármaco compreende pelo menos um material de meio (14) veicular e pelo menos um agente (16) terapêutico associado ao mesmo, e em que o material de meio veicular liberta o agente terapêutico a partir da unidade de administração de fármaco ao longo do tempo quando a unidade de administração de fármaco é colocada no nicho da janela redonda de um indivíduo, caracterizada por a unidade de administração de fármaco ser configurada como uma pastilha, um disco, uma esfera, um cubo, uma unidade cilíndrica ou um cordão e ser formada e dimensionada para a completa inserção como uma unidade destacada dentro do nicho (42) da janela redonda do indivíduo.
2. 2. Unidade de administração de fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o material de meio veicular compreender, pelo menos, um material reticulado. Lisboa, 4 de Maio de 2007 1