NO137092B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere - Google Patents

Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere Download PDF

Info

Publication number
NO137092B
NO137092B NO4753/72A NO475372A NO137092B NO 137092 B NO137092 B NO 137092B NO 4753/72 A NO4753/72 A NO 4753/72A NO 475372 A NO475372 A NO 475372A NO 137092 B NO137092 B NO 137092B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
diphenyl ether
melting point
benzimidazole
chloro
Prior art date
Application number
NO4753/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO137092C (no
Inventor
Heinz Loewe
Josef Urbanietz
Reinhard Kirsch
Dieter Duewel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO137092B publication Critical patent/NO137092B/no
Publication of NO137092C publication Critical patent/NO137092C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

2-karbalkoksy-amino-benzimidazolderivater med alkyl- eller acylrester i 5(6)-stilling er kjent som anthel-mintica (P. Actor et al., Nature 215, 321 (1967), DOS 2.029. 637).
Oppfinnelsens gjenstand angår fremstillingen av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksy-amino-benzimidazol-5(6)-fenyleter med formel I
hvori R-^ betyr alkyl med 1 til 4'C-atomer, R2 og R^ betyr hver uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer
eller karbalkoksy med 1 til H C-atomer i alkoksyresten, R^
betyr hydrogen eller klor og X betyr oksygen eller svovel.
Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori R^ betyr metyl, R^, R 3 °g Rij betyr hver hydrogen og X
betyr oksygen eller svovel.
Som alkylrester i substituentene R-^, R2 og R^
kommer det på tale: Metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundær-butyl, tertiær-butyl. Som alkoksygrupper i substituentene R^ og R-j kommer det . i betraktning: Metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy. og butoksy. Som halogenatomer i substituentene R2 og R^ kommer det i betraktning: Fluor, klor, brom og jod. Som karbalkoksygrupper i substituentene R2 og kommer det i betraktning: Karbometoksy, karbetoksy, karbopropoksy eller karbobutoksy.
2-karbalkoksy-amino-benzimidazol-5(6)-fenyletere
med formel I, hvori <R>1, R2, R-j, R^ og X har den ovenfor- angitte
betydning, fremstilles ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at man kondenserer.et o-fenylen-diaminderivat med formel VII
hvori R2, R^, R^ og X har den ovenfor angitte betydning, enten a) med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat med formel IV hvori R^ har overnevnte betydning eller b) med et cyanamid-karboksylat med formel VI hvori R-^ har overnevnte betydning, hver gang 1 et pH-område fra 1 til 6.
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt a) blander man i første rekke S-metyl-tiourinstoffsulfat med formel II op; en klorrnaursyreester med formel III, hvori FL har den samme betydning som i formel I, i vann, tilsetter dråpevis en sterk base, eksempelvis 25%- ig natronlut, idet temperaturen holdes lav, fortrinnsvis rundt 0°C. Alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylatet med formel IV som danner seg behøver ikke å isoleres.
pH-området av reaksjonsblandingen som dannes, som nevnt ovenfor, innstilles deretter fortrinnsvis på en pH-verdi mellom 2 og 5, hensiktsmessig ved tilsetning av en organisk syre som eddiksyre eller melkesyre. Deretter tilsettes o-fenylen-diaminderivatet med formel VII, enten som fri base eller som syreaddisjonssalt, eksempelvis som hydroklorid. I sistnevnte tilfelle kan det være fordelaktig å tilsette et alkalisalt av en organisk syre som puffer. For om-setning av reaksjonsdeltagerne er det hensiktsmessig med en temperatur mellom 30 og 100°C, reaksjonsvarigheten kan ligge mellom 30 minutter og 10 timer. Som biprodukt frigjøres metylmerkaptan. Isoleringen av 5 (6)-fenok.sy- resp. 5 (6)-fenylmerkapto-2-benzimidazol-karbaminater med formel I foregår på vanlig måte, f.eks. ved fortynning av blandingen med vann og frafiltrering av det utskilte pro-dukt .
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt b) setter man i første rekke en klorrnaursyreester med formel III til en vandig suspensjon av cyanamid i form av et salt, fordelaktig av kalsium-saltet V, idet man holder reaksjonstemperaturen ved avkjøling mellom Ho og 60°C. Etter frafiltrering av utskilte mørke biprodukter får man cyanamidkarboksylatet med formel VI i filtratet.
Det således dannede cyanamidkarboksylat (VI) blandes med et o-fenylendiaminderivat (VII) og blandingen innstilles ved tilsetning av en mineralsyre, eksempelvis konsentrert saltsyre til en pH-verdi mellom 1 og 6, fortrinnsvis mellom 2 og 4. For omset-ningen holder man reaksjonsblandingen hensiktsmessig mellom 30 og 100°C, nemlig alt etter reaktiviteten av o-fenylendiaminderivatet mellom 30 minutter og 10 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen isoleres det utfelte reaksjonsprodukt (I) ved frafiltrering og vasking.
Det som utgangsmaterial tjenende o-fenylendiaminderivat (VII) fåes ved reduksjon av en tilsvarende aminonitrodifenyleter med formel VIII, hvori R2, R-j, Rjj og X har samme betydning som for formel I. Reduksjonen kan eksempelvis foregå ved hydrering i nærvær av Raneynikkel eller et oppløsningsmiddel som metanol eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 20 og 60°C eller ved behandling med reduserende stoffer, f.eks. med en oppløsning av tinn-2-klorid i iseddik, som er mettet med klorhydrogengass, i dette tilfelle, isoleres først tinn-dobbeltsaltet av o-fenylendiamin (VII), som spaltes ved behandling med konsentrert natronlut. Det således frigjorte diamin opptas hensiktsmessig i et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel.
o-fenylendiaminderivatet (VII) kan enten omsettes som fritt amin på den overnevnte måte med et alkyl-S-metyltiourinstoff-karboksylat (IV) eller med et cyanamidkarboksylat (VI), eller i form av dets syreaddisjonssalt med et egnet uorganisk eller organisk syre, som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, oksalsyre og lignende.
Amino-nitro-difenyleteren (VIII) fåes på sin side ved reaksjon av en fenol med formel IX, hvori R.^ > R} °S X har samme betydning som i formel I med 5~klor-2-nitroanilin eller -såvidt det dreier seg om forbindelser med formel VIII, hvor R^ betyr klor - med 4,5-diklor-2-nitroanilin, hensiktsmessig i dimetylformamid i nærvær av alkalisk reagerende stoffer, som kaliumkarbonat, ved temperaturer mellom 80°C og det anvendte oppløsningsmiddels koke-punkt, i løpet av en tid fra en halv time til 5 timer. Isoleringen foregår ved reaksjonsblandingens fortynning med vann og frafiltrering av den dannede utfelling.
Såvidt i en av amino-nitro-difenyleterene (VIII) R2 og R^ betyr hydroksyl, går man ut fra slike forbindelser med formel VIII, hvor R2 og R^ betyr en metoksygruppe og behandler disse med eterspaltende midler, f.eks. med konsentrert bromhydrogensyre.
2-karbalkoksy-amino-benzimidazol-5(6)-fenyleterene ifølge oppfinnelsen er verdifulle kjemoterapeutika og egner seg til bekjemp-else av parasitære sykdommer på mennesker og dyr.
De er spesielt virksomme overfor et stort antall helminter, f.eks. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongy-loides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris og Heterakis. Spesielt utpreget er virkningen overfor mave-tarm-strongylider, hvorav fremfor alt drøvtyggere angripes. Dyrenes angrep av disse parasitter fører til store økonomiske skader, hvorfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen finner spesiell anvendelse i veterinærmedisinen.
De virksomme stoffer appliseres sammen med egnede farmasøytiske .op<p>løsnin<g>smidler resp., bærestpffer oralt eller subkutant, idet alt etter omstendighetene foretrekkes den ene eller annen applikasjonsform.
Por å fastslå virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble det gjennomført kjemoterapeutiske undersøkelser på ca.
30 kg tunge sauelam, som eksperimentelt var infisert med larver av
Haemonchus contortus resp. av Trichostrongylus colubriformis. Forsøksdyrene ble holdt i flisede båser, som åaglig ble grundig renset. Etter forløp av prepatenttiden (tid mellom infeksjon og parasittenes kjønnsmodning med begynnende utskillelse av egg eller larver) ble i den modifiserte McMaster-fremgangsmåten ifølge Wetzel (Tierårztliche Umschau 6., 209 - 210 (1951)) bestemt eggtallet pr. gram avføring. Umiddelbart deretter ble det foretatt behandling av sauene (vanligvis 4 til 8 dyr pr. virksomt stoff, minst imidlertid 2). På dyrene ble det applisert peroralt i ett tilfelle også subkutant, en suspensjon av 2,5 resp. 5 mg/kg legemsvekt, i hver gang 10 ml av en l#-ig tylose-suspensjon. Hver gang på den 7., 14. og 28.. dag etter behandling ble det igjen etter den ovenfor angitte fremgangsmåte fastslått eggtall pr. gram avføring og deres prosentuelle nedgang, beregnet sammenlignet til utgangsverdien før behandlingen.
I nedenstående tabell er det vist den ved den overnevnte forsøksmetodikk fastslåtte virkning av de nye stoffer ifølge oppfinnelsen og sammenlignet med to kjerte-forbindelser av tilsvarende struktur. Derved dreier det seg om Parbendazol (sammenlign P. Actor et al.-, Nature 215, 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record 82, 731
(1968) ; D.R. Johns et al., Australian Veterinarian Journal 45., 460
(1969) ) samt Mebendazol (DOS nr. 2.029.637).
De undersøkte nye virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen ble betegnet som følger:
A = 5_fenoksy-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
B = 5-(4-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
C = 5-(3-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
D = 5-(2-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
E = 5-(3_metoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
F = 5-fenylmerkapto-benzimidazol-2-metyl-karbaminat.
De kjente virksomme stoffer ble betegnet som følgende:
Sammenligning 1 = Parbendazol
Sammenligning 2 = Mebendazol.
Som tabelle.n viser er de, nye karbaminater ifølge oppr finnelsen kurativt"overlegne overfor kjente forbindelser av tilsvarende struktur ved. den lavere do.se-.
Dosen tolerata maxima- av f remgangsmåtep.roduktene-utgjør såvel ved. pe.roral. som også ved- subkutan applikasjon. mer enn-32. 00 mg/kg legemsvekt.
De- virksomme stoffer med, formel I' administreres, alt: ■ etter tilfellets^ type i doseringer mellom 0, 5 og 50 mg pr. kg le.gemsvekt i 1 til. 1H dager.
Til oral applikasj-on kommer det i betraktning tabletter, dras-jéer, kapsler,, pulver, . granulater eller pastaer, som inneholder, de virksomme stoffer- sammen med vanlige hjelpe- og bære.stoffér som stivelse, cellulosepulver, talkum, magnesiums.tearat., sukker,, gelatin, kalsiumkarbonat, finfordelt kiselsyre, karboksyme.tylceirulose eller lignende stoffer.
Til parenteral applikasjon kommer det i betraktning opp-løsninger, f.eks. olj.eaktige oppløsninger som fremstilles, under anvendelse av sesamolje, ricinus.olje eller syntetiske, triglycerider, eventuelt med en tilsetning av tokoferol som antioksydans og/eller under anvendelse av gr.enseflateaktive. stoffer som sorbitanfettsyre-estere. Dertil kommer det i betraktning vandige suspensjoner som fremstilles under anvendelse av etoksylerte sorbitan—fettsyrees.tere, eventuelt under tilsetning av f ortykningsrr.idler som polyetylenglykol eller karboksymetylcellulo.se.
Konsentrasjonen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i de dermed fremstilte preparater, ligger fortrinnsvis for
bruk ocr. vetoiinærlegeraiddel ■•.■ellor. -2 or 20 .ve^t-f..for bruk so».; hun;anlegei..idder lifjger konsentrasjonen av" de virk002.-j.1e .stoffer for--trinns vis r..ellom. 20 og 80 vekt5.
Eksempel . j.. 5-fenolc33r-bengir.iiaazoly2~riietyl-karbaminat.
Man oppifser 156 S-icetyl-tiourinstoffsulfct i 20C r,i vann og lar det under omrøring ved en temperatur på 5 til 15°C til-dryppe 100 ivl klorraaursyremetylester samt 3^0 r av en 25?~ig natronlut. Etter 20 minutters omrøring blander man reaksjonsblandingen med 600 r;.l vann, 100 ml iseddik og 102 g 3,4-diamino-difenyleter i 600 ml etanol. Deretter oi.irører man i 90 .minutter ved en temperatur på 85°C, idet det avspalter seg metylmerkaptan. Etter avkjøling og henstand natten over frasuger man det dannede 5-fenok'sy-benzimidazol~ 2-metyl-karbaminat, som man får ved oppløsning i 1 liter varm iseddik og utfelling med 2 liter metanol i et utbytte på 116 g rent med smeltepunkt på 248°C under spaltning.
Por f reins ti Iling av den som utgangsmateriale anvendte 3,'1-diamino-difenyleter oppvarmes 172,5 g 5~klor-2-nitroanilin i 500 ml dimetylformamid med 9^ g fenol i nærvær av 150 g vannfri kaliumkarbonat i 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynner man med 1000 ml vann, frasuger den utfelte 3_amino~il-nitro~difeny 1-eter og renser den ved omkrystallisering fra. isopropanol. Utbytte:
110 g, smeltepunkt l42°C.
103 g av den således dannede 3~amino-'-l-nitro-dif enyleter .hydreres i 800 ral dimetylformamid med Raney-nikkel under 100 atm. trykk ved værelsestemperatur, katalysatoren frafiltreres og oppløs-ningen inndarnpes i vakuum. Den dannede 3,4-diamino-difenyleter foreligger som mørk, sirupøs masse, som uten ytterligere rensning opptas i etanol og anvendes som nevnt ovenfor i reaksjonen. Eksempel 2- 30.
Analogt fremstilles følgende 'forbindelser:
2. Av 3~amino-4-nitro-il'-klor-difenyleter av smeltepunkt 135°C
vil man over 3,4-diamino-4'-klordifenyleter få 5-(4-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 197°C. 3. Av 3-amino-4-nitro-3'-klor-difenyleter av smeltepunkt 114°C vil man over 3,4-diamino-3'-klordifenyleter få 5_(3-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 230°C. 4. Av 3~amino-il-nitro-2 '-klor-difenyleter av smeltepunkt l6l°C vil man over 3,4-diamino-2'-klor-difenyleter få 5-(2-klor-fenoksy)-
benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 206°C.
5. Av 3-amino-4-nitro-2',5'-diklor-difenyleter av smeltepunkt 140°C vil man over 3,4-diamino-2',5'-diklor-difenyleter få 5-(2,5-diklor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
244°C.
6. Av 3-amino-4-nitro-3',5'-diklor-difenyleter av smeltepunkt 162°C vil man over 3,4-diamino-3' , 5 '-diklor-difenyleter få 5-(3,5-diklor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
226°C-. 7. Av 3-amino-4-nitro-4 '-brorn-difenyleter av smeltepunkt 129°C vil man over 3,4-diamino-4'-brom-difenyleter få 5~(1l-brom-fenoksy )-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 248°C.
8. Av 3_amino-4-nitro-3'-brom-difenyleter av smeltepunkt 127°C
vil man over 3,4-diamino-3'-brom-difenyleter få 5-(3-brom-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 232°C.
9. Av 3~amino-4-nitro-2'-brom-difenyleter av smeltepunkt 152°C
vil man over 3,4-diamino-2'-brom-difenyleter få 5~(2-brom-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 211°C. 10. Av 3-amino-4-nitro-4'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 128°C
vil man over 3,4-diamino-4'-metyl-difenyleter få 5-(4-metyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 251°C.
11. Av 3-amino-4-nitro-3'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 110°C
vil man over 3,4-diamino-3'-metyl-difenyleter få 5~(3-metyl-fenoksy)-benzirnidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 228°C.
12. Av 3~amino-4-nitro-2'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 137°C
vil man over 3,4-diamino-2'-metyl-difenyleter få 5_(2-metyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 2l6°C.
13. Av 3-amino-4-nitro-4'-tert.butyl-difenyleter av smeltepunkt 94°C vil man over 3,4-diamino-4'-tert.-butyl-difenyleter få 5-(4-tert.butyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av
smeltepunkt 250°C.
14. Av 3-amino-4-nitro-2',4'-dimetyl-difenyleter av smeltepunkt 116°C vil man over 3,4-diamino-2',4'-dimetyl-difenyleter få 5~(2,4-dimetyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
239°C. 15. Av 3-amino-4-nitro-2'-klor-4'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 145°C vil man over 3,4-diamino-2'-klor-4'-metyl-difenyleter få 5-(2-klor-4-metyl-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 209°C. 16. Av 3-anino-4-nitro-2'-klor-6'-metyl-difenyleter av smeltepunkt l64°C vil mari 'over 3 ';4-.diamino-2 '-klor-6 ' -metyl-difenyleter få 5-(2-klor-6-metyl-fenoksy)-benziir,idazol-2-'met<y>l-karbaminat av
smeltepunkt 300°C.
■17. Av 3-amino-4-nitro-'3'-klor-4 '-metyl-difenyleter av smeltepunkt 139°C vil man over 3,4-diamino-3'-klor-4'-metyl-difenyleter få 3-klor-4-metyi-fenoksy )-benzimidazol--2-méty 1-karbaminat av smeltepunkt 236°C.
18. Av 3-amino-4-nitro-3'-klor-6'-metyl-difenyleter av smeltepunkt l4l°C vil man over 3 ,.4-diamino-3 ' -klor-6 ' -metyl-difenyleter få 5- (.3-klor-6-metyl-fenoksy) -benzimidazol-2-mety 1-karbaminat av smeltepunkt 2l8°C-. 19. Av. 3'-amino-4-ni.t:ro-3'-klpr-4'--karboetoksy-difenyleter av smelte-punkt 134°C vil. man over 3,4-dia.mino-3 ' -klor-4 ' -karbqetoksy-difenyleter få: 5_-(3'-klor-4-karboe.toksy--f'enoksy)-benziraidazol-2-mety'l-karbaminat av smeltepunkt 194°C. 20'. Av 3'-amino-4-nit-ro-4 '-klor-2-'-metyl-difenyleter av-smeltepunkt. l429C vil man over 3,4-diamino-4'-klor-2'-metyl-difenyleter få 5--'(4-klor-2-met<y>l--fenoksy)-benzimid.azol-2-me.t<y>l-karbaminat av smeltepunkt. 230<Q>C. 21. Av 3-am.ino-4-n-itro--4 *-klo-r-3' -metyl-difenyleter av smeltepunkt 135°C-vil man over- 3 34-dia.mino-4.'-klor-3''-metyl-difenyleter få: 5- ( 4~klQr-3"-metyl-fenoksy )-benzimidazol-2-metyl-karbaminat. av smeltepunkt 25'3°C. 2.2. Av 3-amino--4-nitro-4 '-klor-3' ,5 '-dimetyl-difenyleter av smeltepunkt 158°C vil man over 3 J.4-dia.mino-4 ' -klor--3 ' , 5 '-dimetyl- difenyleter få, 5-(4-klor-3,5-dimetyl-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt. 239°C-23- Av" 3-amino-4-.nitro-3 ' , 5 ' -bis-trifluormetyl-difenyleter- av smeltepunkt 129°C" vil man over 3 j4-diamino-3 ' ,5 '-bis-trif luormetyl-difenyleter få 5_ (3 j5--bi's-trif luormetyl-fenoksy ) -benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 238°C. 24- , Av 3-amino-4-nitro-4 '-raetoksy-dif eny leter av smeltepunkt 1.69°C vil man over- 3>4-diamino-4 '-metoksy-difenyleter få 5-(4-metoksy--fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 246°C. 25. Av 3-araino-4-nitro-3 '-metoksy-difenyleter av smeltepunkt 128°C vil man over 3,4-diarnino-3 '-metoksy-difenyleter få 5-(3-metoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 20 3°C. 26. Av 3-amino-'l-nitro-2 ' -metoksy-difenyleter av smeltepunkt 130°C vil man over 3,4-diamino-2 '-metoksy-difenyleter få 5-(2-metoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 212°C. 27. Av 3~amino-4-nitro-4'-propoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3,4-diamino-1!' -propoksy-difenyleter få 5_(4-propoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 2l8°C. 28. Av S-amino-^-nitro-<i>l<1->isopropoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3,4-diamino-4'-isopropoksy-difenyleter få 5-(4-isopropoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 20 8°C. 29. Av 3-amino-4-nitro-4'-butoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3,4-diamino-4' -butoksy-difenyleter få 5-(4-butoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 210°C. 30. Av 3-amino-4-nitro-4'-iso-butoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3 ^-diamino-^l' -iso-butoksy-difenyleter få 5~(4-iso-butoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
198°C.
Eksempel 31-
5- fenoksy- benzimidazol- 2- mety1- karbaminat.
Man oppløser 15,6 g S-metyl-tiourinstoffsulfat i 20 ml vann, lar det under omrøring ved en temperatur fra 5 til 15°C til-dryppe 10 ml klormaursyremetylester samt 34 g av en 25$-ig natronlut. Man etteromrører i 20 minutter og blander reaksjonsblandingen med 20 ml iseddik, 100 ml vann, 23,6 g 3,4-diamino-difenyleter-hydroklorid og 8,5 g natriumacetat og omrører blandingen en time ved en temperatur på 85°C, idet det avspalter seg metylmerkaptan. Isolering og rensning av det ifølge eksempel 31 dannede 5-fenoksy-benzimidazol-2-metyl-karbaminat foregår som omtalt i eksempel 1.
Hydrokloridet av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-difenyleter får man fra filtratet av Raney-nikkel, som var omtalt i eksempel 1, tredje avsnitt, ved inndampning, opptagning i metanol og surgjøring med alkoholisk saltsyre. Man inndamper, blander med isopropanol og frasuger det utskilte hydroklorid av 3,4-diamino-difenyleter. Etter omkrystallisering fra vann får man hydrokloridet med et spaltningspunkt på 200°C.
Eksempel. 32.
5- fenoksy- benzimidazol- 2- butylkarbaminat.
Man går frem analogt eksempel 31, idet man erstatter klormaursyremefcylesteren med 13,7 g klormaursyre-butylester. Ut-■byttet av 5-fenoksy-benzimidazol-2-butylkarbaminat utgjør 7,5 g, smeltepunkt 188°C.
Eksempel 33-
5- fenoksy- 6- klor- benzimidazol- 2- mety1- karbaminat.
42,7 g S-metyl-tiourinstoffsulfat blandes i 65 ml vann ved 5 til 15°C under omrøring med 24,6 g klormaursyremetylester og . deretter '.med 92 g 25%- is natronlut. Etter 20 minutters omrøring blander man blandingen med 120 ml vann, 32 ml iseddik, 36 g 3>4-diamino-6-klor-difenyleter og 120 ml alkohol, "an oppvarmer i 90 minutter ved 85°C, idet det svspalter seg metylmerkaptan. Råproduktet frasuges etter avkjøling, oppløses i 1,5 1 varm iseddik og blandes med 2 1 metanol. Ved avkjøling får man 30 g 5~fenoksy-6-klor-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 270°C.
For fremstilling av aen som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-6-klor-difenyleter kokes 20,7 g 4 ,5-diklor-2-nitro-anilin i 150 ml dimetylformamid med Q,4 g fenol i nærvær av 14 g vannfritt kaliumkarbonat i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøl-ing tilsetter man 150 ml vann, omrører ennå i 3 timer og frasuger råproduktet. Etter omkrystallisering fra iseddik/metanol får man 3-amino-4-nitro-6-klor-difenyleter av smeltepunkt 131°C
41,5 g av den således dannede 3-araino-4-nitro-6-klor-difenyleter hydreres i 300 ml dimetylformamid med Raney-nikkel ved normaltrykk og 40°C. Filtratet fra katalysatoren inndampes 1 vakuum. Den gjenblivende brune seigtflytende masse av 3,4-diamino-6-klor-difenyleteren anvendes uten ytterligere rensning til reaksjonen
ifølge første avsnitt.
Eksempel 34 - 36.
Analogt eksempel 33 fremstilles følgende fremgangsmåte-produkter: 34. Av 3-amino-4-nitro-6-klor-4'-klor-difenyleter av smeltepunkt 210°C vil man over 3,4-diamino-6-klor-4'-klor-difenyleter få 5-(4-klorfenoksy)-6-klor-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 305°C. 35. Av 3-amino-4-nitro-6-klor-3'-klor-difenyleter av smeltepunkt 126°C vil man over 3,4-diamino-6-klor~3'-klor-difenyleter få 5-(3"klorferioksy)-6-klor-benzimidazol-2-mety 1-karbaminat av smeltepunkt 263°C. 36. Av 3-amino-4-nitro-6-klor-2'-klor-difenyleter av smeltepunkt 167°C vil man ©ver 3,4-diamino-6-klor-2'-klor-difenyleter få 5~(2-klorfenoksy)-6-klor-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av
smeltepunkt 238°C.
Eksempel 37-5-( 4- hydroksy- fenoksy)- benzimidazol- 2- metylkarbaminat.
66 g S-metyl-tiourinstoffsulfat blandes i 170 ml vann
ved 5 til 15°C under omrøring med 31 ml klormaursyremetylester og deretter med 140 g 25%-ig natronlut. Etter 20 minutters omrøring blander man blandingen med 275 ml vann og 48 ml iseddik, 52,7 g 3,4-diamino-4'-hydroksy-difenyleter og 275 ml etanol. Man oppvarmer 2 timer under tilbakeløp, frasuger råproduktet etter avkjøling og får etter omkrystallisering 33 g 5_(4-hydroksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metylkarbaminat med et smeltepunkt på 238°C.
For fremstilling av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-4'-hydroksy-difenyleter omsetter man 117 g 4-hydroksy-anisol i 400 ml dimetylformamid med 163 g 5-klor-2-nitroanilin i nærvær av 132 g vannfritt. kaliumkarbonat i 4 timer under tilbakeløp^ Etter avkjøling fortynner man med.400 ml vann, frasuger råproduktet
og får etter omkrystallisering fra metylglykol 151 g 3~amino-4-nitro-4'-metoksy-difenyleter med et smeltepunkt på l69°C.
100 g av den således dannede 3-amino-4-nitro-4'-metoksy-difenyleter oppvarmes 4 timer med 1 liter 48$-ig bromhydrogensyre til kokning. Det oppstår en klar oppløsning, hvorfra det etter kort tid faller ut et bunnfall. Det frasuges etter avkjøling og omkrystalliseres fra en blanding av 250 ml etanol og 130 ml vann, idet det fåes 60 g av 3~amino-4-nitro-4'-hydroksy-difenyleter av smeltepunkt 196°C.
60 g av den således dannede nitroforbindelse hydreres i
400 ml dimetylformamid med Raney-nikkel ved 50 atmosfærers hydrogen-trykk og værelsestemperatur. Filtratet frasuges fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Det rå 3,4-diamino-4'-hydroksy-difenyleter omsettes videre uten ytterligere rensning.
Eksempel 38 og 39•
Analogt eksempel 37 fremstilles følgende fremgangsmåte-produkter:
38. Av 3-amino-4-nitro-3'-metoksy-difenyleter av smeltepunkt 128°C
vil man over 3-amino-4-nitro-3'-hydroksy-difenyleter (oljeaktig)
og 3,4-diamino-3'-hydroksy-difenyleter få 5-(3-hydroksy-fenoksy)-
benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 197 C.
39. Av 3-amino-4-nitro-2'-metoksy-difenyleter av smeltepunkt 130°C vil man over 3-amino-4-nitro-2'-hydroksy-difenyleter av smeltepunkt 134°C og 3,4-diamino-2'-hydroksy-difenyleter få 5~(2-hydroksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 223°C.
Eksempel 40.
5- fenyImerkapto- benzimidazo1- 2- mety1- karbaminat.
20,9 g S-metyltiourinstoff omsettes som omtalt i eksempel 1 i 27 ml vann med 13,5 ml klormaursyremetylester, 45,7 25#-ig natronlut, 27 ml iseddik, 100 ml vann og-29 g 3,4-diaminodifenyl-tioeter. Etter omkrystallisering fra iseddik/ metanol får man 14 g 5-fenylmerkapto-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 233°C.
Por fremstilling av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-difenyl-tioeter oppvarmes 22 g tiofenol i 100 ml dimetylformamid med 5-klor-2-riitro-anilin i nærvær av 30 g vannfritt kaliumkarbonat i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes 100 ml vann og råproduktet frasuges. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man 38 g 3-amino-4-nitro-difenyltioeter av smeltepunkt 112°C. 38 g av den således dannede 3-amino-4-nitro-difenyl-tioeter.haes i en oppløsning som ble dannet ved oppløsning av l80 g krystallvannholdig stannoklorid i 200 ml iseddik og met-ning med gassformet klorhydrogen ved værelsestemperatur. Etter kort tid utskiller det seg en utfelling. Man avdestillerer opp-løsningsmidlet i vakuum og blander residuet med is og overskyt-ende konsentrert natronlut. Oljen som utskiller seg opptas i eter. Etter eterens fordampning blir det tilbake som olje 3,4-diamino-difenyltioeter som videréforarbeides uten ytterligere rensing.
Eksempel 41.
5- fenoksy- benzimidazol- 2- mety1- karbaminat.
Til en oppløsning av 42 g cyanamid i 210 ml vann har man 90 g klormaursyremetylester og 218 g 33#-ig natronlut. Man etteromrører 1| time, idet temperaturen holdes mellom 30
og 35°C. Deretter tilsetter man en oppløsning av 162 g 3,4-diamino-difenyleter il liter isopropanol og øker derpå temperaturen til 80°C. Etter tilsetning av 200 ml iseddik holder man reaksjonsblandingen ennu i 3-4 timer ved 90°C. Man lar det
deretter avkjøle og oppbevarer reaksjonsblandingen natten over i fryseskap. Det dannede 5_fenoksy-benzimidazol-2-metylkarba-
minat frasuges og utvaskes med isopropanol og vann. Etter omkrystallisering fra dimetylformamid får man 75 g rent 5~fenoksy-benzimidazol-2-metylkarbaminat av smeltepunkt 248°C.
Til fremstilling av den som utgangsmaterial an-
vendte 3,4-diamino-difenyleter oppvarmes 172,5 g 5~klor-2-nitro-
anilin i 500 ml dimetylformamid med 94 g fenol i nærvær av 150 g vannfri kaliumkarbonat i 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynner man med 1000 ml vann, frasuger det utfelte 3~amino-4-nitrodifenyleter og renser ved omkrystallisering fra isopropanol. Utbytte 110 g, smeltepunkt 142°C.
103 g av den således dannede 3-amino-4-nitrodi-
fenyleter hydrogeneres i 800 ml dimetylformamid med Raney-
nikkel under 100 atmosfærers trykk ved værelsestemperatur,
katalysatoren frafiltreres og oppløsningen inndampes i vakuum.
Den dannede 3,4-diamino-difenyleter foreligger som mørk, sirupøs masse, som uten ytterligere rensning opptas i etanol og anvendes som ovenfor i reaksjonen. Eksempel 42.
5- fenyltio- benzimidazo1- 2- mety1- karbaminat.
Man går frem analogt eksempel 1, idet man erstatter
l62 g 3,4-diaminodifenyleter med 173 g 3,4-diamino-difenyltio-
eter og således får 82 g 5-fenyltio-benzimidazol-2-metylkarbami-
nat av smeltepunkt 233°C.
Til fremstilling av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-difenyl-tioeter oppvarmes 22 g tiofenol i 100 ml dimetylformamid med 34,6 g 5-klor-2-nitro-anilin i nærvær av 30 g vannfri kaliumkarbonat i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes 100 ml vann og råproduktet frasuges. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man 38 g 3_amino-4-nitro-difenyleter av smeltepunkt 112°C.
38 g av den således dannede 3-amino-4-nitro-difenyl-
tioeter haes i en oppløsning som ble dannet ved oppløsning av 180 g krystallvannholdig stannoklorid i 200 ml iseddik og met-
ning med gassformet klorhydrogen ved værelsestemperatur. Etter kort tid adskiller det seg en utfelling. Man avdestillerer opp-løsningsmidlet i vakuum og blander residuet med is og overskyt-
ende konsentrert natronlut. Oljen som utskiller seg opptas i eter. Etter avdampning av eteren blir det tilbake 3,4-diamino-
difenyltioet<t>er som olje, som videreforarbeides uten ytterligere rensning.
Overlegenheten av fremgangsmåteproduktene ifølge
oppfinnelsen fremgår blant annet ved sammenligning av virk-
ningen av parbendazol, oksibendazol og mebendazol i forhold til produktene i henhold til norsk utlegningsskrift nr. 120.582 og svensk utlegningsskrift nr. 366.045, hvor forbindelsene under-
søkes på deres virkning mot helminter hos- hund (Ankylostoma caninum).
Resultatene av virkningen er sammenfattet i
følgende tabell:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av anthelmintisk virksomme amino-benzimidazol-5(6)-fenyletere med formel (I)
    hvori R^ betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, R2 og R^ betyr hver uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller karbalkoksy med 1 til 4 C-atomer i alkoksyresten, R^ betyr hydrogen eller klor og X betyr oksygen eller svovel, karakterisert ved at man kondenserer et o-fenylen-diaminderivat med formel (VII) hvori R^ » R-^s R^ og X har den ovenfor angitte betydning, enten a) med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat med formel (IV) hvori R-^ har overnevnte betydning eller b) med et cyanamid-karboksylat med formel (VI) hvori R^ har overnevnte betydning, hver gang i et pH-område fra 1 til 6.
NO4753/72A 1971-12-27 1972-12-22 Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere NO137092C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2164690A DE2164690C3 (de) 1971-12-27 1971-12-27 Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO137092B true NO137092B (no) 1977-09-19
NO137092C NO137092C (no) 1977-12-28

Family

ID=5829297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4753/72A NO137092C (no) 1971-12-27 1972-12-22 Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere

Country Status (30)

Country Link
US (1) US3954791A (no)
JP (1) JPS5033067B2 (no)
KR (1) KR780000116B1 (no)
AT (1) AT320638B (no)
AU (1) AU465226B2 (no)
BE (1) BE793358A (no)
BG (2) BG20591A3 (no)
CA (1) CA1017750A (no)
CH (2) CH583710A5 (no)
CS (2) CS173650B2 (no)
DD (2) DD109219A5 (no)
DE (1) DE2164690C3 (no)
DK (1) DK130293B (no)
EG (1) EG11122A (no)
ES (1) ES409860A1 (no)
FI (1) FI54299C (no)
FR (1) FR2166048B1 (no)
GB (1) GB1360180A (no)
HU (1) HU165060B (no)
IL (1) IL41170A (no)
IT (1) IT1043888B (no)
KE (1) KE2613A (no)
MY (1) MY7600092A (no)
NL (1) NL153187B (no)
NO (1) NO137092C (no)
PL (1) PL85192B1 (no)
RO (1) RO71503A (no)
SE (1) SE395890B (no)
SU (2) SU492086A3 (no)
ZA (1) ZA729076B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965113A (en) * 1972-12-29 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
HU169503B (no) * 1974-02-05 1976-12-28
RO64921A (fr) * 1974-05-28 1979-07-15 Syntex Inc Procede pour la preparation des derives des benzimidazole-2-carbamates
DE2432631A1 (de) * 1974-07-06 1976-01-22 Hoechst Ag 5-phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbaminsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
DE2441201C2 (de) * 1974-08-28 1986-08-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2441202C2 (de) * 1974-08-28 1986-05-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel
US4076827A (en) * 1977-04-28 1978-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles
US4076828A (en) * 1977-02-17 1978-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles
US4076825A (en) * 1977-06-22 1978-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating helminthiasis by parenteral or topical administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles
IT1076022B (it) * 1977-04-20 1985-04-22 Montedison Spa Benzimidazolcarbammati antielmintici
YU40704B (en) * 1977-05-10 1986-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives
US4136174A (en) * 1978-01-18 1979-01-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzimidazolecarbamates and method
US4156006A (en) * 1978-01-09 1979-05-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Vinyl sulfide derivatives of benzimidazoles
US4154846A (en) * 1978-06-16 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted thio-, sulfinyl-, and sulfonyl-alkyl benzimidazole carbamates
EP0028455A1 (en) * 1979-10-12 1981-05-13 Imperial Chemical Industries Plc 5-Phenylselenobenzimidazole derivatives, their preparation and anthelmintic or fasciolicidal compositions containing them
US4299837A (en) 1979-12-05 1981-11-10 Montedison S.P.A. Anthelmintic benzimidazole-carbamates
US4662935A (en) * 1980-01-14 1987-05-05 Rohm And Haas Company Herbicidal 4-trifluoromethyl-4-nitrodiphenyl ethers
EP0060810B1 (de) * 1981-03-18 1984-10-17 Ciba-Geigy Ag Anthelmintika
ZA837829B (en) * 1982-10-28 1984-08-29 Ici Plc Indole derivatives
NZ232785A (en) * 1989-03-15 1991-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(1,2 benzisoxazol-, benzimidazol and benzisothiazol-3- yl)-1h-benzimadazol-2-yl carbamic acid ester derivatives preparatory processes, intermediates and anthelmintic compositions
WO1990010630A1 (en) * 1989-03-15 1990-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. [5(6)-(benzisoxa-, benzisothia- or indazol-3-yl)-1h-benzimidazol-2-yl] carbamates
US5538989A (en) * 1993-11-10 1996-07-23 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Fenbendazole formulations
US5861142A (en) * 1996-03-25 1999-01-19 Schick; Mary Pichler Method for promoting hair, nail, and skin keratinization
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005094210A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-13 The Hartz Mountain Corporation Multi-action anthelmintic formulations
TW200740838A (en) * 2005-07-28 2007-11-01 Intervet Int Bv Novel benzimidazole (thio)carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof
US20130197527A1 (en) * 2006-06-12 2013-08-01 Smith & Nephew, Inc. Systems, methods and devices for tibial resection
WO2007144362A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Intervet International B.V. A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate
CN108884054B (zh) * 2015-11-30 2022-08-02 儿童医学中心公司 用于治疗增殖性疾病的化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK131821C (da) * 1967-03-22 1976-03-08 Smith Kline French Lab Analogifremgangsmade til fremstilling af en 2-karbalkoksyaminobenzimidazol
US3480642A (en) * 1967-03-22 1969-11-25 Smithkline Corp Process for producing 2-carbalkoxyaminobenzimidazoles
FR2063815A5 (en) * 1969-10-31 1971-07-09 Aries Robert Antifungal and anthelmintic benzimidazole carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
KE2613A (en) 1976-04-15
HU165060B (no) 1974-06-28
CH583710A5 (no) 1977-01-14
DD109219A5 (no) 1974-10-20
NL153187B (nl) 1977-05-16
NL7217532A (no) 1973-06-29
CS173650B2 (no) 1977-02-28
US3954791A (en) 1976-05-04
SU493967A3 (ru) 1975-11-28
JPS4880558A (no) 1973-10-29
JPS5033067B2 (no) 1975-10-27
CS173615B2 (no) 1977-02-28
AU5048672A (en) 1974-06-27
BG22080A3 (no) 1976-11-25
BG20591A3 (no) 1975-12-05
PL85192B1 (no) 1976-04-30
EG11122A (en) 1977-05-31
FR2166048A1 (no) 1973-08-10
FI54299C (fi) 1978-11-10
ZA729076B (en) 1973-11-28
IL41170A (en) 1977-01-31
ES409860A1 (es) 1975-11-16
IT1043888B (it) 1980-02-29
GB1360180A (en) 1974-07-17
FR2166048B1 (no) 1976-07-02
MY7600092A (en) 1976-12-31
RO71503A (ro) 1981-01-30
NO137092C (no) 1977-12-28
DE2164690A1 (de) 1973-07-12
DK130293B (da) 1975-02-03
BE793358A (fr) 1973-06-27
CA1017750A (en) 1977-09-20
AT320638B (de) 1975-02-25
DE2164690B2 (de) 1980-08-14
IL41170A0 (en) 1973-02-28
KR780000116B1 (en) 1978-04-15
AU465226B2 (en) 1975-09-18
FI54299B (fi) 1978-07-31
SU492086A3 (ru) 1975-11-15
DK130293C (no) 1975-06-30
SE395890B (sv) 1977-08-29
DD110760A5 (no) 1975-01-12
CH580080A5 (no) 1976-09-30
DE2164690C3 (de) 1981-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO137092B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere
EP2643304A2 (en) A process for preparation of albendazole
NO834773L (no) Substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazolkarbaminater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
NO167442B (no) Spiralseparator.
US4002640A (en) 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
DE2635326A1 (de) Benzimidazol-carbamate
CA1059136A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5 (6) sulfonic acid phenyl esters and process for their manufacture
US4118573A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US3984561A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same
CA1059135A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino-5 (6)-phenyl sulfonyloxy benzimidazoles and process for their manufacture
NO743436L (no)
US4254143A (en) Monocarboxylates of phenylguanidinesulfonic acid esters, a process for their manufacture, compositions containing them and their use for combating helminths
DE2332398A1 (de) 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
DE2509037A1 (de) 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4010272A (en) Anthelmintically active basically substituted 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones
NO833158L (no) Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
Buckley et al. 294. Aliphatic nitro-compounds. Part XV. Preparation of heterocyclic bases by reduction of 3-nitroalkyl cyanides
US4176192A (en) Substituted phenylguanidines and process for their manufacture
NO793202L (no) Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel
NO792875L (no) 3,4-dihydroisochinoliner, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel
JPS5914026B2 (ja) 2−カルボアルコキシアミノ−ベンズイミダゾリル−5(6)−スルホン酸−フェニルエステル化合物
NO763196L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-5(6)-fenyl-sulfonyloksy-benzimidazoler.
US3577435A (en) Process for the preparation of 3-aryl-2-imino-3-indolinols and related compounds
KR790001341B1 (ko) 2-카보알콕시아미노 벤즈이미다조릴-5(6)-설폰산 페닐 에스테르류의 제조방법
KR790001340B1 (ko) 2-카보알콕시-아미노-5(6)-페닐-설포닐옥시 벤즈이미다졸류의 제조방법