KR101071048B1 - 3-할로-4,5-디히드로-1ｈ-피라졸의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (II)의 4,5-디히드로-1H-피라졸 화합물을 화학식 HX1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 하기 식에서 X1은 할로겐이고, L, R, k 및 X2는 본원에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 X1, R3, R 6, R7, R8a, R8b 및 n이 본원에 정의된 바와 같은 하기 화학식 (III)의 화합물의 제조를 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112005005279305-pct00042
<화학식 II>
Figure 112005005279305-pct00043
<화학식 III>
Figure 112005005279305-pct00044

3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸, 4,5-디히드로-1H-피라졸, 할로겐

Description

3-할로-4,5-디히드로-1Ｈ-피라졸의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARING 3-HALO-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLES}
<발명의 배경>
3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸을 제조하기 위한 추가 방법이 요구된다. 상기 화합물은 작물 보호제, 약물 및 다른 정밀 화학 물질의 제조에 유용한 중간체를 포함한다.
3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸의 제조를 위한 여러 가지 방법이 보고되고 있다. 예를 들어, 문헌[J. P. Chupp, J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1377-1380]에는 상응하는 옥소-피라졸리딘과 인 옥시클로라이드의 접촉에 의한 3-클로로-4,5-디히드로-1H-피라졸의 제조 방법이 보고된다. 문헌[M. V. Gorelik et al., Journal of Organic Chemistry U.S.S.R. 1985, 21, 773-781 (문헌[Zhurnal Organicheskoi Khimii 1985, 21(4), 851-859]의 영어 번역문)에는 상응하는 3-아미노-4,5-디히드로-1H-피라졸로부터 제조된 디아조늄 염 중간체에 의한 3-클로로-4,5-디히드로-1H-피라졸의 제조 방법이 개시된다. 문헌[K. K. Bach et al., Tetrahedron 1994, 5O(25), 7543-7556]에는 N-클로로숙신이미드를 사용한 글리옥실산의 히드라존의 카르복실제거 염소화에 의해 형성된 히드라지도일 클로라이드 중간체와 아크릴레이트 에스테르의 쌍극자성 고리화부가반응에 의한 3-클로로-4,5-디 히드로-1H-피라졸의 제조 방법이 개시된다. 특히 넓은 화학 구조 일반성을 가지고 산업적인 양으로 시판되는 비교적 저가의 시약을 사용하는 별법이 요구된다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005005279305-pct00001
상기 식에서 L은 임의로 치환된 탄소 잔기이고;
각 R은 임의로 치환된 탄소 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
k는 0 내지 4의 정수이고;
X1은 할로겐이다.
상기 방법은 하기 화학식 II의 4,5-디히드로-1H-피라졸 화합물을 적합한 용매의 존재하에 화학식 HX1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
Figure 112005005279305-pct00002
상기 식에서 X2는 OS(O)mR1, OP(O)p(OR2)2 또는 X1 이외의 할로겐이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
R1은 알킬 및 할로알킬; 및 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
각 R2는 알킬 및 할로알킬; 및 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005005279305-pct00003
상기 식에서
X1은 할로겐이고;
각 R3은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
Z는 N 또는 CR5이고;
R5는 H 또는 R3이고;
R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이고;
R7은 F, Cl, Br, I 또는 CF3이고;
R8a는 C1-C4 알킬이고;
R8b는 H 또는 CH3이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
Figure 112005005279305-pct00004
상기 식에서 R4는 H 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이다.
상기 방법은 상기 기재된 방법에 의해 화학식 Ia의 화합물 (즉 화학식 I의 아속)을 제조하는 것을 특징으로 한다.
<발명의 상세한 설명>
본원의 상술에서, 용어 "탄소 잔기"는 탄소 원자가 4,5-디히드로-1H-피라졸 고리의 골격에 연결된 라디칼을 의미한다. 탄소 잔기 L 및 R (R4 포함)은 반응 중심으로부터 분리된 치환체이므로, 이들은 현대 합성 유기화학 방법에 의해 제조 가능한 다양한 탄소-기재 기를 포괄할 수 있다. 본 발명의 방법은 일반적으로 넓은 범위의 화학식 I의 출발 화합물 및 화학식 II의 생성물 화합물에 적용 가능하다. 당업자라면 특정 기가 수소 할라이드에 민감하여 반응 조건하에 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자라면 또한 특정 기가 염기성이어서 수소 할라이드와 염을 형성할 수 있음을 인식할 것이고, 따라서 본 발명의 방법이 추가 수소 할라이드를 필요로 할 수 있다.
따라서 "탄소 잔기"는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. "탄소 잔기"는 또한 포화, 부분적으로 포화, 또는 완전 불포화될 수 있는 카르보사이클 및 헤테로사이클 고리를 포함한다. 또한, 휘켈의 규칙 (Hueckel's rule)을 만족시킨다면 경우 불포화 고리는 방향족일 수 있다. 탄소 잔기의 카르보사이클 및 헤테로사이클 고리는 함께 연결된 다중 고리를 포함하는 다환 고리계를 형성할 수 있다. 용어 "카르보사이클 고리"는 고리 골격을 형성시키 는 원자가 단지 탄소로부터 선택되는 고리를 의미한다. 용어 "헤테로사이클 고리"는 하나 이상의 고리 골격 원자가 탄소 이외의 것인 고리를 의미한다. "포화된 카르보사이클"은 단일 결합에 의해 서로 연결된 탄소 원자로 이루어진 골격을 갖는 고리를 의미하고; 달리 명시되지 않는 경우, 나머지 탄소 원자가는 수소 원자에 의해 점유된다. 용어 "방향족 고리계"는 다환 고리계 중 하나 이상의 고리가 방향족인 완전 불포화 카르보사이클 및 헤테로사이클을 의미한다. 방향족은 각 고리 원자가 본질적으로 동일한 평면에 있고 고리 평면에 수직인 p-오비탈을 갖고, n이 0 또는 양의 정수인 경우, (4n+2)π 전자는 휘켈 규칙에 부합하도록 고리에 관련된다. 용어 "방향족 카르보사이클 고리계"는 다환 고리계의 하나 이상의 고리가 방향족인 완전 방향족 카르보사이클 및 카르보사이클을 포함한다. 용어 "비방향족 카르복실 고리계"는 고리계의 모든 고리가 방향족이 아닌 부분적 또는 완전 불포화 카르보사이클은 물론 완전 포화 카르보사이클을 포함한다. 용어 "방향족 헤테로사이클 고리계" 및 "헤테로방향족 고리"는 다환 고리계의 하나 이상의 고리가 방향족인 완전 방향족 헤테로사이클 및 헤테로사이클을 포함한다. 용어 "비방향족 헤테로사이클 고리계"는 고리계의 모든 고리가 방향족이 아닌 부분적 또는 완전 불포화 헤테로사이클은 물론 완전 포화 헤테로사이클을 포함한다. 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족인 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리 또는 고리계를 의미하고, 방향족 고리는 분자의 나머지에 대한 연결부를 제공한다.
L, R 및 R4에서 명시된 탄소 잔기는 임의로 치환된다. 상기 탄소 잔기와 관 련하여 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 탄소 잔기를 의미한다. 예시적인 임의의 치환체는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 히드록시카르보닐, 포르밀, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 시클로알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐,알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알키닐옥시카르보닐아미노 및 아릴옥시-카르보닐아미노 (각각은 추가로 임의로 치환됨); 및 할로겐, 시아노 및 니트로를 포함한다. 임의의 추가 치환체는 L, R 및 R4에 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알콕시와 같은 추가 치환기를 제공하는, 치환체 자체에 대해 상기 예시된 것과 같은 기로부터 독립적으로 선택된다. 추가 예로서, 알킬아미노는 알킬로 더 치환되어, 디알킬아미노를 제공한다. 치환체는 두 개의 치환체 각각 또는 하나의 치환체 및 지지 분자 구조로부터 한 개 또는 두 개의 수소 원자를 상징적으로 제거하고 라디칼을 연결시킴으로써 서로 연결되어서 치환체 지지 분자 구조에 융합 또는 부속된 환 및 다환 구조를 생성할 수도 있다. 예를 들어, 페닐 고리에 부착된 인접한 히드록시 및 메톡시 기를 연결시키면 연결기 -O-CH2-O- 함유 융합 디옥소란 구조를 수득한다. 히드록시기와 그것이 부착되는 분자 구조를 연결시키면 에폭시드를 비롯한 환형 에테르를 수득할 수 있다. 예시적인 치환체는 또한 탄소에 부착된 경우 카르보닐 관능기를 형성하는 산소를 포함한다. 유사하게, 황은 탄소에 부착된 경우 티오카르보닐기를 형성한다. 탄소 잔기 L 또는 R 내에서, 치환체를 함께 연결시켜 환 및 다환 구조를 형성시킬 수 있다. 또한 예시적인 탄소 잔기 L 및 R로서 두 개 이상의 R 잔기, 또는 L 잔기 및 하나 이상의 R 잔기가 동일한 라디칼에 함유되는 (즉, 고리계가 형성됨) 실시양태가 있다. 4,5-디히드로피라졸 잔기가 하나의 고리를 구성할 때 동일한 라디칼에 함유된 두 개의 인접 배치된 R 잔기, 또는 L 및 R 잔기는 융합된 이환 또는 다환 고리계를 생성할 것이다. 동일한 라디칼에 함유된 2개의 같은 위치에 위치한 R 잔기는 스피로 고리계를 생성할 것이다.
본원에 언급된 바와 같이, 단독으로 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 복합 단어에서 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. 용어 "1-2 알킬"은 이 치환체에 대해 이용 가능한 위치 중 하나 또는 두 개가 독립적으로 선택될 수 있는 알킬일 수 있음을 나타낸다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알켄, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예를 들면 1,2-프로파디에 닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알킨, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 2,5-헥사디이닐과 같은 다중 삼중 결합으로 이루어진 잔기를 포함한다. "알콕시"는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알케닐옥시"는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐옥시 잔기를 포함한다. "알케닐옥시"의 예는 H2C=CHCH20, (CH3)2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH 20, (CH3)2CH=C(CH3)CH20 및 CH2=CHCH 2CH20를 포함한다. "알키닐옥시"는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐옥시 잔기를 포함한다. "알키닐옥시"의 예는 HC≡CCH20, CH3C≡CCH20 및 CH3C≡CCH 2CH20를 포함한다. "알킬티오"는 분지쇄 또는 직쇄 알킬티오 잔기, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 및 상이한 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"은 알킬술피닐기의 두 거울상이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"의 예는 CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3) 2CHS(O) 및 상이한 부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 이성질체를 포함한다. "알킬술포닐"의 예는 CH3S(0)2, CH3 CH2S(0)2, CH3CH2CH2S(0)2, (CH3)2CHS(0)2 및 상이한 부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐 이성질체를 포함한다. "알킬아미노", "알케닐티오", "알케닐술피닐", "알케닐술포닐", "알키닐티오", "알키닐술피닐", "알키닐술포닐" 등은 상기 예와 유사하게 정의된다. "알킬카르보닐"의 예는 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2를 포함한 다. "알콕시카르보닐"의 예는 CH30C(=O), CH3CH20C(=O), CH 3CH2CH20C(=O), (CH3)2CHOC(=O) 및 상이한 부톡시-또는 펜톡시카르보닐 이성질체를 포함한다. "시클로알킬"은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 동일한 기, 예를 들면 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다. "시클로알킬아미노"는 아미노 질소 원자가 시클로알킬 라디칼 및 수소 원자에 부착됨을 의미하고 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노와 같은 기를 포함한다. "(알킬)(시클로알킬)아미노"는 수소 원자가 알킬 라디칼로 치환된 시클로알킬아미노기를 의미하고; 예를 들면 (메틸)(시클로프로필)아미노, (부틸)(시클로부틸)아미노, (프로필)시클로펜틸아미노, (메틸)시클로헥실아미노 등을 포함한다. "시클로알케닐"은 1,3- 및 1,4-시클로헥사디에닐와 같은 하나 이상의 이중 결합을 같는 기는 물론 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 기를 포함한다.
단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 복합 단어에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 용어 "1-2 할로겐"은 그 치환체애 대해 이용 가능한 위치의 하나 또는 둘이 독립적으로 선택된 할로겐일 수 있음을 나타낸다. 또한, "할로알킬"과 같은 복합 단어에 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적 또는 완전 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다.
치환기에서 탄소 원자의 총 수는 i 및 j가 예를 들어 1 내지 3인 "Ci-Cj" 접 두사로 표시되고; 예를 들어, C1-C3 알킬은 메틸 내지 프로필을 나타낸다.
본 발명의 방법에 적합한 화학식 I 및 II의 크기에 대한 한정적인 제한이 없을지라도, 일반적으로 화학식 II는 4 내지 100개, 보다 일반적으로 4 내지 50개, 및 가장 일반적으로 4 내지 25개의 탄소 원자, 및 3 내지 25개, 보다 일반적으로 3 내지 15개, 및 가장 일반적으로 3 내지 10개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자는 일반적으로 할로겐, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된다. 화학식 I 및 II에서 2개의 헤테로원자는 디히드로피라졸 고리 질소 원자이고; X1은 할로겐이고, X2는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
L 및 R (R4 포함) 크기의 한정적인 제한이 없을지라도, L 및 R (R4 포함)에서 임의로 치환된 알킬 잔기는 일반적으로 알킬 사슬 중에 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 4개의 탄소 원자 및 가장 일반적으로 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. L 및 R (R4 포함)에서 임의로 치환된 알케닐 및 알키닐 잔기는 일반적으로 알케닐 또는 알키닐 사슬 중에 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 4개의 탄소 원자 및 가장 일반적으로 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.
또한, R1 및 R2에 대해 열거된 기의 크기에 대한 한정적인 제한은 없지만 알콕시 및 할로알킬과 같은 유도체를 비롯한 알킬은 일반적으로 C1-C6, 보다 일반적으 로 C1-C4, 가장 일반적으로 C1-C2이다.
상기 기재된 바와 같이, 탄소 잔기 L, R 및 R4는 (다른 것들 중) 방향족 고리 또는 고리계일 수 있다. 방향족 고리 또는 고리계의 예는 각 고리 또는 고리계가 임의로 치환된, 페닐 고리, 5-또는 6-원 헤테로방향족 고리, 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 카르보이환형 고리계 및 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 헤테로이환형 고리계일 수 있다. 상기 L 및 R 탄소 잔기와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 탄소 잔기를 의미한다. 상기 탄소 잔기는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환체로 치환함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의의 치환체로 치환될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환체의 수 (존재하는 경우)는 1 내지 4이다. 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 페닐의 예는 예시 1에서 Rv가 임의의 비-수소 치환체이고 r은 0 내지 4의 정수인 U-1로서 예시된 고리이다. 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 카르보이환형 고리계의 예는 U-85로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸기 및 예시 1에서 Rv가 임의의 치환체이고 r은 1 내지 4의 정수인 U-86으로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기를 포함한다. 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예는 예시 1에서 Rv가 임의의 치환체이고 r은 1 내지 4의 정수인 고리 U-2 내지 U-53을 포함한다. 1 내지 4개의 치 환체로 임의로 치환된 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 헤테로이환형 고리계의 예는 예시 1에서 Rv가 임의의 치환체이고 r은 0 내지 4의 정수인 U-54 내지 U-84를 포함한다. L 및 R의 다른 예는 U-87로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 벤질기 및 예시 1에 Rv가 임의의 치환체이고 r은 0 내지 4의 정수인 U-88로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 벤조일기을 포함하다.
Rv기가 구조 U-1 내지 U-85에서 도시될지라도, 이들은 임의의 치환체이기 때문에 존재할 필요 없음을 주목하시오. 이들의 원자가를 채우기 위해 치환이 필요한 질소 원자는 H 또는 RV로 치환된다. 일부 U기는 단지 4개 미만의 Rv기로 치환될 수 있다 (예 U-14, U-15, U-18 내지 U-21 및 U-32 내지 U-34는 단지 하나의 RV로 치환됨). (Rv)r과 U기 간의 부착점이 부유하는 경우, (Rv)r은 U기의 임의의 이용 가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착될 수 있음을 주목하시오. U기 상의 부착점이 부유하는 것으로 예시된 경우, U기는 수소 원자의 치환에 의해 U기의 임의의 이용 가능한 탄소를 통해 화학식 I 및 II의 나머지에 부착될 수 있음을 주목하시오.
예시 1
Figure 112005005279305-pct00005
Figure 112005005279305-pct00006
Figure 112005005279305-pct00007
Figure 112005005279305-pct00008
상기 표시된 바와 같이, 탄소 잔기 L, R 및 R4는 (다른 것들 중에서) 포화 또는 부분적 포화 카르보사이클 및 헤테로사이클 고리일 수 있고, 이는 추가로 임의로 치환될 수 있다. 상기 L 및 R 탄소 잔기와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 탄소 잔기를 의미한다. 상기 탄소 잔기는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환체로 치환함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의의 치환체로 치환될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환체의 수 (존재하는 경우)는 1 내지 4이다. 포화 또는 부분적 포화 카르보사이클 고리의 예는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬을 포함한다. 포화 또는 부분적 포화 헤테로사이클 고 리의 예는 임의로 치환된, C(=O), SO 또는 S(0)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 고리원을 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클 고리를 포함한다. 상기 L 및 R 탄소 잔기의 예는 예시 2에서 G-1 내지 G-35로서 예시된 것을 포함한다. 상기 G기 상의 부착점이 부유하는 것으로 예시된 경우, 수소 원자의 치환에 의해 G기의 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소를 통해 화학식 I 및 II의 나머지에 G기가 부착될 수 있음을 주목하시오. 임의의 치환체는 수소 원자를 치환함으로써 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소에 부착될 수 있다 (상기 치환체는 이들이 임의의 치환체이기 때문에 예시 2에서 예시되지 않음). G가 G-24 내지 G-31, G-34 및 G-35로부터 선택된 고리를 포함하는 경우, Q2는 0, S, NH 또는 치환된 N으로부터 선택될 수 있음을 주목하시오.
예시 2
Figure 112005005279305-pct00009
L, R 및 R4 탄소 잔기는 임의로 치환될 수 있음을 주목하시오. 상기 기재된 바와 같이, L 및 R 탄소 잔기는 일반적으로 다른 기 중에서, 1 내지 4개의 치환체로 추가로 임의로 치환된 U기 또는 G기를 포함할 수 있다. 따라서 L 및 R 탄소 잔기는 U-1 내지 U-88 또는 G-1 내지 G-35에서 선택되고 1 내지 4개의 U 또는 G기 (동일하거나 상이할 수 있음)를 비롯한 추가 치환체로 더 치환된 U기 또는 G기를 포 함할 수 있다 (코어 U 또는 G기 및 치환체 U 또는 G기는 임의로 더욱 치환됨). 1 내지 3개의 추가 치환체로 임의로 치환된 U기를 포함하는 L 탄소 잔기를 특히 주목하시오. 예를 들어, L은 기 U-41일 수 있다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 화학식 II의 4,5-디히드로-1H-피라졸은 HX1와 접촉하여 화학식 I의 다양한 3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸 화합물을 형성한다.
Figure 112005005279305-pct00010
상기 식에서 L, R, X1, X2 및 k는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
반응은 적합한 용매에서 수행된다. 최상의 결과를 위해 용매는 비-친핵성이고, HX1에 대해 비교적 불활성이고 화학식 II의 화합물을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매는 디브로모메탄, 디클로로메탄, 아세트산, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴을 포함한다. 반응은 대기압 또는 대기압 근처 또는 압력 용기에서 대기압보다 큰 압력에서 수행된다. HX1 출발 물질은 가스 형태로 화학식 II 화합물 및 용매 함유 반응 혼합물에 가해진다. 화학식 II 화합물에서 X2가 Cl과 같은 할로겐인 경우, 바람직하게는 반응에 의해 발생된 HX2가 살포 또는 다른 적합한 수단에 의해 제거되는 방식으로 반응이 수행된다. 별법으로, HX1 출발 물질이 먼저 고도로 가용성인 불활성 용매 (예를 들면 아세트산)에 용해된 후 그대로 또는 용액으로 화학식 II 화합물과 접촉한다. 또한 화학식 II 화합물에서 X2가 Cl과 같은 할로겐인 경우, 필요한 전환 수준에 따라 실질적으로 1 당량 이상의 HX1 (예 , 4 내지 10 당량)이 일반적으로 요구된다. X2가 OS(O)mR1 또는 OP(O)p(OR2 )2인 경우, 1 당량의 HX1은 높은 전환을 제공하나, 화학식 II의 화합물이 하나 이상의 염기성 관능기 (예, 질소-함유 헤테로사이클)를 포함한 경우, 1 당량 이상의 HX1가 일반적으로 필요하다. 반응은 0 내지 100 ℃, 보다 편리하게는 주변 온도 근처 (예, 약 10 내지 40 ℃), 및 가장 바람직하게는 약 20 내지 30 ℃에서 수행된다. 루이스산 촉매 (예, X1이 Br인 화학식 I를 제조하기 위한 알루미늄 브로마이드)의 첨가는 반응을 촉진시킬 수 있다. 화학식 I의 생성물은 추출, 증류 및 결정화를 비롯한 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 방법을 위해, 바람직한 출발 화합물은 m이 2이고 p가 1인 화학식 II의 화합물을 포함한다. X2가 할로겐 또는 OS(O)mR1 (특히 m이 2인 경우)인 화학식 II의 출발 화합물이 또한 바람직하다. X2가 Cl 또는 OS(O)mR1이고, m이 2이고, R1이 C1-C6 알킬, CF3 또는 C1-C4 알킬부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 및 보다 바람직하게는 R1이 C1-C2 알킬, 페닐 또는 4-메틸페닐인 화학식 II의 출발 화합물이 더 바람직하다. 특히 바람직한 본 발명의 방법은 X2가 Cl 또는 OS(0)2R1이고, R1은 메틸, 페닐 또는 4-메틸페닐인 화학식 II의 출발 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 본 발명의 방법은 X2가 Cl 또는 OS(0)2R1 이고, R1은 페닐 또는 4-메틸페닐인 화학식 II의 출발 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법을 위해, 바람직한 생성물 화합물은 X1은 Cl, Br 또는 I인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 생성물 화합물은 X1이 Cl 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 가장 바람직한 생성물 화합물은 X1이 Br인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명의 방법의 특히 유용한 실시양태는 X2가 OS(0)2R 1 (R1은, 예를 들어, 메틸, 페닐 또는 4-메틸페닐, 보다 바람직하게는 페닐 또는 4-메틸페닐임)인 화학식 II의 화합물로부터 X1이 Cl 또는 Br인 화학식 I의 화합물의 제조를 포함한다.
본 발명의 바람직한 방법은 하기 반응식 2에서 도시된 바와 같이 화학식 II 의 출발 화합물이 화학식 IIa이고 화학식 I의 생성물 화합물이 화학식 Ia인 방법을 포함한다.
Figure 112005005279305-pct00011
상기 식에서 X1 및 X2는 화학식 I 및 II에서 정의된 바와 같고;
각 R3은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, N02, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이고;
Z는 N 또는 CR5이고;
R5는 H 또는 R3이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
당업자라면 화학식 Ia이 화학식 I의 아속이고, 화학식 IIa는 화학식 II의 아속임을 인식할 것이다.
이미 기재된 바와 같이 넓은 범위의 임의로 치환된 탄소 잔기가 반응식 2의 방법을 위한 화학식 Ia의 에스테르에서 R4로서 유용하지만, 일반적으로 R4는 18개 이하의 탄소 원자를 함유하고 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 선택된 라디칼; 및 각각 알킬 및 할로겐으로 임의로 치환된 벤질 및 페닐이다. 가장 바람직하게는 R4는 C1-C4 알킬이다.
반응식 2로 도시된 방법에서 Z는 N이고, n은 1이고 R3은 Cl 또는 Br이고 3-위치에 위치하는 것이 주목할만 하다. 또한 반응식 2로 도시된 방법에서 X2는 할로겐 또는 OS(0)2R1 (특히 R1은 메틸, 페닐 또는 4-메틸페닐임)인 것이 주목할만 하다. 또한 반응식 2로 도시된 방법에서 X1은 Br 또는 Cl이고 보다 특히 X1은 Br인 방법이 주목할만 하다. 특히 반응식 2로 도시된 방법에서 X1은 Br이고, X2는 Cl 또는 OS(O)mR1이고, m은 2이고, R1은 페닐 또는 4-메틸페닐인 방법을 주목할 수 있다.
염기성 관능기가 화학식 IIa의 화합물 중에 존재하는 경우 (예, Z는 N이고( 이거나) R3은 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 (알킬)(시클로알킬)아미노임) 심지어 X2가 OS(O)mR1 또는 OP(O)p(OR2 )2일 경우에도 만족스러운 전환을 위해 일반적으로 1 당량 이상의 HX1가 필요하다. Z가 N이고, R3은 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 (알킬)(시클로알킬)아미노 이외의 것이고, 화학식 IIa에서 X2는 S(0)2R1인 경우, 1.5 내지 2 당량 만큼 소량의 HX1 을 사용하여 우수한 전환이 수득된다.
반응식 3으로 도시된 바와 같이 상응하는 화학식 1의 화합물로부터 X2가 할로겐인 화학식 II의 출발 화합물이 제조될 수 있다.
Figure 112005005279305-pct00012
상기 식에서 X2는 할로겐이고 L, R 및 k는 상기 기재된 바와 같다.
보통 용매의 존재하에 화학식 1의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 상응하는 화학식 II의 할로 화합물을 수득한다. 사용될 수 있는 할로겐화제는 인 옥시할라이드, 인 트리할라이드, 인 펜타할라이드, 티오닐 클로라이드, 디할로트리알킬포스포란, 디할로디페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 황 테트라플루오라이드 및 (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드를 포함한다. 인 옥시할라이드 및 인 펜타할라이드가 바람직하다. 완전 전환을 위해, 화학식 1의 화합물에 대해 0.33 당량 이상의 인 옥시할라이드 (즉, 화학식 1에 대한 인 옥시할라이드의 몰비는 0.33 이상임)가 사용되어야 하고, 바람직하게는 약 0.33 내지 1.2 당량이 사용되어야 한다. 완전 전환을 위해, 화학식 1의 화합물에 대해 0.20 당량 이상의 인 펜타할라이드가 사용되어야 하고, 바람직하게는 약 0.20 내지 1.0 당량이 사용되어야 한다. 상기 할로겐화를 위한 일반적인 용매는 할로겐화된 알칸, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예를 들면 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠 등, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디에틸 에테르 등, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 임의로, 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, N,N 디메틸아닐린 등이 가해질 수 있다. 또한 N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매의 첨가가 가능하다. 용매가 아세토니트릴이고 염기가 없는 공정이 바람직하다. 일반적으로, 아세토니트릴 용매가 사용되는 경우 염기나 촉매가 필요하지 않다. 바람직한 공정은 아세토니트릴에서 화학식 1의 화합물을 혼합함으로써 수행된다. 이어서 할로겐화제가 편리한 시간에 걸쳐 가해지고, 이어서 반응이 완료될 때까지 혼합물을 목적하는 온도로 유지한다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 ℃ 내지 아세토니트릴의 비점이고, 반응 시간은 일반적으로 2 시간 미만이다. 이어서 반응물은 무기 염기, 예를 들면 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등, 또는 유기 염기, 예를 들면 소듐 아세테이트로 중화된다. 목적하는 생성물인 화학식 II의 화합물은 추출, 결정화 및 증류를 비롯한 당 업자에게 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다.
반응식 4에 도시된 바와 같이, X3S(O)mR1 (2) 또는 X3P(O) p(OR2)2 (3)와 각각 접촉시켜 (X3이 친핵체 반응 이탈기임) 상응하는 화학식 1의 화합물로부터 R1이 OS(O)mR1 또는 OP(O)p(OR2)2인 화학식 II의 출발 화합물이 제조될 수 있다. X3으로 Cl과 같은 할라이드가 특히 유용하다. 또한 X3S(O)mR1의 경우 X3 이 OS(O)mR1인 것이 유용하고 (즉, 화학식 2가 R1S(O)mOS(O)mR1임); R1이 CF3인 경우 X3이 OS(O)mR1인 것이 특히 유용하다. 합성의 용이성 및 비교적 저가 때문에, X3이 Cl인 것이 일반적으로 바람직하다.
Figure 112005005279305-pct00013
상기 식에서 X2는 OS(O)mR1 또는 OP(O)p(OR2)2 이고, X3은 이탈기이고, L, R, R1, k, m 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에서, 화학식 1의 화합물은 일반적으로 용매 및 염기의 존재하에 화학식 2의 화합물 (X2가 OS(O)mR1인 경우) 또는 화학식 3 (X2가 OP(O)p(OR2)2)과 접촉된다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 포함한다. 적합한 염기는 3급 아민 (예, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 탄산칼륨과 같은 이온성 염기 등을 포함한다. 3급 아민이 염기로서 바람직하다. 화학식 1의 화합물에 대해 1 당량 이상 (바람직하게는 약간 (예, 5-10 ％) 과량의 화학식 2 또는 화학식 3 의 화합물 및 염기가 일반적으로 사용되어 완전한 전환을 제공한다. 반응은 일반적으로 약 -50 ℃ 내지 용매의 비점, 보다 일반적으로 약 0 ℃ 내지 주변 온도 (즉 약 15 내지 30 ℃)에서 수행된다. 반응은 일반적으로 수 시간 내지 수 일 이내에 완료되고; 반응의 진행은 박층 크로마토그래피 및 1H NMR 스펙트럼 분석과 같은 당업자에게 공지된 기술로 모니터링될 수 있다. 이어서 반응 혼합물은 예를 들면 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 증발시켜 후처리될 수 있다. 목적하는 생성물인 화학식 II의 화합물이 추출, 결정화 및 증류를 비롯한 당업자에게 공지된 방법으로 단리될 수 있다.
화학식 IIa는 화학식II의 아속이기 때문에, 반응식 3 및 4에서 이미 기재된 방법에 의해 화학식 1의 아속인 상응하는 화학식 Ia의 화합물로부터 화학식 IIa의 화합물이 제조될 수 있다.
Figure 112005005279305-pct00014
상기 식에서 R3, R4, Z 및 n은 화학식 IIa에서 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 현대적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ia의 화합물은 반응식 5로 개괄된 바와 같이 화학식 4 및 5의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112005005279305-pct00015
상기 식에서 R3, R4, Z 및 n은 화학식 IIa에서 정의된 바와 같다.
상기 방법에서, 화학식 4의 히드라진 화합물은 염기 및 용매의 존재하에 화학식 5의 화합물 (푸마레이트 에스테르 또는 말레이트 에스테르 또는 그의 혼합물이 사용될 수 있음)과 접촉된다. 염기는 일반적으로 금속 알콕시드 염, 예를 들면 소듐 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 소듐 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드 등이다. 화학식 4의 화합물에 대해 0.5 당량 초과의 염기 가 사용되어야 하고, 바람직하게는 0.9 내지 1.3 당량이 사용되어야 한다. 1.0 당량 초과의 화학식 5의 화합물이 사용되어야 하고, 바람직하게는 1.0 내지 1.3 당량이 사용되어야 한다. 극성 양성자성 및 극성 비양성자성 유기 용매, 예를 들면 알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등이 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올이다. 알코올은 푸마레이트 또는 말레이트 에스테르 및 알콕시드 염기를 구성하는 것과 동일한 것이 특히 바람직하다. 반응은 일반적으로 용매에서 화학식 4의 화합물과 염기를 혼합함으로써 수행된다. 혼합물은 목적하는 온도로 가열되거나 냉각될 수 있고 화학식 5의 화합물이 일정 기간에 걸쳐 가해질 수 있다. 일반적으로 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매의 비점이다. 용매의 비점을 증가시키기 위해 대기압보다 높은 압력하에 반응이 수행된다. 약 30 내지 90 ℃의 온도가 일반적으로 바람직하다. 첨가 시간은 열 전달이 허용하는 만큼 빠를 수 있다. 일반적인 첨가 시간은 1 분 내지 2 시간이다. 화학식 4 및 화학식 5의 화합물의 종류에 따라 최적의 반응 온도 및 첨가 시간은 가변적이다. 첨가 후, 반응 혼합물은 반응 온도에서 일정 기간 동안 유지될 수 있다. 반응 온도에 따라, 필요한 유지 시간은 0 내지 2 시간이다. 일반적인 유지 시간은 10 내지 60 분이다. 이어서 아세트산 등과 같은 유기 산, 또는 염산, 황산 등과 같은 무기 산을 가하여 반응물을 산성화 처리할 수 있다. 반응 조건 및 단리 수단에 따라, 화학식 1a의 화합물 상의 -C02R4 관능기는 -CO2H로 가수분해되고; 예를 들어, 반응 혼합물 중에 물의 존재는 상기 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 카르복실산(-CO2H)이 형성되는 경우, 당업계에 공지된 에스테르화 방법을 사용하여 예를 들어 R4가 C1-C4 알킬인 -CO2R4 로 역전환될 수 있다. 결정화, 추출 또는 증류와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 목적하는 생성물인 화학식 1a의 화합물이 단리될 수 있다.
상기 설명을 이용하는 당업자는 본 발명을 전체적으로 이용할 수 있는 것으로 판단된다. 따라서, 하기 실시예는 임의의 방식으로 개시를 제한하는 것이 아니라 단지 예시적인 것으로 해석되어야 한다. 하기 실시예의 단계는 전체 합성 전환의 각 단계를 위한 절차를 예시하고, 각 단계를 위한 출발 물질은 다른 실시예 또는 단계에서 절차가 기재된 특정 제조 과정으로 반드시 제조될 필요는 없다. 비율은 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 지적된 경우를 제외하고 중량%이다. 크로마토그래피 용매 혼합물의 경우 부 및 비율은 달리 지적되지 않는 경우 부피%이다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드로 보고되고; "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선 ,"m"은 다중선, "dd"는 이중선의 이중선, "dt"는 삼중선의 이중선, "br s"는 넓은 단일선을 의미한다.
염소를 브롬으로 치환하여 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
단계 A: 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘-카르복실레이트 의 제조
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔대기, 환류 응축기, 및 질소 주입구가 장착된 2-L 4-구 플라스크에 무수 에탄올 (250 ㎖) 및 소듐 에톡시드의 에탄올 용액 (21 ％, 190 ㎖, 0.504 ㏖)을 충전하였다. 혼합물을 약 83 ℃로 가열하여 환류시켰다. 이어서 혼합물을 3-클로로-2(1H)-피리디논 히드라존 (68.0 g, 0.474 ㏖)으로 처리하였다. 혼합물을 5 분에 걸쳐 재가열하여 환류시켰다. 이어서 황색 슬러리를 5 분에 걸쳐 디에틸 말레이트 (88.0 ㎖, 0.544 ㏖)로 적가 처리하였다. 환류 속도는 첨가 동안 현저히 증가하였다. 첨가 마지막에 모든 출발 물질을 용해시켰다. 생성된 오렌지색-적색 용액을 10 분 동안 환류하에 두었다. 65 ℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙초산 (50.0 ㎖, 0.873 ㏖)으로 처리하였다. 침전물이 형성되었다. 혼합물을 물 (650 ㎖)로 희석하여, 침전물을 용해시켰다. 오렌지색 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 생성물은 28 ℃에서 침전되기 시작하였다. 슬러리를 2 시간 동안 약 2 ℃로 유지하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 수성 에탄올 (40 ％, 3 x 50 ㎖)로 세척하고, 이어서 약 1 시간 동안 필터 상에서 공기 건조시켰다. 고도의 결정성, 담오렌지색 분말 (70.3 g, 55 ％ 수율)로서 표제 생성물 화합물을 수득하였다. 1H NMR에서 중요한 불순물은 관찰되지 않았다.
Figure 112005005279305-pct00016
단계 B: 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 주입구가 장착된 2-L 4-구 플라스크에 아세토니트릴 (1000 ㎖), 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉, 단계 A의 생성물) (91.0 g, 0.337 ㏖) 및 인 옥시클로라이드 (35.0 ㎖, 0.375 ㏖)를 충전하였다. 인 옥시클로라이드 첨가 시, 혼합물은 22 ℃에서 25 ℃로 자체 가열되고 침전물이 형성되었다. 담황색 슬러리를 35 분에 걸쳐 83 ℃로 가열하여 환류시켜, 침전물을 용해시켰다. 생성된 오렌지색 용액을 45 분 동안 환류하에 두어, 용액은 흑-녹색이 되었다. 환류 응축기를 증류 헤드로 교체하고, 650 ㎖의 용매를 증류로 제거하였다. 기계적 교반기가 장착된 제2의 2-L 4-구 플라스크를 중탄산나트륨 (130 g, 1.55 ㏖) 및 물 (400 ㎖)로 충전하였다. 농축된 반응 혼합물을 15 분에 걸쳐 중탄산나트륨 슬러리에 가하였다. 생성된, 2-상 혼합물을 20 분 동안 격렬하게 교반하고, 이 때 가스 방출이 멈추었다. 혼합물을 디클로로메탄 (250 ㎖)으로 희석하고 이어서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (Celite)(등록상표) 545 규조토 필터 보조제 (11 g)로 처리하고 이어서 여과하여 상 분리를 저해시키는 흑색, 타르 물질을 제거하였다. 여과액은 구별되는 상으로 느리게 분리되기 때문에, 이를 디클로로메탄 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖)로 희석하고, 추가 셀라이트(등록상표) 545 (15 g)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 분리 깔대기로 옮겼다. 보다 무겁고, 진한 녹색 유기 층을 분리하였다. 레그 (rag) 층 (50 ㎖)을 재여과하고 이어서 유기 층에 가하였다. 유기 용액 (800 ㎖)을 황산마그네슘 (30 g) 및 실리카 겔 (12 g)로 처리하고, 슬러리를 30 분 동안 자기적으로 교반하였다. 슬러리를 여과하여 황산마그네슘 및 실리카 겔을 제거하 면, 진한 청-녹색이 되었다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 회전 증발기로 농축하였다. 생성물은 어두운 호박색 오일 (92.0 g, 93 ％ 수율)로 이루어졌다. 1H NMR에서 관찰된 유일한 감지 가능한 불순물은 1 ％ 출발 물질 및 0.7 ％ 아세토니트릴이었다.
Figure 112005005279305-pct00017
단계 C: 에틸-3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
브롬화 수소를 디브로모메탄 (85 ㎖) 중 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2- 피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 B의 생성물) (8.45 g, 29.3 m㏖)에 통과시켰다. 90 분 후 가스 흐름을 종료시키고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일로서 표제 생성물 (9.7 g, 99 ％ 수율)을 수득하고, 이를 방치하여 결정화시켰다.
Figure 112005005279305-pct00018
<실시예 2>
토실레이트를 브롬으로 치환하여 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
단계 A: 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-3-[[(4-메틸-페닐)술포 닐]옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
트리에틸아민 (3.75 g, 37.1 m㏖)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 1, 단계 A의 생성물) (10.0 g, 37.1 m㏖) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (7.07 g, 37.1 m㏖)의 혼합물에 적가하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.35 g, 1.83 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.19 g, 1.88 m㏖)의 추가 분획을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 희석하고 물 (3 x 70 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 오일로서 표제 생성물 (13.7 g, 87 ％ 수율)을 수득하였는데, 천천히 결정을 형성하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 생성물은 99.5 내지 100 ℃에서 용융되었다.
IR (nujol): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 ㎝-1
Figure 112005005279305-pct00019
단계 B: 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
브롬화수소를 디브로모메탄 (50 ㎖) 중 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 A의 생성물) (5 g, 11.8 m㏖)의 용액에 통과시켰다. 약 60 분 후 가스 흐름을 종료시키고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (50 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일로서 표제 생성물 (3.92 g, 100 ％ 수율)을 수득하고, 이를 방치하여 결정화시켰다. 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 실시예 1, 단계 C의 생성물에 대해 보고된 바와 동일하였다.
<실시예 3>
벤젠술포네이트를 브롬으로 치환하여 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
단계 A: 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-3-[(페닐-술포닐)옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
트리에틸아민 (1.85 g, 18.5 m㏖)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 1, 단계 A의 생성물) (5.0 g, 18.5 m㏖) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (3.27 g, 18.5 m㏖)의 혼합물에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 온도는 1 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 추가 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 벤젠술포닐 클로라이드 (0.5 g, 1.85 m㏖)의 추가 분획을 가하였다. 이어서 트리에틸아민 (0.187 g, 1.85 m㏖)의 추가 분획을 혼합물에 적가하였다. 0.5 시간 더 교반한 후, 혼합물을 물 (100 ㎖)과 디클로로메탄 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제 생성물 (7.18 g, 94 ％ 수율)을 수득하였다. 에틸 아세테 이트/헥산으로부터 재결정화된 생성물은 84 내지 85 ℃에서 용융되었다.
IR (nujol): 1737, 1639, 1576, 1448, 1385, 1346, 1302, 1233, 1211, 1188, 1176, 1088, 1032, 944, 910, 868, 846 ㎝-l.
Figure 112005005279305-pct00020
단계 B: 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
아세트산 (4 ㎖) 중 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-3-[(페닐술포닐)옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 A의 생성물) (1.0 g, 2.44 m㏖)의 용액을 아세트산 중 브롬화수소 용액 (33 ％, 1.2 g, 4.89 m㏖)에 가하였다. 약 1 시간 후 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖)에 가하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 오일로서 표제 생성물 (0.69 g, 85 ％ 수율)을 수득하고, 이를 천천히 결정화시켰다. 1H NMR 스펙트럼은 실시예 1, 단계 C의 생성물에 대해 보고된 바와 동일하였다.
당업계에 공지된 방법과 본원에 기재된 절차에 의해, 화학식 II의 화합물은 표 1의 화학식 Ia 및 IIa에 예시된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있었다. 표에서 하기 약자가 사용된다: t는 3급, s는 2급, n은 표준, i는 이소, Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, i-Pr은 이소프로필, t-Bu는 3급 부틸이고 Ph는 페닐이다.
Figure 112005005279305-pct00021
Figure 112005005279305-pct00022
Figure 112005005279305-pct00023
Figure 112005005279305-pct00024
Figure 112005005279305-pct00025
Figure 112005005279305-pct00026
Figure 112005005279305-pct00027
Figure 112005005279305-pct00028
본 발명의 3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸 제조 방법은 작물 보호제, 약물 및 다른 정밀 화학 물질의 제조를 위한 중간체로서 유용한 화학식 I의 다양한 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 하기 예시 3은 살균성, 제초성 또는 식물 성장 조절성를 갖는 제품의 제조에 유용한 3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸를 비롯하여, OS(O)mR1 (예, OS(O)2CH3 또는 OS(O)2Ph), OP(O) p(OR2)2 (예, OP(O)(OMe)2) 또는 다양한 할로겐 치환체 (예, Cl 치환 Br, 또는 Br 치환 Cl)를 갖는 상응하는 4,5-디히드로-1H-피라졸로부터 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 3-할로-4,5-디히드로-1H-피라졸의 예를 열거한다. 상기 예는 제한이 아닌 본 발명 방법의 다양한 적용 범위를 예시하기 위해 제시된다. 본 발명의 방법에 따라 제조 가능한 다른 화합물은 약물 생성물, 예를 들면 소염제, 알러지 저해제, 항-경련제, 진정제 등의 제조에 유용할 수 있다.
예시 3
Figure 112005005279305-pct00029
Figure 112005005279305-pct00030
본 발명의 방법에 따라 제조 가능한 화합물 중에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물의 제조에 특히 유용하다.
<화학식 III>
Figure 112005005279305-pct00031
상기 식에서 Z, X1, R3 및 n은 상기 정의된 바와 같고; R6은 CH3 , F, Cl 또는 Br이고; R7은 F, Cl, Br, I 또는 CF3이고; R8a는 C1-C4 알킬이고; R8b는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는 Z는 N이고, n은 1이고, R3은 Cl 또는 Br이고 3번-위치에 있다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들어 미국특허출원 제60/324,173호 (2001년, 9월 21일 출원), 미국특허출원 제60/323,941호 (2001년 9월 21일 출원), 및 미국특허출원 제60/369,661호 (2002년 4월 2일 출원)은 물론 PCT 공개 WO 01/70671에 기재된 바와 같이 살충제로서 유용하다. 화학식 8 및 화학식 III의 화합물의 제조는 미국특허출원 제60/369,660호 (2002년 4월 2일 출원)은 물론 참고로 본원에 전체 인용된 미국특허출원 제60/400352호 (2002년 7월 31일 출원) [BA9308 US PRV], 및 미국특허출원 60/446438 (2003년 2월 11일) [BA9308 US PRV1]에 기재되어 있다.
반응식 6 내지 9에 개괄된 방법에 의해 상응하는 화학식 Ia의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있었다.
반응식 6에 예시된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물을 산의 존재하에 산화제로 임의로 처리하였다.
Figure 112005005279305-pct00032
상기 식에서 R3, R4, Z, X1 및 n은 화학식 Ia에서 사전에 정의된 바와 같다.
R4가 C1-C4 알킬인 화학식 Ia의 화합물이 상기 단계를 위한 출발 물질로서 바람직하다. 산화제는 과산화수소, 유기 과산화물, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황 산암모늄, 칼륨 모노퍼술페이트 (예, 옥손(등록상표)) 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 완전한 전환을 위해, 화학식 Ia의 화합물에 대해 1 당량 이상의 산화제, 바람직하게는 약 1 내지 2 당량의 산화제가 사용되어야 한다. 상기 산화는 일반적으로 용매의 존재하에 수행된다. 용매는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, p-디옥산 등, 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트 등, 또는 극성 비양성자성 유기물, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등일 수 있다. 산화 단계에서 사용하기에 적합한 산은 무기 산, 예를 들면 황산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들면 아세트산, 벤조산 등을 포함한다. 산은 사용되는 경우 화학식 Ia의 화합물에 대해 0.1 당량 초과로 사용되어야 한다. 완전한 전환을 위해, 1 내지 5 당량의 산을 사용할 수 있었다. Z가 CR5인 화학식 Ia의 화합물인 경우, 바람직한 산화제는 과산화수소이고 산화는 바람직하게는 산의 부재하에 수행되었다. Z가 N인 화학식 Ia의 화합물의 경우, 바람직한 산화제는 과황산칼륨이고 산화는 바람직하게는 황산의 존재하에 수행하였다. 반응은 목적하는 용매 중 화학식 Ia의 화합물과 산을 혼합시켜 수행될 수 있었다. 이어서 산화제를 편리한 속도로 가할수 있다. 반응을 종료시키는데 합리적인 반응 시간, 바람직하게는 8 시간 미만을 수득하기 위해 반응 온도는 약 0 ℃ 만큼 낮은 온도에서 용매의 비점 이하까지 일반적으로 가변적이다. 추출, 크로마토그래피, 결정화 및 증류를 비롯한 당업자에게 공지된 방법으로 목적하는 생성물인 화학식 6의 화합물을 단리할 수 있었다.
R4가 H인 화학식 6의 카르복실산 화합물을, 예를 들어 R4가 C1-C4 알킬인 화학식 6의 상응하는 에스테르 화합물로부터 가수분해에 의해 제조할 수 있었다. 무수 조건하의 친핵성 분해 또는 산 또는 염기의 사용을 포함하는 가수분해 방법 (문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp.224-269 for a review of methods] 참조)을 비롯한 수 많은 방법에 의해 카르복실 에스테르 화합물을 카르복실산 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 6의 화합물의 경우, 염기-촉매된 가수분해 방법이 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리 금속 (예를 들면 리튬, 소듐 또는 칼륨) 히드록사이드를 포함한다. 예를 들어, 에스테르를 물과 에탄올과 같은 알코올의 혼합물에 용해시킬 수 있었다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리 시, 에스테르를 비누화 처리하여 카르복실산의 소듐 또는 칼륨 염을 수득하였다. 강산, 예를 들면 염산 또는 황산으로 산성화하여 R4가 H인 화학식 6의 카르복실산을 수득하였다. 추출, 증류 및 결정화를 비롯한 당업자에게 공지된 방법으로 카르복실산을 단리할 수 있었다.
R4가 H인 화학식 6의 피라졸카르복실산을 화학식 7의 안트라닐산으로 커플링하여 화학식 8의 벤족사지논을 수득하였다. 반응식 7에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드를 R4가 H인 화학식 6의 피라졸카르복실산에 첨가하고, 이어서 화학식 7의 안트라닐산을 첨가하고, 이어서 3 급 아민 및 메탄술포닐 클로라이드의 제2 첨가를 통해 화학식 8의 벤족사지논을 직접 제조하였다.
Figure 112005005279305-pct00033
상기 식에서 R3, R6, R7, X1, Z 및 n은 화학식 III에서 정의된 바와 같다.
상기 절차로 일반적으로 양호한 수율로 벤족사지논이 수득된다.
반응식 8은 화학식 8의 벤족사지논의 다른 제조법을 도시한다. 화학식 10의 피라졸 산 클로라이드를 화학식 9의 이사토익 (isatoic) 무수물과 커플링시켜 화학식 8의 벤족사지논을 직접 수득하였다.
Figure 112005005279305-pct00034
상기 식에서 R3, R6, R7, X1, Z 및 n은 화학식 III에서 기재된 바와 같다.
피리딘 또는 피리딘/아세토니트릴과 같은 용매가 상기 반응에 적합하였다. 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 염소화와 같은 공지된 절차에 의해 R4가 H인 화학식 6의 상응하는 산으로부터 화학식 10의 산 클로라이드을 얻을 수 있다.
반응식 9에 도시된 바와 같이 화학식 8의 벤족사지논을 화학식 11의 C1-C4 알킬아민 및 (C1-C4 알킬)(메틸)아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112005005279305-pct00035
상기 식에서 R3, R6, R7, R8a, R8b, X1, Z 및 n은 사전에 정의된 바와 같다.
실온 내지 용매의 환류 온도까지 범위의 최적 온도로 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름를 비롯한 다양한 적합한 용매에서 또는 순수하게 반응을 수행시킬 수 있다. 안트라닐아미드를 제조하기 위한 벤족사지논과 아민의 일반적인 반응은 화학 문헌에 잘 기재되어 있다. 벤족사지논 화학의 리뷰를 위해 문헌[Jakobsen et al.,Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103] 및 그의 참고 문헌, 또한 문헌[Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588]을 참조하시오.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 IIa의 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure 112010060184958-pct00045
    (식에서 각 R3는 독립적으로 할로겐이고;
    R4는 H 또는 C1-C4알킬이며;
    X2는 OS(O)2R1이고;
    R1은 C1-C2알킬, 페닐 및 4-메틸페닐로부터 선택되며;
    Z는 N 또는 CR5이고;
    R5는 H 또는 R3이며;
    n은 1 내지 3의 정수임)
  2. 제1항에 있어서, R4가 C1-C4알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z가 N이고, n이 1이며, R3가 Cl 또는 Br인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 페닐 또는 4-메틸페닐인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R4가 에틸이고, R3가 Cl이며, R1이 페닐인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R4가 에틸이고, R3가 Cl이며, R1이 4-메틸페닐인 화합물.
  7. 하기 화학식 IIa의 화합물을 디브로모메탄, 디클로로메탄, 아세트산, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 존재하에서 화학식 HX1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112011020509787-pct00038
    <화학식 IIa>
    Figure 112011020509787-pct00039
    (상기 식에서
    각 R3은 독립적으로 할로겐이고;
    R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    X1은 할로겐이고(단, X2가 Cl인 경우, X1은 Cl이 아님);
    Z는 N 또는 CR5이며;
    R5는 H 또는 R3이고;
    n은 1 내지 3의 정수이며;
    X2는 Cl 또는 OS(O)2R1이고;
    R1은 C1-C2알킬, 페닐 및 4-메틸페닐로부터 선택됨)
  8. 제7항에 있어서, X2가 Cl인 방법.
  9. 제7항에 있어서, X2가 OS(O)2R1인 방법.
  10. 제7항에 있어서, R4가 C1-C4알킬인 방법.
  11. 제7항에 있어서, Z가 N이고, n이 1이고, R3이 Cl 또는 Br이고 3번 위치에 있는 방법.
  12. 제11항에 있어서, X1이 Br이고, R1이 페닐 또는 4-메틸페닐인 방법.
  13. 삭제
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