ES2283146T3 - Sistema de liberacion controlada para el suministro de agentes terapeuticos al oido interno. - Google Patents
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Abstract
Unidad (10) de suministro de medicamento, para suministrar agentes terapéuticos a una cavidad interior del oído interno de un ser vivo humano, en la que la unidad de suministro de medicamento comprende al menos un material (14) de medio portador y al menos un agente (16) terapéutico combinado con el mismo, y en la que el material del medio portador libera el agente terapéutico desde la unidad de suministro de medicamento con el tiempo cuando la unidad de suministro de medicamento se coloca en un nicho de ventana redonda de un sujeto, que se caracteriza porque: la unidad de suministro de medicamento: - está configurada en forma de píldora, disco, esfera, cubo, unidad cilíndrica o hilo, y - está configurada y dimensionada para su inserción completa como unidad sujeta en el nicho (42) de ventana redonda del sujeto.
Description
Sistema de liberación controlada para el
suministro de agentes terapéuticos al oído interno.
La presente invención se refiere a una unidad de
suministro de un medicamento de acuerdo con el preámbulo de la
reivindicación 1.
Una unidad de suministro de medicamento de ese
tipo se conoce a partir de la Patente U.S. núm. 5.476.446.
Con el fin de tratar los desórdenes del oído,
puede hacerse con frecuencia necesario suministrar agentes
terapéuticos a diversos tejidos del oído de una manera controlada,
segura y eficaz. Por ejemplo, se ha desarrollado una diversidad de
estructuras que son capaces de suministrar/administrar agentes
terapéuticos al canal auditivo interno del oído externo. La Patente
U.S. núm. 4.034.759 de Haerr describe un tubo cilíndrico, hueco,
fabricado con un material esponjoso (por ejemplo, celulosa
deshidratada), que se inserta en el canal auditivo externo de un
paciente. Cuando medicinas líquidas se ponen en contacto con el
tubo, éste se expande correspondientemente contra las paredes del
canal auditivo. Como resultado, se evita una retirada accidental del
tubo. Además, los materiales médicos absorbidos por el tubo se
mantienen en contacto con las paredes del canal auditivo externo a
efectos de tratamiento. Otros dispositivos absorbentes diseñados
para el tratamiento del canal auditivo externo y con las
estructuras de tejido relacionadas, se encuentran descritos en la
Patente U.S. núm. 3.528.419 de Joechle, la Patente U.S. núm.
4.159.719 de Haerr, y la Patente U.S. núm. 2.642.065 de Negri. La
patente de Negri describe específicamente un dispositivo de
suministro de medicina con un contenedor de medicina frágil montado
internamente, el cual, cuando se rompe, libera medicinas líquidas
hacia el miembro absorbente.
Sin embargo, el suministro de agentes
terapéuticos de una manera controlada y efectiva es
considerablemente más difícil con respecto a las estructuras de
tejido del oído interno (por ejemplo, las porciones del oído
circundadas por el hueso de cápsula ótica y contenidas por dentro
del hueso temporal que el tejido óseo más denso del cuerpo humano
en su totalidad). La misma situación se produce en relación con los
materiales tisulares que llevan hacia el oído interno (por ejemplo,
la membrana de ventana redonda). Ejemplos de estructuras de tejido
del oído interno de principal importancia a efectos de tratamiento
incluyen, aunque sin limitación, la cloquea, el saco/conducto
endolinfático, el laberinto vestibular, y todos los compartimentos
(y tubos de conexión) que incluyen estos componentes. El acceso a
estas y a otras regiones del oído interno se consigue típicamente a
través de una diversidad de estructuras, incluyendo aunque sin
limitación, la membrana de ventana redonda, la ventana oval/placa
de estribo, el ligamento anular, y la cápsula ótica/hueso temporal,
todos los cuales deben ser considerados "estructuras de tejido de
interconexión del oído medio-interno", como se
va a describir en lo que sigue con mayor detalle. Además, según se
indica aquí, el oído medio se definirá como la zona fisiológica que
contiene aire por detrás de la membrana timpánica (por ejemplo, el
tímpano), y delante del oído interno.
Los tejidos del oído interno relacionados
anteriormente son de tamaño mínimo y sólo son accesibles fácilmente
mediante procedimientos quirúrgicos invasivos. Con el fin de tratar
diversas enfermedades y las condiciones asociadas a los tejidos del
oído interno, el suministro de medicinas a tales estructuras resulta
con frecuencia de importancia primordial. Medicinas representativas
que se utilizan típicamente para tratar tejidos del oído interno
incluyen, aunque sin limitación, urea, manitol, sorbito, glicerol,
lidocaína, xilocaína, epinefrina, inmunoglobulina, cloruro de
sodio, esteroides, heparina, hialuronidasa, antibióticos
aminoglicósidos (estreptomicina/gentamicina), antioxidantes,
neuro-trofinas, factores de crecimiento de nervio,
diversos péptidos terapéuticos, y polisacáridos. De particular
interés en esta lista son los compuestos que se utilizan para
alterar la permeabilidad de la membrana de ventana redonda dentro
del oído utilizando, por ejemplo, hialuronidasa y técnicas
iontoforéticas (definidas en lo que sigue). De igual modo, el
tratamiento de tejidos del oído interno y/o de las cavidades de
fluido puede conllevar alterar las características de presión,
volumen, actividad eléctrica, y temperatura de los mismos.
Específicamente, se debe mantener un equilibrio preciso con respecto
a la presión de los diversos fluidos en el interior del oído
interno y de sus compartimentos asociados. El desequilibrio en los
niveles de presión y de volumen de tales fluidos puede provocar
diversos problemas, incluyendo aunque sin limitarse a las
condiciones conocidas como hidropatía endolinfática, hipertensión
endolinfática, hipertensión perilinfática, hidropatía
perilinfática, fístula perilinfática, fístula intracloqueal,
enfermedad de Meniere, tinnitus, vértigo, pérdida de aducción
relacionada con daños/disfunción de células pilosas o de células de
ganglio, y rotura en diversas estructuras de membrana del interior
del oído.
Los procedimientos convencionales para el
suministro de agentes terapéuticos al oído interno incluyen rellenar
el oído medio con una solución o con otro portador de agente
terapéutico (véase, por ejemplo, Shea Otolaryngol Clin North Am.,
30(6): 1051-9 (1997)). Otros procedimientos
hacen uso de materiales que se producen de forma natural, tal como
gelatina (por ejemplo, Gelfoam, véase por ejemplo Silverstein Ann
Otol Rhinol Laryngol Suppl. 112:44-8 (1984); Ludman
et al., Otolaryngol 112:524 (1992); Nedzelski et al.,
Am. J. Otol. 14:278-82 (1993); Silverstein et
al, Ear Nose Throat J 75:468-88 (1996); Ramsey
et al., Otolaryngol. 116:39 (1996); Ruan et al. Har Res
114:169 (1997); Wanamaker et al., Am. J. Otology 19:170
(1998); Arriaga et al., Laryngoscope
108:1682-5 (1998); y Husmann et al., Hear
Res 125:109 (1998)), hialuronasa o ácido hialurónico (véase, por
ejemplo, el documento WO 97/38698; Silverstein et al, Am. J.
Otol. 19(2):196-201 (1998)), o cola de
fibrina u otro vehículo a base de fibrina (véase, por ejemplo,
Balough et al., Otolaryngol, Heade Neck Surg.
119:427-31 (1998) Parked Larynsoscope
107:1378-91 (1997)). Aunque estos métodos pueden dar
finalmente como resultado el suministro de medicamento al oído
interno (por ejemplo, mediante perfusión a través de la membrana de
ventana redonda), el suministro de agente terapéutico no está por
lo general bien controlado y/o el uso de materiales portadores
puede estar asociado a efectos colaterales adversos. Por ejemplo, el
uso de materiales a base de gelatina, tales como Gelfoam, puede
causar fibrosis en la cavidad de oído medio (véase, por ejemplo,
Laurent et al., Am. J. Otolaryngol 7 (3):
181-6 (1986); Liening et al, Otolaryngol.
Head Neck Surg. 116:454-7 (1997)). Además, los
materiales portadores que se producen de forma natural no conservan
por lo general su forma después de su introducción en el oído (por
ejemplo, los materiales son naturalmente viscosos o se vuelven más
líquidos tras su introducción en el oído). Los cambios de forma de
los materiales portadores hacen que sea extremadamente difícil
recuperar completamente los materiales desde el lugar de
introducción en caso de que así se desee (por ejemplo, al acabar la
terapia). Los cambios de forma del material portador pueden incluso
impedir el suministro de agentes terapéuticos adicionales en
tratamientos posteriores (véase, por ejemplo, Silverstein et
al., Am. J. Otol. 18: 586-9 (1997), que describe
cómo una espuma de gel se vuelve similar a la pasta e impide que
futuras inyecciones de este material alcancen los fluidos del oído
interno).
De mayor interés con respecto al suministro de
agentes terapéuticos a las estructuras de tejido de interconexión
con el oído medio, el oído interno, y el oído
medio-interno, según se describe en las Patentes
U.S. núms. 5.421.818, 5.474.529 y 5.476.446, las cuales se
incorporan aquí como referencia. La Patente U.S. núm. 5.421.818
describe un sistema de tratamiento que comprende una porción de
depósito con una cavidad interna diseñada para mantener en la misma
un suministro de composiciones de fluido terapéutico. El dispositivo
comprende además medios de transferencia de fluido (por ejemplo,
poros, una membrana semipermeable, y similares), lo que permite que
los materiales fluidos puedan ser suministrados bajo demanda a, por
ejemplo, la membrana de ventana redonda para su posterior difusión
por el oído interno. La Patente U.S. núm. 5.474.529 incluye un
aparato de tratamiento terapéutico con una pluralidad de porciones
de depósito y múltiples porciones de vástago diseñadas para su
implantación en, por ejemplo, el saco y el conducto endolinfáticos
utilizando técnicas microquirúrgicas estándar. Finalmente, la
Patente U.S. núm. 5.476.446 describe un aparato de tratamiento
terapéutico que comprende una porción de depósito para retener
materiales de medicina líquidos en el mismo, y un primer y un
segundo vástagos. El segundo vástago puede residir en el interior
del canal auditivo externo del paciente lateral al tímpano,
residiendo el primer vástago en el interior de, por ejemplo, una
abertura formada en la placa de estribo/ligamento anular de modo que
los materiales de medicina puedan ser suministrados al oído interno
desde la porción de depósito.
Una alternativa diferente para transferir
materiales hacia, y hacia fuera del oído interno (por ejemplo, a
través del nicho de ventana redonda/membrana de ventana redonda), se
encuentra descrita en la solicitud de Patente U.S. en trámite núm.
08/874.208 (Arenberg et al.), titulada "Sistema de
diagnóstico y transferencia de fluido en el oído interno", y
depositada el 13 de Junio de 1997. La solicitud describe un sistema
en el que se proporciona uno o más conductos de transferencia de
fluido que están conectados operativamente a un miembro de cubierta
que puede ser colocado sobre, o al menos parcialmente dentro del
nicho, para crear una zona de recepción de fluido. El miembro de
cobertura puede ser una estructura a modo de placa, o puede
comprender un material comprimible. Composiciones comprimibles
representativas para su uso con el miembro de cubierta, incluyen
absorbente sustancialmente no fluido, productos de tipo espuma tal
como espuma de poliuretano, espuma de poliéter, espuma de
poliéster, espuma de cloruro de polivinilo, espuma de poliuretano, y
caucho esponjoso (por ejemplo, sintético o natural).
Otro sistema adicional para transferir
materiales hacia, y hacia fuera del oído interno, se encuentra
descrito en la solicitud de Patente U.S. en trámite núm. 09/121.460
(Arenberg et al.), titulada "Sistema de diagnóstico y
transferencia de fluido para tratar el oído interno", y
depositada el 23 de Julio de 1998. Este sistema particular emplea
un conducto de transferencia de fluido que comprende uno o más pasos
a través del mismo. Sujeta al conducto se encuentra una vejiga
inflable dimensionada para su inserción, al menos parcialmente, en
el interior de una cavidad interna del oído (por ejemplo, el nicho
de ventana redonda). Cuando se infla, la vejiga encaja en la pared
lateral interna de la cavidad interna, asegurando con ello la vejiga
y parte del conducto en el interior de la cavidad interna,
permitiendo con ello la transferencia de fluidos hasta, y desde, la
cavidad interna.
El documento WO 97/38698 describe la
administración de una composición de ácido hialurónico y de
gentamicina para el tratamiento de la enfermedad de Meniere. Esta
composición se inyecta en el oído medio a través de una aguja de
calibre fino y que es susceptible de mantener su posición con el fin
de proporcionar una superficie que contacta sustancialmente con la
membrana redonda del oído medio.
No obstante las alternativas descritas
anteriormente, las cuales proporcionan un número de beneficios,
existe la necesidad en el sector de procedimientos y dispositivos
adicionales para el suministro de agentes terapéuticos al oído
interno. La presente invención proporciona tales procedimientos y
dispositivos.
Un objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un sistema diseñado a medida, para suministrar agentes
terapéuticos a tejidos del oído interno y a regiones de tejido de
una manera altamente eficaz.
Otro objeto de la invención consiste en
proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos
a tejidos y regiones de tejido del oído interno, que sea capaz de
realizar una transferencia de medicamento tanto sostenida como
controlada (por ejemplo, liberación en el tiempo) de una manera
selectiva y precisa.
Otro objeto de la invención consiste en
proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos
a los tejidos y a las regiones de tejido del oído interno que sea
susceptible de ser utilizado de manera efectiva en pacientes de
todas las edades, y que sea asimismo susceptible de suministrar una
amplia diversidad de agentes terapéuticos en dosificaciones
diferentes. Estas dosificaciones incluyen situaciones de
micro-dosificación en las que los medicamentos se
suministran en cantidades del orden de microgramos o de
nanogramos.
Todavía otro objeto de la invención consiste en
proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos
a los tejidos o a las regiones de tejido del oído interno, que se
realice con un mínimo grado de molestia del paciente.
Todavía otro objeto de la invención consiste en
proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos
a los tejidos y a las regiones de tejido del oído interno que sea
seguro, eficaz, y que requiera una monitorización pequeña, o
ninguna, del médico.
Incluso otro objeto adicional de la invención
consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes
terapéuticos a los tejidos o regiones de tejido del oído interno que
conlleve un nivel mínimo de gasto y que pueda ser utilizado para
tratar una amplia diversidad de condiciones de oído interno.
Todavía otro objeto adicional de la invención
consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes
terapéuticos a los tejidos y regiones de tejido del oído interno que
proporcione al médico que realiza el tratamiento un grado
considerable de control sobre la duración del suministro de
medicamento, la velocidad de transferencia de medicamento hacia el
oído interno, y los tipos de medicamentos que pueden ser
administrados.
Estos objetos se han alcanzado mediante una
unidad de suministro de medicamento de acuerdo con la reivindicación
1. La invención proporciona un sistema para el suministro de
agentes terapéuticos a los tejidos y regiones de tejido del oído
interno con la utilización de un material de medio portador de
liberación controlada, que se combina (por ejemplo, se impregna, se
rellena o se recubre) con uno o más agentes terapéuticos. El
material de medio portador (por ejemplo, en forma de unidad
discreta o "masa"), se inserta a continuación completamente en
el nicho de ventana redonda de un paciente, adyacente o contra la
membrana de ventana redonda. El entorno fisiológico natural del
nicho de ventana redonda (incluyendo el pH, el nivel de temperatura,
y el nivel de humedad del mismo), coopera con el material de medio
portador para hacer que las materias del medicamento sean liberadas
desde el mismo. Cuando el material de medio portador comprende un
material biodegradable, la porción de material biodegradable es
absorbida en las regiones de tejido adyacentes, y a continuación
metabolizadas por el cuerpo. Cuando el material de medio portador
comprende un material no biodegradable que, por ejemplo, no se
degrada con el tiempo en el cuerpo, ese tipo de material es retenido
por lo general en el interior del lugar de implantación durante el
transcurso de la terapia, y puede ser retirado posteriormente. En
una realización, el material de medio portador conserva su forma
(por ejemplo, en virtud de la formación de enlace cruzado), de modo
que la unidad de suministro de medicamento puede ser retirada
físicamente del nicho de ventana redonda o de otro sitio de
implantación después del suministro del medicamento, o cuando sea
deseable terminar la terapia.
Tras la liberación hacia el nicho de ventana
redonda según se ha discutido anteriormente, el agente terapéutico
pasa hacia, y a través de, la membrana de ventana redonda. Esta
etapa se realiza de acuerdo con una diversidad de interacciones
físicas entre el agente terapéutico y la membrana de ventana
redonda, incluyendo aunque sin limitarse necesariamente a, los
procedimientos siguientes: ósmosis, difusión, electrodifusión,
electroósmosis, transporte activo/pasivo, efecto de mecha por
tensión superficial, o una combinación de los mismos. Existen otros
detalles importantes, modificaciones y realizaciones asociados a
este proceso único que serán discutidos con mayor detalle en lo que
sigue. Como resultado, los agentes terapéuticos deseados (por
ejemplo, compuestos de medicamentos) son suministrados de una
manera controlada, completa, sustancialmente automática, y uniforme
con un mínimo grado de molestias para el paciente y de interacción
del médico. A este respecto, la presente invención representa un
avance sustancial en el tratamiento de los tejidos del oído interno
y en el suministro de medicamento otológico.
La presente invención incluye además un sistema
y un procedimiento de suministro de medicamento mínimamente
invasivos, que ofrecen muchas ventajas entre las que se incluyen:
(1) el suministro repetible, preciso, eficiente, y activo/pasivo
sostenido de agentes terapéuticos al oído interno, a través de la
membrana de ventana redonda (o de otras estructuras de interacción
del oído medio-interno, como se discute con mayor
detalle en lo que sigue); (2) el suministro de una amplia
diversidad de agentes terapéuticos (por ejemplo, preparaciones
farmacéuticas) de una manera segura y directa mediante el uso de
materiales portadores de liberación controlada; (3) la realización
de un suministro efectivo de medicamento sin demasiados
procedimientos quirúrgicos invasivos; (4) la capacidad de iniciar
una etapa simple de suministro de medicamento que dé como resultado
el suministro controlado/sostenido de agentes terapéuticos hacia el
oído interno de un paciente sin otros procedimientos médicos,
monitorización o molestias para el paciente; y (5) la consecución
de los beneficios descritos en lo que antecede mediante el uso de
un material de medio portador de liberación controlada que se
combina con uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo,
composiciones farmacéuticas) y que se dispone al menos parcialmente
en el nicho de ventana redonda de un paciente en forma de masa
consistente en una píldora o en otra unidad estructural. En
consecuencia, la presente invención representa un avance en las
técnicas de tratamiento, diagnosis, y suministro de medicinas como
se describe con mayor detalle
en lo que sigue.
en lo que sigue.
Según se ha indicado anteriormente, la presente
invención incluye un procedimiento altamente efectivo y mínimamente
invasivo para la transferencia controlada y específica del lugar
(por ejemplo, una "microdosificación"), de agentes
terapéuticos especificados por el médico en el oído interno, a
través de la membrana de ventana redonda (que está situada
centralmente en el interior del nicho de ventana redonda según se ha
discutido anteriormente).
El resumen que sigue de la presente invención,
representa una visión general de las características novedosas
mencionadas en lo que antecede. Una descripción más detallada de la
invención va a ser realizada más adelante, en el apartado de
Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas. Para lograr
los objetivos aquí mencionados, se proporciona en primer lugar una
unidad discreta de suministro de medicamento. La unidad de
suministro de medicamento (que está dimensionada para su colocación
completa en el interior del nicho de ventana redonda u otra cavidad
del oído interno según se ha indicado anteriormente), comprende dos
componentes principales, a saber, (1) al menos un de medio material
portador de liberación controlada, y (2) uno o más agentes
terapéuticos seleccionados, combinados (preferentemente, aunque no
exclusivamente, de una manera homogénea) con el material de medio
portador. El término "agentes terapéuticos" debe ser entendido
de modo que abarca los medicamentos y otros materiales en forma
líquida, sólida, semi-sólida, cristalina, u otras
formas que proporcionen beneficios terapéuticos en relación con los
tejidos del oído interno o con otros tejidos de interés. Las
composiciones suplementarias incluyen, aunque sin limitación, los
plasticizadores, lubricantes y similares, que pueden ser también
empleados dentro de la unidad de suministro de medicamento en
cantidades selectivamente variables según se necesite y se
determinen mediante una prueba piloto preliminar. A este respecto,
la presente invención no debe considerarse limitada a ningún
material de medio portador particular, ni agentes terapéuticos,
composiciones suplementarias, cantidades de estos ingredientes, y
otros parámetros operativos a menos que se especifique aquí otra
cosa. Los materiales representativos que pueden ser empleados en
relación con los ingredientes utilizados para producir las unidades
de suministro de medicamento reivindicadas, serán relacionados más
adelante en el apartado de Descripción Detallada de Realizaciones
Preferidas.
En una realización, el material de medio
portador comprende al menos un material de origen sintético. Esto
permite la selección y diseño a medida de un material de medio
portador que tenga unas características óptimas de suministro y/u
otras características deseadas, por ejemplo conservación de la
forma, evitación o mitigación de efectos colaterales adversos (por
ejemplo, reacciones alérgicas, irritación, inducción de fibrosis,
etc), características incrementadas de carga de medicamento o
características optimizadas de liberación de medicamento. A este
respecto, el término "sintético" según se utiliza aquí deberá
ser definido de modo que abarca las composiciones de origen no
animal según se discute con mayor detalle en lo que sigue, con la
colocación de un material sintético de medio portador directamente
en el nicho de ventana redonda que constituye un novedoso desarrollo
con un perfil de alta seguridad. También deberá apreciarse que el
término "animal", según se utiliza aquí, deberá abarcar
también a los humanos. Así, la palabra "sintético" excluirá
asimismo los productos de origen humano.
En otra realización, el material de medio
portador comprende materiales poliméricos que poseen enlaces
cruzados para proporcionar una unidad de suministro de medicamento
para proporcionar una unidad de suministro de medicamento que
conserva sustancialmente su forma durante la liberación del (de los)
agente(s) terapéutico(s). Por ejemplo, la formación
de enlace cruzado del material de medio portador puede ser tal que,
con la adición de agua a un pH aproximadamente neutro, y a
alrededor de la temperatura corporal del sujeto en el que se
implanta el material, la unidad de suministro de medicamento se
hincha una cantidad sustancialmente predecible. En general, el
material portador puede presentar enlace cruzado formado química o
físicamente para hincharse una cantidad predecible comprendida
típicamente en la gama de entre alrededor del 20% y alrededor del
200% de sus dimensiones originales. Normalmente, el material
portador, con enlace cruzado, se hincha al menos entre alrededor del
25% y el 100%, y puede hincharse hasta el 200% o más respecto a sus
dimensiones originales. El grado real de formación de enlace
cruzado variará de acuerdo con el enlace cruzado real del (de los)
material(es), la forma y el tamaño de la unidad de
suministro, y otros factores resultarán fácilmente evidentes para
los expertos en la materia. En una realización, la formación de
enlace cruzado se realiza utilizando uno o más agentes sintéticos
de formación de enlace cruzado, o mediante procedimientos físicos de
formación de enlace cruzado, es decir, sometiendo el material en el
que se ha de formar el enlace cruzado a condiciones en las que el
material no está expuesto de manera natural para proporcionar un
material que no se produce en la naturaleza en el transcurso de los
procesos naturales a los que el material se expone (por ejemplo,
radiación gamma, radiación ultravioleta, formación de enlace
cruzado térmica, presión, y similar). La formación de enlace cruzado
se puede realizar a través de enlaces covalentes, enlaces iónicos,
enlaces de hidrógeno, o dominios de cristalización, Los agentes y
los métodos adecuados de formación de enlace cruzado son bien
conocidos en el estado de la técnica, y variarán de acuerdo con el
material utilizado y con otros factores que resultarán fácilmente
evidentes para los expertos en la materia con la lectura de la
presente descripción.
La unidad de suministro de medicamento
seleccionada (la cual puede estar configurada de muchas formas
diferentes, incluyendo sin limitación las píldoras, discos,
esferas, cubos, unidades cilíndricas, hilos), se coloca a
continuación en el interior del nicho de ventana redonda del sujeto
bajo consideración. El término "colcoación" o "colocado",
según se utiliza aquí, deberá incluir la inserción completa de la
unidad de suministro de medicamento en el nicho de ventana
redonda.
Según se ha subrayado son mayor detalle en lo
que sigue, el nicho de ventana redonda incluye una pared lateral
interna en el mismo. Inmediatamente después de la colocación de la
unidad de suministro en el interior del nicho de ventana redonda,
la unidad de suministro de medicamento se encontraré en contacto
directo con una pared lateral interna del nicho. De la misma
manera, en vista del tamaño relativamente pequeño del nicho, la
inserción de la unidad de suministro de medicamento en el mismo
provocará típicamente que el mismo se sitúe directamente adyacente
a, o "contra", la membrana de ventana redonda. El término
"contra", según se utiliza aquí, indica que la unidad de
suministro de medicamento está próxima a la membrana de ventana
redonda y no significa excluir la separación de la unidad de
suministro de medicamento y la membrana de ventana redonda en una
cantidad de agente terapéutico (por ejemplo, una película) u otro
material fluido. Ambos términos "contra" y "adyacente"
pueden permitir así al menos un espacio mínimo de transferencia de
fluido entre la unidad de suministro de medicamento y la membrana de
ventana redonda.
Un procedimiento descrito, resulta altamente
eficaz con independencia de la orientación particular de la unidad
de suministro de medicamento en relación con la membrana de ventana
redonda. La unidad de suministro de medicamento necesita solamente
ser orientada en relación con la membrana, y posicionada en el
interior del, o adyacente al, nicho de ventana redonda, con el fin
de facilitar el contacto de un agente terapéutico de la unidad con
la membrana de ventana redonda. Por ejemplo, cuando la unidad de
suministro está diseñada para permitir el flujo de agente
terapéutico hacia fuera de la unidad, el suministro del agente hasta
la membrana de ventana redonda no requiere necesariamente que la
unidad de suministro esté en sí misma en contacto con la membrana
de ventana redonda, sino solamente que el agente terapéutico que se
origina a partir de la unidad de suministro alcance y contacte con
la membrana de ventana redonda, con el fin de facilitar la difusión
del agente hacia, y a través de, la membrana, para alcanzar el lugar
de acción deseado en el interior del oído interno.
Una vez que la unidad de suministro de
medicamento ha sido posicionada (por ejemplo) en el interior del
nicho de ventana redonda como se ha discutido anteriormente, el
agente terapéutico puede ser liberado desde el material de medio
portador como resultado de, por ejemplo, una difusión del agente
desde el material portador (por ejemplo, mientras el material
portador conserva sustancialmente la forma durante el tiempo de
implantación), un arrastre de solvente con efecto de mecha del
solvente, la disolución del material portador (por ejemplo,
biodegradación del material portador), o electrodifusión del
material portador. Como resultado, la unidad de suministro de
medicamento permite la liberación de los agentes terapéuticos
deseados. El agente terapéutico puede difundirse directamente en la
membrana de ventana redonda o permear a través de una película de
fluido en contacto entre la unidad de suministro y la membrana de
ventana redonda. El término "permite", según se utiliza en
relación con la liberación de agentes terapéuticos desde la unidad
de suministro de medicamento, podrá incluir dejar la unidad de
suministro de medicamento en el paciente hasta que se produzca la
liberación de agente terapéutico de manera parcial o completa. Esto
puede conllevar un período de tiempo comprendido en la gama de
minutos a horas, dependiendo de las composiciones bajo
consideración. El mecanismo físico preciso asociado a la liberación
de medicamento, dependerá del material de medio portador particular
que se utilice, según se ha expuesto. La liberación de agente
terapéutico se realiza con el tiempo, de acuerdo con el entorno
físico único del nicho de ventana redonda incluyendo sus
características de pH, temperatura, humedad, el tipo de material de
medio portador que se esté utilizando, y otros factores comparables.
Si el material de medio portador asociado a la unidad de suministro
de medicamento es biodegradable, éste será finalmente absorbido por
los tejidos adyacentes del cuerpo, seguido de la degradación
metabólica del mismo. Los materiales no biodegradables pueden ser
retirados del sistema de tratamiento tras el suministro del
medicamento, utilizando un número de técnicas quirúrgicas
mínimamente invasivas.
Durante el proceso anterior, el agente
terapéutico previamente arrastrado, será liberado desde la unidad de
suministro de medicamento, y a continuación entrará en contacto con
la membrana de ventana redonda. El agente terapéutico pasará a
continuación a través de la membrana de acuerdo con una diversidad
de procedimientos físicos naturales, incluyendo aunque sin
limitación la ósmosis, difusión, electrodifusión, transporte
activo/pasivo, o una combinación de los mismos. Los agentes
terapéuticos pueden tratar entonces de manera efectiva los tejidos
de interés del oído interno.
El tiempo necesario para alcanzar una liberación
completa del agente terapéutico variará en vista de numerosos
factores que incluyen, aunque sin limitación, el tipo de material de
medio portador que se está empleando, el tamaño global de la unidad
de suministro de medicamento, las condiciones medioambientales en el
interior del nicho de ventana redonda, y otras consideraciones
según se determinen mediante investigación rutinaria preliminar.
Los tiempos de suministro pueden estar comprendidos en la gama de
unas pocas horas a muchos meses, pudiendo ser ajustados de acuerdo
con los factores relacionados en lo que antecede. En una
realización, la unidad de suministro de medicamento proporciona el
suministro durante un período que va desde al menos 36 horas hasta
varias semanas o meses o más. Cuando la unidad de suministro de
medicamente ha sido conectada operativamente a un depósito de
agente terapéutico, el suministro del agente puede ser mantenido
durante el transcurso ampliado de la terapia, por ejemplo desde al
menos alrededor de 48 horas hasta 12 meses, generalmente desde al
menos alrededor de 72 horas hasta alrededor de 6 meses o más (por
ejemplo, hasta que el depósito se haya vaciado sustancialmente o,
cuando el depósito se rellena o se sustituye, durante un período
incluso más extenso (por ejemplo, el tiempo de vida del sujeto)).
En este sentido, la invención reivindicada no estará limitada a
ningún tiempo o de suministro de medicamento o materiales asociados
a la unidad de suministro de medicamento como se ha indicado
anteriormente. De igual modo, ejemplos específicos de estos
artículos serán presentados de nuevo en lo que sigue en la sección
de Descripción Detallada de Realizaciones Preferidas.
El procedimiento aquí descrito ofrece de nuevo
un número de importantes beneficios. En particular, la transferencia
al lugar específico de los agentes terapéuticos deseados en el oído
interno, se puede producir de una manera controlada, completa y
uniforme, con una mínima molestia para el paciente. De igual modo,
al igual que se ha discutido anteriormente, el proceso reivindicado
se caracteriza por un alto nivel de versatilidad en relación con
(1) el tamaño de las unidades de suministro de medicamento que se
están empleando; (2) los agentes terapéuticos particulares
combinados con el material de medio portador; (3) las proporciones
de ingrediente específicas dentro de las unidades de suministro de
medicamento incluyendo las concentraciones de agentes terapéuticos
(que pueden ser cambiadas según se necesite), y (4) el mecanismo de
dispensación de medicamento. De acuerdo con estos beneficios, la
presente invención representa un avance significativo en la terapia
del oído interno, que permite que el tratamiento se produzca de una
manera muy eficaz, sustancialmente automática, con mínimos
requisitos de monitorización.
Como se puede apreciar adicionalmente, el tiempo
de suministro de medicamento puede ser modificado (por ejemplo,
incrementado o reducido) en relación con una unidad de suministro de
medicamento dada mediante la adición de materiales fluidos
suplementarios (incluyendo aunque sin limitación el agua, solución
salina, agente terapéutico adicional, y similares). La necesidad de
adición de fluido suplementario, se determinará de acuerdo con
pruebas rutinarias preliminares sobre el paciente y con las
unidades de suministro de medicamento bajo consideración. Además,
la transferencia de fluido suplementario hasta la unidad
seleccionada de suministro de medicamento en el interior del nicho
de ventana redonda (u otra cavidad del oído interno), se puede
realizar utilizando los dispositivos particulares descritos en las
Patentes co-participadas U.S. núms. 5.421.818,
5.474.529 y 5.476.446, todas ellas de Arenberg et al., así
como en las solicitudes de Patentes en trámite
co-participadas U.S. núms. 08/874.208 (solicitada
el 13/6/97) y 09/121.480 (solicitada el 23/7/98) que también son de
Arenberg et al. La cantidad de materiales fluidos
suplementarios que han de ser suministrados, dependerá de muchos
factores según se determine por la prueba inicial del paciente,
incluyendo aunque sin limitación el material de medio portador que
se esté empleando, la velocidad deseada de suministro de
medicamento, y otras similares.
En un dispositivo que cae fuera del alcance de
la invención, que se va a discutir con mayor detalle en lo que
sigue, las unidades de suministro de medicamento de la presente
invención pueden ser adheridas a, o formadas en el extremo terminal
de, un miembro alargado. El extremo del miembro alargado, que tiene
la unidad de suministro de medicamento sobre el mismo, se inserta a
continuación, al menos parcialmente, en el nicho de ventana redonda
según se ha expuesto en lo que antecede. Esta técnica facilita
sustancialmente la inserción y posterior manipulación física de la
unidad de suministro de medicamento en el interior del nicho de
ventana redonda (por ejemplo, la extracción cuando la terapia ha de
ser terminada o cuando se ha completado el suministro de agente
terapéutico).
El miembro alargado puede mantenerse sujeto a la
unidad de suministro de medicamento durante la liberación de agente
terapéutico o puede estar configurado para soltarse de la unidad de
suministro de medicamento tras la colocación de la misma en el
nicho de ventana redonda. Bajo petición, la liberación se puede
realizar mediante selección de la manera en que la unidad de
suministro de medicamento se asegura al miembro alargado (por
ejemplo, eligiendo el adhesivo apropiado, etc).
El miembro alargado puede servir como conducto
para el suministro de agentes terapéuticos, para llenar o rellenar
la unidad de suministro de medicamento y/p para el suministro de
fluidos suplementarios hasta la unidad de suministro de
medicamento, según se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, el
miembro alargado puede ser un miembro hueco que comprenda un lumen
que puede estar sustancialmente vacío, o completa o parcialmente
lleno con un material absorbente para facilitar el transporte de
agente terapéutico desde uno extremo del miembro alargado hasta el
extremo opuesto, comprendiendo la unidad de suministro de
medicamento. Alternativamente, cuando el miembro alargado puede ser
un miembro sólido, comprende un material que permite el transporte
de un agente terapéutico desde un extremo del miembro alargado
hasta el extremo opuesto, que sirve como unidad de suministro de
medicamento (por ejemplo, mediante efecto mecha). Cuando el miembro
alargado es suficientemente largo (por ejemplo, de una longitud
suficiente para permitir que el médico manipule la unidad de
suministro de medicamento en el interior del nicho de ventana
redonda desde una posición exterior al oído (o desde el oído
medio/externo según se necesite), el agente terapéutico puede ser
suministrado a través del segundo extremo posicionado, por ejemplo,
sobre el exterior de la membrana timpánica o en el interior del oído
medio. El suministro del agente o de otros fluidos suplementarios
hasta la unidad de suministro, puede estar además facilitado por la
presencia de aberturas de pared lateral adyacentes a, o en la
porción del miembro alargado que está en contacto con el material
portador.
En otro dispositivo que cae fuera del alcance de
la invención, el miembro alargado está conectado operativamente a
un depósito de agente terapéutico para facilitar el suministro de
fluidos suplementarios y/o de agente terapéutico a la unidad de
suministro de medicamento. El depósito, que puede ser opcionalmente
rellenable, puede ser una vejiga o bolsa llena de fluido, o puede
ser un depósito de un dispositivo de suministro de medicamento (por
ejemplo, una bomba), en el que el dispositivo de suministro de
medicamento facilita el movimiento del fluido desde el depósito por
medio de mecanismo difusor o convectivo. Cuando el miembro alargado
está conectado operativamente al depósito, el miembro alargado
puede comprender, por ejemplo, i) un material sustancialmente
impermeable o semi-permeable al fluido, ii) un
material absorbente del fluido (es decir, un material que absorbe
fluido para facilitar el movimiento del fluido desde, por ejemplo,
un depósito hasta un lugar de suministro deseado (por ejemplo,
hasta la unidad de suministro de medicamento o directo hasta el
nicho de ventana redonda)), o iii) una combinación de los
mismos.
Los miembros alargados particulares o los
parámetros dimensionales asociados a estas estructuras pueden ser
variados según se precise. Los miembros alargados pueden incluir
unidades sólidas de tipo de un fleje o una varilla, miembros huecos
de configuración tubular, elementos en forma de cordón, y similares.
Un miembro tubular hueco, alargado, es de valor considerable para
facilitar el flujo de materiales fluidos suplementarios hasta la
unidad de suministro de medicamento como se ha indicado
anteriormente (en caso de deban emplearse tales materiales
fluidos). Los miembros alargados pueden ser fabricados a partir de
materiales muy diferentes, incluyendo aunque sin limitación los
plásticos (por ejemplo, polietileno o caucho de silicona, o
materiales de policarbonato adecuados para uso médico).
Todavía en otro dispositivo fuera del alcance de
la invención, la unidad de suministro de medicamento puede estar
formada en el extremo terminal de un miembro realizado con un
material eléctricamente conductor (por ejemplo, un metal), que esté
configurado óptimamente en forma de un alambre, tal y como se
describe en las Patentes U.S. núms. 5.421.818; 5.474.529, y
5.476.446 de Arenberg et al. El extremo terminal de esta
estructura (con la unidad de suministro de medicamento adherida a
la misma o moldeada sobre la misma), puede ser insertado a
continuación, al menos parcialmente, en el nicho de ventana redonda,
produciéndose el suministro de medicamento de la manera que se ha
discutido anteriormente.
El miembro alargado hecho de material conductor
(también caracterizado aquí como "miembro conductor alargado"),
constituye un sistema de transmisión de potencial eléctrico que se
utiliza para transmitir potenciales eléctricos hacia, y hacia fuera
del oído interno, preferentemente a través de la membrana de ventana
redonda. El término "potencial" deberá ser entendido de manera
amplia, de modo que abarque cualquier tipo de señal, corriente o
tensión eléctrica, o impulso con independencia de la forma, la
magnitud o el origen. En una realización discutida sustancialmente
en detalle en lo que sigue, el miembro conductor alargado incluirá
un alambre o una tira metálica, u otra estructura comparable con
una bola, un lazo, una seta, con punta plana o en forma de cuchara
en el extremo terminal que sobresale preferentemente en dirección
hacia fuera desde la unidad de suministro de medicamento. Colocando
la punta en contacto físico directo con la membrana de ventana
redonda durante el uso del aparato (o en contacto con los
materiales de tejido adyacentes al mismo que se estimen
equivalentes, en especial la mucosa/el hueso del nicho de ventana
redonda u otros), podrán entonces tener lugar un número importante
de etapas. Estas etapas incluyen: (1) suministro del medicamento a
la unidad de suministro de medicamento, seguido de transferencia de
medicamento hacia y a través de la membrana de ventana redonda; y
(2) la transmisión de los potenciales eléctricos evocados y no
evocados hasta y/o desde la membrana para análisis terapéutico y a
otros efectos con la utilización de diversas técnicas abarcadas
preferentemente dentro del término "electrococleografía" o
"ECoG". Los procedimientos de iontoforesis pueden ser también
facilitados por la utilización de los componentes relacionados
anteriormente, estando este término definido de modo que incluye un
proceso en el que se emplea energía eléctrica para transportar
medicamento a través de la membrana de ventana redonda. La
iontoforesis puede ser utilizada para facilitar la transferencia de
los materiales de medicamento liberados hacia, y a través de la
membrana de ventana redonda.
Según se ha indicado anteriormente, la selección
de cualquier procedimiento dado para situar la unidad de suministro
de medicamento al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda
(u otra cavidad designada del oído interno), se determinará de
nuevo de acuerdo con una prueba piloto preliminar que incluya al
paciente que se está considerando, siendo tratadas las condiciones,
siendo empleados los materiales en relación con la unidad de
suministro de medicamento, y otros factores relacionados. La
presente invención no se limitará por lo tanto a ninguna
alternativa dada para colocar la unidad de suministro de medicamento
al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda de un
paciente.
La presente invención representa un avance en la
técnica de la terapia y el tratamiento del oído interno. El sistema
de tratamiento proporciona numerosos beneficios y capacidades como
se ha indicado anteriormente, incluyendo aunque sin limitación: (1)
el suministro repetible y sostenido de agentes terapéuticos hacia el
oído interno a través de la membrana de ventana redonda (u otras
estructuras de tejido de interconexión del oído
medio-interno); (2) el suministro de muchos agentes
terapéuticos diferentes (por ejemplo, preparaciones farmacéuticas)
hasta el oído interno de una manera segura y directa; (3) la
realización de un suministro de medicamento efectivo sin demasiados
procedimientos quirúrgicos invasivos, y (4) el uso de un método de
una sola etapa para suministrar agentes terapéuticos al oído
interno de un paciente sin procedimientos médicos complejos,
monitorización y molestias para el paciente. Por estas razones, y
por otros motivos relacionados en lo que sigue, la invención
reivindicada representa un avance sustancial en las técnicas de
tratamiento otológico y de suministro de medicamento.
Estos y otros objetos, características y
ventajas de la invención, se pondrán fácilmente de manifiesto a
partir de la Breve Descripción de los Dibujos y de la Descripción
Detallada de las Realizaciones Preferidas, que siguen.
La Figura 1 es una vista en perspectiva frontal,
en tamaño aumentado, de una unidad representativa de suministro de
medicamento fabricada a partir de las composiciones que aquí se
discuten;
La Figura 2 es una vista en sección transversal,
en formato aumentado, de la unidad de suministro de medicamento de
la Figura 1;
La Figura 3 es una representación esquemática de
una unidad de suministro de medicamento situada en el interior de un
nicho de ventana redonda de un paciente, adyacente a la membrana de
ventana redonda;
La Figura 4 es una representación esquemática de
una unidad de suministro de medicamento que posee al menos una
porción de unidad posicionada en el interior del nicho de ventana
redonda;
La Figura 5 es una representación esquemática de
la unidad de suministro de medicamento de las Figuras
1-2, posicionada en el extremo de un miembro
alargado, sólido, a modo de varilla;
La Figura 6A es una representación esquemática
de la unidad de suministro de medicamento de las Figuras
1-2, posicionada en el extremo de un miembro
alargado hueco (por ejemplo, tubular) que se ha mostrado
parcialmente en sección transversal;
La Figura 6B es una representación de una unidad
de suministro de medicamento posicionada en el extremo de un miembro
alargado hueco (por ejemplo, tubular), mostrado en secciones
transversales parciales, cuyo miembro alargado comprende aberturas
para el flujo de fluido hacia la unidad de suministro de
medicamento;
La Figura 6C es una representación esquemática
de un miembro alargado que comprende una unidad de suministro de
medicamento y que se encuentra conectada operativamente a un
depósito;
La Figura 6D es una representación esquemática
de un sistema de suministro de medicamento que comprende un miembro
alargado que comprende una unidad de suministro de medicamento y que
se ha conectado operativamente a un depósito, con el sistema de
suministro de medicamento posicionado en el oído de un sujeto;
La Figura 7 es una representación esquemática de
la unidad de suministro de medicamento de las Figuras
1-2 posicionada en el extremo de un miembro alargado
en forma de elemento eléctricamente conductor (por ejemplo, un
alambre o similar), y
La Figura 8 es una representación esquemática de
la unidad de suministro de medicamento de las Figuras
1-2, posicionada en el miembro conductor de la
Figura 6 que se ha insertado en el oído de un paciente.
Con anterioridad a realizar la descripción de
los presentes dispositivos de la invención, se debe entender que
esta invención no se limita a las realizaciones particulares
descritas, puesto que tales dispositivos pueden, por supuesto,
variar. También se debe entender que la terminología aquí utilizada
es solamente a efectos de describir las realizaciones particulares,
y no se pretende limitar el alcance de la presente invención, la
cual estará limitada únicamente por las reivindicaciones anexas.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo
significado que entienden comúnmente los expertos en la materia a la
que esta invención pertenece. Aunque se puede utilizar métodos y
materiales similares o equivalentes a los aquí descritos para la
puesta en práctica o ensayos de la presente invención, los métodos y
materiales preferidos van a ser descritos ahora.
Las publicaciones aquí discutidas se
proporcionan únicamente por su descripción anterior a la fecha de
presentación de la presente solicitud. Nada de lo que aquí se
mencione constituye ninguna admisión de que la presente invención
no esté titulada para adelantar a tal publicación en virtud de la
invención anterior. Además, las fechas de publicación
proporcionados pueden ser diferentes de las fechas de publicación
real, las cuales pueden necesitar ser confirmadas de manera
independiente.
Según se ha mencionado en lo que antecede, la
presente invención incluye un procedimiento único y altamente
eficaz para el suministro de agentes terapéuticos al oído interno y
a las regiones de tejido adyacentes a través de la membrana de
ventana redonda. La "membrana de ventana redonda" consiste en
una estructura de membrana celular, delgada, posicionada en el
interior de una cavidad del oído medio conocida como "nicho de
ventana redonda". Ambas estructuras han sido ilustradas y
discutidas en la Patente U.S. núm. 5.421.818 de Arenberg, et
al.
La membrana de ventana redonda posee un número
de características físicas importantes, incluyendo un carácter
semi-permeable que permite que los agentes
terapéuticos (por ejemplo, las moléculas) puedan ser transferidos
fácilmente a través de la membrana por difusión, ósmosis,
iontoforesis, transporte activo/pasivo, y similares, según se
resume en lo que sigue. La membrana de ventana redonda proporciona
un número de oportunidades únicas en relación a la transferencia de
medicamentos hacia el oído interno, a través de la membrana. A los
efectos de esta invención, tanto la membrana de ventana redonda
como el nicho de ventana redonda serán designados aquí en conjunto
como "estructuras de tejido de interconexión del oído
medio-interno". De igual modo, el oído medio se
definirá de nuevo como la zona de tejido fisiológico que contiene
aire, por detrás de la membrana timpánica (por ejemplo, el tímpano
del oído), y por delante del oído interno. El "oído interno"
consiste básicamente en aquellas porciones del oído contenidas en
el interior de la cápsula ótica y del hueso temporal que es el
tejido óseo más denso de la totalidad del cuerpo humano. Ejemplos de
estructuras de tejido del oído interno de principal importancia,
incluye aunque sin limitación la cloquea, el saco/conducto
endolinfático, el laberinto vestibular, y todos los
compartimentos/tubos de conexión que incluyen o contienen a estos
componentes.
Con el fin de tratar las diversas enfermedades y
condiciones asociadas al oído interno, el suministro de medicinas
al mismo es de importancia fundamental. Las medicinas
representativas (designadas aquí también como "agentes
terapéuticos") que se utilizan típicamente para tratar los
tejidos del oído interno, en forma sólida, líquida,
semi-sólida, gel, cristalina, o de otras formas,
incluyen, aunque sin limitación, la urea, manitol, sorbitol,
glicerol, lidocaína, xilocaína, epinefrina, inmunoglobulinas,
cloruro de sodio, esteroides, heparina, hialuronidasa, antibióticos
aminoglicósidos (estreptomicina/gentamicina), antioxidantes,
neurotrofinas, factores de crecimiento nérveo, varios péptidos
terapéuticos, y polisacáridos. De igual modo, el tratamiento de los
tejidos del oído interno y/o de los fluidos puede incluir alterar
las características de presión, volumétricas y de temperatura del
mismo. Según se ha mencionado previamente, se debe mantener un
equilibrio preciso en relación con la presión de los diversos
fluidos en el interior del oído interno y en sus compartimentos
asociados. Los desequilibrios en los niveles de presión de fluido
del oído interno pueden causar numerosos problemas, incluyendo
aunque sin limitación condiciones conocidas como hidropatías
endolinfáticas, hipertensión endolinfática, hipertensión
perilinfática, enfermedad de Meniere, e hidropatías
perilinfáticas.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un procedimiento efectivo, mínimamente invasivo, para
transferir agentes terapéuticos hacia el oído interno, que sea
adecuado para su uso con una amplia diversidad de medicamentos
diferentes, preparaciones farmacéuticas, y similares, como se indica
a continuación. En particular, el procedimiento aquí descrito es
específico del sitio en relación con el nicho de ventana redonda y
con la membrana de ventana redonda (u otras cavidades del oído
interno como se discute en lo que sigue, aunque el nicho de ventana
redonda es la principal consideración). Éste emplea una unidad de
suministro de medicamento altamente especializada, fabricada a
partir de un material de medio portador de liberación controlada
combinado con uno o más agentes terapéuticos. Cuando se sitúa en el
nicho de ventana redonda, los agentes terapéuticos son liberados
desde el material de medio portador utilizando una diversidad de
mecanismos físicos diferentes como se indica más adelante en esta
sección. Los agentes terapéuticos liberados podrán pasar entonces a
través de la membrana de ventana redonda, por difusión, ósmosis,
transporte activo/pasivo, y otros procesos aplicables de
transferencia de material. Los agentes terapéuticos entrarán a
continuación en el oído interno (u otra cavidad deseada), donde se
pueda producir el tratamiento.
La colocación de la unidad de suministro de
medicamento directamente, al menos parcialmente, en el nicho de
ventana redonda, facilitada en gran medida, representa un sistema de
suministro especialmente objetivado que evita el suministro
prematuro de medicamento, y que requiere solamente una sola etapa
para realizar la transferencia de medicamento por liberación en el
tiempo, de forma sustancialmente "automática", con mínimas
molestias para el paciente y monitorización del médico. La
invención asegura también que los agentes terapéuticos sean
transferidos directamente a la membrana de ventana redonda y no
sean suministrados accidentalmente a otras regiones de tejido fuera
del nicho de ventana redonda. De esta manera, el suministro de
medicamento se puede realizar de una forma repetible, sostenida y
controlada sin el uso de complejos dispositivos quirúrgicos o de
sub-sistemas de suministro de medicamento.
"Suministro sostenido", según se utiliza aquí, se refiere al
suministro de medicamento durante un período prolongado de tiempo
(por ejemplo, desde varias horas hasta varios días o incluso más
largo), sin relación con ningún patrón o velocidad de suministro de
medicamento. "Liberación controlada", según se utiliza aquí,
se refiere a un suministro de medicamento que está regulado, por
ejemplo, suministro según un patrón de suministro seleccionado con
una cinética predecible y seleccionada.
Por estas y otras razones que se mencionan más
adelante, la invención reivindicada representa un avance sustancial
en la técnica del tratamiento otológico y de suministro de
medicamento.
Un número de dispositivos diferentes fabricados
de acuerdo con el sistema reivindicado, pueden ser utilizados para
conseguir los objetivos relacionados en lo que antecede. Diversas
realizaciones de las unidades de suministro de medicamento (y
componentes asociados a las mismas), van a ser discutidas ahora con
detalle. A continuación, se va a describir la manera en que estos
sistemas son utilizados en un ser vivo. Se podrá apreciar, en esta
ocasión, que todas las dimensiones, materiales, componentes,
parámetros, etapas de proceso, y técnicas de construcción
relacionadas más adelante se proporcionan a título de ejemplo
solamente, sin que la presente invención esté limitada a esos
apartados salvo por las limitaciones de las reivindicaciones anexas.
Además, las técnicas novedosas que se presentan en lo que sigue, no
deberán considerarse limitadas a teorías particulares de actuación,
incluyendo la manera en la que las unidades de suministro de
medicamento se disuelven o liberan de otro modo los agentes
terapéuticos. Estos procesos incluyen un número de interacciones
físicas altamente complejas que, aunque no se comprendan por
completo, van a ser explicadas en lo que sigue con la máxima
amplitud posible. Finalmente, el término "ser vivo", según se
utiliza aquí, abarcará tanto humanos como animales, siendo también
abarcadas las aplicaciones veterinarias dentro de la presente
invención.
Con referencias a las Figuras
1-2, una estructura designada en la presente como
"unidad de suministro de medicamento", ha sido ilustrada en
general con el número de referencia 10. La unidad 10 de suministro
de medicamento permite un suministro controlado en el oído interno
de un ser humano, por ejemplo a través del nicho de ventana
redonda/membrana de ventana redonda, como se ha indicado
anteriormente. De acuerdo con este objetivo, la unidad 10 de
suministro de medicamento está dimensionada óptimamente para su
colocación parcial o completa (por ejemplo, "al menos colocación
parcial") en el interior del nicho de ventana redonda. De nuevo,
mientras que las realizaciones preferidas de la invención van a ser
aquí descritas con referencia principal a la colocación de la
unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho de ventana
redonda, ésta puede ser insertada en un número de otras cavidades
internas del oído que resultarán fácilmente evidentes a partir de la
discusión que aquí se proporciona.
Con referencia continuada a las Figuras
1-2, la unidad 10 de suministro de medicamento
consiste óptimamente en una masa 12 blanda o
semi-blanda (por ejemplo, plegable) de un material
14 de medio portador de liberación controlada. La masa 12 de
material 14 de medio portador se combina asimismo con uno o más
agentes terapéuticos (por ejemplo, medicamentos/composiciones
farmacéuticas en forma sólida, líquida, gel, cristalina, o en otras
formas), como se discute con mayor detalle en lo que sigue. El
material 14 de medio portador asociado a la masa 12, se ha diseñado
de nuevo de modo que libera químicamente o distribuye de algún otro
modo los agentes terapéuticos combinados en el mismo cuando al
menos una porción de la unidad 10 de suministro de medicamento se
sitúa en el interior del nicho de ventana redonda de un paciente. La
disolución/liberación se producirá de acuerdo con el único entorno
físico del nicho de ventana redonda (u otra cavidad seleccionada del
oído interno), incluyendo aunque sin limitación las características
de pH, temperatura y humedad (así como también las características
químicas del material 14 de medio portador elegido). Si el material
14 de medio portador está fabricado a partir de un compuesto
biodegradable, será finalmente disuelto, absorbido, y metabolizado
por el cuerpo tras el suministro del medicamento, o extraído del
oído medio a través de la trompa de Eustaquio. Los materiales no
biodegradables pueden ser dejados en su posición en el interior del
nicho o extraídos utilizando técnicas quirúrgicas mínimamente
invasivas como se explica en lo que sigue. En una realización,
diseñada para facilitar la liberación controlada de medicamento, la
masa 12 es óptimamente homogénea y con preferencia tiene un
carácter rión-poroso (por ejemplo, no celular), de
modo que los agentes terapéuticos seleccionados puedan ser
suministrados de manera gradual durante períodos de tiempo
controlados sin reabsorción indeseada de nuevo hacia la biomasa 12
(lo que podría ocurrir en relación con materiales
multi-celulares dependiendo de su naturaleza
química). De igual modo, se prefieren los materiales biodegradables
y novedosos de la presente invención cuando se utilizan para
producir la masa 12 puesto que los mismos son finalmente absorbidos
por el cuerpo. Esto evita la necesidad de recuperar cualesquiera
materiales residuales desde el nicho de ventana redonda durante el
proceso de tratamiento, y contribuye así al carácter mínimamente
invasivo de la presente invención. En consecuencia, la colocación
de una composición de medio portador biodegradable combinada con uno
o más agentes terapéuticos, específicamente en el interior del
nicho de ventana redonda, constituye un desarrollo único que ofrece
muchos beneficios.
Para alcanzar los objetivos detallados en lo que
antecede, el material 14 de medio portador está de nuevo diseñado
para liberar una cantidad de agente terapéutico con el tiempo, de
modo que éste pueda ser transferido hacia, y a través de, la
membrana de ventana redonda. El material 14 de medio portador no
está limitado a ninguna composición química particular para este
propósito. La selección de cualquier material 14 de medio portador
dado, será adoptada de acuerdo con pruebas piloto previas que
incluyan las condiciones específicas del oído interno que va a ser
tratado, el régimen de tratamiento deseado, y otros factores
relacionados. En consecuencia, los métodos y las estructuras aquí
reivindicadas no son "específicas del medio portador", siendo
muchas composiciones diferentes adecuadas para este propósito a
menos que se indique otra cosa.
Ejemplos no limitativos y ejemplares del
material 14 de medio portador de liberación controlada, que son
adecuados para su uso en la construcción de la unidad 10 de
suministro de medicamento, van a ser discutidos ahora. La
descripción que sigue de los materiales se dividirá en grupos por
motivos de claridad y de conveniencia.
Se prefiere este grupo de composiciones químicas
en la presente invención, e incluye muchos compuestos diferentes
que son metabolizados finalmente de una manera segura y efectiva por
el cuerpo después de que se ha completado el suministro de
medicamento. Desde un punto de vista general, se pueden emplear las
clases de compuestos biodegradables que siguen (por ejemplo,
materiales biodegradables sintéticos, por ejemplo polímeros
orgánicos), en relación con el material 14 de medio portador:
polianhídridos hidrófobos, poliortoésteres, polifosfacenos,
polifosfoésteres/fosfoésteres, ácidos poliláctico/glicolípido,
gelatina con enlace cruzado, y seudopoliamino ácidos. Todos estos
materiales se considera que son "biodegradables", siendo
definidos en general con este término para incluir una composición
que se degrade o se disuelva de alguna otra manera, y a continuación
sea absorbida fisiológicamente cuando se coloca en el interior del
cuerpo humano o de otro sistema viviente.
Los procesos de degradación aplicables asociados
a estos materiales, incluyen principalmente la erosión superficial,
difusión, o hidrólisis (dependiendo de qué material biodegradable se
utilice), lo que conduce a un suministro de medicamento gradual y
controlado. La velocidad de liberación de medicamento (mejor
discutida en lo que sigue), dependerá del compuesto particular
seleccionada para su uso, el cual, a su vez, está relacionado con
las cadenas laterales específicas y con las longitudes de las
cadenas laterales empleadas en los polímeros seleccionados.
La velocidad de liberación de medicamento, así
como también la velocidad de biodegradación, pueden ser también
dependientes de la complejidad de la estructura, por ejemplo, la
naturaleza tortuosa de la trayectoria a través de la cual debe
moverse una molécula de medicamento para ser liberada desde la
unidad de suministro de medicamento. La complejidad estructural
puede depender del tramado o entretejido del material estructural,
del gro de compresión utilizado para moldear el material y/o del
grado de formación de enlace cruzado del material. En general, y
según se ha discutido anteriormente, la formación de enlace cruzado
significa que abarca cualquier fuerza física que permite que las
moléculas sean retenidas en una disposición específica (por ejemplo,
una red o malla), incluyendo las fuerzas intramoleculares y las
fuerzas cristalinas. En una realización, el material biodegradable
es de enlace cruzado de modo que la unidad de suministro conserva
sustancialmente su configuración global durante todo, o durante una
parte sustancial del período deseado de terapia, por ejemplo, el
tiempo durante el que se permite tenga lugar o que se desea la
liberación del (de los) agente(s) terapéutico(s). La
posterior biodegradación del material portador puede estar asociada
a cambios de forma de la unidad de suministro, para permitir la
bioabsorción o la disolución del material biodegradable. Se conocen
en el estado de la técnica diversos agentes y métodos para la
realización de formación de enlace cruzado en los materiales
biodegradables. Con preferencia, la formación de enlace cruzado se
realiza de modo que el material final dotado de enlace cruzado para
la unidad de suministro, sea sustancialmente no tóxico (por ejemplo,
con el uso de formación de enlace cruzado con calor, irradiación
gamma, irradiación ultravioleta, formación de enlace cruzado
químico, etc). En general, el grado de formación de enlace cruzado
se relaciona de manera inversamente proporcional con el grado de
hinchado o absorción de agua por parte de la estructura de polímero
configurada. El grado de hinchado o de absorción de agua regula la
velocidad de transporte del medicamento por parte de la estructura
de
polímero.
polímero.
Otros factores que pueden tener influencia sobre
la velocidad del suministro de medicamento que utilizan sistemas
biodegradables, incluyen aunque sin limitación la aplicación de
campos magnéticos, ondas de ultrasonidos, y corriente eléctrica,
así como también cambios en el pH, la temperatura, y similares.
Finalmente, otra consideración importante consiste en cuanto al
control del tiempo de liberación del medicamento incluye la
presencia de excipientes ácidos o básicos en combinación con los
polímeros biodegradables elegidos, tal y como se discute, por
ejemplo, por Leong, K., et al, en J. Biomed Mater Res,
19(8):941-955 (1985); y por Finne, U., et
al., en J. Pharm Sci, 80(7):670-873
(1991).
Mientras que un número de composiciones
biodegradables pueden ser empleadas sin limitación, los materiales
polianhídridos (que son de carácter hidrófobo) representan
materiales preferidos para los propósitos relacionados en lo que
antecede. Estos compuestos han sido discutidos en general por
Laurencin, C., en "Biomedical Appliactions of Synthetic
Biodegradable Polymers, Aplicaciones Biomédicas de Polímeros
Sintéticos Biodegradables", CRC Press, Boca Ratón, FL (USA), pp.
59-102 (1995). Básicamente, de acuerdo con esta
referencia, se mezcla anhídrido trimelítico con tirosina para
formar ácido N-trimetilitirosínico. Este material se
convierte a continuación en anhídridos mezclados por calentamiento
a temperaturas de reflujo en presencia de anhídrido acético. Para
obtener polímeros más largos, se emplean espaciadores alifáticos.
Según se discute con mayor detalle en lo que sigue, uno o más
agentes terapéuticos seleccionados se combinan con el producto
polianhídrido resultante, utilizando diversas técnicas. Una de esas
técnicas se conoce como "trituración", en la que el medicamento
de interés y el polímero se muelen físicamente y se mezclan entre
sí en forma de polvo. También son de interés los procedimientos de
moldeo por fusión, en los que el polímero se calienta por encima de
su temperatura de fusión, seguido de la adición del medicamento
seleccionado al polímero fundido. Estas técnicas son también
aplicables a otros polímeros biodegradables aquí discutidos. Datos
adicionales concernientes a los compuestos polianhídridos a efectos
de suministro de medicamento, se encuentran presentes en Tamada, J.,
et al., Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition,
3(4):315-353 (1992). De igual modo, los
compuestos polianhídridos biodegradables hidrófobos que son
particularmente adecuados para su uso como material 14 de medio
portador en la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de
medicamento, se encuentran comercialmente disponibles en Guilford
Pharmaceuticals, Inc. de Baltimore, MD (USA).
Otro polímero biodegradable que puede ser
utilizado como material 14 de medio portador, incluye compuestos de
poliortoéster que se encuentran descritos en general por Merkil, A.,
et al., en Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition,
4:505-516 (1993). Fuentes comerciales de polímeros
de poliortoéster biodegradables que pueden ser empleadas en la
unidad 10 de suministro de medicamento como material 14 de medio
portador, incluyen aunque sin limitación a DSL BioMedica Inc. de
San Diego, CA (USA). La combinación de un compuesto poliortoéster
con una composición de medicamento seleccionada (por ejemplo,
gentamicina), ha sido descrita por Merkil, A., et al., en
Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition,
4:505-516 (1993) como se ha mencionado en lo que
antecede, y en la Patente U.S. núm. 5.461.140. Para producir, por
ejemplo, una masa 12 de material 14 de medio portador que contiene
una composición poliortoéster combinada con gentamicina, los
reactivos utilizados para fabricar el polímero de poliortoéster (en
particular, trimetil ortoacetato y
1,2,6-hexanotriol), se disponen en un receptáculo
(por ejemplo, un frasco con fondo redondo). Bajo condiciones
anhidras, se cataliza con la adición de ácido
p-tolueno sulfónico. Esta mezcla se calienta a
continuación bajo argón con agitación vigorosa y, después de cuatro
horas, el sub-producto residual (por ejemplo,
metanol), se extrae. La solución restante se somete a continuación
a un calentamiento adicional, enfriamiento, y a la adición de
trietilamina para neutralizar el ácido p-tolueno
sulfónico. Los materiales líquidos que permanecen en esta fase, son
vertidos a continuación, siendo el polímero sólido restante secado
bajo vacío. La purificación del polímero (por ejemplo,
poliortoéster) se realiza con la adición de tetrahidrofurano, siendo
la mezcla resultante precipitada con la utilización de metanol
anhidro que contiene pequeñas cantidades de trietilamina en el
mismo. El producto polímero precipitado, purificado, se recoge a
continuación mediante filtrado y se seca en un horno de vacío.
Con el fin de añadir el agente terapéutico
deseado (por ejemplo, gentamicina en una realización representativa
no limitativa), el producto de polímero de poliortoéster se disuelve
en primer lugar en tetrahidrofurano anhidro. La gentamicina se
combina después con el polímero disuelto en una relación de peso de
1:10 (gentamicina : polímero). La fracción de solvente líquido
residual se extrae a continuación por evaporación para producir una
masa 12 semi-sólida (por ejemplo, blanda), plegable,
que puede ser utilizada como unidad 10 de suministro de medicamento
de acuerdo con los procedimientos que se exponen a continuación. Se
debe apreciar que el proceso anterior se proporciona únicamente a
efectos de ejemplo, y no limita la invención en ningún aspecto.
Otros materiales de medio portador polimérico biodegradable pueden
ser combinados con uno o más agentes terapéuticos de manera
comparable al procedimiento expuesto en lo que antecede, el cual ha
sido proporcionado con fines de que sirva de guía general.
Otra técnica adicional para la producción de la
masa 12 de la unidad 12 de suministro de medicamento utilizando un
polímero biodegradable como material 14 de medio portador, incluye
un procedimiento conocido como "moldeo por compresión", según
expone Laurencin, C., en Biomedical Applications of Synthetic
Biodegradable Polymers, CRC Press, Boca Ratón, FL (USA), p. 78
(1985), tal y como se ha mencionado anteriormente. De igual modo, la
masa 12 de polímero biodegradable puede estar formulada de una
manera suficientemente plegable como para permitir la inyección de
este material (utilizando sistemas hipodérmicos convencionales), al
menos parcialmente en el nicho de ventana redonda. El polímero
biodegradable puede estar también formulado para producir materiales
conocidos como "micro-esferas hidrofílicas".
Estas composiciones pueden ser empleadas en un gel inyectable para
la introducción directa en un paciente.
Aunque se puede emplear un número de materiales
(y de tipos de los mismos) como material 14 de medio portador en la
presente invención, el uso de polímeros biodegradables tiene un
especial interés. Estos materiales pueden estar configurados de
muchas formas diferentes, y ser finalmente rotos (por ejemplo,
degradados químicamente y disueltos de otra manera) en el interior
del nicho de ventana redonda. Los productos de disolución son
absorbidos a continuación por el cuerpo, y eliminados con la
utilización de procesos metabólicos naturales. El uso de un
polímero biodegradable como material 14 de medio portador en la
unidad 10 de suministro de medicamento (Figura 1), resulta
igualmente ventajoso de acuerdo con su capacidad para disolverse (en
la mayor parte de los casos) por erosión superficial. La erosión
superficial de la unidad 10 de suministro de medicamento permite
una liberación mas eficaz, completa y constante del agente
terapéutico durante un período de tiempo comprendido en la gama que
va desde algunas horas hasta muchos meses. Sin embargo, la velocidad
exacta de suministro de medicamento desde la masa 12 de material 14
de medio portador, dependerá de los múltiples factores relacionados
en lo que antecede, junto con la composición química del polímero
biodegradable, la manera en que se distribuye el agente terapéutico
por el interior del polímero, y si se añade algún excipiente básico
o ácido al polímero como se ha indicado anteriormente. Además, la
distribución de medicamento puede ser controlada mediante diversas
modificaciones químicas respecto al polímero seleccionado sin
limitación. Por ejemplo, el polímero puede estar diseñado de modo
que funcione también como material bioadhesivo, facilitando con ello
una retención apropiada del medicamento deseado en el nicho de
ventana redonda y en el sitio específico de suministro. El agente
terapéutico y el polímero pueden ser también elegidos de modo que
se enlacen covalentemente uno con el otro en vez de que sea una
simple mezcla. Este procedimiento particular tendrá influencia
sustancial en la velocidad de suministro de medicamento.
Finalmente, se pueden combinar múltiples polímeros biodegradables
con características de disolución diferentes para producir una
unidad 10 de suministro de medicamento compuesta,
multi-fase, con una o más "zonas" que se
disolverán de forma más rápida que otras zonas. De esta manera, se
puede controlar y manipular en cualquier caso la velocidad de
liberación de medicamento.
Los polímeros biodegradables adecuados para su
uso en la presente, se encuentran disponibles comercialmente en
muchas fuentes, incluyendo las que se han mencionado en lo que
antecede. Una fuente adicional de estos materiales es Alkermes,
Inc., de Cambridge, MA (USA). Con independencia de qué polímero
biodegradable se elija para su utilización en esta realización, la
combinación de al menos uno de estos materiales con uno o más
agentes terapéuticos (discutidos con detalle en lo que sigue),
proporciona muchos beneficios. Estos beneficios incluyen de nuevo
la capacidad para conseguir un suministro de medicamento altamente
controlado con mínimos requisitos de monitorización y molestias para
el paciente.
Otra clase de composiciones que pueden ser
utilizadas como material 14 de medio portador en la unidad 10 de
suministro de la Figura 1, incluye un grupo de materiales conocidos
como "hidrogeles". Los hidrogeles (que son de carácter
principalmente polimérico), se hinchan en agua, pero no se degradan.
La liberación de medicamento utilizando estos materiales depende de
la cantidad de hinchamiento que variará de compuesto en compuesto,
teniendo en cuenta numerosos factores que incluyen el grado de
formación de enlace cruzado en el polímero hidrogel que interesa.
En una realización, el material es de enlace cruzado de modo que la
unidad de suministro de medicamento conserva su forma global
durante todo, o una parte sustancial de un período de terapia
deseado, por ejemplo el tiempo durante el que se permite o se desea
que tenga lugar la liberación del (de los) agente(s)
terapéutico(s). En otra realización, las partículas de
medicamento sólidas se mezclan en un portador polimérico para
formar una matriz no erosionable. Una matriz que contenga menos de
alrededor del 20% en peso de medicamento, permitirá típicamente la
difusión de la solución del medicamento a través de la red de
polímero. Una matriz con más del 20% en peso de medicamento,
típicamente desde alrededor del 30% hasta alrededor del 80% en peso
de medicamento, permitirá que el medicamento se difunda a través de
canales acuosos creados en la matriz cuando la matriz contacta con
el cuerpo para absorber humedad.
Compuestos hidrogel representativos que pueden
ser empleados para producir la unidad 10 de suministro de
medicamento, incluyen aunque sin limitación alcohol de polivinilo,
polivinil pirrolidona, óxido de polietileno, y poilihidroxietil
metacrilato, solos o en combinación. Estos y otros polímeros de
hidrogel se encuentran comercialmente disponibles en muchas fuentes
incluyendo Polysciences, Inc., de Warrington, PA (USA).
Para incorporar un agente terapéutico
seleccionado en un polímero hidrogel de una realización
representativa, el pH del hidrogel se reduce óptimamente alrededor
de varias unidades de pH mediante la adición de materiales ácidos,
de modo que se evita el hinchamiento prematuro. A continuación, el
hidrogel se calienta en combinación con la unidad de agente
terapéutico hasta que ésta se integra en el hidrogel.
También tienen interés dentro de la clase de
hidrogel los materiales conocidos como
"micro-esponjas", disponibles comercialmente
en Advanced Polymer Systems, Inc., de Redwood City, CA (USA).Estas
composiciones se producen utilizando reacciones de polimerización
de suspensión de radical libre. Las micro-esponjas
se fabrican a partir de un número de precursores poliméricos que
incluyen aunque sin limitación, los estirénicos, los metacrilatos,
y similares. Además, se pueden emplear un número de materiales de
ungüento en la unidad 10 de suministro de medicamento, como se
discute mejor en lo que sigue.
El material 14 del medio portador puede
producido también a partir de composiciones clasificadas como
"compuestos no biodegradables", que sean capaces de un
suministro efectivo de medicamento de acuerdo con la presente
invención. Aunque no se degraden en el nicho de ventana redonda (u
otra cavidad del oído interno), son susceptibles de realizar el
suministro de medicamento por difusión o mediante otros procesos
relacionados. Específicamente, en una unidad 10 de suministro de
medicamento realizada con materiales de este grupo (que son
principalmente de carácter polimérico), los agentes terapéuticos se
difundirán hacia fuera de la unidad 10 con el tiempo de acuerdo con
el carácter de enlace cruzado especializado de los polímeros no
biodegradables. La selección de cualquier composición dada dentro
de esta clase (según se determina mediante prueba piloto preliminar)
dependerá de la cantidad de formación de enlace cruzado en el
compuesto. El grado de formación de enlace cruzado controlará de
nuevo el control de las velocidades de suministro del medicamento.
En una realización, el grado de formación de enlace cruzado es tal
que la unidad de suministro de medicamento conserva sustancialmente
su forma global durante todo o una parte sustancial del período de
terapia deseado, por ejemplo el tiempo durante el que se permite o
se desea que tenga lugar la liberación del(de los)
agente(s) terapéutico(s).
Aunque la presente invención no se limita a
ningún polímero no degradable particular, principalmente del tipo
de difusión, las composiciones ejemplares y preferidas dentro de
esta clase abarcarán, sin limitación, el acetato de polivinilo,
etileno vinil acetato, silicona, polietileno, cloruro de polivinilo,
poliuretano, y mezclas de los mismos. Particularmente es el uso de
materiales de silicona que se encuentran comercialmente disponibles
en numerosas fuentes, incluyendo Dow Coming Company de Midland, MI
(LTSA) bajo la marca "SILASTICS". Los productos de silicona
comercial se suministran típicamente como una mezcla
pre-polimerizada que se combina con un agente
terapéutico y se cataliza hasta completar el proceso de producción
de acuerdo con técnicas estándar discutidas, por ejemplo, por
Golomb, G., et al., en J. Pharm. Sci.
76:271-276 (1987). Sin embargo, en general, la
producción de una unidad 10 de suministro de medicamento a parir de
uno o más materiales de los relacionados en lo que antecede, se
realiza pulverizando el medicamento de interés en el polímero
elegido. Este procedimiento produce una unidad 10 completa de
suministro de medicamento que contiene alrededor del
10-03% den peso de agente terapéutico.
Otra clase adicional de materiales que pueden
ser utilizados para producir el material 14 de medio portador,
incluye un grupo de productos conocidos como compuestos
"solubles" (los cuales son principalmente de naturaleza
polimérica). Las composiciones representativas de esta clase
incluyen hidroxipropilmetil celulosa e hidroximetil celulosa. Estos
materiales son susceptibles de suministrar medicamento liberado con
el tiempo, principalmente por difusión según se rompe el material
polimérico mediante enzimas en el interior del cuerpo, y se
disuelve. Aunque esta realización de la invención no estará
limitada a ninguna de las fuentes particulares de polímero soluble,
éstas pueden obtenerse comercialmente en, por ejemplo, Union Carbide
Chemicals and Plastics Company, Inc., de Bound Brook, NJ (USA).
Existen diversas fuentes de datos relacionadas
con los materiales relacionados en lo que antecede y con otros
compuestos que pueden ser utilizados como material 14 de medio
portador en la masa 12 de la unidad 10 de suministro de
medicamento. Por ejemplo, las Patentes U.S. núms. 4.393.931 y
5.350.580 discuten las siguientes composiciones de liberación
controlada: poliesteramidas, ácido poliglicólico, alcohol de
polivinilo, copolímeros de óxido de polietileno/ácido poliláctico,
y copolímeros de flicólido/láctido. De igual modo, productos de
suministro de medicamento de liberación controlada que empleen
"ácido poli-L-láctico", se
discuten por (1) Goycoolea, M., et al., en Acta Otolaryngol.
(Stockh.), Supl. 493:119-126 (9912), y por (2)
Gouycoolea, M., et al., Laryngoscope, 101:
272-732 (Julio de 1991).
Adicionalmente, se puede emplear un número de
otros compuestos "misceláneos" como material 14 de medio
portador en la masa 12 de la unidad 10 de suministro de medicamento
(Figura 1). Estos materiales incluyen estructuras en forma de
parche, dimensionadas para su inserción en el interior del nicho de
ventana redonda, que consisten en una membrana de soporte
impermeable, una membrana central de limitación de velocidad, y una
membrana de "base" que contiene un material bioadhesivo (por
ejemplo, policarbofil, polivinil pirrolidona, alcohol de
polivinilo, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y
similares). Los productos de parche resultantes (los cuales son de
carácter sustancialmente soluble), pueden sujetarse a la mucosa
(incluyendo la pared lateral interior del nicho de ventana redonda)
durante cantidades de tiempo variables de hasta alrededor de
1-2 horas de duración o más. Otras estructuras de
parche de interés pueden ser construidas a partir de polímeros
muco-adhesivos bi-capa, consistentes
en una capa de "liberación rápida" y una capa de "liberación
sostenida" con el fin de conseguir una liberación de medicamento
controlada durante un período de 24 horas o más largo.
La unidad 10 de suministro de medicamento puede
ser fabricada también a partir de un material 14 de medio portador
consistente en un tipo de "ungüento" vendido bajo la marca
"Orabase" por Colgate Palmolive de Nueva York, NY (USA), el
cual consiste en un producto bioadhesivo. Éste se produce a partir
de carboximetil celulosa de sodio, polietileno, pectina, y aceite
mineral. Este producto puede permanecer en el interior del cuerpo y
suministrar agentes terapéuticos durante un período de hasta
alrededor de 15 minutos o más en aplicaciones típicas. Otros
materiales de ungüento adecuados para su uso en la producción de la
unidad 10 de suministro de medicamento, incluyen aunque sin
limitación copolímeros de polimetilvinil éter/anhídrido maleico,
mezclados con gelatina, polietileno, y aceite mineral. Otra fórmula
adicional dentro de la categoría de los ungüentos consiste en
polimetil metacrilato mezclado con agua, hidróxido de sodio,
glicerol, y tretinoína. De igual modo, otras formulaciones de
ungüento de interés se producen a partir de una composición conocida
como "Carbopol", la cual consiste en ácido poliacrílico unido
por enlace cruzado con divinil glicol, y se encuentra disponible
comercialmente, por ejemplo, en Tromley Company de Wilmington, DE
(USA). Este material puede ser usado como material 14 de medio
portador sólo o combinado con ingredientes adicionales que incluyen,
aunque sin limitación, la hidroxipropil celulosa y otros compuestos
poliméricos, plasticizadores, y similares. Finalmente, otra
composición comprendida dentro de esta categoría consiste en
triamcinolona acetonida, la cual es un material a base de
bioadhesivo, diseñado para el suministro sostenido de
medicamento.
Unidades en forma de tableta que emplean un
sistema de suministro de bioadhesivo, pueden ser utilizadas también
con la unidad 10 de suministro de medicamento. Ejemplos de
materiales de esta categoría se encuentran descritos básicamente en
la Patente U.S. núm. 4.226.848. Este producto consiste en una
estructura a modo de tableta de dos capas, que tiene una capa
bioadhesiva de hidroxipropil celulosa/"Carbopol" (véase lo que
ante antecede), y una capa de soporte no adhesiva a base de
lactosa. Se puede emplear también una membrana de soporte
impermeable dentro de esta estructura para el suministro
unidireccional de medicamento. Otros sistemas de tableta adecuados
para su uso en relación con la unidad 10 de suministro de
medicamento, incluyen los fabricados a partir de de derivados de
chitosan/alginato.
Finalmente, composiciones adicionales
comprendidas en la categoría de "Misceláneas" que pueden ser
empleadas como material 14 de medio portador, incluyen los geles
bioadhesivos producidos a partir de hidroxipropil celulosa
(discutidos anteriormente) y compuestos carbomeros, así como también
ácido hialurónico y derivados de los mismos.
A pesar de la información, los materiales y las
formulaciones relacionados en lo que antecede, esta invención no se
limita a ninguna composición química particular en relación con el
material 14 de medio portador utilizado en la masa 12 de la unidad
10 de suministro de medicamento, excepto en lo que se indica en su
caso en lo que sigue. La selección de cualquier composición dada
dentro de los tipos relacionados anteriormente, incluirá las
pruebas piloto preliminares teniendo en cuenta muchos factores que
incluyen los agentes específicos que van a ser utilizados, el
protocolo de tratamiento bajo consideración, y otros factores. En
una realización, el material 14 de medio portador es de origen
sintético (sin ningún producto derivado animal combinado en el
mismo), con el fin de evitar reacciones alérgicas, rechazo
biológico, y otros efectos adversos que puedan estar provocados por
los compuestos derivados de animales (tal como materiales de
gelatina, productos de colágeno, y similares). A este respecto, el
término "sintético" se utiliza aquí con el significado de estar
referido a materiales de origen no animal, y por lo tanto se
excluyen los materiales del tipo de la gelatina, colágeno, fibrina,
y otros. También se debe apreciar que el término "animal",
según se utiliza aquí, abarca también a los humanos; así,
"sintético" significa excluir los productos de origen humano.
La colocación de un material 14 de medio portador sintético que
comprende al menos un material de medio portador sintético,
directamente en el nicho de ventana redonda, constituye un novedoso
desarrollo con un perfil de alta seguridad. El material sintético
del material del medio portador puede ser mezclado o combinado con
un material no sintético. Materiales 14 representativos de medios
portadores sintéticos incluyen, de nuevo, los que se han relacionado
en lo que antecede. Por ejemplo, materiales 14 que constituyen
ejemplos de medios portadores sintéticos incluyen, aunque sin
limitación, los polianhídridos hidrófobos, polifosfacenos, alcohol
de polivinilo, polivinil pirrolidona, etileno vinil acetato,
silicona, y otros.
A continuación, con referencia a la vista en
sección transversal de la Figura 2, la masa 12 asociada a la unidad
10 de suministro de medicamento incluye al menos un agente 16
terapéutico que se combina con el material 14 de medio portador
según se ha explicado en lo que antecede. Los términos
"combinado", "comprende" y "que comprende", según se
aplican al material 14 de medio portador y al agente 16 terapéutico,
podrán abarcar muchas situaciones diferentes. Por ejemplo, estos
términos incluirán mezclas de ambos materiales en los que el agente
16 terapéutico se dispersa aleatoriamente, uniformemente, en una o
más posiciones discretas en el interior del material 14 de medio
portador. De igual modo, el agente 16 terapéutico puede ser
posicionado completamente en el interior del material 14 de medio
portador o puede ser dispersado por fuera del material 14 de medio
portador a modo de revestimiento sobre toda o parte de la superficie
del mismo. El medicamento puede ser revestido me3diante bandas de
filamentos de polímero que pueden ser tejidos entre sí a modo de
cable multifilamento o de estructura a modo de tela tejida. En
consecuencia, la presente invención no estará limitada a ninguna
manera de combinar el agente 16 terapéutico con el material 14 del
medio portador.
En la realización de la figura 2 (la cual se
proporciona a título de ejemplo solamente), el agente 16 terapéutico
se dispersa aleatoriamente a través del material 14 de medio
portador en zonas discretas, según se ilustra. La posición del
agente 16 terapéutico en el interior del material 14 de medio
portador tendrá influencia sobre la velocidad de suministro de
medicamento. Por ejemplo, los agentes 16 terapéuticos que son
"enterrados" a profundidad en el interior del material 14 de
medio portador, tardará normalmente más tiempo en ser liberados en
comparación con una unidad 10 de suministro de medicamento que tiene
los agentes 16 terapéuticos localizados en la superficie del
material 14 del medio portador. De ese modo, modificándola posición
del agente 16 terapéutico en el interior del material 14 de medio
portador, el tiempo de liberación del medicamento puede ser
controlado según se necesite y se desee.
Con relación a agentes 16 terapéuticos
particulares que pueden ser empleados en la unidad 10 de suministro
de medicamento, este término deberá ser considerado de modo que
cubra una amplia variedad de materiales incluyendo los
medicamentos, las preparaciones farmacéuticas, y similares. Se puede
emplear un único agente 16 terapéutico o múltiples agentes 16
terapéuticos, dependiendo de las condiciones que han de ser
tratadas. De igual modo, los agentes 16 terapéuticos retenidos en,
o dentro de, la unidad 10 de suministro de medicamento, pueden
incluir los líquidos, sólidos (por ejemplo, polvos, cristales,
micro-esferas, y similares), geles, pastas, y otras
formas que sean necesarias según se determine por medio de la prueba
preliminar rutinaria. Con el fin de tratar diversas condiciones del
oído interno (y otras regiones de tejido), son importantes un número
de medicinas. Materiales representativos abarcados dentro de la
frase "agentes terapéuticos" que son de interés principal,
incluyen aunque sin limitación la urea, manitol, sorbitol, glicerol,
lidocaína, xilocaína, epinefrina, inmunoglobulina, cloruro de
sodio, esteroides, heparina, hialuronidasa, antibióticos
aminoglicósidos (estreptomicina/gentamicina/ampicilina),
antioxidantes, esteroides, anestésicos, neurotrofinas, factores de
crecimiento nérveo, péptidos terapéuticos, polisacáridos, perilium
artificial, quelatores de hierro, antagonistas del calcio,
antagonistas del glutamato, agonistas de dopamina, ácido
gamma-aminobutírico, inhibidores enzimáticos de
conversión de interleucina, inhibidores de calpaína, péptidos
natriuréticos de tipo C, agentes de flujo sanguíneo cloquear,
postaglandinas, agentes de terapia genética, agentes citotóxicos,
medicamentos osmóticos, anti-histaminas, compuestos
colinérgicos, medicamentos anti-virales, y
similares. En cualquier caso, se puede emplear un sólo agente 16
terapéutico o múltiples agentes 16 terapéuticos en combinación.
Desde un punto de vista terapéutico, el
tratamiento de los tejidos y/o fluidos del oído interno puede
incluir alterar las características de presión, volumétricas y
temperatura del mismo. Se debe mantener un equilibrio preciso en
relación con la presión de los diversos fluidos del interior del
oído interno y de sus compartimentos asociados. Los desequilibrios
en los niveles de presión de fluido del oído interno pueden causar
numerosos problemas, incluyendo aunque sin limitación condiciones
conocidas como hidropatías endolinfáticas, hipertensión
endolinfática, hipertensión perilinfática, enfermedad de Meniere, e
hidropatías perilinfáticas, según se ha expuesto previamente. De
ese modo, el suministro de agentes terapéuticos al oído interno de
acuerdo con al específico del lugar de la presente invención,
proporciona muchos beneficios importantes incluyendo el control de
los niveles de presión del oído interno. Se debe apreciar también
que esta invención no estará limitada a ningún agente terapéutico
particular, habiéndose proporcionado las composiciones relacionadas
anteriormente sólo a título de ejemplo. Se pueden emplear muchos
materiales diferentes dependiendo de numerosos factores que
incluyen la condición específica que va a ser tratada, el estado
físico global del paciente, y otros factores relacionados. De ese
modo, la presente invención no deberá ser considerada "específica
de agente terapéutico".
Tal y como se ha indicado anteriormente, se
puede emplear tanto un único agente 16 terapéutico como múltiples
agentes 16 terapéuticos en relación con la unidad 10 de suministro
de medicamento, según se determine de nuevo por las necesidades
particulares del paciente bajo consideración. De igual modo, un
único material 14 de medio portador o múltiples materiales 14 de
medio portador pueden ser utilizados en combinación para controlar
el suministro de medicamento de una manera muy precisa. Si se
emplea un solo material 14 de medio portador, la unidad 10 de
suministro de medicamento resultante será caracterizada como sistema
de "una sola fase". Una unidad 10 de suministro de medicamento
con múltiples materiales 14 de medio portador en la misma, será
clasificada apropiadamente como sistema
"multi-fase". Ambos sistemas pueden ser usados
con los agentes 16 terapéuticos (y con otros materiales)
relacionados anteriormente, para tratar una diversidad de
condiciones que incluyen, aunque sin limitación, el tinnitus
(origen en el oído interno), vértigo (origen en el oído interno),
pérdidas de audición sensorineural, y enfermedad de Meniere.
Según se ha indicado anteriormente, todas las
diversas realizaciones de la unidad 10 de suministro descritas en
esta sección no estarán limitadas a formulaciones y parámetros
numéricos específicos. Sin embargo, en una realización preferida y
representativa, la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de
medicamento contendrá alrededor del 60-90% del peso
total de material 14 de medio portador (ya sea si se emplea un sólo
material 14 de medio portador o ya sea si se emplean múltiples
materiales 14 de medio portador, incluyendo la gama relacionada
anteriormente la cantidad total [combinada] de materiales 14 de
medio portador). De igual modo, la masa 12 asociada a la unidad 10
de suministro de medicamento comprenderá óptimamente alrededor del
10-40% del peso total de agente 16 terapéutico
(tanto si se emplea un solo agente 16 terapéutico como si se emplean
múltiples agentes 16 terapéuticos, incluyendo la gama relacionada
anteriormente la cantidad total [combinada] de agentes 16
terapéuticos). Las gamas relacionadas anteriormente son
independientes de la manera en que el agente 16 terapéutico se
dispersa sobre o dentro del material 14 de medio portador, y del
tipo de agente 16 terapéutico que se está considerando.
Asimismo, según se precise y se desee de acuerdo
con la investigación preliminar rutinaria, se puede emplear un
número de ingredientes opcionales suplementarios (no representados)
en el interior de la masa 12 sin limitación. La invención
reivindicada no estará limitada a ningún ingrediente suplementario
particular o mezclas de de ingredientes. Ejemplos de ingredientes
suplementarios incluyen, aunque sin limitación, los plasticizadores,
lubricantes, rellenos, y similares (con preferencia, de origen
sintético) que pueden ser empleados dentro de la unidad 10 de
suministro de medicamento en cantidades selectivamente variables. En
una realización representativa y no limitativa, la masa 12 asociada
a la unidad 10 de suministro de medicamento contendrá típicamente
alrededor del 5-10% del peso total de ingredientes
suplementarios combinados (si se utilizan), siendo las respectivas
cantidades del material 14 de medio portador y del agente 16
terapéutico reducidas correspondientemente en una cantidad
proporcional en base a la cantidad de ingredientes suplementarios
opcionales que se empleen.
La unidad 10 de suministro de medicamento
ilustrada en las Figuras 1-2, se ha configurado
sustancialmente en forma de cilindro. Sin embargo, la unidad 10 de
suministro de medicamento puede ser fabricada de muchas formas
diferentes, sin limitación, incluyendo las píldoras, discos,
esferas, cubos, unidades cilíndricas (Figuras 1-2),
hilos, que estén dimensionados para su colocación en el interior del
nicho de ventana redonda. El término "colocación" o
"colocado", según se utilizan aquí, incluirán la inserción
completa de la unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho de
ventana redonda.
Con relación a las características de tamaño de
la masa 12/unidad 10 de suministro de medicamento, éstas pueden
diferir de un paciente a otro dependiendo de la edad del sujeto, de
la cavidad en la que se ha de insertar la unidad 10 de suministro
de medicamento, y de otros factores. Con anterioridad al tratamiento
de un paciente particular, se puede emprender un examen preliminar
con el fin de seleccionar las características de tamaño óptimas de
la unidad 10 de suministro de medicamento con el fin de conseguir un
grado máximo de efectividad. Tomando todos estos factores en
consideración, se puede constatar de nuevo que la masa 12 asociada a
la unidad 10 de suministro de medicamento debe estar dimensionada
de modo que permita su colocación, completa o parcial (por ejemplo,
"al menos parcialmente") en el interior del nicho de ventana
redonda de un ser vivo, o en otra cavidad del oído interno en una
realización alternativa. Para lograr este objetivo, se va a
proporcionar ahora un número de dimensiones representativas que
deberán ser consideradas como no limitativas.
Con referencia a la Figura 1, la masa 12
asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento, será
sustancialmente cilíndrica (por ejemplo, de sección circular) con
una longitud representativa "L" de 0,5-20 mm, y
un diámetro "D" de alrededor de 0,5-4 mm.
Estas gamas dimensionales abarcarán seres humanos y animales de edad
variable, y serán asimismo aplicables al nicho de ventana redonda y
a las otras cavidades importantes del oído interno como se explica
mejor en lo que sigue. Las dimensiones anteriores pueden ser
trasladadas a otras configuraciones asociadas a la unidad 10 de
suministro de medicamento de la presente invención, sin que se
precise realizar ningún ajuste de acuerdo con las características
de tamaño del paciente que va a ser tratado. El diámetro puede ser
ajustado además para que cambie a lo largo de su longitud completa y
sea diferente en diferentes posiciones a lo largo de su longitud.
De nuevo, las dimensiones exactas asociadas a la unidad 10 de
suministro de medicamento seleccionada pueden ser cambiadas dentro
de las gamas relacionadas en lo que antecede o según se precise en
su caso de acuerdo con la observación y el examen preliminares de
los pacientes bajo consideración.
Muchos métodos, técnicas y alternativas
diferentes pueden ser utilizados para la inserción de la unidad 10
de suministro de medicamento en un paciente, siempre que la unidad
10 resida finalmente en el interior de la cavidad deseada (por
ejemplo, el nicho de ventana redonda). El término "reside",
según se utiliza aquí, deberá incluir una situación en la que se
sitúa la unidad 10 de suministro de medicamento completa o
parcialmente ("al menos parcialmente") en el interior del
nicho de ventana redonda, ya sea separada de la membrana de ventana
redonda o ya sea situada contra, y/o adyacente a, la membrana. La
unidad 10 de suministro de medicamento puede llenar el nicho de
forma completa o parcial. Además, la unidad 10 de suministro de
medicamento puede ser realmente más grande que el nicho, de modo
que solamente se acopla en el nicho una parte de la unidad 10. Se
comprenderá, por lo tanto, que la colocación de la unidad 10 de
suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda, abarcará
todas las variaciones relacionadas anteriormente sin limitación. De
igual modo, aunque la discusión que sigue se enfocará al nicho de
ventana redonda, será aplicable a la inserción de la unidad 10 de
suministro de medicamento en otra de las cavidades internas como se
define mejor más adelante en esta sección, aunque se trata de un
desarrollo totalmente novedoso colocar la unidad 10 de suministro de
medicamento en el nicho de ventana redonda como aquí se discute.
Se pueden utilizar muchos métodos diferentes
para insertar la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de
medicamento al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda
como se ha indicado anteriormente. Estos procedimientos quirúrgicos
son de interés primordial y serán discutidos ahora. Todos los
métodos y enseñanzas que se discuten en lo que sigue, serán
aplicables a la unidad 10 de suministro de medicamento con
independencia de su configuración, forma, o contenido químico.
Además, las estructuras del oído humano ilustradas en las Figuras 3
y 7, son de naturaleza esquemática y han sido aumentadas por motivos
de claridad. Además, no todas las estructuras del oído han sido
ilustradas (por ejemplo, los huesos del oído medio), con el fin de
simplificar la ilustración de las diversas realizaciones de la
invención, por ejemplo, diversos posicionamientos de la unidad de
suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda. Las
Figuras aquí proporcionadas no deben considerarse como
anatómicamente correctas, sino que por el contrario son solamente
esquemáticas e ilustrativas. Una información más detallada con
relación a estas estructuras ha sido proporcionada por la Patente
U.S. núm. 5.421.818, y por Netter, F., en Atlas of Human Anatomy,
2ª Ed, 1997, Novartis, East Hanover, NJ.
La Figura 3 es una vista esquemática, en sección
transversal parcial del oído 40 de un ser humano, que ilustra la
unidad 10 de suministro de medicamento de las Figuras
1-2 insertada en el mismo. Los solicitantes
advierten que las representaciones de las estructuras y del oído
medio e interno, como en las Figuras 3 y 7, no se pretende que sean
anatómicamente correctas, sino que por el contrario, proporcionen
una representación esquemática del posicionamiento de la unidad de
suministro de medicamento en el interior del oído de acuerdo con una
realización de la invención. Según se muestra en la Figura 3, la
unidad 10 de suministro de medicamento está situada de modo que se
ha situado completamente en el interior del nicho de ventana
redonda, designada en general con el número de referencia 42. El
oído interno se muestra con el número de referencia 44, habiéndose
omitido los componentes específicos del oído 44 interno (incluyendo
la cloquea, el laberinto, el saco endolinfático, y el conducto
endolinfático) por motivos de claridad, y según ilustra la Patente
U.S. núm. 5.421.818. La vista esquemática incluye el canal 5
auditivo externo a la membrana 60 linfática para orientación. La
membrana de ventana redonda se ha designado en general con el
número de referencia 46, y constituye una estructura de tejido de
interconexión entre el oído medio 50 y el oído interno 44. El nicho
42 de ventana redonda consiste básicamente en una cavidad 52
interna que incluye además una pared 54 lateral interior y una
abertura 56 principal que conduce a la cavidad 52 interna. La
unidad 10 de suministro de medicamento está situada en la Figura 3
en una posición que está separada (y hacia fuera) de la membrana 46
de ventana redonda. Sin embargo, en una realización alternativa, la
unidad 10 de suministro de medicamento puede ser colocada en la
posición "A" de la Figura 3, donde podría entrar en contacto
directo con la membrana 46 de ventana redonda y con ello ser
posicionada contra la estructura.
La Figura 4 es una vista esquemática que muestra
una situación en la que la unidad 10 de suministro de medicamento
se encuentra parcialmente en el interior del nicho 42 de ventana
redonda. La unidad 10 de suministro de medicamento puede ser
mantenida en el interior del nicho 42 de ventana redonda en virtud
del contacto entre la unidad 10 y una pared 54 lateral interior de
la cavidad 52 interna. Este contacto puede resultar de, por ejemplo,
el uso de un material hinchable para el material portador de la
unidad 10. Al igual que en la realización ilustrada en la Figura 3,
la unidad 10 de suministro de medicamento está situada, en la Figura
4, en una posición que está separada (y hacia fuera) de la membrana
46 de ventana redonda. Alternativamente, la unidad 10 de suministro
de medicamento puede ser colocada en posición más cercana a la
membrana de ventana redonda, donde puede llegar a una relación de
proximidad hasta contactar con la membrana 46 de ventana redonda.
Alternativamente, la unidad 10 de suministro de medicamento puede
ser colocada en una posición del interior del nicho 42, más
distante de la membrana 46 de ventana redonda, en particular donde
la unidad 10 establece una zona de recepción de fluido entre una
pared o porción de unidad 10 y la membrana 46 de ventana redonda,
por ejemplo de modo que facilita el contacto del agente terapéutico
con la membrana 46 de ventana redonda.
La inserción de la unidad 10 de suministro de
medicamento como en las Figuras 3 y 4, se realiza haciendo pasar la
unidad 10 (utilizando un instrumento microquirúrgico apropiado de
diseño convencional), a través de la membrana 60 timpánica. La
membrana 60 timpánica tiene con preferencia una incisión 62 en la
misma que permite que la unidad 10 de suministro de medicamento
pase a su través. La unidad 10 de suministro de medicamento puede
pasar alternativamente por detrás de una solapa
tímpano-meatal (no representada), dependiendo de las
técnicas elegidas por el cirujano. Si se emplea un material 14 de
medio portador inyectable con la unidad 10 de suministro de
medicamento, la porción de aguja del sistema de inyección (no
representado) se hace pasar a través de la incisión 62 de la
membrana 60 timpánica (o a través de la solapa
tímpano-meatal), de la misma manera que se ha
discutido anteriormente en relación con la unidad 10 de suministro
de medicamento no inyectable de la Figura 1. Se debe apreciar, del
mismo modo, que la orientación apropiada y/o la inserción de la
unidad 10 de suministro de medicamento en el interior de un
paciente, se puede realizar mediante el uso de un microscopio de
funcionamiento convencional, o con un aparato de endoscopia
otológica del tipo que se describe en la Patente U.S. núm. 5.419.312
de Arenberg, et al.
En este punto, se debe enfatizar de nuevo que la
presente invención no se limita a (1) cualesquiera métodos de
colocación de la unidad 10 de suministro de medicamento en su
posición en el interior del oído 40, y (2) a cualquier orientación
en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento siempre
que se posicione al menos parcialmente en el interior del nicho 42
de ventana redonda en una realización preferida. La colocación de
la unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho 42 provocará
que ésta entre en contacto con al menos una porción de la pared 54
lateral interior. Como resultado, se facilita el suministro del
medicamento. Adicionalmente, los materiales de envasado del tipo
utilizado normalmente para aplicaciones médicas, pueden ser
empleados en el interior del oído 40 para asegurar mejor la unidad
10 de suministro de medicamento en la posición deseada. Una vez que
la unidad 10 de suministro de medicamento está en su posición (por
ejemplo, como se muestra en las Figuras 3 y 4), ésta puede ser
utilizada para suministrar el agente 16 terapéutico de interés en el
oído 44 interno a través de la membrana 46 de ventana redonda.
Específicamente, la unidad 10 de suministro de medicamento, se
"permite" que en esta fase libere agente 16 terapéutico desde
la misma, de acuerdo con los mecanismos aquí discutidos. El término
"permite", según se utiliza en relación con la liberación de
agentes 16 terapéuticos desde la unidad 10 de suministro de
medicamento, comprenderá dejar la unidad 10 de suministro de
medicamento en el paciente (por ejemplo, en el nicho 42 de ventana
redonda) hasta que se produce el suministro de agente terapéutico
de una manera parcial o completa. Esto puede suponer un período de
tiempo comprendido en la gama desde minutos hasta horas, dependiendo
de las composiciones que se estén considerando.
El agente 16 terapéutico liberado fluye a
continuación por gravedad, electrodifusión, bombeo, difusión, a
través del fluido de contacto entre la unidad 10 y la membrana 46 de
ventana redonda, o de otras fuerzas/interacciones comparables hacia,
y en, la membrana 46 de ventana redonda. A continuación, el agente
16 terapéutico puede moverse a través de la membrana 46 de ventana
redonda y en el oído 44 interno para el tratamiento de tejidos,
fluidos, compartimentos de fluido, y regiones de tejido del mismo.
El paso del agente 16 terapéutico a través de la membrana 46 de
ventana redonda, tiene lugar de acuerdo con el carácter único
permeable de esta estructura, como se ha discutido con detalle en
lo que antecede y en la Patente U.S. núm. 5.421.818. Se puede
producir un número de procedimientos físicos en relación con el paso
del agente 16 terapéutico a través de la membrana 46 de ventana
redonda, incluyendo aunque sin limitación la ósmosis, difusión,
transporte activo/pasivo, y similares.
La manera en que se libera el agente 16
terapéutico desde el unidad 10 de suministro de medicamento,
dependerá de nuevo de la composición 14 del medio portador
particular que se emplee. El suministro del agente 16 terapéutico
ha sido descrito en lo que antecede en relación con múltiples
materiales 14 de medio portador que pueden ser utilizados en esta
invención. Específicamente, la liberación del agente 16 terapéutico
desde la unidad 10 de suministro de medicamento puede ocurrir a
través de muchos procesos diferentes comprendidos en la gama que va
desde la biodegradación si el material 14 de medio portador es
biodegradable, hasta el hinchamiento de materiales hidrogel si se
emplean estos compuestos como material 14 de medio portador.
Adicionalmente, puede ser también posible o deseable, según se
determine mediante prueba preliminar rutinaria, añadir uno o más
materiales fluidos suplementarios (por ejemplo, agua, soluciones
salinas, formulación terapéutica adicional, y similares) en el
nicho 42 de ventana redonda junto con la unidad 10 de suministro de
medicamento. Tales materiales fluidos suplementarios pueden estar
previstos para, por ejemplo, facilitar una liberación más rápida y
uniforme del agente 16 terapéutico y/o para proporcionar un
"re-llenado" de la unidad de suministro de
medicamento. El suministro de fluido suplementario puede ser
realizado utilizando un aparato convencional de jeringa insertado
de la misma manera que se ha discutido anteriormente con relación a
la unidad 10 de suministro de medicamento (por ejemplo, a través de
una incisión 62 en la membrana 60 timpánica o a través de una solapa
(no representada) tímpano-meatal). Sin embargo, la
presente invención no requerirá suministro de fluido suplementario,
lo que constituye un procedimiento opcional que puede ser utilizado
si se necesita o se desea, siendo la cantidad suministrada de
líquido suplementario determinada mediante prueba preliminar
rutinaria. Además, el suministro de fluido suplementario puede
realizarse de otras muchas maneras, incluyendo transferencia con la
utilización de procedimientos, dispositivos y componentes descritos
en las Patentes co-participadas U.S. núms.
5.421.818; 5.474.529, y 5.476.446, todas ellas de Arenberg, et
al., así como también la solicitud de Patente
co-participada y en trámite U.S. núm. 08/874.208
(depositada el 13 de Junio de 1997) y la núm. 09/121.460 (depositada
el 23 de Julio de 1998), ambas de Arenberg, et al., según se
ha mencionado en lo que antecede.
Los tiempos y velocidades de suministro de
medicamento variarán de una composición 14 de medio portador, a
otra. Los tiempos de suministro pueden estar comprendidos en la gama
de minutos hasta muchos meses, siendo la composición 14 de medio
portador particular que interesa seleccionada de acuerdo con el
tiempo de suministro deseado, según se determine de nuevo mediante
prueba experimental rutinaria. Esta prueba deberá tener también en
cuenta los efectos del pH, de los niveles de humedad, y de otros
factores ambientales asociados al nicho 42 de ventana redonda que
típicamente tienen influencia sobre las velocidades de liberación
del medicamento.
Muchas variaciones de la unidad 10 de suministro
de medicamento son posibles dentro del alcance de la invención.
Estas variaciones incorporan todas ellas el concepto novedoso aquí
descrito, en particular, la colocación de una unidad 10 de
suministro de medicamento que contiene agente terapéutico, de
liberación controlada, en el nicho de ventana redonda de un
paciente (u otra cavidad del oído interno), seguido de la liberación
de medicamento desde la unidad 10. De ese modo, toda la
información, datos, técnicas, materiales y procedimientos
discutidos anteriormente en relación con las realizaciones
anteriores, son igualmente aplicables y se incorporan como
referencia en esta sección de la presente discusión.
Un aparato alternativo de suministro de
medicamento que cae fuera del alcance de la invención, incluye la
colocación de la unidad 10 de suministro de medicamento en el
extremo de un miembro alargado de tamaño, forma y material de
construcción variables, de modo que la unidad 10 pueda ser situada
apropiadamente en el interior del nicho 42 de ventana redonda. Este
aparato no estará limitado por ningún material de construcción,
tamaño o configuración particulares, en relación con el miembro
alargado.
El miembro alargado puede estar dotado de una
cualquiera de una diversidad de configuraciones, y puede ser hueco,
macizo, rígido, flexible, poroso, elastomérico, o presentar una
combinación de estas características. El miembro alargado puede
comprender, por ejemplo, i) un material sustancialmente permeable o
semi-permeable al fluido, ii) un material
absorbente del fluido (por ejemplo, un material que absorba fluido
para facilitar el movimiento del fluido desde, por ejemplo, un
depósito hasta un lugar de suministro deseado (por ejemplo, hasta
la unidad de suministro de medicamento o directo al nicho de ventana
redonda)), o iii) una combinación de los mismos. Se pueden emplear
muchos materiales de construcción diferentes para este propósito,
incluyendo aunque sin limitación compuestos plásticos (por ejemplo,
polietileno, policarbonato, poliuretano, cloruro de polivinilo,
acetato de celulosa, etileno vinil acetato, alcohol de polivinilo de
enlace cruzado, ácido poliláctico glicólico, poliortoésteres,
polipropileno, silicona, caucho natural, poliestireno butadieno, y
otros plásticos y polímeros médicamente aceptables), composiciones
metálicas (por ejemplo, acero inoxidable, titanio, aleaciones de
plata y similares), polímeros recubiertos de metal, polímeros
biocompatibles (por ejemplo, polivinil acetato, celulosa), o
cualesquiera otros materiales o mezclas de materiales que sean
aceptables para uso médico en el oído. Cuando se desea un material
de efecto mecha, el material de efecto mecha puede ser cualquier
material que tenga una combinación de fluido y fluido/formulación de
medicamento que muestre un bajo ángulo de contacto para
"mojar" la superficie de los hilos e polímero del material. El
uso de surfactantes en el fluido/formulación de medicamento puede
aumentar el efecto de mecha. Materiales típicos con efecto mecha en
medio acuoso, son las fibras de celulosa tales como hilos, fibras de
algodón, fibras de lana deslipidizadas, fibras de gelatina con
enlace cruzado, estructuras de matriz de gelatina con enlace
cruzado, o estructura de matriz porosa diseñadas a partir de los
materiales descritos en lo que antecede.
La longitud global del miembro alargado puede
ser variada según se necesite, estando comprendida en la gama que
va desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de 15 cm, desde
alrededor de 5-20 mm hasta alrededor de 10 cm, o
desde alrededor de 500 mm hasta alrededor de 5 cm, según se
determine mediante prueba preliminar rutinaria. El miembro alargado
puede ser suficientemente largo como para permitir que el médico del
tratamiento manipule la posición de la unidad 10 de suministro de
medicamento en el interior del nicho 42 de ventana redonda de un
paciente desde una posición exterior al oído (o desde el oído
medio/externo según se necesite), por ejemplo, para anclar el
miembro alargado en la membrana timpánica, para suministrar el
medicamento desde fuera del canal auditivo, etc.
Las Figuras 5-7 ilustran
esquemáticamente varios miembros alargados que tienen la unidad 10
de suministro de medicamento asegurada a los mismos, o en los
mismos. La sujeción de la unidad 10 de suministro de medicamento
puede ser llevada a cabo utilizando muchas técnicas diferentes,
incluyendo (1) moldeo de la unidad 10 de suministro de medicamento
en el extremo terminal del miembro alargado durante la producción de
la unidad 10; y/o (2) adhesión de la unidad 10 de suministro de
medicamento al extremo terminal del miembro alargado utilizando uno
o más compuestos adhesivos aprobados médicamente, incluyendo un
material conocido como "pegamento de fibrina autólogo", como
se describe en la Patente U.S. núm. 4.874.388 de Miller et
al., o un compuesto de cianoacrilato. La cantidad y el tipo de
adhesivo (así como también la extensión con la que se ha moldeado la
unidad 10 de suministro sobre el miembro alargado si se elige esta
técnica), variarán dependiendo de si la unidad 10 de suministro de
medicamento debe permanecer sobre el miembro alargado durante el
uso, o debe ser separable del mismo.
Haciendo referencia continuada a la Figura 5, se
ha ilustrado una varilla o miembro 100 alargado en forma de eje, la
cual es de construcción maciza y se ha fabricado a partir de uno o
más de los materiales mencionados anteriormente (por ejemplo, de
plástico). Los términos "varilla" o "eje" abarcarán los
miembros macizos o parcialmente macizos que tengan una
configuración en sección transversal que sea circular, cuadrada, o
cualquier otra. Según se ha indicado anteriormente, el miembro 100
alargado puede ser flexible, y puede comprender uno cualquiera de
una diversidad de materiales, y puede proporcionar un material
sustancialmente impermeable al fluido, permeable al fluido, o
absorbente de fluido. El miembro 100 alargado tiene un primer
extremo 102 o proximal, y un segundo extremo 104 o distal. La
longitud global "L_{1}" asociada al miembro 100 alargado
específico, puede ser desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de
15 cm, desde alrededor de 5-20 mm hasta alrededor
de 10 cm, o desde alrededor de 500 mm hasta alrededor de 5 cm,
siendo el espesor "T" de alrededor de 0,5-2
mm. Ambas gamas deberán ser consideradas con carácter de ejemplo. El
primer extremo 102 incluye la unidad 10 de suministro de
medicamento sujetada al mismo con la utilización de al menos uno de
los procedimientos de sujeción que se han mencionado
anteriormente.
El miembro 100 alargado puede comprender un
material absorbente de fluido, cuyo material puede absorber fluido
y facilitar el transporte del fluido absorbido desde el segundo
extremo 104 del miembro alargado hasta el primer extremo 102 del
miembro alargado, donde el fluido puede ser absorbido por la unidad
10 de suministro de medicamento y eventualmente suministrado al
nicho de ventana redonda y al oído interno. Cuando el material a4
portador comprende un material absorbente de fluido que conserva su
estructura durante el suministro del agente terapéutico, el miembro
alargado puede comprender el mismo material o uno similar. El
miembro alargado puede estar conectado operativamente con un
depósito de modo que el miembro alargado absorba fluido desde el
depósito, y facilite su suministro al nicho de ventana redonda. El
depósito es opcionalmente un depósito rellenable o sustituible.
La Figura 6A ilustra (parcialmente en sección
transversal) un miembro alargado 200 alternativo, en forma de
estructura tubular, hueca, que tiene una pared 202 lateral continua
y un lumen o paso 204 a su través que está rodeado por la pared 202
lateral. El miembro 200 alargado puede ser fabricado a partir de uno
o más de los materiales relacionados anteriormente, incluyendo
plástico de grado quirúrgico. La pared 202 lateral del miembro 200
alargado hueco puede comprender un material sustancialmente
impermeable al fluido. El miembro 200 alargado posee un primer
extremo 206 o proximal, y un segundo extremo 210 o distal. La
longitud global "L_{2}" asociada al miembro 200 alargado
específico puede ser desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de
15 cm, desde alrededor de 5-20 mm hasta alrededor de
10 cm, o desde alrededor de 500 mm hasta alrededor de 5 cm, siendo
el diámetro o espesor "T_{1}" de alrededor de
0,5-2 mm. De igual modo, el diámetro "D_{1}"
asociado al paso 204 es de alrededor de 0,1-1 mm. De
nuevo, estas gamas se proporcionan únicamente a título de ejemplo.
El primer extremo 206 incluye la unidad 10 de suministro de
medicamento sujetada al mismo con la utilización de al menos uno de
los métodos de sujeción mencionados en lo que antecede.
El dispositivo del ejemplo de la Figura 6A, es
particularmente útil de acuerdo con su capacidad de transferir
materiales fluidos y similares a través del lumen o paso 204 del
miembro 200 alargado si se necesita o se desea, como se ha
discutido en lo que antecede. Por ejemplo, el miembro hueco puede
servir como conducto para el suministro de agentes terapéuticos
para llenar o rellenar la unidad de suministro de medicamento como
se ha descrito anteriormente. Cuando el miembro alargado hueco es
suficientemente largo (por ejemplo, de una longitud suficiente para
permitir que el médico manipule la unidad de suministro de
medicamente en el interior del nicho de ventana redonda desde una
posición exterior al oído (o desde el oído medio/externo, según sea
necesario) como se ha descrito anteriormente, el agente terapéutico
puede ser suministrado a través del segundo extremo posicionado,
por ejemplo, por el exterior de la membrana timpánica o en el
interior del oído medio.
La Figura 6B proporciona (parcialmente en
sección transversal), un ejemplo de un dispositivo adicional que
cae fuera del alcance de la invención. El miembro 400 tiene de nuevo
forma de estructura tubular, hueca, que comprende una pared 402
lateral continua y un paso 404 a su través que está rodeado por la
pared 402 lateral. El miembro 400 alargado comprende un primer
extremo 406 o proximal, y un segundo extremo 410 o distal. Las
dimensiones del miembro alargado pueden ser similares a las que se
han descrito en lo que antecede para el dispositivo de la Figura
6A, siendo de nuevo las gamas proporcionadas a título de ejemplo
solamente. El miembro 400 alargado comprende una unidad 10 sujetada
de suministro de medicamento en al menos el primer extremo 406. El
suministro de agente terapéutico o de otros fluidos a través del
miembro alargado hueco y hasta la unidad de suministro, está además
facilitado por la presencia de al menos una abertura 415 de pared
lateral adyacente a, o en el interior de, una porción del miembro
alargado en contacto con la unidad 10 de suministro de medicamento.
Las aberturas 415 de pared lateral facilitan el flujo de fluido
desde el paso 404 hasta la masa 12 que comprende el material 14
portador. Cuando el miembro alargado hueco comprende una abertura
415 de pared lateral, el primer extremo 406 puede estar abierto, o
bien cerrado total o parcialmente. Un primer extremo 406 cerrado
puede facilitar la acumulación de fluido para su suministro a la
unidad 10 de suministro de medicamento en el interior de una
porción del segundo extremo del paso 404, facilitando con ello el
suministro de fluido hacia la unidad 10 de suministro de
medicamento. Según se ha descrito anteriormente, el segundo extremo
410 del miembro 400 alargado puede estar unido operativamente a un
depósito (no representado) de una manera que proporcione un flujo,
preferentemente un flujo controlado o regulado, de fluido en el
depósito, a través del paso 404, y hasta y en la unidad 10 de
suministro de medicamento. El depósito puede ser rellenable o
fácilmente sustituible. Una o más aberturas 415 laterales pueden
estar situadas en la porción del miembro alargado que reside en el
oído medio o justamente fuera de la membrana timpánica en el oído
externo. En este caso, el fluido que presenta efecto mecha para
arrastrar medicamento en su volumen de flujo, se evaporará desde la
abertura. Esta evaporación causará una fuente continua de
medicamento concentrado en el sitio, para su difusión desde la
unidad 10 de suministro de medicamento.
En todos los dispositivos que comprenden un
miembro alargado hueco, el lumen del miembro alargado hueco puede
estar sustancialmente vacío, o ser llenado total o parcialmente con
un material absorbente que pueda facilitar el transporte del agente
terapéutico desde un extremo del miembro alargado hasta el extremo
opuesto que comprende a la unidad de suministro de medicamento.
En otro dispositivo que cae fuera del alcance de
la invención, ejemplificado en la Figura 6C, el miembro 500
alargado es hueco y comprende una pared 502 lateral sustancialmente
impermeable al fluido. El miembro 500 alargado comprende un primer
extremo 506 o proximal, y un segundo extremo 510 o distal. Las
dimensiones del miembro alargado pueden ser similares a las que se
han descrito anteriormente para el dispositivo de la Figura 6A, de
nuevo siendo proporcionadas las gamas únicamente a título de
ejemplo. El miembro 500 alargado comprende una unidad 10 sujetada
de suministro de medicamento en al menos un primer extremo 506. El
suministro de agente terapéutico o de otros fluidos a través del
miembro alargado hueco y de la unidad 10 de suministro, se ve
facilitado por un material absorbente de fluido en forma conducto
activo superficial o mecha 900. La mecha 900 facilita el movimiento
de fluido desde un segundo extremo 510 del miembro 500 alargado
hasta le primer extremo 506, y hasta la unidad 10 de suministro. La
mecha 900 puede estar en contacto directo con la unidad 10 de
suministro para facilitar el flujo de fluido hacia la unidad 10.
Alternativamente, la mecha 900 y la unidad 10 de suministro de
medicamento son continuas (por ejemplo, la unidad 10 de suministro
de medicamento y la mecha 900 son una única unidad).
El primer extremo 506 del miembro 500 alargado
puede estar ya sea abierto, o ya sea parcialmente cerrado, con la
provisión de que el primer extremo 506 permite el paso de fluido
desde la unidad 10 de suministro de medicamento y hacia fuera del
primer extremo 506. Según se ha descrito anteriormente, el segundo
extremo 510 del miembro 500 alargado puede estar unido
operativamente a un depósito 550 de manera que proporciona un flujo,
con preferencia un flujo controlado o regulado, de fluido 6 desde
el depósito 550, a través del paso 404, y hasta y en la unidad 10
de suministro de medicamento. El depósito puede ser rellenable o
fácilmente sustituible, y puede estar permanente unido a, o ser
desprendible de, un miembro 500 alargado con el uso de un elemento
de fijación para proporcionar un sello hermético al fluido. Se
conocen en el estado de la técnica diversos elementos de sujeción.
En general, el depósito 550 comprende un material biocom0atible,
sustancialmente impermeable al fluido.
La Figura 6D ilustra el dispositivo de la Figura
6C posicionado para su uso en el interior del oído de un sujeto
(ilustrado esquemáticamente sin relación de precisión anatómica). El
depósito 550, que puede ser rellenable y/o fácilmente reemplazable,
puede estar posicionado al menos parcialmente en el interior de la
cavidad 50 del oído medio (no representado), dentro del canal 5 del
oído externo, y/o posicionado por detrás del oído (no
representado). Cuando una porción del dispositivo se encuentra fuera
del canal auditivo, el dispositivo puede estar implantado total o
parcialmente por debajo de la piel del sujeto. Por ejemplo, el
depósito puede ser implantado subcutáneamente, por detrás del oído,
y el miembro alargado roscado por debajo de la piel en un sitio
interior al canal auditivo.
Según se ha mencionado brevemente en lo que
antecede, el depósito puede ser un depósito de un dispositivo de
suministro de medicamento. El dispositivo de suministro medicamento
puede comprender un dispositivo de liberación de medicamento que
comprende un depósito, un segundo extremo o distal, y un primer
extremo o proximal, definiendo el primer extremo un orificio de
suministro de medicamento que proporciona un paso para el flujo de
fluido desde el depósito y hacia fuera del primer extremo. Un paso
de flujo de fluido desde el depósito y a través del orificio hasta
el lugar de tratamiento (por ejemplo, el nicho de ventana redonda),
puede ser proporcionado por fijación de un miembro alargado
descrito anteriormente, o por fijación de un catéter que a su vez
se sujeta al miembro alargado. Cualquiera de una amplia variedad de
dispositivos de liberación de medicamento puede ser utilizado
incluyendo, aunque sin limitación, un sistema de suministro basado
en difusión (por ejemplo, sistemas de suministro basados en erosión
(por ejemplo, medicamento impregnado de polímero dispuesto en el
interior de un depósito impermeable al medicamento en comunicación
con el conducto de suministro de medicamento del catéter de la
invención), sistemas de electrodifusión, y similares), y sistemas de
suministro convectivo de medicamento (por ejemplo, sistemas basados
en bombas piezoeléctricas, bombas osmóticas, etc). Los dispositivos
de liberación de medicamento basados en un abomba de infusión
mecánica o electromecánica, pueden ser también adecuados para su
uso con la presente invención. Ejemplos de tales dispositivos
incluyen los que se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S.
núms. 4.692.147; 4.360.019; 4.487.603; 4.360.019; 4.725.852, y
similares. En general, los dispositivos descritos pueden ser
utilizados junto con sistemas de bomba rellenables, no
intercambiables, que se utilizan normalmente para suministrar una
sustancia a través de un catéter relativamente permeable. En una
realización, el dispositivo de liberación de medicamento es un
dispositivo accionado osmóticamente. Ejemplos de dispositivos
accionados osmóticamente incluyen, aunque sin limitación, los que
se describen en las Patentes U.S. núms. 3.760.984; 3.845.770;
3.916.899; 3.923.426; 3.987.790; 3.995.631; 3.916.899; 4.016.880;
4.036.228; 4.111.202; 4.111.203; 4.203.440; 4.203.442; 4.210.139;
4.327.725; 4.627.850; 4.865.845; 5.057.318; 5.059.423;
5.112.614; 5.137.727; 5.234.692; 5.234.693; 5.728.396, y similares. El dispositivo de liberación de medicamento puede ser una bomba osmótica, más en particular una bomba osmótica similar a la que se describe en la Patente U.S. núm. 5.728.396, por ejemplo una bomba osmótica DUROS®.
5.112.614; 5.137.727; 5.234.692; 5.234.693; 5.728.396, y similares. El dispositivo de liberación de medicamento puede ser una bomba osmótica, más en particular una bomba osmótica similar a la que se describe en la Patente U.S. núm. 5.728.396, por ejemplo una bomba osmótica DUROS®.
\newpage
Finalmente, la Figura 7 incluye otros sistema
alternativo que emplea un miembro 300 conductor alargado que
funciona como sistema 302 de transmisión de potencial eléctrico. El
sistema 302 está diseñado para recibir potenciales eléctricos
evocados o no evocados desde los tejidos del oído medio/interno, y
transmitirlos hacia fuera del oído para su detección y análisis. De
igual modo, el sistema 302 de transmisión de potencial eléctrico
puede ser empleado para suministrar potenciales eléctricos al oído
medio/interno a efectos de tratamiento con relación a un número de
condiciones incluyendo, aunque sin limitación, el tinnitus.
El sistema 302 de transmisión de potencial
eléctrico puede comprender de nuevo el miembro 300 conductor
alargado que puede incluir una diversidad de estructuras
diferentes. Por ejemplo, se prefiere que el miembro 300 conductor
alargado consista en un alambre 304 delgado (por ejemplo, de calibre
#27), fabricado a partir de titanio, planta, platino, una mezcla de
los mismos, u otros materiales altamente conductores. El alambre 304
está recubierto, con preferencia, con una capa 306 opcional de
material aislante sobre el mismo. Los materiales de aislamiento
representativos adecuados para este propósito incluyen, aunque sin
limitación, tubería de Teflon® (politetrafluoretileno) contraíble
con calor, de un tipo que es bien conocido en el estado de la
técnica. El alambre 304 incluye además un primer extremo 310 o
proximal, y un segundo extremo 312 o distal, según se ha ilustrado
(Figura 7). También debe apreciarse que el miembro 300 conductor
alargado puede incluir estructuras equivalentes al alambre 304. Por
ejemplo, una tira metálica flexible, sustancialmente plana (no
representada) puede ser utilizada en lugar del alambre 304, aunque
se prefiere el alambre 304. Con relación al alambre 304 y a las
estructuras equivalentes al mismo, se prefiere que estos
componentes estén recubiertos con un material aislante según se ha
indicado previamente (por ejemplo, véase la capa 306), aunque no se
requiere el uso de una composición de aislamiento en todos los
casos.
Según se muestra en la figura 7, el primer
extremo 310 del miembro 300 conductor alargado/alambre 304 tiene la
unidad 10 de suministro de medicamento sujeta al mismo (por ejemplo,
posicionada sobre la capa 306 de material aislante en la
realización de la Figura 7), utilizando uno de los métodos
mencionados anteriormente. El primer extremo 310 del alambre 304
puede incluir además un miembro 314 esférico conductor opcional
asegurado al mismo (por ejemplo, formado integralmente con el
mismo). El miembro 314 esférico está preferentemente situado por
delante de la unidad 10 de suministro de medicamento. El miembro 314
esférico está fabricado óptimamente con el mismo material utilizado
para construir el alambre 304 como se ha expuesto anteriormente. El
uso del miembro 314 esférico facilita el contacto directo entre el
alambre 304 y los tejidos del oído en cuestión (por ejemplo, la
membrana de ventana redonda u otras estructuras deseadas). En un
dispositivo alternativo (no representado), el primer extremo 310
del alambre 304 puede incluir una porción a modo de gancho o de palo
redondeado en el mismo, como se muestra en la Patente U.S. núm.
5.421.818, o una estructura en forma de lazo, cuchara, plana, o de
seta en vez del miembro 314 esférico. Así, el miembro 314 esférico
puede ser sustituido por un número de estructuras comparables de
una manera no limitativa. Mientras que el miembro e00 conductor
alargado (por ejemplo, el alambre 304) ha sido considerado aquí
como un medio para recibir potenciales eléctricos, puede resultar
de nuevo posible utilizar el miembro 300 para aplicar potenciales
eléctricos a los tejidos del oído que interese con el fin de: (1)
medir el estímulo de respuesta desde el mismo; (2) tratar el tejido
utilizando pulsos terapéuticos eléctricos; y/o (3) implementar
procedimientos de iontoforesis. Así, el miembro 300 conductor
alargado/alambre 304 no estará limitado exclusivamente a la
recepción de potenciales eléctricos. Además, el término
"potencial eléctrico", según se utiliza aquí, debe ser
considerado ampliamente para abarcar cualquier tipo de señal,
corriente o tensión eléctrica, o impulso eléctrico con independencia
de la forma, la amplitud o el origen.
El segundo extremo 312 del alambre 304 asociado
al miembro 300 conductor alargado, se extiende con preferencia
hacia fuera del oído del paciente. El segundo extremo 312 (si se
desea) se conecta fácilmente a un aparato 320 de monitorización
externa (Figura 8). De diseño convencional que recoge y caracteriza
potenciales eléctricos restantes o evocados desde el oído interno.
Otra información concerniente al aparato 320 de monitorización se
presenta más adelante.
Según se ha mencionado anteriormente, el miembro
300 conductor alargado esta particularmente diseñado para recibir
potenciales eléctricos que se originan en el interior de los tejidos
del oído interno. Esta capacidad resulta especialmente útil en
relación con los procesos conocidos como "ECoG", que es una
abreviación de "electrocloqueografía". La electrocloqueografía
es una técnica conocida para medir potenciales eléctricos
procedentes del oído interno, que incluye básicamente la medición
de la totalidad del potencial de acción
nervo-cloquear (en lo que sigue, "AP").
Alternativamente, la ECoG puede ser empleado para medir
indirectamente la actividad eléctrica de las células del cabello.
La ECoG puede ser utilizada también para medir el potencial sumador
(en lo que sigue "SP") en el interior del oído interno en
respuesta a clics, trenes de impulsos y/o ecos generados
externamente. El SP es básicamente un potencial de distorsión de DC
que puede indicar la cantidad de distorsión en el conducto cloquear
asociado a hidropatías endolinfáticas o a otros cambios en el oído
interno. La cantidad relativa de distorsión puede ser expresada ya
sea como relación SP/AP (en respuesta a clics generados
externamente, etc), o ya sea como medición absoluta en respuesta a
trenes de impulsos específicos, generados externamente, y
similares. Los efectos microfónicos cloqueares pueden ser también
medidos, así como también las emisiones otoacústicas (en lo que
sigue, "OAE") con el fin de examinar la función o disfunción de
las células del cabello. Finalmente, los potenciales endocloqueares
pueden ser medidos con la utilización de los componentes aquí
descritos si las porciones seleccionadas del miembro 300 conductor
alargado/alambre 304 son posicionadas cooperantemente en el
interior de la cloquea en vez de fuera de la cloquea. Otras
informaciones sobre la ECoG se pueden encontrar en Portmann, M.,
"Correlaciones electrofisiológicas de hipertensión endolinfática e
hidropatías endolinfáticas: una visión de electrocloqueografía
(ECoG)", Encuentros del Tercer Simposio Internacional y Talleres
sobre la Cirugía del Oído Interno, Snowmass, CO (USA), 29 de Julio
- 4 de Agosto de 1990, según se recoge en Cirugía del Oído Interno,
editado por I. Kaufman Arenberg, Kugler Publications,
Amsterdam/Nueva York, pp- 241-247 (1991), y en la
Patente U.S. núm. 5.421.818.
El miembro 300 conductor alargado/alambre 304
puede ser también empelado en relación con las técnicas de
iontoforesis que, según se ha indicado anteriormente, incluyen una
modificación de las características de permeabilidad de la membrana
46 de ventana redonda utilizando señales eléctricas.
Así, según se ha expuesto anteriormente, el
miembro 300 conductor alargado es especialmente útil para la
implementación de procedimientos ECoG convencionales. Los
potenciales eléctricos restantes o evocados recibidos por el alambre
304 a través del contacto directo del primer extremo 310 (por
ejemplo, el miembro 314 esférico) con los tejidos del oído
seleccionados (en particular, la membrana 46 de ventana redonda),
son direccionados a través del alambre 304 hasta el segundo extremo
312. El segundo extremo 312 del alambre 304 se encuentra conectado
operativamente (utilizando clips de conexión eléctrica
convencionales y similares) al aparato 320 de monitorización como
se ha indicado en lo que antecede, y se ha representado
esquemáticamente en la Figura 8. Un ejemplo de aparato 320 de
monitorización adecuado para su uso en la presente, cosiste en
sistemas de detección de ECoG comercialmente disponibles vendidos
bajo las marcas "Viking II®" y "Sprit®" por Nicolet, Inc.,
de Madison, WI (USA). Sin embargo, se puede emplear una diversidad
de sistemas comerciales diferentes y cuantificar los potenciales
eléctricos suministrados por el cable 304, incluyendo aunque sin
limitación las unidades amplificadoras de tensión monitorizadas por
ordenador/convertidores de analógico a digital, conocidas en el
estado de la técnica. En un dispositivo diseñado para su uso con
sistemas ECoG, el alambre 304 es suficientemente largo como para
permitir que el segundo extremo 312 termine en una posición exterior
al oído 40 del paciente. De esta manera, la sujec8ón del segundo
extremo 312 del alambre 304 al aparato 312 de monitorización, se
facilita en gran medida. La información dimensional con relación al
alambre 304 asociado al miembro 300 conductor alargado, va a ser
proporcionada en lo que sigue.
El uso del alambre 304 como se muestra en la
Figura 7, proporciona un número de beneficios importantes incluyendo
los relativos a las técnicas de ECoG y de iontoforesis como se ha
discutido anteriormente. De igual modo, la operación de este
sistema particular en cooperación con la unidad 10 de suministro de
medicamento, permitirá que las mediciones electrofisiológicas sean
correlacionadas con los efectos de los materiales de medicamento
suministrados por la unidad 10. Aunque el miembro 300 conductor es
un elemento opcional, puede ser no obstante utilizado (si se desea,
de acuerdo con los estudios piloto preliminares).
Con relación a la longitud global "L_{3}"
asociada al miembro 300 conductor alargado/alambre 304 ilustrado en
la Figura 7, una gama óptima será la que va desde alrededor de 0,5
mm hasta alrededor de 15 cm, desde alrededor de
5-20 mm hasta alrededor de 10 cm, o desde alrededor
de 500 mm hasta alrededor de cm, u otra longitud suficiente para
alcanzar los objetivos relacionados en lo que antecede. También se
debe apreciar que todos los miembros alargados que pueden ser
usados en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento
(incluyendo los miembros 100, 200, 300 alargados), pueden
permanecer unidos a la unidad 10 de suministro de medicamento
durante la liberación del agente 16 terapéutico como se ha
discutido anteriormente, o pueden ser retirados mediante
manipulación física apropiada del miembro alargado de modo que la
unidad 10 de suministro de medicamento se suelte de la misma. De
nuevo, la susceptibilidad de sujeción de la unidad 10 de suministro
de medicamento dependerá de la manera en que se asegure al miembro
alargado, como se ha discutido anteriormente. Con relación a la
inserción en el oído 40 de los miembros 100, 200, 300 alargados (y
cualesquiera estructuras equivalentes a éstos que puedan ser
utilizadas en relación con la unidad 10 de suministro de
medicamento), se puede emplear un número de métodos diferentes.
Mientras que la Figura 8 ilustra específicamente el miembro 300
conductor alargado que tiene la unidad 10 de suministro de
medicamento sujeto a la misma, se debe entender que la información
proporcionada en lo que sigue con relación a los métodos de
inserción es igualmente aplicable a los otros miembros alargados
asociados a esta invención, incluyendo los miembros 100, 200. Con
referencia continuada a la Figura 8, el primer extremo 310 del
alambre 304 asociado al miembro 300 conductor alargado se hace pasar
óptimamente a través de la incisión 62 de la membrana 60 timpánica
(o por debajo de una solapa [no representada]
tímpano-meatal formada quirúrgicamente). El primer
extremo 310 del alambre 304 incluye de nuevo la unidad 10 de
suministro de medicamento sujeta operativamente al mismo. El segundo
extremo 312 del alambre 304 se posicionará preferentemente fuera
del oído 40 del paciente cuando se sujeta al equipo mencionado
anteriormente (que incluye el aparato 320 de monitorización). El
primer extremo 310 del alambre 304 y la unidad 10 de suministro de
medicamento sujeta, residirán finalmente en el interior del nicho 42
de ventana redonda, estando el miembro 314 esférico en contacto
físico directo con la membrana 46 de ventana redonda para
monitorización ECoG y a los otros efectos mencionados
anteriormente. Adicionalmente, el primer extremo 310 del alambre 304
(por ejemplo, el miembro 314 esférico) puede ser colocado por el
contrario en contacto con las estructuras de tejido adyacentes a la
membrana 46 de ventana redonda que se estimen equivalentes a las
mismas, incluyendo aunque sin limitación la mucosa/el hueso del
nicho 42 de ventana redonda, y otras. La unidad 10 de suministro de
medicamento puede estar situada en el primer extremo 310 del
alambre 304 (por ejemplo, sobre la capa 306 de material aislante en
la realización de las Figuras 7 y 8), en una posición que permita
que el alambre 304 y el miembro 314 esférico unido, se extiendan
hacia fuera desde la unidad 10, según se ha representado (Figura 8).
Alternativamente, el primer extremo 310 del alambre 304 y el
miembro 314 esférico, pueden estar completamente incrustados en el
interior de la unidad 10 de suministro de medicamento, teniendo
lugar la exposición de los mismos durante el suministro de
medicamento cuando la unidad 10 de suministro de medicamento se
erosiona o en su caso se disuelve (suponiendo que se emplea un
material 14 de medio portador biodegradable o disoluble). En este
sentido, la colocación del alambre 304 (incluyendo el miembro 314
esférico) contra la membrana 46 de ventana redonda, puede tener
lugar antes, después, o durante el suministro de medicamento, siendo
todas estas alternativas consideradas como equivalentes. La
retirada del miembro 300 conductor alargado (o de los otros miembros
100, 200 alargados aquí discutidos), se puede conseguir invirtiendo
el proceso descrito anteriormente. Además, a efectos de referencia,
se debe apreciar que la combinación de unidad 10 de suministro de
medicamento y de miembro 100, 200 ó 300 alargado, será caracterizada
en la presente como "aparato de suministro de medicamento".
La unidad 10 de suministro de medicamento puede
ser colocada en, o utilizada de otro modo en relación con, los
dispositivos de suministro de medicinas descritos en las patentes
co-participadas U.S. núms. 5.421.818; 5.474.529, y
5.476.446, todas ellas de Arenberg et al., así como también
las solicitudes de Patentes co-participadas U.S.
núms. 08/874.208 (depositada el 13 de Junio de 1997), y 09/121.480
(depositada el 23 de Julio de 1998), también de Arenberg et
al., como se ha indicado anteriormente.
La unidad de suministro de medicamento
reivindicada, proporciona numerosos beneficios y capacidades que
incluyen: (1) suministro repetible y sostenido de agentes
terapéuticos al oído interno a través de la membrana de ventana
redonda [u otras estructuras de interconexión de oído
medio-interno]; (2) el suministro de muchos agentes
terapéuticos diferentes (por ejemplo, preparaciones farmacéuticas)
al oído interno de una manera segura y directa; (3) la realización
de un suministro de medicamento efectivo sin demasiados
procedimientos quirúrgicos invasivos; y (4) el uso de un método
simplificado para suministrar agentes terapéuticos en el oído
interno de un paciente sin procedimientos médicos complejos,
monitorización y molestias para el paciente. Por estas razones y
por los demás factores relacionados anteriormente, la presente
invención representa un avance sustancial en la técnica del
tratamiento y la diagnosis otológica.
Como punto final de la información, una
realización preferida de la invención incluye la inserción de la
unidad 10 de suministro de medicamento (y todas las variantes de la
misma) en el interior de un nicho de ventana redonda de un ser vivo
(lo que constituye un desarrollo novedoso de interés fundamental).
Sin embargo, la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser
colocada igualmente, al menos parcialmente, en el interior de
cualquier cavidad o abertura (natural o realizada por el hombre) en
el canal auditivo externo, el oído medio, y/o el oído interno
(siendo todas estas cavidades/aberturas mencionadas en conjunto en
la presente como "cavidades internas"). Las cavidades,
estructuras, o regiones representativas internas del interior del
oído que pueden recibir los dispositivos mencionados anteriormente,
incluyen aunque sin limitación la ventana oval, el opérculo, el
conducto endolinfático, el hipo-tímpano, y/o
cualquier fisura ósea, proyección u otra región que ayude a anclar
la presente invención en su posición. El término "cavidad
interna" será también definido como que abarca cualesquiera
zonas o regiones entre estructuras de tejido adyacentes (por
ejemplo, músculos, tendones, ligamentos, y similares). Todas las
realizaciones aquí descritas pueden ser utilizadas con estas y con
otras cavidades internas de la misma manera que se ha discutido
anteriormente en relación con le nicho de ventana redonda (aunque
el nicho de ventana redonda sea de interés primordial y de nuevo
constituye un desarrollo particularmente novedoso que ofrece muchos
beneficios). En consecuencia, la información que aquí se
proporciona con relación a la inserción de la unidad 10 de
suministro de medicamento en el interior del nicho de ventana
redonda, será incorporada como referencia en relación con otras
cavidades del oído interno sin limitación. No obstante, es de
interés primordial insertar específicamente la unidad 10 de
suministro de medicamento de liberación controlada, en el interior
del nicho de ventana redonda (en comparación con otras regiones del
oído). Esta novedad reside en la única capacidad de que los
materiales de medicamento liberados entran en contacto con la
membrana de ventana redonda que permite la rápida difusión de los
mismos en el oído interno. El nicho de ventana redonda y la
proximidad especial a la ventana redonda, ofrece por lo tanto un
número de oportunidades y eficacias que no pueden ser obtenidas con
la inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento en otras
regiones del oído. Así, insertando la unidad 10 de suministro de
medicamento específicamente en el nicho de ventana redonda, se
asegura la transferencia al sitio específico de los agentes
terapéuticos en la membrana de ventana redonda. Este proceso, en
combinación con las capacidades de liberación controlada de la
unidad 10 de suministro de medicamento, proporciona un sistema que
produce resultados altamente eficaces y evita el suministro de
medicamento accidental a otras regiones del oído no interno.
Habiendo sido aquí descritas las realizaciones
preferidas de la invención, se manifiesta que se pueden introducir
modificaciones adecuadas en la misma por parte de las personas
expertas en la materia.
Por ejemplo, la invención no se considerará
limitada con respecto a los materiales de construcción que se
empleen, las composiciones utilizadas para fabricar la unidad 10 de
suministro de medicamento, y el entorno fisiológico en el que se
utiliza la invención a menos que se indique otra cosa. En sistemas
que incluyan el uso de un miembro alargado, que caen fuera del
alcance de la invención, se puede emplear más de un miembro
alargado con cualquier unidad de suministro de medicamento dada.
También, se puede utilizar más de una unidad de suministro de
medicamento en todos los sistemas y realizaciones que aquí se han
descrito. En este sentido, la invención solamente será construida
de acuerdo con las reivindicaciones que siguen.
Claims (2)
1. Unidad (10) de suministro de medicamento,
para suministrar agentes terapéuticos a una cavidad interior del
oído interno de un ser vivo humano, en la que la unidad de
suministro de medicamento comprende al menos un material (14) de
medio portador y al menos un agente (16) terapéutico combinado con
el mismo, y en la que el material del medio portador libera el
agente terapéutico desde la unidad de suministro de medicamento con
el tiempo cuando la unidad de suministro de medicamento se coloca en
un nicho de ventana redonda de un sujeto, que se caracteriza
porque:
la unidad de suministro de medicamento:
- -
- está configurada en forma de píldora, disco, esfera, cubo, unidad cilíndrica o hilo, y
- -
- está configurada y dimensionada para su inserción completa como unidad sujeta en el nicho (42) de ventana redonda del sujeto.
2. Unidad de suministro de medicamento de
acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque el
material del medio portador comprende al menos un material con
enlace cruzado.
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