PL216029B1

PL216029B1 - Sposób wytwarzania 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli

Info

Publication number: PL216029B1
Application number: PL375409A
Authority: PL
Inventors: Gary David Annis
Original assignee: Du Pont
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2014-02-28
Also published as: MX338829B; WO2004011453A2; EP1537097A2; MXPA05001117A; AU2003257027A1; IL165502A0; RU2005105325A; US20050215798A1; AU2010257241A1; KR101071048B1; CA2494047A1; JP4633462B2; MX277756B; US7335780B2; CA2494047C; ATE506356T1; PL375409A1; EP2100889B1; DE60336867D1; BRPI0313342B1

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli.

Istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe sposoby wytwarzania 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli. Do takich związków należą przydatne związki pośrednie do wytwarzania środków ochrony roślin, środków farmaceutycznych i innych wysokowartościowych chemikaliów.

Opisano różne sposoby wytwarzania 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli. Przykładowo, J. P. Chupp, J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1377-1380 opisał wytwarzanie 3-chloro-4,5-dihydro-1Hpirazolu przez kontaktowanie odpowiedniej oksopirazolidyny z tlenochlorkiem fosforu. M. V. Gorelik i inni, Journal of Organic Chemistry U.S.S.R. 1985, 21, 773-781 (tłumaczenie na język angielski Zhurnal Organicheskoi Khimii 1985, 21 (4), 851-859) ujawnili wytwarzanie 3-chloro-4,5-dihydro-1H-pirazoli poprzez związki pośrednie w postaci soli diazoniowych, otrzymanych z odpowiednich 3-amino-4,5-dihydro-1H-pirazoli. K.K. Bach i inni, Tetrahedron 1994, 50 (25), 7543-7556 ujawnili wytwarzanie 3-chloro-4,5-dihydro-1H-pirazolu drogą dipolarnej cykloaddycji estru akrylanowego ze związkiem pośrednim w postaci chlorku hydrazydoilu, otrzymanym drogą dekarboksylacyjnego chlorowania hydrazonu kwasu glioksalowego z użyciem N-chlorosukcynoimidu. Jednak ciągle istnieje zapotrzebowanie na alternatywne sposoby, zwłaszcza o szerokim uogólnieniu struktury chemicznej, w których stosuje się stosunkowo tanie reagenty, dostępne w handlu w ilościach potrzebnych w przemyśle.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli o wzorze Ia

w którym ₃ każdy z R³ niezależnie oznacza atom chlorowca;

R⁴ oznacza H lub C1-C4 alkil;

₁

X¹ oznacza atom chlorowca;

Z oznacza N lub CR⁵;

R⁵ oznacza H lub R³; a n oznacza liczbę całkowitą 1-3, polegający na tym, że związek o wzorze IIa

w którym

X² oznacza Cl lub OS(O)2R¹; a ₁

R¹ jest wybrany spośród C1-C2 alkilu, fenylu i 4-metylofenylu, ₁ kontaktuje się ze związkiem o wzorze HX¹ w obecności rozpuszczalnika wybranego spośród dibromometanu, dichlorometanu, kwasu octowego, octanu etylu i acetonitrylu.

₂

Korzystnie w sposobie stosuje się związek o wzorze IIa, w którym X² oznacza Cl.

PL 216 029 B1 ₂

Ponadto korzystnie w sposobie stosuje się związek o wzorze IIa, w którym X² oznacza OS(O)2R¹.

Korzystnie w sposobie stosuje się związek o wzorze IIa, w którym R⁴ oznacza C1-C4 alkil.

Korzystniej w sposobie stosuje się związek o wzorze IIa, w którym Z oznacza N, n oznacza 1, ₃ a R³ oznacza Cl lub Br i jest w pozycji 3.

Korzystniej w sposobie stosuje się związek o wzorze IIa w którym X¹ oznacza Br, a R¹ oznacza fenyl lub 4-metylofenyl.

W opisie określenie „grupa węglowa dotyczy ugrupowania, w którym atom węgla jest połączony ze szkieletem pierścienia 4,5-dihydro-1H-pirazolu. Z uwagi na to, że grupy L i R (w tym R⁴) stanowią podstawniki oddzielone od centrum reakcji, mogą one obejmować wiele różnych grup opartych na węglu, uzyskiwanych nowoczesnymi sposobami chemicznej syntezy organicznej. Fachowiec przyzna, że pewne grupy są wrażliwe na działanie chlorowcowodorów i mogą ulec przemianie w warunkach reakcji. Fachowiec przyzna również, że pewne grupy mają charakter zasadowy i mogą tworzyć sole z chlorowcowodorami, a zatem w sposobie według wynalazku może być wymagana dodatkowa ilość chlorowcowodoru.

„Do grup węglowych należą więc alkil, alkenyl i alkinyl, przy czym te grupy mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. „Grupa węglowa obejmuje również pierścienie karbocykliczne i heterocykliczne, które mogą być nasycone, częściowo nasycone lub całkowicie nienasycone. Ponadto pierścienie nienasycone mogą być aromatyczne, gdy spełniona jest reguła Hiickela. Karbocykliczne i heterocykliczne pierścienie grupy węglowej mogą tworzyć policykliczne układy pierścieniowe zawierające szereg połączonych ze sobą pierścieni. Określenie „pierścień karbocykliczny oznacza pierścień, w którym atomy tworzące szkielet pierścienia są wybrane wyłącznie spośród atomów węgla. Określenie „pierścień heterocykliczny oznacza pierścień, w którym co najmniej jeden z atomów szkieletu pierścienia jest inny niż atom węgla. „Nasycony pierścień karbocykliczny oznacza pierścień składający się z atomów węgla połączonych pomiędzy sobą pojedynczymi wiązaniami; o ile nie zaznaczono inaczej, pozostałe wartościowości atomów węgla są zajęte przez atomy wodoru. Określenie „aromatyczny układ pierścieniowy dotyczy całkowicie nienasyconych karbocyklili i heterocyklili, w których co najmniej jeden pierścień policyklicznego układu pierścieniowego jest aromatyczny. Aromatyczny oznacza, że każdy z atomów pierścienia jest zasadniczo w tej samej płaszczyźnie i ma orbital p prostopadły do płaszczyzny pierścienia, a (4n + 2) elektronów π, gdzie n oznacza 0 lub dodatnią liczbę całkowitą, związanych jest z pierścieniem, aby spełniona została reguła Hiickela. Określenie „aromatyczny karbocykliczny układ pierścieniowy obejmuje całkowicie aromatyczne karbocyklile oraz karbocyklile, w których co najmniej jeden pierścień policyklicznego układu pierścieniowego jest aromatyczny. Określenie „niearomatyczny karbocykliczny układ pierścieniowy odnosi się do całkowicie nasyconych karbocyklili, a także częściowo lub całkowicie nienasyconych karbocyklili, w których żaden z pierścieni układu pierścieniowego nie jest aromatyczny. Określenia „aromatyczny heterocykliczny układ pierścieniowy i „pierścień heteroaromatyczny dotyczy całkowicie aromatycznych heterocyklili oraz heterocyklili, w których co najmniej jeden pierścień policyklicznego układu pierścieniowego jest aromatyczny. Określenie „niearomatyczny heterocykliczny układ pierścieniowy dotyczy całkowicie nasyconych heterocyklili, a także częściowo lub całkowicie nienasyconych heterocyklili, w których żaden z pierścieni układu pierścieniowego nie jest aromatyczny. Określenie „aryl oznacza karbocykliczny lub heterocykliczny pierścień lub układ pierścieniowy, w którym co najmniej jeden pierścień jest aromatyczny, przy czym połączenie z resztą cząsteczki następuje poprzez pierścień aromatyczny.

Grupy węglowe w definicjach L i R są ewentualnie podstawione. Określenie „ewentualnie podstawiona w odniesieniu do takich grup węglowych dotyczy grup węglowych, które są niepodstawione lub zawierają co najmniej jeden podstawnik inny niż atom wodoru. Do przykładowych ewentualnych podstawników należą alkil, alkenyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aryl, hydroksykarbonyl, formyl, alkilokarbonyl, alkenylokarbonyl, alkinylokarbonyl, alkoksykarbonyl, hydroksyl, alkoksyl, alkenyloksyl, alkinyloksyl, cykloalkoksyl, aryloksyl, grupa alkilotio, grupa alkenylotio, grupa alkinylotio, grupa cykloalkilotio, grupa arylotio, alkilosulfinyl, alkenylosulfinyl, alkinylosulfinyl, cykloalkilosulfinyl, arylosulfinyl, alkilosulfonyl, alkenylosulfonyl, alkinylosulfonyl, cykloalkilosulfonyl, arylosulfonyl, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa alkenyloaminowa, grupa alkinyloaminowa, grupa aryloaminowa, aminokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, alkenyloaminokarbonyl, alkinyloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, alkenyloaminokarbonyl, alkinyloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyloksyl, grupa alkoksykarbonyloaminowa, grupa alkenyloksykarbonyloaminowa, grupa alkinyloksykarbonyloaminowa i grupa aryloksykarbonyloaminowa, każda ewentualnie podstawiona; oraz atom chlorowca, grupa cyjanowa

PL 216 029 B1 i grupa nitrowa. Ewentualne dalsze podstawniki są niezależnie wybrane spośród takich jak wymienione powyżej w przypadku samych podstawników, z utworzeniem dodatkowych grup podstawników jako L i R, takich jak chlorowcoalkil, chlorowcoalkenyl i chlorowcoalkoksyl. Jako dodatkowy przykład grupa alkiloaminowa może być dodatkowo podstawiona alkilem, z utworzeniem grupy dialkiloaminowej. Podstawniki mogą być również połączone ze sobą przez usunięcie, w przenośni, jednego lub dwóch atomów wodoru z każdego z dwóch podstawników lub z podstawnika i podstawowej struktury cząsteczkowej i połączenie rodników z utworzeniem cyklicznych i policyklicznych struktur skondensowanych lub przyłączonych do struktury cząsteczkowej zawierającej te podstawniki. Przykładowo przez połączenie sąsiadujących grup, hydroksylu i metoksylu, przyłączonych np. do pierścienia fenylowego uzyskuje się skondensowaną strukturę dioksolanu zawierającą grupę łączącą -O-CH2-O-. Przez połączenie grupy hydroksylowej ze strukturą cząsteczkową, do której jest ona przyłączona, można otrzymać cykliczne etery, w tym epoksydy. Do przykładowych podstawników należy również atom tlenu, który po połączeniu z atomem węgla tworzy grupę karbonylową. Podobnie atom siarki po połączeniu z atomem węgla tworzy grupę tiokarbonylową. W grupie węglowej L lub R połączone podstawniki mogą tworzyć struktury cykliczne i policykliczne. Do przykładowych grup węglowych L i R należą również postacie, w których co najmniej dwie grupy R lub grupa L i co najmniej jedna grupa R znajdują się w tym samym podstawniku (czyli powstaje układ pierścieniowy). Z uwagi na to, że 4,5-dihydropirazol zawiera jeden pierścień, znajdujące się w pozycjach wicynalnych dwie grupy R lub grupy L i R, zawarte w tym samym podstawniku spowodują, że powstanie skondensowany bicykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy. W przypadku dwóch geminalnie położonych grup R zawartych w tym samym podstawniku powstałby układ pierścieniowy spiro.

W opisie określenie „alkil, samodzielnie lub w słowach złożonych, takich jak „alkilotio lub „chlorowcoalkil obejmuje prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl lub różne izomery butylu, pentylu lub heksylu. Określenie „1-2 alkil oznacza, że jedna lub dwie dostępne pozycje dla danego podstawnika może stanowić niezależnie wybrany alkil. „Alkenyl obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkenowe, takie jak etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl oraz różne izomery butenylu, pentenylu i heksenylu. „Alkenyl obejmuje również polieny, takie jak 1,2-propadienyl i 2,4-heksadienyl. „Alkinyl obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkinowe, takie jak etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl oraz różne izomery butynylu, pentynylu i heksynylu. „Alkinyl może również obejmować grupy zawierające więcej wiązań potrójnych, takie jak 2,5-heksadiynyl. „Alkoksyl obejmuje np. metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izopropyloksyl oraz różne izomery butoksylu, pentoksylu i heksyloksylu. „Alkenyloksyl obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkenyloksylowe. Do przykładowych „alkenyloksyli należą H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)-CH2O i CH2=CHCH2CH2O. „Alkinyloksyl obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkinyloksylowe. Do przykładowych „alkinyloksyli należy HChCCH₂O, CH₃ChCCH₂O i CH₃Chcch₂CH₂O. „Grupa alkilotio obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilotio, takie jak metylotio, etylotio i różne izomery grup propylotio, butylotio, pentylotio i heksylotio. „Alkilosulfinyl obejmuje obydwa enancjomery alkilosulfinylu. Do przykładowych „alkilosulfinyli należą CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) oraz różne izomery butylosulfinylu, pentylosulfinylu i heksylosulfinylu. Do przykładowych „alkilosulfonyli należy CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 oraz różne izomery butylosulfonylu, pentylosulfonylu i heksylosulfonylu. „Grupa alkiloaminowa, „grupa alkenylotio, „alkenylosulfinyl, „alkenylosulfonyl, „grupa alkinylotio, „alkinylosulfinyl, „alkinylosulfonyl itp. są zdefiniowane analogicznie jak powyższe przykłady. Do przykładowych „alkilokarbonyli należy C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 i C(O)CH(CH3)2. Do przykładowych „alkoksykarbonyli należą CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) oraz różne izomery butoksy- lub pentoksykarbonylu. „CykloalkiI obejmuje np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Określenie „cykloalkoksyl dotyczy tych samych grup połączonych przez atom tlenu, takich jak cyklopentyloksyl i cykloheksyloksyl. „Grupa cykloalkiloaminowa oznacza, że aminowy atom azotu jest przyłączony do cykloalkilu i atomu wodoru, obejmując takie grupy, jak grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, cyklopentyloaminowa i cykloheksyloaminowa. „Grupa (alkiIo)(cykloalkilo)aminowa oznacza grupę cykloalkiloaminową, w której atom wodoru jest zastąpiony alkilem; przykłady obejmują takie grupy, jak grupa (metylo)(cyklopropylo)aminowa, (butylo)(cyklobutylo)aminowa, (propylo)cyklopentyloaminowa, (metylo)cykloheksyloaminowa itp. „Cykloalkenyl obejmuje grupy, takie jak cyklopentenyl i cykloheksenyl, a także grupy zawierające więcej niż jedno wiązanie podwójne, takie jak 1,3- i 1,4-cykloheksadienyl.

PL 216 029 B1

Określenie „atom chlorowca, samodzielnie lub w słowach złożonych, takich jak „chlorowcoalkil, dotyczy atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie „1-2 atomy chlorowca wskazuje, że jedną lub dwie z dostępnych pozycji w podstawniku mogą zajmować niezależnie wybrane atomy chlorowca. Ponadto w słowach złożonych, takich jak „chlorowcoalkil, alkil ten może być częściowo lub całkowicie podstawiony atomami chlorowca, które mogą być takie same lub różne. Do przykładowych „chlorowcoalkili należą F3C, ClCH2, CF3CH2 i CF3CCl2.

Całkowitą liczbę atomów węgla w podstawniku zaznacza się przedrostkiem „Ci-Cj, w którym i oraz j oznaczają np. liczby od 1 do 3; np. C1-C3 alkil oznacza grupę od metylu do propylu.

Choć nie istnieje określona granica wielkości cząsteczek o wzorach I i II, zazwyczaj cząsteczka o wzorze II zawiera 4 - 100, częściej 4 - 50, a najczęściej 4 - 25 atomów węgla i 3 - 25, częściej 3 - 15, a najczęściej 3 - 10 heteroatomów. Heteroatomy są zazwyczaj wybrane spośród atomów chlorowca, tlenu, siarki, azotu i fosforu. Dwa heteroatomy w związkach o wzorach I i II stanowią atomy azotu w pierścieniu 12 dihydropirazolu; X¹ oznacza atom chlorowca, a X² będzie zawierał co najmniej jeden heteroatom.

Choć nie istnieje określona granica wielkości L i R, ewentualnie podstawione alkile w L i R zwykle zawierają 1 - 6 atomów węgla, częściej 1 - 6 atomy węgla, a najczęściej 1-2 atomy węgla w łańcuchu alkilowym. Ewentualnie podstawione alkenyle i alkinyle w L i R zwykle zawierają 2-6 atomów węgla, częściej 2 - 4 atomy węgla, a najczęściej 2-3 atomy węgla w łańcuchu alkenylowym lub alkinylowym.

Nie istnieje również określona granica wielkości grup wymienionych w definicji R¹ i R², z tym że alkil, w tym jego pochodne, takie jak alkoksyl i chlorowcoalkil, jest zazwyczaj C1-C6, częściej C1-C4, a najczęściej C1-C2 alkilem.

Jak to zaznaczono powyżej, grupy węglowe L i R mogą (między innymi) oznaczać aromatyczny pierścień lub układ pierścieniowy. Do przykładowych aromatycznych pierścieni lub układów pierścieniowych należą fenyl, 5- lub 6-członowe pierścienie heteroaromatyczne, 8-, 9- lub 10-członowe skondensowane karbobicykliczne układy pierścieniowe oraz aromatyczne 8-, 9- lub 10-członowe skondensowane heterobicykliczne układy pierścieniowe, przy czym każdy pierścień lub układ pierścieniowy jest ewentualnie podstawiony. Określenie „ewentualnie podstawiony w odniesieniu do tych grup węglowych L i R dotyczy grup węglowych, które są niepodstawione lub zawierają co najmniej jeden podstawnik inny niż atom wodoru. Takie grupy węglowe mogą być podstawione tak dużą liczbą ewentualnych podstawników, ile mogą pomieścić w wyniku zastąpienia atomów wodoru podstawnikami innymi niż atomy wodoru przy dowolnym dostępnym atomie węgla lub azotu. Zazwyczaj liczba ewentualnych podstawników (gdy są one obecne) wynosi 1 - 6. Przykład fenylu ewentualnie podstawionego 1 - 6 podstawnikami stanowi pierścień przedstawiony jako U-1 w wykazie 1, gdzie R^v oznacza dowolny podstawnik inny niż atom wodoru, a r oznacza liczbę całkowitą 0 - 4. Do przykładowych aromatycznych 8-, 9- lub 10-członowych skondensowanych karbobicyklicznych układów pierścieniowych ewentualnie podstawionych 1 - 6 podstawnikami należy naftyl ewentualnie podstawiony 1 - 4 podstawnikami, zilustrowany jako U-85, oraz 1,2,3,4-tetrahydronaftyl ewentualnie podstawiony 1 - 4 podstawnikami, zilustrowany jako U-86 w wykazie 1, gdzie R^v oznacza dowolny podstawnik, a r oznacza liczbę całkowitą 0 - 4. Do przykładowych 5- lub 6-członowych pierścieni heteroaromatycznych ewentualnie podstawionych 1 - 4 podstawnikami należą pierścienie U-2 - U-53 zilustrowane w wykazie 1, gdzie R^v oznacza dowolny podstawnik, a r oznacza liczbę całkowitą 1 - 4. Do przykładowych aromatycznych 8-, 9- lub 10-członowych skondensowanych heterobicyklicznych układów pierścieniowych, ewentualnie podstawionych 1 - 6 podstawnikami należą U-54 - U-84 zilustrowane w wykazie 1, gdzie R^v oznacza dowolny podstawnik, a r oznacza liczbę całkowitą 0 - 4. Inne przykłady L i R obejmują benzyl ewentualnie podstawiony 1 - 6 podstawnikami, zilustrowany jako U-87, oraz benzoil ewentualnie podstawiony 1 - 6 podstawnikami, zilustrowany jako U-88 w wykazie 1, gdzie R^v oznacza dowolny podstawnik, a r oznacza liczbę całkowitą 0 - 4.

Choć grupy R^v pokazano w strukturach U-1 - U-85, należy wziąć pod uwagę, że nie muszą one być obecne, gdyż stanowią podstawniki ewentualne. Atomy azotu wymagające podstawienia w celu wypełnienia ich wartościowości, mogą być podstawione H lub R^v. Należy wziąć pod uwagę, że pewne grupy U mogą być jedynie podstawione mniej niż 4 grupami R^v (np. U-14, U-15, U-18 - U-21 i U-32 - U-34 mogą być podstawione tylko jednym R^v). Należy wziąć pod uwagę, że jeśli punkt przyłączenia (R^v)r, do grupy U jest przedstawiony jako nieumiejscowiony, (R^v)r, może być przyłączony do dowolnego dostępnego atomu węgla lub atomu azotu w grupie U. Należy wziąć pod uwagę, że jeśli punkt przyłączenia w grupie U jest przedstawiony jako nieumiejscowiony, grupa U może być przyłączona do reszty cząsteczki o wzorach I i II poprzez dowolny dostępny atom węgla w grupie U, przez podstawienie atomu wodoru.

PL 216 029 B1

Jak to zaznaczono powyżej, grupy węglowe L i R mogą (między innymi) stanowić nasycone lub częściowo nasycone pierścienie karbocykliczne i heterocykliczne, które ewentualnie mogą być dodatkowo podstawione. Określenie „ewentualnie podstawiony w odniesieniu do takich grup węglowych L i R dotyczy grup węglowych, które są niepodstawione lub zawierają co najmniej jeden podstawnik inny niż atom wodoru. Takie grupy węglowe mogą być podstawione tak dużą liczbą ewentualnych podstawników, ile mogą pomieścić w wyniku zastąpienia atomów wodoru podstawnikami innymi niż atomy wodoru przy dowolnym dostępnym atomie węgla lub azotu. Zazwyczaj liczba ewentualnych podstawników (gdy są one obecne) wynosi 1 - 4. Do przykładowych nasyconych lub częściowo nasyconych pierścieni karbocyklicznych należy ewentualnie podstawiony C3-C8 cykloalkil i ewentualnie podstawiony C3-C8 cykloalkil. Do przykładowych nasyconych lub częściowo nasyconych pierścieni heterocyklicznych należą 5- lub 6- członowe niearomatyczne pierścienie heterocykliczne, ewentualnie zawierające jeden lub dwa człony pierścieniowe wybrane z grupy obejmującej C(=O), SO i S(O)2, ewentualnie podstawione. Do przykładowych takich grup węglowych L i R należą grupy zilustrowane jako G-1 - G-35 w wykazie 2. Należy wziąć pod uwagę, że jeśli punkt przyłączenia w takich grupach G jest przedstawiony jako nieumiejscowiony, grupa G może być przyłączona do reszty cząsteczki o wzorach I i II poprzez dowolny dostępny atom węgla w grupie G, przez podstawienie atomu wodoru. Ewentualne podstawniki mogą być przyłączone do dowolnego dostępnego atomu węgla lub azotu przez zastąpienie atomu wodoru (takie podstawniki nie są zilustrowane w wykazie 2, gdyż są to podstawniki ewentualne). Należy wziąć pod uwagę, że jeśli G stanowi pierścień wybrany spośród G-24 - G-31, G-34 i G-35, ₂

Q² może być wybrany spośród O, S, NH i podstawionego N.

PL 216 029 B1

Należy wziąć pod uwagę, że grupy węglowe L i R mogą być ewentualnie podstawione. Jak to zaznaczono powyżej, grupy węglowe L i R mogą zazwyczaj obejmować, pośród innych grup, grupę U lub grupę G, dodatkowo ewentualnie podstawione 1 - 6 podstawnikami. Zatem grupy węglowe L i R mogą obejmować grupę U lub grupę G, wybraną spośród grup U-1 - U-88 lub G-1 - G-35, podstawioną ponadto dodatkowymi podstawnikami obejmującymi 1 - 6 grupy U lub G (które mogą być takie same lub różne), przy czym zarówno rdzeniowa grupa U lub G, jak i grupy U lub G stanowiące podstawniki są ewentualnie dodatkowo podstawione. Należy w szczególności wziąć pod uwagę grupy węglowe L obejmujące grupę U ewentualnie podstawioną 1-3 dodatkowymi podstawnikami. Przykładowo L może stanowić grupa U-41.

₁

Jak to pokazano na schemacie 1, 4,5-dihydro-1H-pirazol o wzorze II kontaktuje się z HX¹z wytworzeniem innego związku 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazolowego o wzorze I.

PL 216 029 B1

gdzie L, R, X¹, X² i k mają znaczenie podane w streszczeniu wynalazku.

Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku. Dla osiągnięcia najlepszych wyników ₁ rozpuszczalnik powinien być nienukleofilowy, stosunkowo obojętny względem HX¹ i zdolny do rozpuszczenia związku o wzorze II. Do odpowiednich rozpuszczalników należą dibromometan, dichlorometan, kwas octowy, octan etylu i acetonitryl. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub zbliżonym do atmosferycznego, albo pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego ₁ w zbiorniku ciśnieniowym. Wyjściową substancję HX¹ można dodać w postaci gazu do mieszaniny ₂ reakcyjnej zawierającej związek o wzorze II i rozpuszczalnik. Gdy X² w związku o wzorze II stanowi ₂ atom chlorowca, taki jak Cl, reakcję korzystnie prowadzi się w taki sposób, że HX² powstały w reakcji usuwa się przez przedmuchiwanie lub w inny odpowiedni sposób. Alternatywnie, substancję wyjścio₁ wą HX¹ można najpierw rozpuścić w obojętnym rozpuszczalniku, w którym jest on dobrze rozpuszczalny (takim jak kwas octowy) przed kontaktowaniem ze związkiem o wzorze II, samym lub ₂ w roztworze. Ponadto, gdy X² w związku o wzorze II oznacza atom chlorowca, taki jak Cl, zasadniczo ₁ potrzeba więcej niż 1 równoważnik HX¹ (np. 4 - 10 równoważników), w zależności od wymaganego 12 poziomu przereagowania. Jeden równoważnik HX¹ może zapewnić wysoki stopień przemiany, gdy X²1 oznacza OS(O)mR¹-, ale jeśli związek o wzorze II zawiera co najmniej jedną zasadową grupę funkcyj₁ ną (np. heterocykl zawierający atom azotu), zazwyczaj trzeba użyć więcej niż 1 równoważnika HX¹. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0 - 100°C, najdogodniej w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia (np. w około 10 - 40°C), a najkorzystniej w około 20 - 30°C. Dodatek katalizatora ₁ w postaci kwasu Lewisa (np. bromku glinu przy wytwarzaniu związku o wzorze 1, w którym X¹ oznacza Br) może ułatwić reakcję. Produkt o wzorze I wyodrębnia się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, takimi jak ekstrakcja, destylacja i krystalizacja.

Sposób według wynalazku przedstawiono na schemacie 2.

gdzie ₁

X¹ oznacza atom chlorowca;

X² oznacza Cl lub OS(O)2R¹;

₃

R³ oznacza niezależnie atom chlorowca;

R⁴ oznacza H lub C1-C4 alkil;

Z oznacza N lub CR⁵;

R⁵ oznacza H lub R³; a n oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1-3.

Fachowiec uzna, że wzór Ia stanowi szczególną postać wzoru I, a wzór IIa stanowi szczególną postać wzoru II.

PL 216 029 B1

Godny uwagi jest sposób przedstawiony na schemacie 2, w którym Z oznacza Ν, n oznacza 1, ₃ a R³ oznacza Cl lub Br i znajduje się w pozycji 3. Godny uwagi jest również sposób przedstawiony na 2 1 1 schemacie 2, w którym X² oznacza atom chlorowca lub OS(O)2R¹, zwłaszcza gdzie R¹ oznacza metyl, ₁ fenyl lub 4-metylofenyl. Godny uwagi jest także sposób przedstawiony na schemacie 2, w którym X¹1 oznacza Br lub Cl, a zwłaszcza X¹ oznacza Br. Szczególnie godny uwagi jest sposób przedstawiony 1 2 1 1 na schemacie 2, w którym X¹ oznacza Br, X² oznacza Cl lub OS(O)mR¹, a R¹ oznacza fenyl lub 4-metylofenyl.

Gdy w związku o wzorze IIa znajduje się zasadowa grupa funkcyjna (np. Z oznacza N) to za11 zwyczaj więcej niż 1 równoważnik HX¹ jest potrzebny dla zapewnienia przemiany, nawet jeśli X¹ ozna1 2 1 cza OS(O)2R¹. Gdy Z oznacza N, a X² oznacza S(O)2R¹ we wzorze IIa, doskonałe przereagowanie ₁ osiąga się w przypadku zaledwie 1,5 - 2 równoważników HX¹.

₂

Związki wyjściowe o wzorze II, w którym X² oznacza atom chlorowca, można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 1, jak to pokazano na schemacie 3

Schemat 3

₂ gdzie X² oznacza atom chlorowca, a L, R i k mają wyżej podane znaczenie.

W wyniku podziałania na związek o wzorze I odczynnikiem chlorowcującym, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika, otrzymuje się odpowiedni chlorowcozwiązek o wzorze II. Do odczynników chlorowcujących, które można stosować, należą tlenohalogenki fosforu, trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, chlorek tionylu, związki dichlorowcotrialkilofosforu, związki dichlorowcodifenylofosforu, chlorek oksalilu, fosgen, tetrafluorek siarki i trifluorek (dietyloamino)siarki. Korzystne są tlenohalogenki fosforu i pentahalogenki fosforu. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy użyć co najmniej 0,33 równoważnika tlenohalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 1 (czyli stosunek molowy tlenohalogenku fosforu do związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,33), korzystnie około 0,33 - 1,2 równoważnika. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy użyć co najmniej 0,20 równoważnika pentahalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 1, korzystnie około 0,20 - 1,0 równoważnika. Do typowych rozpuszczalników w przypadku takiego chlorowcowania należą chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, chloroform, chlorobutan itp., aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, ksylen, chlorobenzen itp., etery, takie jak tetrahydrofuran, p-dioksan, eter dietylowy itp. oraz polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Można ewentualnie dodać aminę organiczną, taką jak trietyloamina, pirydyna, Ν,Ν-dimetyloanilina lub podobny związek. Ewentualnie dodaje się również katalizator, taki jak N,N-dimetyloformamid. Korzystny jest sposób, w którym jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl, a zasada jest nieobecna. Zazwyczaj nie ma potrzeby stosowania zasady ani katalizatora, gdy jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl. Korzystny sposób realizuje się przez mieszanie związku o wzorze 1 w acetonitrylu. Następnie dodaje się odczynnik chlorowcujący w dogodnym okresie czasu i mieszaninę utrzymuje się w żądanej temperaturze aż do zajścia reakcji do końca. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od około 20°C do temperatury wrzenia acetonitrylu, a czas reakcji wynosi zazwyczaj mniej niż 2 godziny. Masę reakcyjną następnie zobojętnia się zasadą nieorganiczną, taką jak wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu itp. lub zasadą organiczną, taką jak octan sodu. Żądany produkt, związek o wzorze II, można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, w tym drogą ekstrakcji, krystalizacji i destylacji.

₁

Jak to pokazano na schemacie 4, wyjściowe związki o wzorze II, w którym R¹ oznacza ₁

OS(O)mR¹, można podobnie wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 1 przez kontaktowanie 3 1 3 odpowiednio z X³S(O)mR¹ (2), gdzie X³ oznacza grupę odszczepiającą się w reakcji nukleofilowej.

3 1

Atomy chlorowca, takiego jak Cl, są szczególnie przydatne jako X³. Ponadto w przypadku X³S(O)mR¹3 1 1 1 3 dogodnie X³ oznacza OS(O)mR¹ (czyli związkiem o wzorze 2 jest R¹S(O)mOS(O)_mR¹); X³ w postaci 11

OS(O)mR¹ jest szczególnie przydatny, gdy R¹ oznacza CF3. Z uwagi na dostępność syntezy i sto₃ sunkowo niski koszt X³ zazwyczaj korzystnie oznacza Cl.

PL 216 029 B1

1 3 1 gdzie X² oznacza OS(O)mR¹, X³ oznacza grupę odszczepiającą się, a L, R, R¹, k, m i p mają wyżej podane znaczenie.

₂

W tym sposobie związek o wzorze 1 kontaktuje się ze związkiem o wzorze 2 (gdy X² oznacza ₁

OS(O)mR¹), zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika i zasady. Do odpowiednich rozpuszczalników należą dichlorometan, tetrahydrofuran, acetonitryl itp. Do odpowiednich zasad należą trzeciorzędowe aminy (np. trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina) i zasady jonowe, takie jak węglan potasu itp. Korzystnie jako zasadę stosuje się trzeciorzędową aminę. Dla zapewnienia całkowitej przemiany zazwyczaj stosuje się co najmniej 1 równoważnik (korzystnie niewielki nadmiar, np. 5-10%) związku o wzorze 2 i zasady w stosunku do związku o wzorze 1. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od około -50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, częściej od około 0°C do temperatury otoczenia (czyli około 15 - 30°C). Reakcja zazwyczaj przebiega do końca w okresie od kilku godzin do kilku dni; postęp reakcji można monitorować takimi technikami znanymi fachowcom, jak chro₁ matografia cienkowarstwowa i analiza widma ¹H NMR. Mieszaninę reakcyjną poddaje się następnie obróbce, np. przez przemycie wodą, wysuszenie fazy organicznej i odparowanie rozpuszczalnika. Żądany produkt, związek o wzorze II, można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, w tym drogą ekstrakcji, krystalizacji i destylacji.

Z uwagi na to, że wzór IIa stanowi szczególną postać wzoru II, związki o wzorze IIa można wytwarzać ze związków o wzorze 1a, stanowiącym szczególną postać wzoru 1, sposobami przedstawionymi na schematach 3 i 4.

gdzie R³, R⁴, Z i n mają znaczenie podane dla wzoru IIa.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać wieloma różnymi sposobami nowoczesnej syntezy, znanymi fachowcom. Przykładowo, związki o wzorze 1a można wytworzyć ze związków o wzorach 4 i 5, jak to przedstawiono na schemacie 5.

Schemat 5

gdzie R³, R⁴, Z i n mają znaczenie podane dla wzoru IIa.

W tym sposobie związek hydrazynowy o wzorze 4 kontaktuje się ze związkiem o wzorze 5 (można stosować ester w postaci fumaranu lub maleinianu, albo ich mieszaninę) w obecności zasady

PL 216 029 B1 i rozpuszczalnika. Zasadę stanowi zazwyczaj alkoholan metalu, taki jak metanolan sodu, metanolan potasu, etanolan sodu, etanolan potasu, t-butanolan potasu, t-butanolan litu itp. Należy użyć ponad 0,5 równoważnika zasady w stosunku do związku o wzorze 4, korzystnie 0,9 - 1,3 równoważnika. Należy zastosować ponad 1,0 równoważnika związku o wzorze 5, korzystnie 1,0 - 1,3 równoważnika. Można stosować polarne protonowe i polarne aprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak alkohole, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek itp. Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol i etanol. Szczególnie korzystnie jest to taki sam alkohol, który stosuje się do wytwarzania fumaranu lub maleinianu oraz odpowiadający zasadzie w postaci alkoholanu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się przez zmieszanie związku o wzorze 4 i zasady w rozpuszczalniku. Mieszaninę można ogrzać lub ochłodzić do żądanej temperatury i związek o wzorze 5 dodać w pewnym okresie czasu. Zazwyczaj temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem większym od atmosferycznego, w celu podwyższenia temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj korzystna jest temperatura w zakresie około 30 - 90°C. Dodawanie można prowadzić tak szybko, jak na to pozwala wymiana ciepła. Zazwyczaj czas dodawania wynosi od 1 minuty do 2 godzin. Optymalna temperatura reakcji i czas dodawania zmieniają się w zależności od stosowanych związków o wzorze 4 i o wzorze 5. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną można utrzymywać przez pewien okres czasu w temperaturze reakcji. W zależności od temperatury reakcji wymagany czas utrzymywania może wynosić 0 - 2 godziny. Typowy czas utrzymywania wynosi 10-60 minut. Masę reakcyjną można następnie zakwasić przez dodanie kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy itp., lub kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp. W zależności od warunków reakcji i sposobu wydzielania, grupa funkcyjna -CO2R⁴ w związku o wzorze 1a może zostać zhydrolizowana do -CO2H; przykładowo, obecność wody w mieszaninie reakcyjnej może sprzyjać takiej hydrolizie. Gdy powstaje kwas karboksylowy (-CO2H), można go ponownie przeprowadzić w związek z grupą -CO2R⁴, w której R⁴ oznacza np. C1-C4 alkil, stosując dobrze znane sposoby estryfikacji. Żądany produkt, związek o wzorze 1a, można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja lub destylacja.

Sądzi się, że fachowiec na podstawie powyższego opisu może wykorzystać wynalazek w jego najpełniejszym zakresie. Zatem należy uważać, że poniższe przykłady jedynie ilustrują wynalazek i nie ograniczają ujawnienia w żaden sposób. Etapy w poniższych przykładach ilustrują procedurę każdego etapu ogólnej syntezy, a substancji wyjściowej stosowanej w każdym etapie nie trzeba otrzymywać konkretnym sposobem, którego procedurę opisano w innych przykładach lub etapach. Udziały procentowe to udziały wagowe z wyjątkiem mieszanin rozpuszczalników do chromatografii lub gdy to zaznaczono inaczej. Części i udziały procentowe w przypadku mieszanin rozpuszczalników do chromatogra₁ fii stanowią części i udziały objętościowe, o ile nie zaznaczono inaczej. Widma ¹H NMR podano w ppm w dół pola od tetrametylosilanu; „s oznacza singlet, „d oznacza dublet, „t oznacza triplet, „q oznacza kwartet, „m oznacza multiplet, „dd oznacza dublet dubletów, „dt oznacza dublet tripletów, a „br s oznacza szeroki singlet.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu przez zastąpienie atomu chloru atomem bromu

Etap A. Wytwarzanie 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu

W 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono absolutny etanol (250 ml) i etanolowy roztwór etanolanu sodu (21%, 190 ml, 0,504 mola). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w około 83°C. Dodano hydrazon 3-chloro-2(1H)-pirydynonu (68,0 g, 0,474 mola). Mieszaninę ponownie ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut. Do żółtej zawiesiny następnie wkroplono maleinian dietylu (88,0 ml, 0,544 mola) w ciągu 5 minut. W czasie dodawania znacząco zwiększył się powrót skroplin. Pod koniec dodawania cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany pomarańczowo-czerwony roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Po ochłodzeniu do 65°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano lodowaty kwas octowy (50,0 ml, 0,873 mola). Wytrącił się osad. Mieszaninę rozcieńczono wodą (650 ml), co spowodowało rozpuszczenie się osadu. Pomarańczowy roztwór ochłodzono w łaźni z lodem. Produkt zaczął wytrącać się w 28°C. Zawiesinę utrzymywano w około 2°C przez 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto wodnym roztworem etanolu (40%, 3 x 50 ml), po czym wysuszono na powietrzu na filtrze w ciągu około 1 godziny. Tytułowy produkt otrzymano jako wysoko14

PL 216 029 B1 krystaliczny, jasnopomarańczowy proszek (70,3 g, wydajność 55%). W wyniku analizy metodą ₁ ¹H NMR nie stwierdzono znaczących zanieczyszczeń.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10, 18 (s, 1H).

Etap B. Wytwarzanie 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

W 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono acetonitryl (1000 ml), 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (czyli produkt z etapu A) (91,0 g, 0,337 mola) i tlenochlorek fosforu (35,0 ml, 0,375 mola). Po dodaniu tlenochlorku fosforu mieszanina ogrzała się samorzutnie z 22 do 25°C i wytrącił się osad. Jasnożółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 83°C przez 35 minut, w wyniku czego osad rozpuścił się. Otrzymany pomarańczowy roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut, przy czym zmienił on zabarwienie na czarno-zielone. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i oddestylowano 650 ml rozpuszczalnika. W drugiej 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono wodorowęglan sodu (130 g, 1,55 mola) i wodę (400 ml). Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 15 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano intensywnie przez 20 minut, i w tym czasie ustało wywiązywanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (250 ml) i mieszano przez 50 minut. Do mieszaniny dodano pomocniczy materiał filtracyjny w postaci ziemi okrzemkowej Celite® 545 (11 g) i przesączono ją w celu usunięcia czarnej, smołowatej substancji, która hamowała rozdział faz. Z uwagi na to, że przesącz powoli rozdzielał się na odrębne fazy, rozcieńczono go dichlorometanem (200 ml) i wodą (200 ml), po czym dodano więcej Celite® 545 (15 g). Mieszaninę przesączono i przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Oddzieliła się cięższa, ciemnozielona warstwa organiczna. Warstwę pośrednią (50 ml) ponownie przesączono i dodano do warstwy organicznej. Do roztworu organicznego (800 ml) dodano siarczan magnezu (30 g) i żel krzemionkowy (12 g) i zawiesinę mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego przez 30 minut. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i żelu krzemionkowego, który przybrał barwę ciemnoniebiesko-zieloną. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem (100 ml). Przesącz odparowano w wyparce obrotowej. Produkt stanowił ciemnobursztynowy olej (92,0 g, wydajność 93%). Jedynymi ₁ znaczącymi zanieczyszczeniami stwierdzonymi w wyniku analizy metodą ¹H NMR był 1% substancji wyjściowej i 0,7% acetonitrylu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etap C. Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Bromowodór przepuszczano przez roztwór 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu B) (8,45 g, 29,3 mmola) w dibromometanie (85 ml). Po 90 minutach przepływ gazu zakończono i mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (9,7 g, wydajność 99%), który po odstawieniu skrystalizował.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 AB w układzie ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 AB w układzie ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X z ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu przez zastąpienie grupy tosylanowej atomem bromu

Etap A. Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Trietyloaminę (3,75 g, 37,1 mmola) wkroplono do mieszaniny 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksyIanu etylu (czyli produktu z przykładu 1, etap A) (10,0 g, 37,1 mmola) i chlorku p-toluenosulfonylu (7,07 g, 37,1 mmola) w dichlorometanie (100 ml) w 0°C. Dodano kolejne porcje chlorku p-toluenosulfonylu (0,35 g, 1,83 mmola) i trietyloaminy (0,19 g, 1,88 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Mieszaninę następnie rozcieńczono dichlorometanem (200 ml) i przemyto wodą (3 x 70 ml). Fazę organiczną wyPL 216 029 B1 suszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci oleju (13,7 g, 87% wydajności), który powoli skrystalizował. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanów otrzymano produkt o temperaturze topnienia 99,5 - 100°C.

IR (nujol): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm^-1.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 AB w układzie ABX, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 AB w układzie ABX, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X w ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H).

Etap B. Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Bromowodór przepuszczano przez roztwór 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu A) (5 g, 11,8 mmola) w dibromometanie (50 ml). Po około 60 minutach przepływ gazu zakończono i mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci oleju ₁ (3,92 g, 100% wydajności), który po odstawieniu skrystalizował. Widmo ¹H NMR produktu było takie samo jak w przypadku produktu z przykładu 1, etap C.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu przez podstawienie grupy benzenosulfonianowej atomem bromu

Etap A. Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[(fenylosulfonylo)oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Trietyloaminę (1,85 g, 18,5 mmola) wkroplono w ciągu 1 h do mieszaniny 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 1, etap A) (5,0 g, 18,5 mmola) i chlorku benzenosulfonylu (3,27 g, 18,5 mmola) w dichlorometanie (20 ml) w 0°C, tak aby temperatura nie przekroczyła 1°C. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez dodatkowe 2 h dodano kolejną porcję chlorku benzenosulfonylu (0,5 g, 1,85 mmola). Następnie do mieszaniny wkroplono kolejną porcję trietyloaminy (0,187 g, 1,85 mmola). Po mieszaniu przez kolejne 0,5 h mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę (100 ml) i dichlorometan (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci pomarańczowej substancji stałej (7,18 g, wydajność 94%). Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksany otrzymano produkt o temperaturze topnienia 84 - 85°C.

IR (nujol): 1737, 1639, 1576, 1448, 1385, 1346, 1302, 1233, 1211, 1188, 1176, 1088, 1032, 944, 910, 868, 846 cm^-1.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 3,15 (1/2 AB w układzie ABX, J = 8,8, 17,3 Hz, 1H), 3,36 (1/2 AB w układzie ABX, J = 11,8, 17,3 Hz, 1H), 4,17 (q, 2H), 5,23 (X w ABX, J = 8,8, 11,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 7,71-7,55 (m, 4H), 8,01 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 1,0, 2,6 Hz, 2H).

Roztwór 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[(fenylosulfonyl)oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu A) (1,0 g, 2,44 mmola) w kwasie octowym (4 ml) dodano do roztworu bromowodoru w kwasie octowym (33%, 1,2 g, 4,89 mmola). Po około 1 h mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano następnie octanem etylu (2 x 50 ml) i połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci oleju (0,69 g, wydajność 85%), który powoli ₁ skrystalizował. Widmo ¹H NMR produktu było takie samo jak w przypadku produktu z przykładu 1, etap C.

Opisanymi sposobami, wraz ze sposobami znanymi w dziedzinie, związki o wzorze II można przeprowadzić w związki o wzorze I, jak to zilustrowano w odniesieniu do wzorów Ia i IIa w tabeli 1. W tabeli stosowano następujące skróty: t oznacza trzeciorzędowy, s oznacza drugorzędowy, n oznacza normalny, i oznacza izo, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, i-Pr oznacza izopropyl, t-Bu oznacza trzeciorzędowy butyl, a Ph oznacza fenyl.

PL 216 029 B1

R³

3-Cl

3-CI

3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-CI χΐ oznacza Br; X³ oznacza 0S(O)2Ph-4-Me

Tabela 1

CO.R.

CCLR

X1 oznacza Br; X~

OS(O)₂Ph oznacza

Z oznacza CCI

Z oznacza CBr

Z oznacza CH

Z oznacza N

H

3-Cl

H

3-Br

H

3-Cl

3-Br

H

3-Cl

H

3-Br

H

3-Br H

3-Cl

3-Br

Me

3-Cl

Me

3-Cl

3-Br

Me

3-Br Me

Me

3-Cl

3-Br

Et

3-Br

Et

3-Cl

Et

3-Cl

3-Br

Et

3-Br Et

Et

3-Cl

3-C

Pr

3-Br

Pr

Br

3-Cl

Pr

3-Br n-Pr

3-Cl

3-Br

Pr

3-Cl

Pr

3-Br

Pr

3-Br l-Pr

3-Cl

Pr

3-Br i-Pr

3-C

3-Br

3-C

3-Br

Bu

3-Br

Bu

3-Br n-Bu

3-Cl

Bu n-Bu

3-Cl

Bu

3-Br

Bu

3-Cl

Bu

3-Br

Bu

3-Cl

3-Br

Bu i-Bu

3-Br i-Bu

Bu

3-C

3-Br

3-C

3-Br

Bu

3-Cl

Bu

Br

3-Br s-Bu s-Bu

3-C t-Bu

3-Br t-Bu

3-Cl t-Bu

3-Br t-Bu

3-Cl t-Bu

3-Br t-Bu

3-Br t-Bu t-Bu

R³

3-CI

3-Cl

3-CI

3-Cl

Z oznacza N

R⁴

H

Me

Et n-Pr t-Pr n-Bu i-Bu s-Bu t-Bu

R³

3-Br

R⁴

H

Me

Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu s-Bu t-Bu

Z oznacza CH

R³	R⁴	R³	R⁴
3-Cl	H	3-Br	H
3-Cl	Me	3-Br	Me
3-Cl	Et	3-Br	Et
3-Cl	n-Pr	3-Br	n-Pr
3-Cl	i-Pr	3-Br	i-Pr
3-Cl	n-Bu	3-Br	n-Bu
3-Cl	i-Bu	3-Br	i-Bu
3-Cl	s-Bu	3-Br	s-Bu
3-Cl	t-Bu	3-Br	t-Bu

Z oznacza CCI

Z oznacza CBr

PL 216 029 B1 χΐ oznacza Br; X³ oznacza OS(O)2Me

Z oznacza N

Z oznacza CH

Z oznacza CCI

Z oznacza CBr

R³ R⁴

3-Cl H

3-Cl Me 3-Cl Et 3-Cl n-Pr 3-Cl i-Pr 3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

R³ R⁴3-Br H

3-Br Me 3-Br Et 3-Br n-Pr 3-Br i-Pr 3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

R³ R⁴3-Cl H

3-Cl Me 3-Cl Et 3-Cl n-Pr 3-Cl i-Pr 3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

R³ R⁴3-Br H

3-Br Me 3-Br Et 3-Br n-Pr 3-Br i-Pr 3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

R³ R⁴3-Cl H

3-Cl Me 3-Cl Et 3-Cl n-Pr 3-Cl i-Pr 3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

R³ R⁴3-Br H

3-Br Me 3-Br Et 3-Br n-Pr 3-Br i-Pr 3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

R³ R⁴3-Cl H

3-Cl Me 3-Cl Et 3-Cl n-Pr 3-Cl i-Pr 3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

R³ R⁴3-Br H

3-Br Me 3-Br Et 3-Br n-Pr 3-Br i-Pr 3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

X¹ oznacza Br; X³ oznacza Cl

Z oznacza N	Z oznacza CH	Z oznacza CCI	Z oznacza CBr
R³ R⁴	R³ R⁴	R³ R⁴	R³ R⁴	R³ R⁴	R³ R⁴	R³ R⁴	R³ R⁴
3-Cl H	3-Br H	3-Cl H	3-Br H	3-Cl H	3-Br H	3-Cl H	3-Br H
3-Cl Me	3-Br Me	3-Cl Me	3-Br Me	3-Cl Me	3-Br Me	3-Cl Me	3-Br Me
3-Cl Et	3-Br Et	3-Cl Et	3-Br Et	3-Cl Et	3-Br Et	3-Cl Et	3-Br Et
3-Cl n-Pr	3-Br n-Pr	3-Cl n-Pr	3-Br n-Pr	3-Cl n-Pr	3-Br n-Pr	3-CI n-Pr	3-Br n-Pr
3-Cl i-Pr	3-Br i-Pr	3-Cl i-Pr	3-Br i-Pr	3-Cl i-Pr	3-Br i-Pr	3-Cl i-Pr	3-Br i-Pr

3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

3-Cl n-Bu 3-Cl i-Bu 3-Cl s-Bu 3-Cl t-Bu

3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

PL 216 029 B1 χΐ oznacza Cl; X² oznacza OS(O)2Ph-4-Me

R³ R⁴3-C1 H 3-CI Me 3-C1 Et 3-CI n-Pr 3-CI i-Pr 3-C1 n-Bu 3-CI i-Bu 3-CI s-Bu

3-0 t-Bu

Z oznacza N

R³ R⁴3-Br H 3-Br Me 3-Br Et 3-Br n-Pr 3-Br i-Pr 3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu

Z oznacza CH

R³ R⁴3-C1 H 3-0 Me 3-C1 Et. 3-CI n-Pr 3-C1 i-Pr 3-C1 n-Bu 3-C1 i-Bu 3-C1 s-Bu 3-C1 t-Bu

Z oznacza CCI

R³ R⁴3-C1 H 3-CI Me 3-C1 Et 3-C1 n-Pr 3-C1 i-Pr 3-C1 n-Bu 3-CI i-Bu 3-CI s-Bu 3-C1 t-Bu

Z oznacza CBr

R³ R⁴3-CI H 3-CI Me 3-CI Et 3-CI n-Pr 3-CI i-Pr 3-CI n-Bu 3-CI i-Bu 3-CI s-Bu 3-CI t-Bu

R³ R⁴3-Br H 3-Br Me 3-Br Et 3-Br n-Pr 3-Br i-Pr 3-Br n-Bu 3-Br i-Bu 3-Br s-Bu 3-Br t-Bu χΐ oznacza Br; X² oznacza OS(O)2Me

R³		R⁴	Z		R³ R⁴ Z
5-C1		Me	CH		3-Br Η N
					χΐ oznacza Br
R³	R⁴		Z	X²		R³ R⁴ Z X²
3-Cl	H		N	OS(O)₂Et

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazolu można stosować do wytwarzania wielu różnych związków o wzorze I, przydatnych jako związki pośrednie do wytwarzania środków ochrony roślin, farmaceutyków i innych wysokowartościowych chemikaliów.

W wykazie 3 zestawiono przykłady 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli, które można wytwarzać spo₁ sobem według wynalazku z odpowiednich 4,5-dihydro-1H-pirazoli zawierających grupę OS(O)mR¹ (np. OS(O)2CH3 lub OS(O)2Ph), albo różne podstawniki chlorowcowe (np. Cl zastępujący Br lub Br zastępujący Cl), w tym 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli przydatnych do wytwarzania produktów o właściwościach grzybobójczych, owadobójczych lub regulujących wzrost roślin. Przykłady te należy uważać za ilustrujące, a nie ograniczające różnorodność zakresu użyteczności sposobu według wynalazku. Inne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być przydatne do wytwarzania produktów farmaceutycznych, takich jak środki przeciwzapalne, inhibitory alergii, środki przeciwdrgawkowe, środki uspokajające itp.

PL 216 029 B1

Wykaz 3

PL 216 029 B1

Związki o wzorze Ia są szczególnie przydatne do wytwarzania związków o wzorze III

w którym Z, X¹, R³ i n mają wyżej podane znaczenie; R⁶ oznacza CH3, F, Cl lub Br; R⁷ oznacza

F, Cl, Br, I lub CF3; R^8a oznacza C1-C4 alkil; a R^8a oznacza H lub CH3. Korzystnie Z oznacza Ν, ₃ n oznacza 1, a R³ oznacza Cl lub Br i jest w pozycji 3.

Związki o wzorze III są przydatne jako insektycydy, co opisano np. w publikacji PCT nr WO

01/70671, opublikowanej 27 września 2001 r., a także w zgłoszeniu patentowym US 60/324173, z 21 września 2001 r., zgłoszeniu patentowym US 60/323941, z 21 września 2001 r. i zgłoszeniu patentowym US 60/369661, z 2 kwietnia 2002 r. Wytwarzanie związków o wzorze 8 i o wzorze III opisano w zgłoszeniu patentowym US 60/400352, z 31 lipca 2002 r. [BA9308 US PRV] i zgłoszeniu patentowym US 60/446438, z 11 lutego 2003 r. [BA9308 US PRV1], które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe; a także w zgłoszeniu patentowym US 60/369660, z 2 kwietnia 2002 r.

Związki o wzorze III można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze Ia sposobami przedstawionymi na schematach 6-9.

Jak to pokazano na schemacie 6, na związek o wzorze Ia działa się środkiem utleniającym, ewentualnie w obecności kwasu.

PL 216 029 B1

4 1 gdzie R³, R⁴, Z, X¹ i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru la.

Związek o wzorze la, w którym R⁴ oznacza C1-C4 alkil, jest korzystną substancją wyjściową w tym etapie. Środkiem utleniającym może być nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, nadsiarczan amonu, mononadsiarczan potasu (np. Oxone ®) lub nadmanganian potasu. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy użyć co najmniej 1 równoważnika środka utleniającego w stosunku do związku o wzorze la, korzystnie około 1 - 2 równoważników. Takie utlenianie zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikiem może być eter, taki jak tetrahydrofuran, p-dioksan itp., organiczny ester, taki jak octan etylu, węglan dimetylu itp. lub polarny aprotonowy rozpuszczalnik organiczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl itp. Do odpowiednich kwasów do stosowania w etapie utleniania należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy itp. Jeśli stosuje się kwas, należy go stosować w ilości ponad 0,1 równoważnika w stosunku do związku o wzorze la. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany można zastosować 1-5 równoważników kwasu.

₅

W przypadku związków o wzorze la, w którym Z oznacza CR⁵, korzystnym utleniaczem jest nadtlenek wodoru, a utlenianie korzystnie prowadzi się bez udziału kwasu. W przypadku związków o wzorze la, w którym Z oznacza N, korzystnym utleniaczem jest nadsiarczan potasu, a utlenianie korzystnie prowadzi się w obecności kwasu siarkowego. Reakcję można prowadzić przez zmieszanie związku o wzorze Ia z żądanym rozpuszczalnikiem oraz, gdy jest stosowany, z kwasem. Następnie dodaje się utleniacz z odpowiednią szybkością. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od zaledwie około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, aby zapewnić rozsądny czas do zajścia reakcji do końca, korzystnie poniżej 8 godzin. Żądany produkt, związek o wzorze 6 można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, w tym drogą ekstrakcji, chromatografii, krystalizacji i destylacji.

Kwasy karboksylowe o wzorze 6, w którym R⁴ oznacza H, można wytworzyć przez hydrolizę odpowiednich estrów o wzorze 6, w którym np. R⁴ oznacza C1-C4 alkil. Estry kwasów karboksylowych można przeprowadzić w kwasy karboksylowe różnymi sposobami obejmującymi nukleofilowe rozszczepienie w warunkach bezwodnych lub sposoby hydrolityczne z użyciem kwasów lub zasad (patrz przegląd metod w T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str. 224-269). W przypadku związków o wzorze 6, korzystne są sposoby hydrolityczne katalizowane zasadą. Do odpowiednich zasad należą wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas). Przykładowo ester można rozpuścić w mieszaninie wody i alkoholu, takiego jak etanol. W wyniku podziałania wodorotlenkiem sodu lub wodorotlenkiem potasu następuje zmydlenie estru z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej kwasu karboksylowego. W wyniku zakwaszenia mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, otrzymuje się kwas karboksylowy o wzorze 6, w którym R⁴ oznacza H. Kwas karboksylowy można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, w tym drogą ekstrakcji, destylacji i krystalizacji.

W wyniku sprzęgania kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 6, w którym R⁴ oznacza H, z kwasem antranilowym o wzorze 7 otrzymuje się benzoksazynon o wzorze 8. Według schematu 7 benzoksazynon o wzorze 8 wytwarza się bezpośrednio przez dodanie kolejno chlorku metanosulfonylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub pirydyna, do kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 6, w którym R⁴ oznacza H, a następnie dodanie kwasu antranilowego o wzorze 7, oraz ponowne dodanie trzeciorzędowej aminy i chlorku metanosulfonylu.

PL 216 029 B1

Schemat 7

gdzie R³, R⁶, R⁷, X¹, Z i n mają znaczenie podane dla wzoru III.

Tym sposobem zazwyczaj otrzymuje się benzoksazynon z dobrą wydajnością.

Na schemacie 8 przedstawiono alternatywny sposób wytwarzania benzoksazynonów o wzorze 8, polegający na sprzęganiu chlorku pirazolokwasu o wzorze 10 z bezwodnikiem izatoinowym o wzorze 9, z wytworzeniem bezpośrednio benzoksazynonu o wzorze 8.

gdzie R³, R⁶, R⁷, X¹, Z i n mają znaczenie podane dla wzoru III.

Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należy pirydyna lub mieszanina pirydynalacetonitryl. Chlorki kwasowe o wzorze 10 są dostępne z odpowiednich kwasów o wzorze 6, w którym R⁴ oznacza H, znanymi sposobami, takimi jak chlorowanie chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu.

Związki o wzorze III można wytworzyć w reakcji benzoksazynonów o wzorze 8 z C1-C4 alkiloaminami i (C1-C4 alkilo)(metylo)aminami o wzorze 11, jak to przedstawiono na schemacie 9.

Schemat 9

gdzie R³, R⁶, R⁷, R^8a, R⁸*³, X¹, Z i n mają wyżej podane znaczenie.

Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w różnych odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak acetonitryl, tetrahydrofuran, eter dietylowy, dichlorometan lub chloroform, w optymalnej temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach

PL 216 029 B1 powrotu skroplin. Ogólna reakcja benzoksazynonów z aminami, z wytworzeniem antraniloamidów, jest dobrze udokumentowana w literaturze chemicznej. Przegląd chemii benzoksazynonów opublikowali Jakobsen i inni, Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 i cytowane tam źródła. Patrz również Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Claims

1. Sposób wytwarzania 3-chlorowco-4,5-dihydro-1H-pirazoli o wzorze Ia w którym ₃ każdy z R³ niezależnie oznacza atom chlorowca;

R⁴ oznacza H lub C1-C4 alkil;

₁

X¹ oznacza atom chlorowca;

Z oznacza N lub CR⁵;

R⁵ oznacza H lub R³; a n oznacza liczbę całkowitą 1-3, znamienny tym, że: związek o wzorze IIa w którym

X² oznacza Cl lub OS(O)2R¹; a ₁

₂

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X² oznacza Cl.

2 R1

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X² oznacza OS(O)2^R1.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R⁴ oznacza C1-C4 alkil.

₃

5. Sposób według zastrz. 1 - 6, znamienny tym, że Z oznacza Ν, n oznacza 1, a R³ oznacza Cl lub Br i jest w pozycji 3.

6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że X¹ oznacza Br, a R¹ oznacza fenyl lub 4-metylofenyl.