Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych )24rarbalkoksy- amino^benzkniidazolo-5/6/- -fenyloeterów o dzialaniu przeciwrobaczycowyni, o wzorze 1„ w którym Rx oznacza grupe alkilowa ,0 i—4 atomach we^la, R2 i R3 oznaczaja kazdora¬ zowo niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe hy¬ droksylowa, grupe alkoiksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, atom chlorowca, grupe trójreiuorometylowa, grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla lub grupe kanbalkoksylowa o 1—4 atomach wegla w res'zcie allkoksylowej, R4 oznacza atom wodoru lub chlo¬ ru, a X oznacza atom tlenu lub siarki.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa, R2j R3 i R4 oznalczaja kazdorazowo atom wodoru a X ozna¬ cza atom tlenu lub sialrki.Jako reszty alkilowe w podstawnikach R1} R2 i R3 wystejpuja grupy: metylowa, etylowa,, propylo¬ wa, izopropylowa, butylowa, II-Tiz.ed.-butylowa, III-rzed.^butylowa. Jako grupy alkoksylowe w pod¬ stawnikach R2 i R3 wystejpuja grupy: metoksylo- wa, etdksylowa,, propoksyilowa, lizopropoksylowa i butoksylowa. Jako atomy chloirowca w podstawni¬ kach R2 i R3 wystepuja: fluor, chlor, brom i jod.Jako grupy karbalkoksyiowe w podstawnikach R2 i R3 wystepuja grupy: karbometoksyHowa, karbo- etoksylowa, karbopropoksylowa lub karbobutoksy- lowau Jako srodki przeoiwrobaczycowe znane sa pocho¬ dne 2-karbalkoksy-amino-benzimidazoiowe o re- 3G sztach alkilowych lub acylowych w pozycji 5/6/ (Actor P. i inni, Nature 215 ,321 (11967); opis paten¬ towy RFN nr DOS 2 '0i29 637).Wedlug wynalazku sposób wytwarzania 2-karbal- koksyamomino-benzimidazolo-5/6/-fenyioeterów o wzorze ii, w którym Rly R2, Ra, R4 i X maja wy¬ zej podane znaczenie, polega na tym, ze pochodna o-fenylenodwuaminowa o wzorze 7, w którym R2, Ra, R4 i X maja takie same znaczenie jak we wzorze 1,. poddaje sie kondensacji kazdorazowo w granicach pH 1^6, korzystnie 2—6, albo z al- kilo-SHmetylo-tiomiocizniko-lkarboksyilanelm o wzo- !rze 3, w któryta Ri ma takie sarnio znaczenie jak we wzorze 1, wedlug sichematu 1, albo z cyjanami- dokariboksylanem o wzorze NC-^NH^COORi, w którym Rj ma takie same znaczenie jak we wzo¬ rze 1, wedlug sichematu 2.W celu .przeprowadzenia reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 miesza sie najpierw siarczan S^mety- lotiomiocznika o wzorze 2 i esiter kwasu ohiloro- mrówkowego o wzorze 3, w którym Rj ma takie samo znaczenie jak we wzorze 1, w wodzie, do- dalje kroplami silnej izasady, np. 25^/o-go lugu so¬ dowego, przy czyim temperature utrzymuje sie ni¬ sko, korzystnie okolo 0°C. Tworzacy sie alkiio-S- Hmetylo-tiomoczniko^carboksylan o wzorze 3 nie wymaga wyodrebnienia. Reakcja przebiega wedlug schematu 3.Wartosc pH otrzymanej w sposób wyzej opisa¬ ny mieszaniny reakcyjnej nastawia sie potem ko- 851923 85 192 4 tnzystnJie w granicach %—5, celowo przez dodatek . kwasu organicznego jak kwas octowy lub kwas mlekowy. Nastepnie dodaje sie pochodna o-feny- lenodtwuaminy o wzorze 4, albo jako wolina za¬ sade, albo jako sól addycyjna z kwasem, np. ja¬ ko chlorowodorek. W tym ostatnim przypadku mo¬ ze byc korzystne dodanie soli metalu alkaliczne- ko kwasu organicznego jako substancje buforowa.Dla przerwagowaniia skladników reakcji celowa jest temperatura w granicach 3<0—10iO°C; czas trwania reakcji moze wynosic 05i—1'0 godzin. Jako pro¬ dukt uboczny uwalnia sie metylomerkaptan. Od¬ dzielnie 5/6'/-fenowy- lub 5j/6/-fenyiomenka(pto-2- -benziimidazolo-karbaminianów o wzorze 1 prze- iprowadiza sie w znamy sposób, nfp. przez rozcien¬ czenie mieszaniny reakcyjnej woda i odsaczenie wydzielonego produktu.W celu przeprowadzenia reakcji ze zwiazkiem o wzorze NC—NIH—iCOORi dodaje sie najpierw es¬ ter kwasu chloromrówkowego o wzorze 3 Cl— —COORi do zawiesiny wodnej cyjanamidu w po¬ staci soli, korzystnie soli wapniowej o wzorze NC—NCa, przy czyim temperature realkejli utrzy¬ muje sie przez chlodzenie w granicach 40i—'6iO°C.Po odsaczeniu wydzielonych ciemnych proiduktów ubocznych otrzymuje sie w przesaczu cyjananami- dokarboksylan o wzorze NC—NH—COORi we¬ dlug schematu 4.Otrzymany w ten sposób cyjanaimiidokarboiksy- lan o wzorze NC—NH—COORi zadaje sie pochod¬ na o-fenylenodwuaminowa o wzorze 4 i miesza¬ nine przez dodanie kwasu mineralnego, np. stezo- nego kwasu solnego, nastawia na wartosc pH w granicach ,1—6, korzystnie 2—4. W celu prizerea- gowania utrzymuje sie mieszanine reakcyjna celo¬ wo w temperaturze 30—ttlOiO^C, ,a imiainoiwicie w za¬ leznosci od reaktywnosci pochodnej o-fenylenodwu- aminowej w ciagu 0,5—10 godzin.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej wyodreb¬ nia sie wytracony (produkt reakcji o wzorze 1 przez odsaczenie i przemycie.Sluzaca jako material wyjsciowy pochodna o-fe- nylenodwuaiminowa o wzorze 4 otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniego amlinoinitrodwufe- nyloeteru o wzorze 5, w którym R2, R3,, R4 i X maija takie samo znaczenie jak we wzorze 1. Re¬ dukcje mozna przeprowadzic nip. przez uwodornie¬ nie w obecnosci niklu Raneya i rozpuszczalnika, jak metanol lub dwumetyiloforimaimid,, w tempera¬ turze 20^-i6lQ°C lub przez potraktowanie srodkami redukujacymi, np. roztworem chlorku cynawego w lodowatym kwasie octowym, nasyconym gazo¬ wym chlorowodorem; w tym przypadku wyodreb¬ nia siie wpierw podwójna sól cynawa o-fenyleno- dwuaminy o wzorze 4, która rozklada sie przez potraktowanie stezonym lugiem sodowym.Uwolniona w ten sposób dwuaimine podejmuje siie celowo w niemieszajacym siie z woda rozpusz¬ czalniku organicznym.Pochodna o-fenylenodwuaminowa o wzorze 4 mozna poddac reakcji albo jako wolna amine w sposób wyzej podany z alkilo-S-imetylotiomoicznd- konkarboksylanem o wzorze 4, albo z cyjanamido- 'feanbolklsylanem o wzorze N1C--N1H—COOI^ albo w postaci jej soli addycyjnej z odpowiednim kwa¬ sem nleorgaindicznylm lub organiieznym, jak kwas solny, kwas siarkowy, (kwas octowy,, kwas szcza¬ wiowy lub tym podobny.Amiino-nitro-dwufenyloetery o wzorze 5 otrzy¬ muje sie przez reakcje fenolu o wzorze 6, w któ¬ rym R2 R3 i X maja to samo znaczenie jak we wzorze 1, z 5-chloro-2-nitroan!ilina lub — o ile chodzi o zwiazki o wzorze 5, w których R4 ozna- cza atom chloru — przez reakcje z 4,5-diwudhlo- ro-2-nitroanilJina, celowo w dlwumeJtyloifocnmamiidzie w obecnosci srodków reagujacych alkalicznie, jak wegllah potasu, w temperaturzie w granicach od 80OlC do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczal- mika, w ciagu 0,5—5 godzin. Wyodretonienlie prze¬ prowadza sie przez rozcienczenie mieszaniny re¬ akcyjnej woda i odsaczenie wytraconego osadu.Reakcja przebiega wedlug sichematu 5.O ile w amino-nitro-dwuifenyiloeterze o wzorze 5 R2 lub R3 oznacza grupe hydroksylowa jako sutKstancje wyjsciowe stosuje siie wtedy takie zwiazki o wzorze 5„ w których R2 lufo R3 oznacza grupe metoksylowa i traktuje je srodkami roz¬ szczepiajacymi etery, np. stezonym kwasem bro- 'mowodorowym. 2-'Karbalkoksy-am'ino-ibenzimidazolo-i5/6^-fenylo- etery wedlug wynalazku sa cennymi srodkami che- 'moterapeutycznymi i nadaja siie do zwalczania schorzen pasozytniczych u ludzi i zwierzat.Sa one szczególnie skuteczne przeciwko duzej liczbie robaków (Helminthes) jak np. Haemonchus, Trioholstrongyllus, Ostertagia, Strongyloides, Coope- ria, Chabertia, Oesophagoistomuim, Hyostrongylus, Ankylositoma, Ascaris i Heterakis* Szczególnie wybitne jest ich dzialanie przeciwko strongyllidoim zoladka i jelit, atakujacym przede wszystkim zwierzeta przezuwajace. Atakowanie zwierzat przez te pasozyty sprowadza duze szkody gospodarcze, dlatego zwiazki wedlug wynalazku 40 znajduja zastosowanie szczególnie do weterynaryj¬ nych srodków leczniczych.Substancje czynne aplikuje sie, lacznie z odpo¬ wiednimi farmaceutycznymi rozpuszczalnikami lub mosnlikami, doustnie lub podskórnie,, przy 45 leznie od okolicznosci wyróznia sie pierwsza lub druga forme aplikacji.W celu stwierdzenia dzialania zwiazków wedlug wynalazku przeprowadzono badania chemotera- peutyczne na jagnietach owczych wagi okolo 3'0i kg, 50 które zainfekowano eksperymentalnie larwami Haemonichus contortus lulb Tridhostrongylius co- lubriformis. Zwierzeta doswiadczalne utrzymywano w zagrodach wylozonych posadzka, kitóre codzien¬ nie starannie czyszczono. Po upilytwie Okresu 55 przedolbjawowego, to jest czasu od momentu in¬ fekcji do momentu osiagniecia dojrzalosci plciowej pasozytów z zapoczatkowanliem skladania jaj lub larw, okreslano zmodyfikowana wedlug Wetzela metoda Mc Mas 60 21019-^210 /195I1/) ilosc jaj na 1 g kalu.Bezposrednio po tym podejmowano leczenie owiec, na ogól w ilosci 4—8 zwierzat na jedna ba¬ dana substancje czynna, co najmniej jednak 2.Zwierzetom aplikowano doustnie, w jednym przy- 65 paidlku równiez podskórnie zawiesine substancji5 czynnej w ilosoi 2,5 lub 5,0 mg/kg ciezaru ciala, kazdorazowo w 10 mai l*Vo-wej zawiesimy tylozy.Kazdorazowo po uplywie 7, 14 i 28 dni od roz¬ poczecia leczenia oznaczano powtórnie wyzej po¬ dane metoda ilosc jaj 1 g kalu oraz dich procen¬ towy spadek w porównaniu z wartoscia wyjsciowa przed leczeniem.W zalaczonej tablicy przedstawiono oznaczony wyzej opisana metoda badawcza efekt dzialania nowych substancji wedlug wynalazku d porówna¬ no z dworna znanymi zwiazkami o podobnej struk¬ turze; chodzi przy tym o Perbendazol (porównaj Actor P. i innii. Nature 215, 3<21 /1I96J7/; Roiss D., Veterinary Record 82, 7i3Jl /li968; Johns D. R. i inni, Austiralian Veterinarian Journal 45, 4©0» /1I969/), jak tez o Miebendazol /opis patentowy NRF nr DOS 2 029 637/.Badane noWe substancje czynne wedlug wyna¬ lazku oznaczono nastepujacymi symbolami: A = 5-fenoksy-ibenztaidazoio-2Hmetyio-karba!mi- inian B = 5-/4-dhloro-fenoksy/-[beizimiidazólo-2-imetylo- -karbaiminian C = 5-73-chloro-ifeinioksy/-lben!zliimiidazolo^2-imetylo- -karbaminian D = 5-/12^chlioro-fenolksy/-benzimidazolo-2-imetylo- -karbaminiian E = '5-/3^metoksy^fenoksyi/-benzimidazolo/-2-me- tylo-karbaminiian F = 5-fenylomerkaipto^benizi!miidazolo-2-imetylo- -karbaimiinian Zname substancje czynne oznaczono nastepujaco: Por. 1. = Perbendazol Por. 2 = Mebendazol.Tablica {Substancja 'czynna A B C D E F F Por. 1 Por. 2 Minimalna dawka, (lecznicza w mm/kg 2,5 ,0 2,5 „0 2,5 2,5 2,6 015,0 „;0 iSlposób aplikacji Idousitnie doustnie idousitnie doustnie doustnie dousitnie (podskórnie doustnie doustnie Efekt dzialania w % 1'0'0 1 94 ao-o m im nm fliOiO :ioio 76^100 Jak wykazuje tablica, nowe karbaminiany we¬ dlug wynalazku przewyzszaja znane zwiazki o podobnej strukturze ze wzgledu na nlizsze daw¬ ki lecznicze.Wielkosc najwyzszej dawki tolerowanej zwiaz¬ ków wedlug wynalazku wynosi zarówno przy aplikacji doustnej jak i ipodiskómej powyzej 32100 Substancje czynne o wzorze ,1 podaje sie, za¬ leznie od okolicznosci przypadku, w dawkach 0,5—&0 mg/kg ciezaru ciala w ciagu 1.—14 dni.Do Aplikacji doustnej stosuje slie tabletki, dra¬ zetki,, kapsulki,,, prostki, granulki lub pasty, za¬ wierajace wraz z substancjami czynnymi znane substancje pomocnicze i nosniki, jak skrobia, i 192 6 sfproszkowana celuloza,, talk, stearynian magnezu, cukier, zelatyna, weglan wapnia, drobno sprosz¬ kowany kwas krzemowy, karboksymetylooelulo- za lub podobne substancje.Do aplikacji pozajelitowej stosuje sie roztwo¬ ry, np. roztwory olejowe, które wytwarza sie przy uzyciu oleju sezamowego, oleju rycynowego lub syntetycznych trójglicerydów, ewentualnie z dodatkiem tolkoferolu jako srodka przeciiwutle- niajacego d/lub uzyciu substancji powierzchniowo czynnych na granicy faz, jak estry sorbitowe kwasów tluszczowych. Oprócz tego mozna stoso¬ wac zawiesiny wodne, które wytwarza sie przy uzyciu etoksylowanych estrów sorbitowych kwa¬ sów tluszczowych, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ków zageszczajacych, jak pdliglikoi etylenowy lub karboksymetyloceluloza.Stezenia substancji czynnych wedlug wynalaz¬ ku w wytwarzanych przy ich uzyciu preparatach wynosza korzystaie dla leków weterynaryjnych 2—!20P/o wagowych; do uzytku jako srodki lecz¬ nicze dla ludzi stezenia substancji czynnych wy¬ nosza korzystnie .20-^8'OP/o wagowych.Prz y k l a d I. Wytwarzanie 5-tfenoksy-foenzi- miidazolo-2-imetylokarbamiiinianu. 156 g siarczanu S-imetylo-tiomocznika rozpusz¬ cza sie w 200 ml wody i wkrapla mieszajac, w temperaturze 5;—15°C IOjO iml estru metylowego kwasu chloromTÓwkowego oraz 3401- g 2i5p/o-go lulgu sodowego. Po .20 minutach mieszania zadaje sie mieszanine reakcyjna 00O ml wody, 1010 ml lodowatego kwasu octowego i 102 g 3i,4-dwuami- no^dwufenyloeteru w 0010 ml etanolu. Nastejpnie miesza sie w ciagu 9i0. minut w temperaturze 85°C, przy czym oidszczepia sie metylomerkaptarL Po ochlodzeniu i pozostawieniu przez noc odsacza sie utwórzony 5-fenoksy-benzimidalzolo-2-nietylo-kar- baminian, który po rozpuszczeniu w 1 litrze gora- 40 cego kwasu octowego lodowatego i wytraceniu 2 litrami metanolu ótrymuje sie z wydajnoscia U6 g czystego produktu o temperaturze 24J8'°C (z roz¬ kladem) W celu wytworzenia uzytego jako substancja 45 wyjsciowa 3v4-dwuamino-idwufenyloeteru ogrzewa sie 1172,5 g 5-cnlorO'J2-Hnitroaniliny w 500 ml dwu- metylaformamidu z 94 g fenolu w obecnosci 150 g bezwodnego weglanu potasu w ciagu 4 godzin pod dhlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu rozciencza sie 50 za pomoca IOWO ml wody odsacza wytracony 3- -amiino-4-nitro dwufenyloeter i oczyszcza go przez przeikirystalizowanie z izopropanolu. Wydajnosc 110 g, temperatura topnienia 142°C. 1W3 g otrzymanego w ten sposób 3-amino-4-ni- 55 tro-dwufenyloeteru poddaje sie uwodornieniu w 800 ml dwumetyloformiamiidiu za pomoca niklu Ra- ney'a pad cisnieniem 10'0 atm w temperaturze po- tkojowej, katalizator odsacza i roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Utworzony 3,4^dwuami- 60 no-dwufenyloeter przedstawia ciemna syropowata mase,, która bez dalszego oczyszczania pobiera sie w etanolu i stosuje do reakcji w wyzej podany sposób.W przykladzie II—XXX. W analogiczny sposób 65 wytwarza sie nastepujace zwiazki:7 Przyklad II. Z 3-amino-4-nitro-4'-chloro- -icJwufenyloeteru o temperaturze topnienia 13i5°C poprzez 3^4-dwuamino-4'-ic!Moro-dwufeinyloeter wy¬ twarza sie: 5-74-cbiQroHfendksy/-benizdimiidiazoflo-2- -metylo-karbaminian o temperaturze topnienia 197°C.Przyklad III. Z 3-amino-4-nitro-3'-chloro- -dwiufenyloeteru o temperaturze topnienia 114°C poprzez S^-d^ualmino-S-^oMoro-dwiufenyloeter wytwarza sie 5^/3-dhloro-fenolksy/-benziimid!azolo- -2-'metylo-ka!rbaminian o temperaturze topnienia 2310^0.Przyklad IV. Z 3-aimino-4nitao-2'-€ ^dwufeinyloeteru o temperaturze .topnienia I61°C poprzez 3.4-dwU'amino-2'-ohljoro-dwufenyIloeter wy¬ twarza sie' 5-i/2-ichloroHfeno!ksy/Hbeinz,iimiidiazolo-2- metylonkarbaminian o temperaturze topnienia 2i06^C.Przyklad V. Z S-aimino^-nitro-^^S—diwuichlo- ro-dwufenyloeteru o temperaturze topnienia 140°C poprzez 334-d'wuamino-!2,,5'-dwuic1hloro-dwuifeaiyloe- ter wytwarza sie 5-/2)5-dwuchloro-fenoksy/-ibenzi- midiazolo-2-metyllo-karibaminia.n o temperaturze to¬ pnienia 244°C.Przyklad VI. Z 3-amino-4-niitro-3',5'-dwu- chloro-dwufenyloeteriu o temperaturze topnienia 16!2°C poprzez 3(,4-dw^i,amiino-3'j5'HdwuoMoiro-dwu- fenyloeter wytwarza sie S-ZS^-dwuoMoro-fenoksy/- Hbenjzimid!a!Zolo-2-|met3Tlo-karbaminian o temperatu¬ rze topnienia 226°C.Przyklad VII. Z 3-am«ino-4-initro-4'-bromo- ^dwutfienyloeteru o temperaturze topnienia K2l9°C po¬ przez 3,4-dwiua,mino-4/-bromo-idwufeinylioeter wy¬ twarza sie '5-/4Jbromo-fenOksy/-benzliimidazolio-2- -metylo-kiarbaminiiain o temperaturze topnienia 248°C.Przyklad VIII. Z 3-amino-4-nitro-3'4romo- -dwufenyloeteru o temperaturze topnienia 1;27°C poprzez 3,4-dwiua:miinO'-3Hbromodwiuifenyloeter wy¬ twarza sie 5-/3-ibromo-fendksy/-ibeinziimidaiziolo-2- -anetylo-karbaminiian o temperaturze topnienia 2J32^C.Przyklad IX. Z 3-a!mlino-4Hn:itro-2'^bromo- -dwufeny/loieteriu o temperaturze topnienia 152°C poprzez 3„4^dwuaminoH2^bromo-dwu!feinylioeter wy¬ twarza sie 5-/2-ibromoHfeniolksy(/-beinzimidazolo-2- -metylo^karbatminian o temperaturze topnienia 211°C.Przykl a d X. Z 3-ialmino-4-nitro-4'^metylo- -dwufenyloeteru o temperaturze topnienia 128°C poprzez 3,;4-idwaiatmiino-4'-(metylol-idiwiuifenyil!oeter wy¬ twarza siie 5-/4-!metyilo-,fe:ndklsy/-benzimidalzolo-5- -imetylio-karbaminian o temperaturze topnienia 2B1°C.Przyklad XI. Z 3-aimino-4-nitro-'3'-'nietylo- -dwufienylóetieru o temperaturze topnienia 110<°C poprzez 3)4-idwiuam.ino-3'-,metylo-dwufenyloieter wy¬ twarza sie 5-/3-imetylo^fenoksy!/-beinziimida)zolo-2- toetylo^arbatminian o temperaturze topnienia 228°C.Przyklad XII. Z 3-ammo-4Hnitro-2'-cmetyk- -dwufenyloeteru o temperatiurze topnienia 131°C poprzez 3,4-dlwuamino»2'Hmetylo- twarza sie 5-/2-|metylo-feinoksy/^benzi!midazolo-2- 5192 8 nmetylo-karbaiminian o temperaturze topnienia 2)1I6°C.Przyklad XIII. Z 3-aimino-4-nitro-4'-III- -rzedHbutylo-dK^ufenyloeteru o temperaturze top- mienia 94°C poprzez 3l4^dwu,amino-4'-III-rzed.-bu- tylo-dwufenyloeter wytwarza sie 5-/4-III-rzed.-bu- tylo-(fe:noksyi/-benziimidaizo'lo -2 - metylo-lkarfoarninian o temperaturze topnienia 25iO°C.Przyklad XIV. Z 3-amino-4-niltro-2/4'-'dwu- metyio-diwufenyloeteriu o temperaturze topnienia 116°C poprzez 3,4-dwuamino-2,,4'-dwiumetylio-dw,u- fenyloeter wytwarza sie 5-/2,4^dwumetyk-fenoksy/- -benzimidazolo-2-imetylonkarbamiinlian o temperatu¬ rze topnienia 23I9°C.Przyklad XV. Z 3-aimino-4Hnitro-!2/,^cihlloro- -4'-imetylo-dwufenyloeteru o temperaturze topnie¬ nia '146°C poprzez 3,4-id!wiuamin|oJ2'-chiloro-4'-mety- lo-dwufeaiyloeter wytwarza sie 5^/2-chlioro-4-'mety- lo-fenolksy/-be!nizi|midazolo-2-imetylo-karbamiiniian o temperatiurze topnienia 209°C.Przyklad XVI. Z 3-almJino-4-nitro-2^dhIoro- -'6'-metylo-dwarfenyioeteru o temperaturze topnie¬ nia 164°C poprzez S^-dlwuamino-^^ohloro-e—mety- lo-dwiufenyloeter wytwarza sie 5-/2-'CiMioro-6-'mety- l,o-feinolksyi/-benziimidaziO'lo-2-metylo-karbaminiain o temperaturze topnienia 30iO°C.Przyklad XVII. Z 3-aimino-4-nitiro-3'-eh:loro- -4'-!metyiodwufenyl|oeteru o temperaturze topnienia 13i9^C poprzez 3(,4Hdwuamino-3'Hchloro-4'-imetylo- -dwutfenyloeter wytwarza sie 5-/3-fdhloro-4-'metylo- -fenoksy/-benzimiidaiZolo-2Hmietyllo-karbamiinian o temiperaturze topnienia 21360C.Przyklad XVIII. Z 3^aimino-4-nitro-3'-ichlo- iro-6'Hmetylo-dwiu'fenyloeteru o temperaturze topmie- nia 141 °iC poprzez 34-dwuamino-3'-€:hloro-6'-me- tylo-dwufenyloeter wytwarza sie 5- tylo^fendksy/-benzimidazO'lo-2 - metylo- karbaminian o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad XIX. Z 3-a!mino-4-nitro-3'-chlor'o- 40 4'-kiarboetoksy- miienia 134°C poprzez 3,4-dwuaimiino-3/-cihloro-4'- -karboetoksyHdwiufienyloeter wytwarza sie 5-/3- -ichloro - 4 - karboetioksy-fenoiksy/ - benzimidiazoilo-2- -im'etylo-karbaminian o temperaturze topnienia 45 H94^C.P r z y k l a d XX. Z 3Haimino-4Hnitro-4/-.chlaro-2/- -imetylo-dwufenyloeteru o temperaturze topnieinia 142°IC poprzez 3,4-ovmamino-4'-chloro-i2'-!metylo- -dwufenyloeter wytwarza sie 5-/4-chloro-2-metylo- 50 -fe,nfolksy/-beinzimiidazolo-2-metylo-k:airbaminian o temperatiurze topnieinia 230°.Przyklad XXI. Z 3-aimino-4Hnitro-4'-ic'hiloro- -3'HmetyiO'dlwufenyloeteru o temperaturze topnienia 13i5i°C poprzez 3,4-,dwuaimiino-4'-€ihioro-3/-metylo- 55 -dwufenyloeter wytwarza sie 5-/4-chlloro-3-imetylo- -fenioksyZ-beinzimidiazolo-^-metylo-lkarbammiain o temperatiurze topnienia 253aC.Przyklad XXII. Z 3-amlino-4-n,itro-4'-ic(hloro- -3^5'-dlwrumetylo-dwufenyloeteru o temperaturze 60 topnienia 158^0 poprzez 3,4-dwuamino-4'-icihloro- -3',l5'-dwumetylo-d,wufenyloeter wytwarza sie 5-/4- -chioro - 3,5 - dwuimetyilo-fenoksy/ - benzimidazolo-2- -metylo-karbaminiain o temiperaturze topnienia 65 Przyklad XXIII. Z S-amino^-nitro-S^S^dwu-9 -trójfluorometylondlwufenyloeteru o temperaturze topnienia 129°C poprzez 3,4Hdtwuaim!inla-3'J5'- -róijfMorometylo-dwufenylloeter wytwarza sie 5- -/3,5-dwu - ^ójfluorometylo-fenofey/-toenzJin^idazolo- -2nmetylo-kairlbamdnian k temperaturze topnienia 23fo°C.Przyklad XXIV. Z 3-amino-4-nitro-4'-meto- ksyHdwufenyloeteru o temperaturze . topnienia WSfC poprzez 3/l-dwuammo-4'-metok!sy-dwufeny- loeter wytwarza sde 5-/4Hmetoksy-fenoksy-benziimi- dazolo-!2-metylo-karbaiminian o temperaturze top¬ nienia 2460;C.Przyklad XXV. Z 3-amiino-4^mtiro-3'-metak¬ sy-dwutfenyloeteru o temperaturze topnienia 128°C poprzez 3,4-dwua!mino-3/Hmetolklsy-'dwnifeny(loeter wytwarza sie 5-/3-metoksy-fenóksy/-benzimidaKolb- -2-meitylo-karbaniinian o temperaturze topnienia 2I0!3^C.Przyklad XXVI. Z S-amino^-iidtro-tf-metok- sy-dwufenyloeteru o temperaturze topnienia 13'0°C poprzez -' 3',4-dwuamino42'-metaksy-dwufenyloeter wytwarza sie 5-/- -E-metylonkarbaindnian o temperaturze topnienia 212°C.Przyklad XXVII. Z 3-a(mlino-4-nitro-4'-pro- polksy-dwufenyloeteru (oleisty) poprzez 3,4-dwu- amiino-4'HpropokSydwufenylioeter wytwarza sie 5- -/4 - propoksy - fenolksy/ - benzimtidazolo - 2 - metyflo¦- -karbamdnian o temperaturze tojpndenia 21®°C.Przyklad XXVIII. Z 3Hamino-4-nitro-4'-izo- propoksy-dwufenyloeteru (oleisty) poprzez 3,4- diwuaimiinio-4'^opropoksydfwiufenyloelter wytwarza siie 5-/4-izopropoksy-fenotoy/4enzimidazolo-2Hm'e- tylo-karbarndnian o temperaturze topnienia 206°C.Przyklad XXIX. Z 3-amino-4-nitro-4'-bu- toksy-dwufenyloeteru (oleisty) poprzez 3,,4-dwu- amtoo-4%buteksy-dwuifenyloeter wytwarza sie 5- -/4-lbutoksy-felnolksy/^benziimidaz!olo-2-!metylo-kar- baminian o temperaturze topnienia 210°C Przyklad XXX. Z '3-amino-4-nitrb-4'-dzobu- toksy-dwufenyloeteru (oleisty) poprzez 3,4-dwu- atoino-4'-iizobuttoksy- ,_/l4_(iZoibutoiksy-fen;oksy/Jben,zimidazo|10'-i2i-metylo- -karlblaimiiniain o terdperaturze topnienia 198|0C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 5-fenoksy- -benzdimidazolo-12 ^metylo^karbamimliianfu: ,6 g siarczanu S-metylo-tiomoczndka rozpusz¬ cza sde w 20 ml wody, wkralplla, mieszajac w tem¬ peraturze 5—15^C, 10 ml estru metyilowego kwasu chloromrówkowego oraz 34 g 25l°/o-go lujgu sodo¬ wego. Miesza sie jeszcze w ciagu 20i minut i za¬ daje mieszainine reaikcyjma 20 ml lodowatego kwa¬ su octowego, 1*00 ml wody, 23fi 'chlorowodorku, 3,,4^dwUamino-dwufenyloeteru i 8,6 g octanu so- doweigo i miesza mieszanune w ciagu godziny w temperaturze 85^C, przy czym odszczepia sie me¬ tylomerkaptan. Wyodrebnianie i ^oczyszczanie otrzymanego równiez wedlug przykladu I 5-feno- lffiy-benzimidazolo^2-m'etylo-karibamiinianu prze¬ prowadza sie w sposób opisany w przykladzie I.Chlorowodorek uzytego jako substancja wyjscio¬ wa S^-dwuamino-dwufenyloeteru otrzymuje sie z przesaczu po oddzieleniu niklu Raney'a jak opi¬ sano w przykladzie Ift przez odparowanie, pobra¬ nie w metanolu i zakwaszenie alkoholowym roz- 19Z tworem kwasu solnego. Roztwór zateza sie, zadaje izopropanolem i odsacza wydzielony chlorowodo¬ rek 3,4-dwuamino-diwul^yloeteTU. Po przeksrysta- lizowantiu z wody otrzymuje .sie chlorowodorek o * temperaturze rozkladu 200°C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie S-fenoksy- -benzimidazolo-2^butylo-klaiii^^ Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XXXI przy czym. zamiast estru metylowego kwateu io chloromrówkowego stosuije sie 13,7 g estru buty- lowego kwasu chloromrówkowego. Wydajnosc 5- -fenoksy-benzimidazolo-2-butylo-karbaminianu wy¬ nosi 7,5 g; temperatura topnienia 188°C.Przyklad XXXI1L Wytwarzanie 5-fenofcsy- -6-chloro-ibenzdrnidazolo-<2- 42,7 g siarczanu S^metylo-tiomocznika w 65 ml wody zadaje sie mieszajac w temjpeiraturze 5— 1S°C 24,6 g estru metylowego kwasu cMoromrów- kowego, a nastepnie 92 g 25l°/o-tgo lugu sodowego.Po 20 minutach mieszania zadaje sie mieszanina 1120 ml wody, 32 ml lodowatego kwasu octowego, 36 g 3,4-dwuamino-6-chloro-dwufenyloeteru i 120 ml alkoholu. Ogrzewa sie w ciajgu 90 minut w temperaturze 85°C„ przy czym odszczepia sie metylomerlkaptan. Surowy produklt po ochlodze¬ niu odsacza sde, rozpuszcza w 1,5 1 goracego lodo¬ watego kwasu octowego i zadaje 2 1 metanolu.Po ochlodzeniu otrzymuje sie 3K) g &-tfenokisy-6- -chloro-ibenziimdjdaziolo-2-metyloHkairtoaminiianu o temperaturze topnienlia 270°C.W celu wytworzenia uzytego jako substancja wyjsciowa 3,4-dwuamino -'C^chloro-dwufenyloeteru gotuje sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na 20,7 g 4;5^dlwucMoro-<2Hnliltroaniiliny w 150 ml 85 dwumetyloformamidu z 9,4 g fenolu w obecnosci 14 g bezwodnego weglanu potasu. Po ochlodzeniu dodaje sie 15"0« ml wody, miesza w ciagu 3 godzin i odsacza produkt surowy. Po przekrystalizowla- niu z mieszaniny lodowatego kwaisu octowego 40 i metanolu otrzymuje siie 3Hamino^4-nilt(ro-6-chlo- ro-dwufenyloeter o temperaturze topnienlia lSi^C. 41.5 g otrzymlafnego w ten siposób 3-aimino-4-ni- tiro-^Hdwufenyloeteru podaje sie uwodornieniu sie w ?3i00 ml dwumetyloformamidu wobec niklu Ra- 45 ney/ia pod cisnieniem normalnym w temperaturze 40'^C. Po oddzieleniu katalizatora przesacz zateza sie pod zmniejszonym -cisnieniem Pozostala bruna¬ tna gestoplynina imase 3,4-dwuamino^-chloroJdwu- fenyfloeteru uzywa sie bez dalszego oczyszczania do 50 reakcji opisanej na wstepie niniejszego przykladu.Przyklady XXXIV-^XXXVI. Analogicznie jak w przykladzie XXXIII wytwarza sie nastepujace produkty wedlug wynalazku: Przyklad XXXIV. Z 3naimdno^4-nitro-6-chlo- 55 ro^-chloro-dwuflenyiloatem o temperaturze top¬ nienia 21'0'°SC poprzez 3,4-djwuarndno-6^chloro-4'- -lChloro-dwufenyloeter wytwarza sde 5-/4-chlorofe- nolksy/^chloro-benzirnida:zolo-i2-metylo-karba(md- nian o temperaturze topnienia 3Q5°!C. w Przyklad XXXV. Z 3namdno-4-n!iitro-6-chlo- roJ3'-cMoro-dJwufenyloeteru o temperaturze top¬ nienia 126°C poprzez 3,4- -ichloro-dwufenyloeter wytwarza sie 5-/3Kmlotro- fenoksyZ-G^hloi^belnzimMazoto w man o temperaiturze topnienlia 26i3i°C. / i85152 11 12 Przyklad XXXVI. Z 3Hamdiii<-4Hnittirio-i6-clilo- ro^2'Krhlorodwuifenityloetea"u o temperaturze top¬ nienia 167°C poprzez 3,4-dtwlUiaimlino-6-chloro-,2'- -"Ohloro-diwiufanyloeter wytwarza sie 5-/a-chlarofe- noksy/-6^chloro-J3enzirnddarcolo-i2-m^ 5 nian o temperaturze topnienia 23<80C.Przyklad XXXVII. Wytwarzanie 5-/4-hydro- ksy-fenoksy/-benzimidazolo-2-metylokarbaminianu: OG g siarczanu S-metylo^omoczndka w lfifl ml wody zadaje sie, mieszajac w (temperaturze 5— I6'°C 30. ml estru mietylofwego kwasu chloromrów- kowego, a nastepnie 140 g 25f°/o-go lulgu sodowego.Po 20 minutach miesizamia zadaje sie mieszanine 2715 ml wody, 48 ml lodowatego kwasu octowego, 512,7 g 3,4-dwuiamin!0-4'-hydroktey-ldjwuf'enylioeteru i 2715 ml etanolu.Ogrzewa sde w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna,, odsacza po ochlodzeniu surowy produkt i otrzymuje po preekrystaflizowaniu 313 g 5-i/4-hy- 2o droiksy-femioksyZ-lbenizimid^z niainu o temperaJturze topnienia 23i80C.W celu wyftworzenia uzytego jako substancja wyjsciowa 3,4-dwuamino-4-hydroksy-dwufienylo- eteru poddaje siie reakcji 117 g 4-hydroksyainizolu 25 w 400 ml dwumetyloformaimddu ize 163' g 5-chloro- -2Hndltroani(liiny w obecnosci 132 g bezwodnego we¬ glanu potasu w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu rozciencza sie za pomoca 400 ml wody, odsacza produkt surowy i otrzymu- 30 je po przekrystalizowainiu z metyldglikolu ll5il g 3Hamano-4-niitro-4'-meto!kisy-diwuifeinyloeteru o tem¬ peraturze toipnlieoia 1i0»°C. 100 g otrzymanego w tan sposób 3-amino-4-ni- ttro^4'-meto!kBy-dwuifienyloefteru ógirizewa sde wtem- 35 peraturze wrzenia w1 ciagu 4 godzin z ,li litrem 48i°/o-go kwasu bromiowodorowego. Powstaje kla¬ rowny roztwór, z którego po uplywie króitkdego czasu wytraca sde osad. Odsacza sie go po ochlo- dzendu d przelcrysfcalizofwuje z miesizatniiny 25-0 ml 40 etanolu i 13K* ml wody, przy czym otrzymuje sie GG g 3-ataiino-4-initro-4'hy!to o temlperatlurze topnienia 1I960C. '©& g otrzymanego w ten sposób nitrozwiazku poddaje sie uwodornieniu w 40K ml dwumetylo- 45 formaimddu w obecnosci niklu Raney/a pod cisnie¬ niem wodoru 5K) atmosfer w temperaturze poko¬ jowej. Przesacz Oddziela sie od katalizatora i za- te#a pdd zmniejsizonym cisnieniem. Surowy 3,4- ^-dlwuiaimin^o^-hyidroksy-dlwufeinyloielter poddaje sie 50 dalszej reakcji bez dalszego oezy&zazaind/a.Pirzyklady XXXVIII—XXXIX. Analogicznie jak w przykladzie XXXVII wytwarza sde nastepujace produkty wedlug wynalazku: 55 Przyklad XXXVIII. Z '3-amilno-4-nitro-3'- -metoksy-dlwufenyloeteru o temperaturze topnie¬ nia 1!28°C poprzez 3-ammo-4Hni)tro-3'-hydroksy- -dwufenyloeter ((oleisty) i ^-dwuamilno-S^hydro- ksydwufenyloeter wytwarza slie S-^i-hydroksy-fe- 60 nokisy/-benzimida'zolo-\2HmetyloHkiairba|mdniain o tem¬ perafturze topnienia Wd°iC.Przyklad XXXIX. Z 3Hamiiino-4^initro-2^Hme- tokisy^dfwufienyloeteru o temperalturae topnienia 13fli°C poprzez SHaBnino^-ttiteo-^^hydroikisy-dwu- & fenyfloeter o temperaturze topnienia 134°C i 3,4- -dlwuamino-fi^hydrioksyHdwufenyloeter wytwarza sie 5-/2-hyldrdksy-fenoksy^benzimiida!zolo-2-metylo- -ikarbamiriian o temiperaiturze topnienia 223°C.Przyklad XL. Wytwarzanie S-fenylomerkap- to-'benzimidaizolo-2-mieitylo-lkaribaimiinianiU: $ g S-tmetylotiomocznika w 27 ml wody pod¬ daje sie w spos6b opisany w przykladzie I reak¬ cji z 13,5 ml esitru metylowego kwiasu chloro- mrówkowego, 45,7 g 2)5l0/o^go lugu sodowego,, 27 ml lodowatego kwasu octowego, 100 ml wody i 29 g 3,4-dwuaminondwufenylo-tioeiteru. Po przekrysltali- zowaniu z mieszaniny lodowaitego 'kwasu octowe¬ go i metanolu otrzymuje 14 g 5-fenylolmerikapto- Hbenzimildazolo-i2-metylo-lkaiibaiminianu o tempera- turze topnienia 233°C.W celu wytworzenia uzytego jako substancja wyjsciowa 3,4-idiwuamino^dwuifenylo-tlioeteru 'Ogrze¬ wa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna 2!2 g tiofenolu w IWO ml dwumetyloformamidu z -!chlQro-2-nliitro-iainilina w obecnosci 3(0 g bezwod¬ nego weglanu pdtasu. Po ochlodzeniu dodaje sie IWO ml wody i odsacza surowy produkt. Po prze- krysitalizowainiu z izopropanolu otrzymuje sie 38 g 3-aimmo^-nitro^dwuifenylotioeteru o temperaturze tiolpniienia lil'2°C. 38 g tak 'Otrzymanego 3Hamino-4-inditro-dtwufe- nylotioeteru wprowadza sie do roztworu, który otrzymuje sie przez rozpuszczenie 1®0 g zawiera¬ jacego wode krysitaliizaicyjma chlorku cynawego w 20K) ml lodowatego 'kwasu octowego i nasycenie gazowym chlorowodorem w temperaturze pokojo¬ wej. Po uplywie krótkiego czasu wytraca sde osad.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc zadaje lodem i nad¬ miarem stezonego lugu sodowego. Wydzielajacy sie olej ekstrahuje sie eterem. Po odparowaniu eteru pozostaje 3,4-dwuaminoHdwufenyldtioeter jako olej który przerabia sie dalej bez dals'zego oczyszcza¬ nia.^J^.NHL WZÓR 4 Schemat 5 DN-7 — Zam. 2536/76 Cena 10 zl PL PL PL