MXPA05001117A - Metodo para preparar 3-halo-4,5-dihidro -1h-pirazoles. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con un metodo para prepara un compuesto 3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazol de formula (I), que comprende poner en contacto con HX1, un compuesto 4,5-dihidro-1H-pirazol diferente de formula (II), en donde X1 es halogeno y R, L, K y X2 son como se definen en la descripcion. Esta invencion tambien describe la preparacion de compuestos de formula (III) en donde X1, R3, R6,R7, R8a, R8b, y n son como se define en la descripcion.

Description

METODO PARA PREPARAR 3-HALO-4, 5-DIHIDRO-lH-PIRAZOLES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe necesidad de métodos adicionales para preparar 3 -halo-4 , 5-dihidro-lH-pirazoles . Tales compuestos incluyen intermediarios útiles para la preparación de agentes de protección de cosecha, sustancias farmacéuticas y otras sustancias químicas finas . Se han reportado varios métodos para la preparación de 3 -halo- , 5-dihidro-lH-pirazoles . Por ejemplo, J. P. Chupp, J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1377-1380 reporta la preparación de un 3-cloro-4 , 5-dihidro-lH-pirazol al poner en contacto la oxo-pirazolidina correspondiente con oxicloruro de fósforo. En M. V. Gorelik et al., journal of Organic Chemistry U.S.S.R. 1985, 21, 773-781 (traducción al idioma inglés de Zhurnal Organicheskoi Khimii 1985, 21(4), 851-859) describe la preparación de 3-cloro- , 5-dihidro-lH-pirazoles por medio de intermediarios de sal de diazonio preparados a partir de los 3-amino-4 , 5-dihidro-lH-pirazoles . K. K. Bach et al., Tetrahedron 1994, 50(25), 7543-7556 describe la preparación de un 3-cloro-4 , 5-dihidro-lH-pirazol por cicloadicción dipolar de un éster de acrilato con un intermediario de cloruro de hidrazidoilo formado por cloración de descarboxilativa de una hidrazona de ácido glioxilíco utilizando N-clorosuccinimida. Permanece la Ref : 160576 necesidad por métodos alternativos, particularmente aquellos de generalidad de estructura química amplia y los cuales utilicen reactivos relativamente de bajo costo disponibles comercialmente en cantidades industriales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de 3-halo- , 5-dihidro-lH-pirazol de fórmula I en donde L es una porción de carbono opcionalmente sustituida; cada R se selecciona independientemente de porciones de carbono opcionalmente sustituidas; k es un número entero de 0 a 4; y X1 es halógeno. El método comprende poner en contacto un compuesto 4 , 5-dihidro-lH-pirazol de fórmula II II en donde X2 es OSfO)^1, OP(0)p(OR2)2 o un halóge: diferente de X1; m es 1 ó 2; p es O ó 1; R1 se selecciona de alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo y halógeno; y Cada R2 se selecciona independientemente de alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo y halógeno; con un compuesto de la fórmula HX1 en presencia de un solvente adecuado. Esta invención también se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula III en donde X1 es halógeno; cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, clcloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) amino, alquilcarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono o trialquilsililo de 3 a 6 átomos de carbono; Z es N o CR5; R5 es H o R3; R6 es CH3, F, Cl o Br; R7 es F, Cl, Br, I o CF3; R8a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R8b es H o CH3; y n es un número entero de 0 a 3 utilizando un compuesto de fórmula la la en donde R4 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida.

Este método se caracteriza por preparar el compuesto de fórmula la (es decir, un subgénero de fórmula I) por el método como se indica en lo anterior . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En las frases en la presente, el término "porción de carbono" se refiere a un radical en el cual un átomo de carbono se conecta a la estructura principal del anillo 4,5-dihidro-lH-pirazol . Como las porciones de carbono L y R (que incluyen R4) son sustituyentes separados del centro de reacción, pueden abarcar una gran variedad de grupos basados en carbono preparables por métodos modernos de química orgánica sintética. El método de esta invención generalmente es aplicable a una amplia gama de compuestos iniciales de fórmula I y compuestos de producto de fórmula II . Una persona experta en la técnica reconocerá que ciertos grupos son sensibles a haluros de hidrógeno y se pueden transformar bajo las condiciones de reacción. Una persona experta en la técnica también reconocerá que ciertos grupos son básicos y pueden formar sales con haluros de hidrógeno y por lo tanto el método de esta invención puede requerir haluro de hidrógeno adicional . La "porción de carbono" por lo tanto incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, los cuales pueden ser de cadena lineal o ramificada. La "porción de carbono" también incluye anillos carboxiclicos y heterocíclicos, los cuales pueden estar saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. Además, los anillos insaturados pueden ser aromáticos si se satisface la regla de Hückel . los anillos carboxiclicos y heterocíclicos de una porción de carbono pueden formar sistemas de anillo policíclico que comprenden anillos múltiples conectados juntos. El término "anillo carbocíclico" indica un anillo en donde los átomos que forman la estructura principal de anillos se selecciona únicamente de carbono. El término "anillo heterocíclico" indica un anillo en donde por lo menos uno de los átomos de la estructura principal del anillo es diferente de carbono. El término "carbocíclico saturado" se refiere a un anillo que tiene una estructura principal que consiste de átomos de carbono unidos entre si por un enlace sencillo; a menos que se especifique de otra manera, las valencias de carbono restantes están ocupadas por átomos de hidrógeno. El término "sistema de anillo aromático" indica carbociclos y heterociclos completamente saturados en los cuales por lo menos a un anillo en un sistema de anillo policíclico es aromático. El término aromático indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo, y en el cual se asocian con el anillo (4n+2) electrones p, en donde n es 0 ó un número entero positivo, para cumplir con la regla de Hückel. El término "sistema de anillo carbocíclico aromático" incluye carbociclos aromáticos y carbociclos en los cuales por lo menos un anillo de un sistema de anillo policiclico es aromático. El término "sistema de anillo carbocíclico no aromático" indica carbociclos completamente saturados así como carbociclos parcial o completamente saturados en donde ninguno de los anillos en el sistema de anillos es aromático. Los términos "sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos" y "anillo heteroaromático" incluye heterociclos completamente aromáticos y heterociclos en los cuales por lo menos un anillo de un sistema de anillo policiclico es aromático. El término "sistema de anillo heterocíclico no aromático" indica heterociclos completamente saturados así como heterociclos parcial o completamente insaturados, en donde ninguno de los anillos en el sistema de anillo es aromático. El término "arilo" indica un anillo carbocíclico o heterocíclico o un sistema de anillo en el cual por lo menos un anillo es aromático, y el anillo aromático proporciona la conexión con el resto de la molécula. Las porciones de carbono especificadas para L, R y R4 están opcionalmente sustituidas. El término "opcionalmente sustituido" en relación con estas porciones de carbono se refiere a porciones de carbono que están no sustituidas o que tienen por lo menos un sustituyente diferente de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales ilustrativos incluyen alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, droxicarbonilo, formilo, alquilcarbonilo, alquerñ\lcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquil tio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulf inilo, alquilsulfonilo, alg^enilsulfonilo, alquinilsulfonilo, cicloalquilsulf onilo , arilsulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquilaitdnccarbonilo, alquenilatninocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilarninocarbonilo, alc^enilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarboniloxi , alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino y ariloxicarbonilamino , a cada uno opcionalmente sustituido de manera adicional ; y halógeno , ciano y nitro . Los sustituyentes adicionales se seleccionan independientemente de grupos como aquellos ilustrados en lo anterior para los sustituyentes mismos para proporcionar sustituyentes adicionales para L, R y R4 tales como haloalquilo , haloalquenilo y haloalcoxi . Como un ej emplo adicional , el alquilamino puede estar sustituido adicionalmente con alquilo lo que proporciona dialquilamino . Los sustituyentes también se pueden unir al separar figurati amente uno o dos átomos de hidrógeno de cada uno de los dos sustituyentes o un sustituyente y la estructura molecular de soporte y unir los radicales para producir estructuras cíclicas o policíclicas fusionadas o unidas a la estructura molecular que soporta a los sustituyentes . Por ejemplo, al unir grupos hidroxi y metoxi adyacentes, unidos por ejemplo, un anillo fenilo proporciona una estructura dioxolano no fusionada que contiene el grupo enlazante -0-C¾-0-. Al unir un grupo hidroxi y la estructura molecular a la cual está unida puede proporcionar éteres cíclicos, que incluyen epóxidos . Los sustituyentes ilustrativos también incluyen hidrógeno el cual, cucando se une al carbono forma una función carbonilo. De manera similar, el azufre cuando se une al carbono forma una función diocarbonilo . Dentro de una porción carbono L o R, la unión de los sustituyentes pueden formar estructuras cíclicas y policíclicas . También es ilustrativo de las porciones de carbono L y R son modalidades en donde por lo menos dos porciones R, o la porción L y por lo menos una porción R están contenidas en el mismo radical (es decir, se forma un sistema de anillo) . Conforme la porción 4 , 5 -dihidropirazol constituye un anillo, dos porciones R colocadas adyacentes o porciones L y R, contenidos en el mismo radical pueden resultar en un sistema de anillo fusionado bicíclico o policíclico. Dos porciones R colocadas geminalmente contenidas en el mismo radical pueden resultar en un sistema de anillo espiro. En lo que se refiere a la presente, el término "alquilo" utilizado solo o en palabras compuestas tales como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo. El término "alquilo de 1 a 2 átomos de carbono" indica que una o dos de las posiciones disponibles para ese sustituyente puede ser alquilo el cual se selecciona independientemente. El término "alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificada tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo hexenilo. El término alquenilo también incluye polienos tales como 1 , 2 -propadienilo y 2,4-dihexadienilo . El término "alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. El término "alquinilo" también puede incluir porciones constituidas de enlaces triples múltiples tales como 2 , 5-hexadienilo . El término "alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. El término "alqueniloxi " incluye porciones alqueniloxi de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de "alqueniloxi" incluyen H2C=CHCH20, (C¾) 2C=CHCH20, (C¾) CH=CHCH20, (C¾) CH=C (C¾) CH20 y CH2=CHCH2CH20. El término "alquiniloxi" incluye porciones alquiniloxi de cadena lineal o ramificada. Los ejemplo de "alquiniloxi" incluyen HCrCCH20, CH3C=CCH20 y CH3C=CCH2CH20. El término "alquiltio" incluye porciones de alquiltio de cadena ramificada o lineal tales como metiltio, etiltio y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. El término "alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S(0), CH3CH2S (0) , CH3CH2CH2S (O) , (C¾)2CHS(0) y los diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(0)2/ C¾CH2S (O) 2, CH3CH2CH2S (0)2, (CH3) 2CHS (0) 2 y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo . Los términos "alquilamino" , alqueniltio" , "alquenilsulfinilo" , "alquenilsulfonilo" , alquiniltio" , alquinilsulfinilo" , alquinilsulfonilo" y similares se definen de manera análoga a los ejemplos anteriores. Los ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(0)CH3, C (0) CH2CH2CH3 Y C (O) CH (CH3) 2. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH30C(=0), CH3CH2OC (=0) , CH3CH2CH20C (=0) , (C¾) 2CH0C (=0) y los diferentes isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo . El término "cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . El término "cicloalcoxi" incluye los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno tal como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . El término "cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógenoamino está unido a un radical cicloalquilo y a un átomo de hidrógeno e incluye grupos tales como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino . El término "(alquil) (cicloalquil) mino" significa un grupo cicloalquilamino, en donde el átomo de hidrógeno está sustituido por un radical alquilo; los ejemplos incluyen grupos tales como (raetil) (ciclopropil) amino, (butil) (ciclobutil) amino, (propil) (ciclopentil) amino, (metil) ciclohexilamino y similares. El término "cicloalquenilo" incluye grupos tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo asi como grupos de más de un enlace doble tal como 1,3- y 1 , 4-ciclohexadienilo . El término "halógeno", solo o en palabras compuestas tales como "haloalquilo" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. El término "1-2 halógenos" indica que una o dos de las posiciones disponibles para ese sustituyente pueden ser halógeno el cual se selecciona independientemente. Además, cuando se utiliza en palabras compuestas tales como "haloalquilo" el alquilo puede estar sustituido parcial o completamente por átomos de halógeno los cuales pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C, C1CH2, CF3CH2 y CF3CCI2. El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente está indicado por "de i a j átomos de carbono" en donde i y j son, por ejemplo, números de 1 a 3; por ejemplo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono indica de metilo a propilo.

Aunque no existe un limite definido para los tamaños de fórmulas I y II adecuados para los procedimientos de la invención, típicamente la fórmula II comprende 4-100, de manera más habitual 4-50, y de manera más común 4-25 átomos de carbono y 3-25, de manera más común 3-15 y de manera mucho más común 3-10 heteroátomos . Los heteroátomos se seleccionan habitualmente de halógeno, oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo. Dos heteroátomos en las fórmulas I y II son los átomos de nitrógeno en el anillo dihidropirazol; X1 es halógeno y X2 contendrá por lo menos un heteroátomo. Aunque no existe un limite definido para el tamaño de L y R (que incluye a R4) , las porciones alquilo opcionalmente sustituidas en L y R (que incluyen R4) comúnmente incluyen 1 a 6 átomos de carbono de manera más común de 1 a 4 átomos de carbono y de manera más común de 1 a 2 átomos de carbono en la cadena alquilo. Las porciones alquenilo y alquilino opcionalmente sustituidas en L y R (que incluyen R4 ) comúnmente incluyen 2 a 6 átomos de carbono, de manera más habitual 2 a 4 átomos de carbono y de manera mucho más habitual 2 a 3 átomos de carbono en la cadena alquenilo o alquinilo. Además, no existe un limite definido respecto al tamaño de los grupos que se incluyen para R1 y R2 , pero alquilo, que incluyen derivados tales como alcoxi y haloalquilo, comúnmente es de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más habitual de 1 a 4 átomos de carbono y de manera mucho más habitual de 1 a 2 átomos de carbono. Como se indica en lo anterior, las porciones de carbono las L, R y R4 pueden ser (entre otras) un anillo aromático o sistema de anillo. Los ejemplos de anillos aromáticos o sistemas de anillo incluyen un anillo fenilo, sistemas de anillo carbocíclico fusionado de 8 , 9 ó 10 miembros con anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros y sistemas de anillos heterobiciclicos fusionados de 8, 9 ó 10 miembros aromáticos, en donde cada anillo o sistema de anillo está opcionalmente sustituido. El término " opcionalmente sustituidos" en relación con estas porciones de carbono L y R se refieren a porciones de carbono en las cuales están no sustituidas o tienen por lo menos un sustituyente diferente de hidrógeno. Estas porciones de carbono pueden estar sustituidas con tantos sust ituyentes opcionales como se puedan acomodar al sustituir un átomo de hidrógeno con un sustituyente diferente de hidrógeno sobre cada átomo de carbono o nitrógeno disponible. Habitualmente , el número de sust ituyentes opcionales (cuando están presentes) varía de 1 a 4. Un ejemplo de fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sust ituyentes es el anillo que se ilustra como U-l en el anexo 1, en donde Rv es cualquier sustituyente diferente de hidrógeno y r es un número entero de 0 a 4. Los ejemplos de sistemas de anillos carbobicí clicos fusionados de 8, 9 ó 10 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sus ti tuyentes incluyen un grupo neftilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sust ituyentes que se ilustran como U-85 y un grupo 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sust i tuyentes que se ilustra como U-86 en el anexo 1, en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero de 0 a 4. Los ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 6 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes incluyen los anillos U-2 a U-53 que se ilustran en el anexo 1, en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero de 1 a 4. Los ejemplos de sistemas de anillos heterobicíclicos fusionados 8, 9 ó 10 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes incluyen U-54 a U-84 ilustrados en el anexo 1, en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero de 0 a 4. Otros ejemplos de L y R incluyen un grupo bencilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se ilustran como U-87 · y un grupo benzoilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes como se ilustra como U-88 en el anexo 1, en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero de 0 a 4. Aunque los grupos Rv se muestran en las estructuras U-1 a u-85, se hace notar que no necesariamente están presentes dado que son sustituyentes opcionales. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para presentar su valencia están sustituidos con H o Rv. Nótese que algunos grupos U únicamente pueden estar sustituidos con menos de 4 grupos Rv (por ejemplo U-14, ü-15, U-18 a U-21 y U-32 a ü-34 únicamente pueden estar sustituidos con un Rv) . Nótese que cuando el punto de unión entre (Rv)r y el grupo ü se ilustra flotante, (Rv)r se puede unir a cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno disponible en el grupo U. Nótese que cuando el punto de unión en el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U se puede unir al resto de las fórmulas I y II a través de cualquier carbono disponible del grupo U por sustitución de un átomo de hidrógeno. Ejemplo de fórmulas 1 U-3 U-4 U-5 U-85 U-86 U-87 U-88 Como se indica en lo anterior, las porciones de carbono L, R y R4 pueden ser (entre otras cosas) anillos carboxiclicos y heterociclicos saturados o parcialmente saturados los cuales pueden estar sustituidos adicionalmente de manera opcional. El término "opcionalmente sustituido" en relación con estas porciones de carbono L y R se refiere a porciones de carbono las cuales están no sustituidas o tienen por lo menos un sustituyente diferente de hidrógeno. Estas porciones de carbono pueden estar sustituidas con tantos sustituyentes opcionales como se puedan acomodar al sustituir un átomo de hidrógeno con un sustituyente diferente de hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Habitualmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía de uno a cuatro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 0 6 miembros que opcionalmente incluyen uno o dos miembros en el anillo que se seleccionan del grupo que consiste de C(=0), SO ó S(0)2/ opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de tales porciones de carbono L y incluyen aquellas que se ilustran como G-l a G-35 en el anexo 2. Nótese que cuando el punto dé unión de estos grupos G se ilustra como flotante, el grupo G se puede unir al resto de las fórmulas I y II a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible del grupo G por sustitución de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales se pueden unir a cualquier carbono o nitrógeno disponible al sustituir un átomo de hidrógeno (los sustituyentes no se ilustran en el anexo 2 dado que son sustituyentes opcionales) . Nótese que cuando G comprende un anillo que se selecciona de G-24 a G-31, G-34 y g-35, Q2 se puede seleccionar de O, S, NH o N sustituido.

Ejemplo de fórmulas 2 G-7 G-8 G-9 G-10 G-1I G-12 13 G-14 G-15 G-16 Q-17 G-18 G-19 G-20 G-21 G-22 G-23 G-24 Se hace notar que las porciones L, R y R4 de carbono pueden estar opcionalmente sustituidas . Como se indica en lo anterior, las porciones de carbono L y R pueden comprender comúnmente, entre otros grupos, un grupo U o un grupo G que opcionalmente está sustituido de manera adicional con uno a cuatro sustituyentes . Por lo tanto, las porciones de carbono L y R pueden comprender un grupo U o un grupo G que se selecciona de U-l a U-88 o de G-l a G-35, y sustituidos adicionalmente con sustituyentes adicionales que incluyen de uno a cuatro grupos U o G (los cuales pueden ser iguales o diferentes) ambos con el núcleo de grupo U o G y los grupos sustituyentes U o G opcionalmente sustituidos de manera adicional . Debe notarse .además que las porciones de carbono L que comprenden un grupo U opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adicionales. Por ejemplo, L puede ser el grupo U-41. Como se muestra en el esquema de reacción 1, de acuerdo con el método de esta invención, se pone en contacto un 4 , 5 - dihidro - lH-pirazol de fórmula II con HX1 para formar un compuesto 3 -halo- 4 , 5 - dihidro -??-pirazol diferente de fórmula I.

Esquema de reacción 1 II I en donde L, R, X1, X2 y k son como se definen del sumario de la invención. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado. Para mejores resultados, el solvente debe ser no nucleofllico, relativamente inerte a HX1 y capaz de disolver el compuesto de fórmula II. Los solventes adecuados incluyen dibromometano, diclorometano, ácido acético, acetato de etilo y acetonitrilo . La reacción se puede llevar a cabo a la presión atmosférica o cercana a esta, o por encima de la presión atmosférica en un recipiente a presión. El material inicial Hx1 se puede agregar en forma de un gas a la mezcla de reacción que contiene el compuesto de fórmula II y solvente. Cuando X2 en el compuesto de fórmula II es un halógeno tal como Cl, la reacción preferiblemente se lleva a cabo de manera tal que el HX2 generado por la reacción se separa por depurado u otro medio adecuado. De manera alternativa, el material inicial HX1 primero se puede disolver en un solvente inerte en el cual es altamente insoluble (tal como ácido acético) antes de ponerse en contacto con el compuesto de fórmula II ya sea puro o en solución. Además, cuando X2 en el compuesto de fórmula II es un halógeno tal como Cl, sustancialmente más de un equivalente de HX1 (por ejemplo 4 a 10 equivalentes) típicamente son necesarios dependiendo del nivel de conversión que se desee. Un equivalente de HX1 puede proporcionar una conversión elevada cuando X2 es OSÍOJmR1 o OP (o) p (OR2) 2 , pero cuando el compuesto de fórmula II comprende por lo menos una función básica (por ejemplo un heterociclo que contiene nitrógeno) , típicamente se necesita más de un equivalente de HX1. La reacción se puede llevar a cabo entre aproximadamente 0 y 100°C, de manera más conveniente a una temperatura cercana a la ambiente (por ejemplo de aproximadamente 10-40°C) y de manera más preferible entre aproximadamente 20 y 30°C. Además, un catalizador de ácido de Lewis (por ejemplo bromuro de aluminio para preparar la fórmula I en donde X1 es Br) puede facilitar la reacción. El producto de fórmula I se aisla por los métodos habituales conocidos por aquellos expertos en la técnica, que incluyen extracción, destilación y cristalización. Para el método de esta invención, los compuestos iniciales preferidos incluyen compuestos de fórmula II, en donde m es 2 y p es 1. También se prefieren como compuestos iniciales de fórmula II en donde X2 es halógeno o OSiC j1 (especialmente cuando m es 2) . Se prefieren adicionalmente los compuestos iniciales de fórmula II en donde X2 es Cl o OSÍOJmR1, m es 2 y R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sust i tuyentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de manera más preferible R1 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo o 4-metilfenilo . Los métodos preferidos particularmente de esta invención incluyen aquellos que utilizan un compuesto inicial de fórmula II, en donde X2 es Cl o OS(0)2R1 y R1 es metilo, fenilo o 4-metilfenilo . El método especialmente preferido de esta invención incluye aquellos que utilizan un compuesto inicial de fórmula II en donde X2 es Cl o OSlOz 1 y R1 es fenilo o 4 -metilfenilo . Para el método de esta invención, los compuestos de producto preferido incluyen compuestos de fórmula I en donde X1 es Cl , Br o I . Los compuestos de producto más preferidos incluyen compuestos de fórmula I en donde X1 es Cl o Br . Los compuestos de producto más preferidos incluyen compuestos de fórmula I en donde X1 es Br . Las modalidades particularmente útiles del método de esta invención incluyen la preparación de un compuesto de fórmula I en donde X1 es Cl o Br parte de un compuesto de fórmula II en donde X2 es OS(0)2R1, en donde R1 es, por ejemplo, metilo, fenilo o 4-metilfenilo, de manera más preferible fenilo o 4-metilfenilo . Los métodos preferidos de esta invención incluyen el método en donde el compuesto inicial de fórmula II es la fórmula lia y el compuesto producto de fórmula I es fórmula la como se muestra en el esquema de reacción 2 a continuación . Esquema de reacción 2 lia la en donde X1 y X2 son como se definen para las fórmulas I y II; cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) amino, alquilcarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono o trialquilsililo de 3 a 6 átomos de carbono, R4 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; Z es N o CR5; R5 es H o R3; y n es un número entero que se selecciona de 0 a 3. Una persona experta en la técnica reconocerá que la fórmula la es un subgénero de la fórmula I y que la fórmula lia es un subgénero de la fórmula II . Aunque una amplia gama de porciones de carbono opcionalmente sustituidas como se describe en lo anterior son útiles como R4 en ásteres de fórmula la para el método del esquema de reacción 2 , comúnmente R4 es un radical que contiene hasta 18 átomos de carbono y que se selecciona de alquilo, alquenilo y alquinilo; y bencilo y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo y halógeno. De manera más preferible, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Debe hacerse notar que en el método que se muestra en el esquema de reacción 2, en donde Z es N, n es 1 y R3 es Cl o Br y que se localiza en la posición 3. también debe hacerse notar que es el método que se muestra en el esquema de reacción 2 en donde X2 es halógeno u OS (O^ 1, particularmente · en donde R1 es metilo, fenilo o 4-metilfenilo . Además, debe hacerse notar que es el método que se muestra en el esquema de reacción 2 en donde X1 es Br o Cl, y de manera más particular X1 es Br. Es importante hacer notar que es el método que se muestra en el esquema de reacción 2, en donde X1 es Br, X2 es Cl u OS (Om 1, m es 2 y R1 es fenilo o 4-metilfenilo . Cuando esta presente una funcionalidad básica en el compuesto de fórmula lia (por ejemplo Z es N o R3 es alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o (alquil) (cicloalquil) mino) , típicamente se necesita más de un equivalente de HX1 para conversión satisfactoria incluso cuando X2 es OS (O) mR1 o OP (O) p (OR2) 2. Cuando Z es N, R3 es diferente de alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino y (alquil) (cicloalquil) amino) y X2 es OS(0)2R1 en la fórmula lia, se obtiene excelente conversión utilizando una cantidad tan pequeña como 1.5 a 2 equivalentes de HX1. Los compuestos iniciales de fórmula II en donde X2 es halógeno se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula I, como se muestra en el esquema de reacción 3. Esquema de reacción 3 I II en donde X2 es halógeno y L, R y k son como se definen previamente. El tratamiento de un compuesto de fórmula I con un reactivo halogenante, habitualmente en presencia de un solvente, proporciona el compuesto halo correspondiente de fórmula II. Los reactivos halogenantes que se puede utilizar incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosfóranos , dihalodifenilfosfóranos, cloruro de oxalilo, fosgeno, tetrafluoruro de azufre y trifluoruro de (dietilamino) azufre. Los preferidos son oxihaluros de fósforo y pentahaluros de fósforo. Para obtener conversión completa, se deben utilizar por lo menos 0.33 equivalentes de oxihaluro de fósforo versus el compuesto de fórmula 1 (es decir, la proporción molar de oxihaluro de fósforo respecto a la fórmula 1 es de por lo menos 0.33), de manera preferible entre aproximadamente 0.33 y 1.2 equivalentes. Para obtener conversión completa, se deben utilizar por lo menos 0.20 equivalentes de pentahaluro de fósforo versus el compuesto de fórmula 1, de manera preferible de entre aproximadamente 0.20 y 1.0 equivalentes. Los solventes típicos para esta halogenación incluyen alcanos halogenados tales como dielorómetaño, cloroformo, clorobutano y similares, solventes aromáticos tales como benceno, xileno, clorobenzeno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, p-dioxano, dietiléter y similares, y otros solventes apróticos polares tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida y similares. Opcionalmente se puede agregar una base orgánica tal como trietilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina o similar. También es una opción la adición de un catalizador tal como N,N-dimetilformamida . Se prefiere el procedimiento en el cual el solvente es acetonitrilo y no está presente como base. Típicamente, no se requieren base ni catalizador cuando se utiliza el solvente de acetonitrilo. El procedimiento preferido se lleva a cabo en mezclar el compuesto de fórmula 1 en acetonitrilo. El reactivo halogenante después se agrega durante un tiempo conveniente y la mezcla después se mantiene a la temperatura deseada hasta que finaliza la reacción. La temperatura de reacción típicamente esta entre aproximadamente 20°C y el punto de ebullición de acetonitrilo, y el tiempo de reacción típicamente es menor de 2 horas. La masa de reacción después se neutraliza con una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y similar o una base orgánica tal como acetato de sodio. El producto deseado, un compuesto de fórmula II se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen extracción, cristalización y destilación. Como se muestra en el esquema de reacción 4, los compuestos de partida de la fórmula II en donde R1 es OSÍC mR1 u OP(0)p(OR2)2 de igual manera se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes de fórmula 1 al poner en contacto X3S(0)mR1 (2) o X3P(0)p(OR2)2, (3) , respectivamente, en donde X3 es un grupo saliente de reacción nucleofilica . Los haluros tales como Cl son particularmente útiles para X3. También son útiles para la fórmula X3S(0)mRa es X3 cuando X3 es OSfO)^1 (es decir, la fórmula 2 es R1S (0) m0S (0) mRx) ; X3 es 0S(0)mRx es particularmente útil cuando R1 es CF3. En vista de su accesibilidad de síntesis y costo relativamente bajo, generalmente se prefiere que X3 sea Cl . Esquema de reacción 4 I II en donde X2 es OSÍOnR1 u OP (0)P(0R2)2, X3 es un grupo saliente y L, R, R1, k, m y p son como se definen previamente. En este método el compuesto de fórmula 1 se pone en contacto con un compuesto de fórmula 2 (para X2 que OS í O mR1 ) o de fórmula 3 (para X2 que es OP ( 0 ) p (OR2 ) 2 ) , típicamente en presencia de un solvente y una base . Los solventes adecuados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares . Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias (por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina) y bases iónicas tales como carbonato de potasio y similares. Se prefiere como la base una amina terciaria. Generalmente se utiliza por lo menos un equivalente (preferiblemente un exceso pequeño, por ejemplo 5-10%) del compuesto de fórmula 2 o de fórmula 3 y la base, en relación al compuesto de fórmula 1, para proporcionar conversión completa. La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura entre -50°C y el punto de ebullición del solvente, de manera más habitual entre aproximadamente 0°C y la temperatura ambiente (es decir, de aproximadamente 15 a 30°C) . La reacción típicamente se completa dentro de un par de horas a varios días; se puede supervisar el avance de la reacción por técnicas conocidas por los expertos en el arte como cromatografía en capa delgada y análisis del espectro de RM ¾. La mezcla de reacción después se trabaja, por ejemplo con lavado con agua, secado de la fase orgánica y evaporación del solvente. El producto deseado, un compuesto de fórmula II, se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen extracción, cristalización y destilación.

Dado que la fórmula lia es un subgénero de la fórmula II, los compuestos de fórmula lia se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula la, el cual es un subgénero de la fórmula 1 por métodos ya descritos para los esquemas de reacción 3 y 4. la en donde R3, R4, Z y n son como se definen para la fórmula lia. Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar por la amplia variedad de metodología de síntesis moderna conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula la se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas 4 y 5 que se indican en el esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5 4 en donde R3, R4, Z y n son como se definen para la fórmula lia. En este método, se pone en contacto un compuesto hidracina de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 5 (un éster de fumarato o éster de maleato o una mezcla de los mismos se puede utilizar) en presencia de una base y de un solvente. La base típicamente es una sal de alcóxido metálico, tal como metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terbutoxido de potasio, terbutoxido de tilio y similar. Se deben utilizar más de 0.5 equivalentes de base versus el compuesto de fórmula 4 , de manera preferible entre 0.9 y 1.3 equivalentes. Se deben utilizar más de 1.0 equivalentes del compuesto de fórmula 5, preferiblemente entre 1.0 y 1.3 equivalentes. Se puede utilizar solventes orgánicos apróticos polares tales como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Los solventes preferidos son alcoholes tales como metanol y etanol . Se prefieren especialmente que el alcohol sea el mismo aquel que constituye el éster de fumarato o de maleato y la base de alcóxido. La reacción típicamente se lleva a cabo al mezclar el compuesto de fórmula 4 y la base en el solvente . La mezcla se puede calentar o enfriar a la temperatura deseada y el compuesto de fórmula 5 se agrega durante cierto período de tiempo. Típicamente, las temperaturas de reacción están entre 0°C y el punto de ebullición del solvente utilizado. La reacción se puede llevar a cabo bajo una presión mayor que la atmosférica con el fin de incrementar el punto de ebullición del solvente. Generalmente se prefieren temperaturas entre aproximadamente 30 y 90°C. El tiempo de adición puede ser tan rápido como lo permita la transferencia de calor. Los tiempos de adición típicos están entre 1 minuto y 2 horas . La temperatura de reacción y el tiempo de adición óptimo varían en base en las identidades de los compuestos de fórmula 4 y fórmula 5. Después de la adición, la mezcla de reacción se puede mantener durante cierto tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo de retención requerido puede ser de 0 a 2 horas . Los tiempos de retención típicos son de 10 a 60 minutos. La masa de reacción después se puede acidificar al agregar un ácido orgánico tal como ácido acético y similar, o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similar. Dependiendo de las condiciones de reacción y en medio de aislamiento, la función -C02R4 en el compuesto de fórmula la se puede hidrolizar a -C02H; por ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede promover dicha hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-C02H) , se puede convertir de regreso a -C02R4 en donde R4 es, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono utilizando métodos de esterificación bien conocidos en la técnica. El producto deseado, un compuesto de fórmula la, se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como cristalización, extracción o destilación. Se considera que una persona experta en la técnica utilizando la descripción precedente puede utilizar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, los siguientes ejemplos deben considerarse como únicamente ilustrativos y no limitantes de la descripción de manera alguna. Las etapas en los siguientes ejemplos ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformación de síntesis general, y los materiales iniciales para cada etapa no necesitan haber sido preparados necesariamente por una vía de preparación particular cuyo procedimiento se describe en otros ejemplos o etapas. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de solventes cromatograficos o cuando se indique de otra manera. Las partes y porcentajes para mezclas de solvente cromatográfico son en volumen, a menos que se indique de otra manera. Los espectros de RM 1H se reportan en ppm de campo descendente a partir de tetrametilsilano; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "c" significa cuartete, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de doblete, "dt" significa doblete de triplete y "s a" significa singulete amplio.

EJEMPLO 1 Preparación de 3-bromo-l- (3-cloro-2 -piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo por sustitución de cloro con bromo Etapa A: Preparación de 2- (3 -cloro-2 -piridinil) -5-oxo-3-pirazolidin-carboxilato de etilo Un matraz de cuatro cuellos, de 2-1 equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno se carga con 250 mi de etanol absoluto y una solución etanolíca de etóxido de sodio (21%, 190 mi, 0.504 moles). La mezcla se calienta a reflujo a aproximadamente 83°C. Después se trata con 3-cloro-2 (1H) -piridinona hidrazona (68.0 g, 0.474 moles), la mezcla se vuelve a calentar a reflujo durante un periodo de 5 minutos. La suspensión amarilla ya después se trata a gotas con maleato de dietilo (88.0 mi, 0.544 moles) durante un periodo de 5 minutos. La velocidad de reflujo se incrementa notablemente durante la adición. Al final de la adición la totalidad del material inicial' se ha disuelto. La solución naranja-rojo resultante se mantiene a reflujo durante 10 minutos. Después de que se enfría a 65°C, la mezcla de reacción se trata con ácido acético glacial (50.0 mi, 0.873 moles) . Se forma un precipitado. La mezcla se diluye con 650 mi de agua, lo que provoca que el precipitado se disuelva. La solución naranja se enfría en baño con hielo. El producto comienza a precipitar a los 28°C. La suspensión se mantiene a aproximadamente 2°C durante 2 horas. El producto se aisla por filtración, se lava con etanol acuoso (40%, 3 x 50 mi) y después se seca al aire en el filtro durante aproximadamente 1 hora. El compuesto del producto del titulo se obtiene como un polvo naranja claro altamente cristalino (70.3 g, 55% de rendimiento) . No se observan impurezas significativas por RMN ¾. RMN ¾ (DMSO-de) 51.22 (t, 3H) , 2.35 (d, 1H) , 2.91 (dd, 1H) , 4.20 (c, 2H) , 4.84 (d, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 10.18 (s, 1H) . Etapa B: Preparación de 3-cloro-l- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-carboxilato de etilo A un matraz de cuatro cuellos, de 2 1 equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo- y entrada de nitrógeno se cargan 1000 mi de acetonitrilo, 2- (3-cloro-2-piridinil) -5-oxo-3-pirazolidincarboxilato de etilo (es decir, el producto de la etapa A) (91.0 g, 0.337 moles) y oxicloruro de fósforo (35.0 mi, 0.375 moles) . Al agregar el oxicloruro de fósforo, la mezcla se auto calienta de 22 a 25°C y se forma un precipitado. La suspensión amarillo claro se calienta a reflujo a 83°C durante un período de 35 minutos, después de lo cual el precipitado se disuelve. La solución naranja resultante se mantiene a reflujo durante 45 minutos, después de lo cual se vuelve negra-verde. El condensador de reflujo se sustituye con una capa gruesa de destilación y se separan por destilación 650 mi del solvente. Un segundo matraz de cuatro cuellos de 2 1 equipado con un agitador mecánico se carga con carbonato de sodio (130 g, 1.55 moles) y 400 mi de agua. La mezcla de reacción concentrada se agrega a la suspensión de bicarbonato de sodio durante un período de 15 minutos . La mezcla bifásica resultante se agita vigorosamente durante 20 minutos, tiempo en el cual ha cesado la producción de gas . La mezcla se diluye con 250 mi de diclorometano y después se agita durante 50 minutos. La mezcla se trata con 11 g de auxiliar de tierra de diatomáceos CeliteMR 545 y después se filtra para separar una sustancia alquitanosa negra que impide la separación de fases. Dado que el filtrado es lento para separase en fases distintas, se diluye con 200 mi de diclorometano y 200 mi de agua y se trata con 15 g adicionales de Celite MR 545. La mezcla se filtra y el filtrado se transfiere a un embudo de separación. Se separa la capa orgánica verde oscuro más pesada. Se vuelve a filtrar una capa de 50 mi de retraso y después se agrega a la capa orgánica. Los 800 mi de solución orgánica se tratan con 30 g de sulfato de magnesio y 12 g de gel de sílice, y la suspensión se agita magnéticamente durante 30 minutos. La suspensión se filtra para separar el sulfato de magnesio y el gel de sílice, el cual se vuelve de color azul-verde profundo. La torta de filtro se lava con 100 mi de diclorometano . El filtrado se concentra en un evaporador giratorio. El producto consiste de un aceite ámbar oscuro (92.0 g, 93% de rendimiento). Las únicas impurezas apreciables observadas por RMN 1H son 1% de material inicial y 0.7% de acetonitrilo . RMN ¾ (DMS0-ds)6 1.15 (t, 3H) , 3.26 (dd, 1H) , 3.58 (dd, 1H) , 4.11 (c, 2H) , 5.25 (dd, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) . Etapa C: Preparación de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo Se hace pasar bromuro de hidrógeno a través de una solución de 3-cloro-l- (3 -cloro-2-piridinil) - , 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (es decir, producto de la etapa B) (8.45 g, 29.3 mmoles) en 85 mi de dibromometano . Después de 90 minutos cesa el flujo de gas y la mezcla de reacción se lava con 100 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un aceite (9.7 g, 99% de rendimiento), el cual cristaliza al dejar reposar. RMN ¾ (CDC13) d 1.19 (t, 3H) , 3.24 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 9.3, 17.3 Hz, 1H) , 3.44 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 11.7, 17.3 Hz, 1H),4.18 (c, 2H) , 5.25 (X de ABX, 1H, J = 9.3, 11.9 Hz) , 6.85 (dd, J = 4.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H) .

EJEMPLO 2 Preparación de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pírazol-5-carboxilato de etilo por sustitución de tosilato con bromo Etapa A: Preparación de 1- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-3- [ [ (4-metil-fenil) sulfonil] oxi] -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo Se agrega a gotas trietilamina (3.75 g, 37.1 mmoles) a una mezcla de 2- (3-cloro-2-piridinil) -5-oxo-3-pirazolidincarboxilato de etilo (es decir, el producto del ejemplo 1, etapa A) (10.0 g, 37.1 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (7.07 g, 37.1 mmoles) en 100 mi de diclorometano, a 0°C. Se agregan porciones adicionales de cloruro de p-toluensulfonilo (0.35 g, 1.83 mmoles) y trietilamina (0.19 g, 1.88 mmoles) . Después se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla después se diluye con 200 mi de diclorometano y se lava con agua (3 x 70 mi) . La fase orgánica se seca y se evapora para dejar el producto del título como un aceite (13.7 g, 87% de rendimiento) el cual forma cristales lentamente. El producto recristaliza a partir de acetato de etilo/hexanos fundidos a 99.5-100°C. IR (nujol) : 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm"1. RMN ¾ (CDC13) d 1.19 (t, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 3.12 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 17.3, 9 Hz, 1H) , 3.33 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 17.5, 11.8 Hz, 1H) , 4.16 (c, 2H) , 5.72 (X de ABX, J = 9, 11.8 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J = 4.6, 7.7 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 1.4, 4.6 Hz, 1H) . Etapa B: Preparación de 3-bromo-l- (3 -cloro-2 -piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo Se hace pasar bromuro de hidrógeno a través de una solución de 1- (3-cloro-2-piridinil) - , 5-dihidro~3- [ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi] -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (es decir, el producto de la etapa A) (5 g, 11.8 mmoles) en 50 mi de dibromometano . Después de aproximadamente 60 minutos, cesa el flujo de gas y la mezcla de reacción se lava con 50 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un aceite (3.92 g, 100% de rendimiento) el cual cristaliza al dejar reposar. El espectro de MN ¾ del producto al reportado para el producto del ejemplo 1, etapa C. EJEMPLO 3 Preparación de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo por sustitución de benzensulfonato con bromo Etapa A: Preparación de 1- (3-cloro-2-piridinil) -4 , 5-dihidro-3- [ (fenil-sulfonil) oxi] -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo Se agrega a gotas, durante 1 h, trietilamina (1.85 g, 18.5 mmoles) a una mezcla de 2- (3-cloro-2-piridinil) -5-oxo-3 -pirazolidincarboxilato de etilo (es decir, el producto del ejemplo 1, etapa A) (5.0 g, 18.5 mmoles) y cloruro de benzensulfonilo (3.27 g, 18.5 mmoles) en 20 mi de diclorometano a 0°C. No se permite que la temperatura exceda de 1°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 adicionales, se agrega una porción adicional de cloruro de benzensul fonilo (0.5 g, 1.85 mmoles) . Después se agrega a gotas a la mezcla una porción adicional de tri'etilamina (0.187 g, 1.85 mmoles) . Después de agitar durante 0.5 h adicionales, la mezcla se divide entre 100 mi de agua y 100 mi de diclorometano. La capa orgánica se seca con MgS04 y se evapora para proporcionar el producto del titulo como un sólido naranja (7.18 g, 94% de rendimiento) . El producto recristaliza a partir de acetato de etilo/hexanos fundidos a 84-85°C. IR (nujol) : 1737, 1639, 1576, 1448, 1385, 1346, 1302, 1233, 1211, 1188, 1176, 1088, 1032, 944, 910, 868, 846 cm"1. RMN ¾ (CDC13)6 1.19 (t, 3H) , 3.15 (l/2 de AB en patrón ABX, J = 11.8, 17.3 Hz, 1H) , 3.36 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 11.8, 17.3 Hz, 1H) , 4.17 (c, 2H) , 5.23 (X de ABX, J = 8.8, 11.8 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.71-7.55 (m, 4H) , 8.01 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H) , 8.08 (dd, J = 1.0, 2.6 Hz, 2H) .

Etapa B: Preparación de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo Una solución de 1- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro- 3 - [ ( fenilsulfonil ) oxi ] -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (es decir, el producto de la etapa A) (1.0 g, 2.44 minóles) en 4 mi de ácido acético se agrega a una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (33%, 1.2 g, 4.89 mmoles) . Después de aproximadamente 1 h, la mezcla de reacción se agrega a una solución saturada de 100 mi de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La mezcla después se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) y los extractos combinados se secan con MgS04 y se evaporan para proporcionar el producto del título como un aceite (0.69 g, 85% de rendimiento) el cual cristaliza lentamente. El espectro de RMN 1H es el mismo reportado en el producto del ejemplo 1, etapa C . Mediante los procedimientos descritos en la presente junto con los métodos conocidos en la técnica, los compuestos de fórmula II se pueden convertir en compuestos de fórmula I como se ilustra en las fórmulas la y lia en la tabla 1. En la tabla se utilizan las siguientes abreviaturas: t es terciario, s es secundario, n es normal, i es iso, Me es metilo, Et es etilo, Pr es propilo, i-Pr es isopropilo, t-Bu terbutilo y Ph es fenilo.

-CI -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl ^sBr; X2es OS(0)2Ph-4-Me Z is N ZesCH ZesCCl ZesCBr R3 R4 R3 R4 R3 R4 K3 R3 R4 R R4 T¾ R4 R3 R4 -Cl H 3-Br H 3-Cl H. 3-Br H 3-CI H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H -CI Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me -Cl Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et -Cl «-Pr 3-Br «-Pr 3-Cl n-Pr 3-Br 7z-Pr 3-Cl 7z-Pr 3-Br »-Pr 3-CI zz-Pr 3-Br 7i-Pr -Cl z-Pr 3-Br z-Pr 3-Cl z-Pr 3-Br z-Pr 3-CI z-Pr 3-Br i-Pr 3-CL z-Pr 3-Br z-Pr -Cl TZ-BU 3-Br zz-Bu 3-Cl ?!-Bu 3-Br TZ-BU 3-Cl TJ-BU 3-Br JZ-BU 3-Cl «-Bu 3-Br zz-Bu -Cl z"-Bu 3-Br ¡"-Bu 3-Cl i-Bu 3-Br z-Bu 3-Cl i-Bu 3-Br i-Bu 3-Cl z-Bu 3-Br z'-Bu -CI Í-BU 3-Br í-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br Í-BU 3-Cl Í-BU 3-Br Í-BU 3-Cl í-Bu 3-Br Í-BU -Cl í-Bu 3-Br z-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br í-Bu 3-a í-Bu 3-Br Z-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br í-Bu ÍesBn XZesOSCC oMe ZesN Ze CH es CC1 Z is CBr R4 I R3 EÍ El El 3¿ El Rl El R3 R! El El I El El -Cl H 3-Br H 3-C1 H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H -C1 Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me -C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et -C1 /¡-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr -C1 /-Pr 3-Br !-Pr 3-C1 /-Pr 3-Br !-Pr 3-CI z-Pr •3-Br i-Pr 3-C1 /-Pr 3-Br í-Pr -C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 - n-Bu 3-Br «-Bu -C1 í-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 /-Bu 3-Br j-Bu 3-Cl /-Bu 3-Br /-Bu 3-C1 í-Bu 3-Br i-Bu -C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bvi 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 Í-BU 3-Br Í-BU -C1 /-Bu 3-Br i-Eu 3-C1 /-Bu 3-Br r-Bu 3-Cl /-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 í-Bu 3-Br /-Bu X^s Br. ^sCl ZesN Z^sCH ZesCCl Z is CBr R3 R4 El p¿ El I El El El I R3 El El R3 El -CL . H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H -Cl Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me Me 3-Br Me 3-Cl Me - 3-Br Me -Cl Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et -Cl ;;-Pr 3-Br n-Pr 3-Cl H-Pr 3-Br n-Pr 3-Cl n-Pr 3-Br n-Pr 3-Cl n-Pr 3-Br n-Pr -Cl ¡-Pr 3-Br í-Pr 3-Cl /-Pr 3-Br Í-Pr 3-Cl /-Pr 3-Br /-Pr 3-Cl /-Pr 3-Br /-Pr -Cl n-Bu 3-Br n-Bu 3-Cl n-Bu 3-Br «-Bu 3-Cl n-Bu 3-Br n-Bu 3-Cl n-Bu 3-Br n-Bu -Cl /-Bu 3-Br /-Bu 3-Cl /-Bu 3-Br /-Bu 3-Cl /-Bu 3-Br /-Bu 3-Cl /-Bu 3-Br /-Bu -Cl í-Bu 3-Br s-Bu 3-Cl s-Bu 3-Br s-Bu 3-Cl s-Bu 3-Br s-Bu 3-Cl s-Bu 3-Br s-Bu -Cl í-Bu 3-Br í-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br r-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br í-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br /-Bu X1 esCl; 2es OS(0)2Ph- -Me sN Zes CH ZesCCl es Z is CBr E! R! El El 3 El E¿ El El El El El E! s El El 3-Cl H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H 3-Cl H 3-Br H 3-Cl Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me 3-Cl Me 3-Br Me 3-Cl Et 3-Br Et 3-Cl " Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et 3-Cl Et 3-Br Et 3-Cl n-Pr 3-Br n-Pr 3-Cl n-Pr 3-Br n-Pr 3-Cl n-Pr 3-Br n-Pr 3-Cl n-Pr 3-Br n-Pr 3-Cl /-Pr 3-Br /-Pr 3-Cl /-Pr 3-Br /-Pr 3-Cl /-Pr 3-Br /-Pr 3-Cl /-Pr 3-Br /-Pr 3-Cl ;i-Bu 3-Br 7!-Bu 3-Cl n-Bu 3-Br ;¡-Bu 3-Cl n-Bu 3-Br n-Bu 3-Cl n-Bu 3-Br n-Bu 3-Cl /-Bu 3-Br i-Bu 3-Cl i-Bu 3-Br /-Bu 3-Cl i-Bu 3-Br /-Bu 3-Cl /-Bu 3-Br /-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br s-Bu 3-Cl s-Bu 3-Br s-Bu 3-Cl s-Bu 3-Br s-Bu 3-Cl j-Bu 3-Br s-Bu 3-Cl f-Bu 3-Br Í-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br /-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br í-Bu 3-Cl í-Bu 3-Br í-Bu El método de preparación 3-halo-4 , 5-dihidro-lH-pirazol de la presente invención se puede utilizar para preparar una amplia variedad de compuestos de fórmula I que son útiles como intermediarios para la preparación de agentes para la protección de cosechas, sustancias farmacéuticas y otras sustancias químicas finas. El anexo 3 incluye ej-emplos de 3~halo- , 5-dihidro-lH-pirazoles los cuales se pueden preparar de acuerdo con el método de la presente invención a partir de , 5-dihidro-lH-pirazoles correspondientes que tienen los sustituyentes OS t CO mR1 OS(0) 2CH3 o OS(0)2Ph, OP (0)p ( OR2 ) 2 , (por ejemplo 0P(0)(0 e)2) o un sustituyente de halógeno diferente (por ejemplo Cl que sustituye a Br, o Br que sustituye a Cl) , que incluye 3-halo-4 , 5-dihidro-lH-pirazoles los cuales son útiles en la preparación de productos que tienen utilidad funguicida, herbicida o de regulador de crecimiento de plantas. Estos ejemplos deben de considerarse como ilustrativos pero no limitantes del diverso alcance de aplicabilidad del método de la presente invención. Otros compuestos preparables de acuerdo con' el método de la presente invención pueden ser útiles para la preparación de productos farmacéuticos tales como antiinflamatorios, inhibidores de alergia, anticonvulsivos, agentes sedantes, etc . Ejemplo de fórmulas 3 Entre los compuestos susceptibles de ser preparados de acuerdo con el método de la presente invención, los compuestos de fórmula la son particularmente útiles para preparar compuestos de fórmula III en donde Z, X1, R3 y n son como se definen en lo anterior; R6 es CH3, F, Cl o Br; R7 es F, Cl, Br, I o CF3; R8a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8b es H o CH3. De manera preferible, Z es N, n es 1, y R3 es Cl o Br y se encuentra en la posición 3. Los compuestos de fórmula III son útiles como insecticidas, como se describe, por ejemplo, en la publicación PCT No. WO 01/70671 publicada el 27 de septiembre del 2001, asi como en la solicitud de Patente E.ü. 60/324,173 presentada el 21 de septiembre del 2001, la solicitud de patente E.U. 60/323,941 presentada el 21 de septiembre del 2001 y la solicitud de patente de E.ü. 60/369,661 presentada el 2 de abril del 2002. La preparación de los compuestos de fórmula 8 y de fórmula III se describe en la solicitud de patente de E.U. 60/400352 presentada el 31 de julio del 2002 [BA9308 US PRV] y la solicitud de patente de E.U. 60/446438 presentada el 11 de febrero del 2003 [??9308 US PRV1] e incorporadas en la presente en su totalidad como referencia; asi como la solicitud de patente de E.U. 60/369, 660 presentada el 2 de abril del 2002. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula la por el procedimiento indicado en los esquemas de reacción 6 a 9. Como se ilustra en el esquema de reacción 6, se trata un compuesto de fórmula la con un agente oxidante opcionalmente en presencia de ácido. Esquema de reacción 6 en donde R3, R4, Z, X1 y n son como se definen previamente para la fórmula la. Un compuesto para la fórmula la, en donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se prefiere como material inicial para esta etapa. El agente oxidante puede ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato de potasio, persulfato de sodio, persulfato de amonio, monopersulfato de potasio (por ejemplo Oxone ) o permanganato de potasio. Para obtener conversión completa, se debe utilizar por lo menos un equivalente de agente oxidante versus el compuesto de fórmula la, de manera preferible de aproximadamente 1 a 2 equivalentes. Esta oxidación típicamente se lleva a cabo en presencia de un solvente. El solvente puede ser un éter, tal como tetrahidrofurano , p-dioxano y similar, un éster orgánico tal como acetato de etilo, carbonato de dimetilo y similar, o uno orgánico aprótico polar tal como , - dimet i 1 f ormamida , acetonitrilo y similar. Los ácidos adecuados para uso en la etapa de oxidación incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido benzoico y similares. Cuando se utiliza el ácido, debe utilizarse en más de 0.1 equivalentes versus el compuesto de fórmula la. Para obtener conversión completa, se pueden utilizar uno a cinco equivalentes de ácido. Para los compuestos de fórmula la, en donde Z es CR5 , el oxidante preferido es peróxido de hidrógeno y la oxidación preferiblemente se lleva a cabo en ausencia de ácido. Para los compuestos de fórmula la en donde Z es N, el oxidante preferido es persulfato de potasio y la oxidación preferiblemente se lleva a cabo en presencia de ácido sulfúrico. La reacción se puede llevar a cabo al mezclar el compuesto de fórmula la en el solvente deseado y, si se utiliza, el ácido. El oxidante después se puede agregar a una velocidad conveniente. La temperatura de reacción típicamente varía desde una temperatura tan baja como 0°C hasta el punto de ebullición del solvente con el fin de obtener un tiempo de reacción razonable para completar la reacción, preferiblemente menos de 8 horas. El producto deseado, un compuesto de fórmula 6 se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen extracción, cromatografía, cristalización y destilación. Los compuestos de ácido carboxílico de fórmula 6, en donde R4 es H, se pueden preparar por hidrólisis a partir de los compuestos de éster correspondientes de fórmula 6, en donde, por ejemplo, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de éster carboxílico se pueden convertir a compuestos de ácido carboxílico por numerosos métodos que incluyen la separación nucleofílica bajo condiciones anhidras o métodos hidrolíticos que involucran el uso ya sea de ácidos o bases (véase T. W. Greene y P. G. M. uts, Protective Groups in Organic Síntesis, 2nd ed. , John iley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 para una revisión de métodos) .

Para compuestos de fórmula 6, se prefieren métodos hidrollticos catalizados por base. Las bases adecuadas incluyen hidroxidos de metal alcalino (tal como litio, sodio o potasio) . Por ejemplo, se puede disolver un éster en una mezcla de agua y un alcohol tal como etanol. Mediante tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el éster se saponifica para proporcionar la sal de sodio o de potasio del ácido carboxllico. La acidificación con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, proporciona el ácido carboxllico de fórmula 6 en donde R4 es H. El ácido carboxllico se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica que incluyen extracción, destilación y cristalización. El acoplamiento de un ácido pirazol carboxllico de fórmula 6 en donde R4 es H con un ácido antranilico de fórmula 7 proporciona la benzoxazinona de fórmula 8. En el esquema de reacción 7, se prepara una benzoxazinona de fórmula 8 directamente por medio de la adición en secuencia de cloruro de metansulfonilo en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina a un ácido pirazolcarboxílico de fórmula 6, en donde R4 es H, seguido por la adición de un ácido antranilico de fórmula 7, seguido por una segunda adición de una amina terciaria y cloruro de metansulfonilo .

Esquema de reacción 7 3. amina terciaria 4. MeS(0)2Cl en donde R3, R6, R7, X1, Z y n son como se definen para la fórmula III. Este procedimiento generalmente proporciona buenos rendimientos de la benzoxazinona . El esquema de reacción 8 muestra una preparación alternativa de benzoxazinonas de fórmula 8 que involucra el acoplamiento de un cloruro de ácido de pirazol de fórmula 10 con un anhídrido isatoico de fórmula 9 para proporcionar la benzoxazinona de fórmula 8 directamente. Esquema de reacción 8 en donde R3, R6, R7, X1, Z y n son como se definen para la fórmula III. Los solventes tales como piridina o piridina/acetonitrilo son adecuados para esta reacción. Los cloruros de ácido de fórmula 10 están disponibles de los ácidos correspondientes de fórmula 6, en donde R4 es H por procedimientos conocidos tales como cloración con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por la reacción de benzoxazinonas de fórmula 8 con alquilaminas de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (metil) amina de fórmula 11, como se indica en el esquema de reacción 9. Esquema de reacción 9 ?? en donde R3, R6, R7, R8 , R8b, X1, Z y n son como se definen previamente. La reacción se puede llevar a cabo pura o en una diversidad de solventes adecuados que incluyen acetonitrilo, tetrahidrofu ano, dietiléter, diclorometano o cloroformo con temperaturas óptimas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción general de las benzoxazinonas con aminas para producir antanilamidas está bien documentada en la literatura química. Para una revisión de la química de la benzoxazinona véase Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y las referencias que se mencionan en ese documento. Véase también Coppola, J". Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. ün método para preparar un compuesto 3-halo-4 , 5-dihidro-lH-pirazol de fórmula I
2. I en donde L es una porción de carbono opcionalmente sustituida; cada R se selecciona independientemente de porciones de carbono opcionalmente sustituidas; k es un número entero de 0 a 4; y X1 es halógeno; el método está caracterizado porque comprende: poner en contacto un compuesto 4,5-dihidro pirazol de fórmula II
3. II en donde X2 es OSÍO)^1, OP(0)p(OR2)2 o un halógeno diferente de X1; m es 1 ó 2 ; p es 0 ó 1;
4. R1 se selecciona de alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo y halógeno; y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo y halógeno con un compuesto de la fórmula HX1 en presencia de un solvente adecuado. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 2 y p es 1. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X2 es halógeno u OStO^R1. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X2 es Cl u OSCC mR1 y R1 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo o 4-metilfenilo .
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es Cl o Br.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es de fórmula la la y el compuesto de fórmula II es de fórmula lia lia en donde cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, - CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) amino, alquilcarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono o trialquilsililo de 3 a 6 átomos de carbono; R4 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; Z es N o CR5; R5 es H o R3; y n es un número entero de 0 a 3
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Z es N, n es 1 y R3 es Cl o Br, y se encuentra en la posición 3.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X1 es Br, X2 es Cl u OSfOJmR1, m es 2 y R1 es fenilo o 4-metilfenilo .
10. 10. Un método para preparar un compuesto de fórmula III en donde X1 es halógeno; cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alguinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, N02, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) amino, alquilcarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono o trialquilsililo de 3 a 6 átomos de carbono; Z es N o CR5; R5 es H o R3; Rs es C¾, F, Cl o Br; R7 es F, Cl, Br, I o CF3 ; R8a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8b es H o C¾; y n es un número entero de 0 a 3 utilizando un compuesto de fórmula la la en donde R4 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; el método está caracterizado porque : se prepara el compuesto de fórmula la por el método de conformidad con la reivindicación 6.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10 , caracterizado porque R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z es N, n es 1 y R3 es Cl o Br y se encuentra en la posición 3.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X1 es Br, X2 es Cl u OStC mR1, m es 2 y R1 es fenilo o 4-metilfenilo .