JP4633462B2 - ３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾールの製造方法 - Google Patents

Description

３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを製造するためのさらなる方法に対する必要性が存在する。かかる化合物としては、作物保護剤、医薬品および他のファインケミカルスを製造するための有用な中間体が挙げられる。

３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの製造に関して、いくつかの方法が報告されている。例えば、非特許文献１は、相当するオキソ−ピラゾリジンをオキシ塩化リンと接触させることによる３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの製造を報告する。非特許文献２は、相当する３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールから製造されるジアゾニウム塩中間体を経由して、３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの製造を開示する。非特許文献３は、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用するグリオキシル酸のヒドラゾンの脱カルボキシル塩素化によって形成される塩化ヒドラジドイル中間体による、アクリル酸エステルの双極子環付加によって、３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの製造を開示する。特に、広範囲の化学構造普遍性の方法であり、かつ工業量で市販品として入手可能である比較的低価格な試薬を使用する、別の方法に関する必要性が存続する。

Ｊ．Ｐ．チュップ（Ｊ．Ｐ．Ｃｈｕｐｐ）、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）１９９４、３１、１３７７−１３８０ Ｍ．Ｖ．ゴレリック（Ｍ．Ｖ．Ｇｏｒｅｌｉｋ）ら、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．１９８５、２１、７７３−７８１（Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ １９８５，２１（４），８５１−８５９の英訳） Ｋ．Ｋ．バッハ（Ｋ．Ｋ．Ｂａｃｈ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）１９９４、５０（２５）、７５４３−７５５６

発明の要旨

本発明は、式Ｉ

［式中、Ｌは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
各Ｒは独立して場合により置換されていてもよい炭素部分から選択され、
ｋは０〜４の整数であり、
そしてＸ^１はハロゲンである］
の３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物を製造する方法に関する。

この方法は、式ＩＩ

［式中、Ｘ^２はＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１、ＯＰ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２またはＸ^１以外のハロゲンであり、
ｍは１または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ^１はアルキルおよびハロアルキル；ならびに場合によりアルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択され、そして
各Ｒ^２は独立してアルキルおよびハロアルキル；ならびに場合によりアルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択される］
の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物を、適切な溶媒の存在下で、式ＨＸ^１の化合物と接触させることを含んでなる。

また本発明は、式ＩＩＩ

［式中、
Ｘ^１はハロゲンであり、
各Ｒ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８ジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３〜Ｃ_８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ_３〜Ｃ_６トリアルキルシリルであり、
ＺはＮまたはＣＲ^５であり、
Ｒ^５はＨまたはＲ^３であり、
Ｒ^６はＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３であり、
Ｒ^８ａはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^８ｂはＨまたはＣＨ_３であり、そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物を、式Ｉａ

［式中、Ｒ^４はＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］
の化合物を使用して製造する方法にも関する。

この方法は、上記方法によって式Ｉａの化合物（すなわち、式Ｉの亜属）を製造することを特徴とする。

発明の詳細な記述
本明細書の記述において、用語「炭素部分」は、炭素原子が４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール環の骨格鎖に連結している基を指す。炭素部分ＬおよびＲ（Ｒ^４を含む）が反応中心から離れている置換基である場合、それらは、合成有機化学の近代方法によって製造可能な、様々な炭素ベース基を包括し得る。本発明の方法は、一般的に、広範囲の式Ｉの出発化合物および式ＩＩの生成化合物に適用可能である。当業者は、特定の基がハロゲン化水素に対して感応性であり、反応条件下で変換され得ることを認識するであろう。また当業者は、特定の基が塩基性であり、そしてハロゲン化水素によって塩を形成し得、従って本発明の方法が追加のハロゲン化水素を必要とし得ることも認識するであろう。

従って、「炭素部分」は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、それは、直鎖または分枝鎖であり得る。また「炭素部分」は、炭素環および複素環も含み、それは、飽和、部分的飽和または完全不飽和であり得る。さらに、ヒュッケル則が満たされる場合、不飽和環は芳香族であり得る。炭素部分の炭素環および複素環は、一緒に連結している複数の環を含んでなる多環式環系を形成し得る。用語「炭素環」は、環骨格鎖を形成する原子が炭素のみから選択される環を示す。用語「複素環」は、環骨格鎖原子の少なくとも１個が炭素以外である環を示す。「飽和炭素環」は、単結合によってもう一方と連結している炭素原子からなる骨格鎖を有する環を指し、特記されない限り、残りの炭素原子価は、水素原子によって占められる。用語「芳香族環系」は、多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である完全不飽和炭素環および複素環を示す。芳香族は、各環原子が本質的に同一平面に存在し、かつ環平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、かつ（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０または正の整数である場合、環に関連してヒュッケル則に従うことを表す。用語「芳香族炭素環系」は、完全芳香族炭素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である炭素環を含む。用語「非芳香族炭素環系」は、環系における環がいずれも芳香族ではない完全飽和炭素環ならびに部分的または完全不飽和炭素環を示す。用語「芳香族複素環系」および「芳香族複素環」は、完全芳香族複素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である複素環を含む。用語「非芳香族複素環系」は、環系における環がいずれも芳香族ではない完全飽和複素環ならびに部分的または完全不飽和複素環を示す。用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、芳香族環が分子の残りの部分への連結を提供する炭素環または複素環もしくは環系を示す。

Ｌ、ＲおよびＲ^４に関して明示される炭素部分は、場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらの炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。実例となる任意の置換基としては、それぞれさらに場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノおよびアリールオキシカルボニルアミノ；ならびにハロゲン、シアノ、およびニトロが挙げられる。任意のさらなる置換基は、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシのような、Ｌ、ＲおよびＲ^４に対して追加の置換基を与えるために置換基自体に関して上記で説明されたもののような基から独立して選択される。さらなる例として、アルキルアミノはアルキルによってさらに置換され得、ジアルキルアミノが得られる。また１個もしくは２個の水素原子を２個の置換基のそれぞれまたは１個の置換基から比喩的に除去し、そして分子構造を支持し、そして基を連結して、置換基を支持する分子構造に縮合または結合された環式および多環式構造を製造するために、置換基を一緒に結合することもできる。例えば、フェニル環に結合された隣接するヒドロキシ基とメトキシ基とを一緒に結合することにより、連結基−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を含有する縮合ジオキソラン構造が得られる。ヒドロキシ基と、それが結合されている分子構造とを一緒に結合することにより、エポキシドを含む環状エーテルを得ることができる。また実例となる置換基としては酸素も挙げられ、これは、炭素に結合された場合、カルボニル官能性を形成する。同様に、イオウは、炭素に結合された場合、チオカルボニル官能性を形成する。炭素部分ＬまたはＲ内で、置換基を一緒に結合することによって、環および多環構造を形成することができる。また、少なくとも２個のＲ部分、またはＬ部分および少なくとも１個のＲ部分が同一基に含有される（すなわち、環系が形成される）実施態様も、炭素部分ＬおよびＲの実例である。４，５−ジヒドロピラゾール部分が１個の環を構成する場合、同一基に含有される２つの近接配置のＲ部分、またはＬおよびＲ部分は、縮合二環式または多環式環系を生じる。同一基に含有される２つのジェミナル配置のＲ部分は、スピロ環系を生じる。

本明細書に記述される場合、単独または「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで使用される用語「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または種々のブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。用語「１−２アルキル」は、１つまたは２つの置換に利用可能な位置が、独立して選択されるアルキルであることを示す。「アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ならびに種々のブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルケンが挙げられる。「アルケニル」としては、１，２−プロパジエニルおよび２，４−ヘキサジエニルのようなポリエンも挙げられる。「アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ならびに種々のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキンが挙げられる。「アルキニル」としては、２，５−ヘキサジイニルのような複数の三重結合から構成される部分も挙げることができる。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびに種々のブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。「アルケニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルケニルオキシ部分が挙げられる。「アルケニルオキシ」の例としては、Ｈ_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯおよびＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｏが挙げられる。「アルキニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルキニルオキシ部分が挙げられる。「アルキニルオキシ」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_３Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯおよびＣＨ_３Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２Ｏが挙げられる。「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ならびに種々のプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体のような分枝鎖または直鎖アルキルチオ部分が挙げられる。「アルキルスルフィニル」としては、アルキルスルフィニル基の両エナンチオマーが挙げられる。「アルキルスルフィニル」の例としては、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）、ならびに種々のブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニル異性体が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）_２、ならびに種々のブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」等は、上記例と同様に定義される。「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ_３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）、ならびに種々のブトキシまたはペントキシカルボニル異性体が挙げられる。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルコキシ」としては、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのような、酸素原子によって連結された同一基が挙げられる。「シクロアルキルアミノ」は、アミノ窒素原子がシクロアルキル基と水素原子とに結合されていることを意味し、そしてシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノのような基が挙げられる。「（アルキル）（シクロアルキル）アミノ」は、水素原子がアルキル基によって置換されているシクロアルキルアミノ基を意味し、例としては、（メチル）（シクロプロピル）アミノ、（ブチル）（シクロブチル）アミノ、（プロピル）シクロペンチルアミノ、（メチル）シクロヘキシルアミノ等のような基が挙げられる。「シクロアルケニル」としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルのような基、ならびに１，３−および１，４−シクロヘキサジエニルのような１より多い二重結合を有する基が挙げられる。

用語「ハロゲン」としては、単独または「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。用語「１−２ハロゲン」は、１つまたは２つの置換に利用可能な位置が、独立して選択されるハロゲンであることを示す。さらに「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語で使用される場合、前記アルキルは、同一であっても、または異なっていてもよいハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ_３Ｃ、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２およびＣＦ_３ＣＣｌ_２が挙げられる。

置換基中の全炭素原子数を接頭辞「Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊ」で表し、ここで、ｉおよびｊは、例えば１〜３の数であり、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルは、メチルからプロピルを示す。

本発明の方法に適切な式ＩおよびＩＩの大きさに対する明確な限定はないが、典型的に、式ＩＩは、４〜１００、より一般的に４〜５０、そして最も一般的に４〜２５の炭素原子、および３〜２５、より一般的に３〜１５、そして最も一般的に３〜１０のヘテロ原子を含んでなる。ヘテロ原子は、一般的に、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素およびリンから選択される。式ＩおよびＩＩの２個のヘテロ原子は、ジヒドロピラゾール環窒素原子であり、Ｘ^１はハロゲンであり、そしてＸ^２は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。

ＬおよびＲ（Ｒ^４を含む）の大きさに対して明確な限定はないが、ＬおよびＲ（Ｒ^４を含む）における場合により置換されていてもよいアルキル部分は、一般的に、１〜６個の炭素原子、より一般的に１〜４個の炭素原子、そして最も一般的に１〜２個の炭素原子をアルキル鎖中に含む。ＬおよびＲ（Ｒ^４を含む）における場合により置換されていてもよいアルケニルおよびアルキニル部分は、一般的に、２〜６個の炭素原子、より一般的に２〜４個の炭素原子、そして最も一般的に２〜３個の炭素原子をアルケニルまたはアルキニル鎖中に含む。

また、Ｒ^１およびＲ^２に関して記載された基の大きさに対して明確な限定はないが、アルコキシおよびハロアルキルのような誘導体を含むアルキルは、一般的にＣ_１〜Ｃ_６、より一般的にＣ_１〜Ｃ_４、そして最も一般的にＣ_１〜Ｃ_２である。

上記で示される通り、炭素部分Ｌ、ＲおよびＲ^４は（中でも）芳香族環または環系である。芳香族環または環系の例としては、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環、芳香族８員、９員もしくは１０員縮合カルボビシクロ環系および芳香族８員、９員もしくは１０員縮合ヘキサビシクロ環系が挙げられ、ここでは各環または環系は場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらのＬおよびＲ炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。これらの炭素部分は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子において、水素以外の置換基によって水素原子を置換することにより、適応可能な限り多くの任意の置換基によって置換されていてもよい。一般的に、任意の置換基の数は（存在する場合）、１〜４の範囲に及ぶ。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよいフェニルの例は、提示１においてＵ−１として説明される環であり、ここではＲ^ｖはいずれかの水素以外の置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよい芳香族８員、９員もしくは１０員縮合カルボビシクロ環系の例としては、場合により提示１においてＵ−８５として説明される１〜４個の置換基によって置換されていてもよいナフチル基、および場合によりＵ−８６として説明される１〜４個の置換基によって置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよい５員もしくは６員芳香族複素環の例としては、提示１に説明される環Ｕ−２〜Ｕ−５３が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは１〜４の整数である。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよい芳香族８員、９員もしくは１０員縮合ヘテロビシクロ環系の例としては、提示１に説明される環Ｕ−５４〜Ｕ−８４が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。ＬおよびＲの他の例としては、場合により提示１においてＵ−８７として説明される１〜４個の置換基によって置換されていてもよいベンジル基、および場合によりＵ−８８として説明される１〜４個の置換基によって置換されていてもよいベンゾイル基が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。

構造Ｕ−１〜Ｕ−８５においてＲ^ｖ基が示されるが、それらは任意の置換基であるため、存在する必要はないことは注目されるべきである。それらの原子価を充填するために置換を必要とする窒素原子は、ＨまたはＲ^ｖによって置換される。ここで注目すべき点は、いくつかのＵ基は、４未満のＲ^ｖ基によってのみ置換され得ることである（例えば、Ｕ−１４、Ｕ−１５、Ｕ−１８〜Ｕ−２１およびＵ−３２〜Ｕ−３４は、１個のＲ^ｖによってのみ置換され得る）。ここで注目すべき点は、（Ｒ^ｖ）_ｒとＵ基との間の結合点が固定されていない状態で図示される場合、（Ｒ^ｖ）_ｒはＵ基のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子に結合可能であることである。ここで注目すべき点は、Ｕ基上の結合点が固定されていない状態で図示される場合、Ｕ基のいずれかの利用可能な炭素を通して、水素原子を置換することにより、Ｕ基は式ＩおよびＩＩの残りの部分に結合可能であることである。

上記で示される通り、炭素部分Ｌ、ＲおよびＲ^４は（中でも）飽和または部分的飽和炭素環および複素環であり、これらはさらに場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらのＬおよびＲ炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。これらの炭素部分は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子において、水素以外の置換基によって水素原子を置換することにより、適応可能な限り多くの任意の置換基によって置換されていてもよい。一般的に、任意の置換基の数は（存在する場合）、１〜４の範囲に及ぶ。飽和または部分的飽和炭素環の例としては、場合により置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルが挙げられる。飽和または部分的飽和複素環の例としては、場合により置換されていてもよい、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯまたはＳ（Ｏ）_２よりなる群から選択される１個もしくは２個の環員を場合により含む、５員もしくは６員非芳香族複素環が挙げられる。かかるＬおよびＲ炭素部分の例としては、提示２においてＧ−１〜Ｇ−３５として説明されるものが挙げられる。ここで注目すべき点は、これらのＧ基における結合点が固定されていない状態で図示される場合、Ｇ基のいずれかの利用可能な炭素または窒素を通して、水素原子を置換することにより、Ｇ基は式ＩおよびＩＩの残りの部分に結合可能であることである。水素原子を置換することにより、任意の置換基をいずれかの利用可能な炭素または窒素に結合可能である（前記置換基は任意の置換基であるため、提示２において説明されていない）。ここで注目すべき点は、Ｇが、Ｇ−２４〜Ｇ−３１、Ｇ−３４およびＧ−３５から選択される環を含んでなる場合、Ｑ^２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは置換されたＮから選択されてよいことである。

Ｌ、ＲおよびＲ^４炭素部分が場合により置換されていてもよいことは注目すべきである。上記の通り、ＬおよびＲ炭素部分は、一般的に、中でも、場合により１〜４個の置換基によりさらに置換されていてもよいＵ基またはＧ基を含んでもよい。従って、ＬおよびＲ炭素部分は、Ｕ−１〜Ｕ−８８またはＧ−１〜Ｇ−３５から選択されるＵ基またはＧ基を含んでよく、かつ１〜４個のＵまたはＧ基を含む追加の置換基によってさらに置換されており（これらは同一であっても異なっていてもよい）、そしてコアＵまたはＧ基および置換基ＵまたはＧ基の両方は場合によりさらに置換されていてもよい。ここで特に注目すべきは、場合により１〜３個の追加の置換基によって置換されていてもよいＵ基を含んでなるＬ炭素部分である。例えば、Ｌは基Ｕ−４１であり得る。

スキーム１に示される通り、本発明の方法に従って、式ＩＩの４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールをＨＸ^１と接触させて、様々な式Ｉの３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物を形成する。

式中、Ｌ、Ｒ、Ｘ^１、Ｘ^２およびｋは発明の要約において定義された通りである。

適切な溶媒中で反応を実行する。最良な結果のために、溶媒は、非求核性であるべきであり、ＨＸ^１に対して比較的不活性であるべきであり、そして式ＩＩの化合物を溶解できるべきである。適切な溶媒としては、ジブロモメタン、ジクロロメタン、酢酸、酢酸エチルおよびアセトニトリルが挙げられる。圧力容器において、気圧下もしくは気圧付近で、または気圧超で、反応を実行することができる。式ＩＩ化合物および溶媒を含有する反応混合物に、気体の形態で、ＨＸ^１出発材料を添加することができる。式ＩＩの化合物のＸ^２がＣｌのようなハロゲンである場合、反応によって発生するＨＸ^２をスパージングまたは他の適切な手段によって除去するような方法で、反応を好ましく実行する。あるいは、ＨＸ^１出発材料を最初に、そのまま、または溶液で、式ＩＩの化合物と接触させる前に、非常に溶解性が高い不活性溶媒（例えば、酢酸）に溶解することができる。また、式ＩＩの化合物のＸ^２がＣｌのようなハロゲンである場合、所望の転換のレベル次第で、実質的に１当量より多いＨＸ^１（例えば、４〜１０当量）が典型的に必要とされる。Ｘ^２がＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１またはＯＰ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２である場合、１当量のＨＸ^１によって高い転換が提供され得るが、式ＩＩの化合物が少なくとも１個の塩基官能性（例えば、窒素含有複素環）を含んでなる場合、１当量より多いＨＸ^１が典型的に必要とされる。約０℃と１００℃との間、最も都合よくは周囲温度付近（例えば、約１０℃〜４０℃）、そして最も好ましくは約２０℃と３０℃との間で、反応を実行することができる。ルイス酸触媒（例えば、Ｘ^１がＢｒである式Ｉの製造に関して、臭化アルミニウム）の添加によって、反応を促進することができる。抽出、蒸留および結晶化を含む当業者に既知の通常方法によって、式Ｉの生成物を単離する。

本発明の方法に関して、好ましい出発化合物としては、ｍが２であり、そしてｐが１である式ＩＩの化合物が挙げられる。また、Ｘ^２はハロゲンまたはＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１（特に、ｍは２である）の式ＩＩの出発化合物も好ましい。さらに好ましくは、Ｘ^２はＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１であり、ｍは２であり、そしてＲ^１は場合によりＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、そしてより好ましくは、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_２アルキル、フェニルまたは４−メチルフェニルである式ＩＩの出発化合物である。本発明の特に好ましい方法としては、Ｘ^２はＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１であり、そしてＲ^１はメチル、フェニルまたは４−メチルフェニルである式ＩＩの出発化合物を使用しているものが挙げられる。本発明の特に好ましい方法としては、Ｘ^２はＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１であり、そしてＲ^１はフェニルまたは４−メチルフェニルである式ＩＩの出発化合物を使用しているものが挙げられる。

本発明の方法に関して、好ましい生成化合物としては、Ｘ^１がＣｌ、ＢｒまたはＩである式Ｉの化合物が挙げられる。より好ましい生成化合物としては、Ｘ^１がＣｌまたはＢｒである式Ｉの化合物が挙げられる。最も好ましい生成化合物としては、Ｘ^１がＢｒである式Ｉの化合物が挙げられる。本発明の方法の特に有用な実施態様としては、Ｘ^２がＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１であり、Ｒ^１が、例えば、メチル、フェニルまたは４−メチルフェニルであり、より好ましくはフェニルまたは４−メチルフェニルである式ＩＩの化合物からの、Ｘ^１がＣｌまたはＢｒである式Ｉの化合物の製造が挙げられる。

本発明の好ましい方法としては、以下のスキーム２に示される通り、式ＩＩの出発化合物が式ＩＩａであり、そして式Ｉの生成化合物が式Ｉａである方法が挙げられる。

式中、Ｘ^１およびＸ^２は式ＩおよびＩＩに関して定義された通りであり、
各Ｒ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８ジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３〜Ｃ_８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ_３〜Ｃ_６トリアルキルシリルであり、
Ｒ^４はＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
ＺはＮまたはＣＲ^５であり、
Ｒ^５はＨまたはＲ^３であり、そして
ｎは０〜３から選択される整数である。

当業者は、式Ｉａが式Ｉの亜属であり、そして式ＩＩａが式ＩＩの亜属であることを認識するだろう。

すでに記載されている広範囲の場合により置換されていてもよい炭素部分は、スキーム２の方法に関して式ＩａのエステルのＲ^４として有用であるが、一般的に、Ｒ^４はアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される１８までの炭素原子を含有する基；ならびにそれぞれ場合によりアルキルおよびハロゲンによって置換されていてもよいベンジルおよびフェニルである。最も好ましいＲ^４はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

注目すべきは、ＺがＮであり、ｎが１であり、そしてＲ^３がＣｌまたはＢｒであり、かつ３位に存在する、スキーム２に示される方法である。また、Ｘ^２がハロゲンまたはＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１であり、特にＲ^１がメチル、フェニルまたは４−メチルフェニルである、スキーム２に示される方法も注目すべきである。また、Ｘ^１がＢｒまたはＣｌであり、そして特にＸ^１がＢｒである、スキーム２に示される方法も注目すべきである。特に注目すべきは、Ｘ^１がＢｒであり、Ｘ^２がＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１であり、ｍが２であり、そしてＲ^１がフェニルまたは４−メチルフェニルである、スキーム２に示される方法である。

式ＩＩａの化合物に塩基性官能性が存在する場合（すなわち、ＺがＮであり、そして／またはＲ^３がアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたは（アルキル）（シクロアルキル）アミノである）、Ｘ^２がＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１またはＯＰ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２である場合さえも十分な転換のために、典型的に１当量より多いＨＸ^１が必要とされる。式ＩＩａにおいて、ＺがＮであり、Ｒ^３がアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよび（アルキル）（シクロアルキル）アミノ以外であり、そしてＸ^２がＳ（Ｏ）_２Ｒ^１である場合、１．５〜２当量程度の少ないＨＸ^１を使用して、非常に良好な転換が得られる。

スキーム３に示される通り、相当する式１の化合物から、Ｘ^２がハロゲンである式ＩＩの出発化合物を製造することができる。

式中、Ｘ^２はハロゲンであり、そしてＬ、Ｒおよびｋは前記の通りである。

通常、溶媒の存在下でハロゲン化剤によって式１の化合物を処理することにより、相当する式ＩＩのハロ化合物が得られる。使用可能なハロゲン化剤としては、オキシハロゲン化リン、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリル、ホスゲン、四フッ化イオウ、および三フッ化（ジエチルアミノ）イオウが挙げられる。オキシハロゲン化リンおよびペンタハロゲン化リンが好ましい。完全な転換を得るために、式１の化合物に対して少なくとも０．３３当量（すなわち、式１に対するオキシハロゲン化リンのモル比は少なくとも０．３３である）、好ましくは約０．３３と１．２との間の当量のオキシハロゲン化リンを使用するべきである。完全な転換を得るために、式１の化合物に対して少なくとも０．２０当量、好ましくは約０．２０と１．０との間の当量のペンタハロゲン化リンを使用するべきである。このハロゲン化のための典型的な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロブタン等のようなハロゲン化アルカン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等のような芳香族溶媒、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジエチルエーテル等のようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。場合により、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のような有機塩基を添加することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒の添加も任意である。溶媒がアセトニトリルであり、かつ塩基が存在しない方法が好ましい。典型的に、アセトニトリル溶媒が使用される場合、塩基も触媒も必要とされない。アセトニトリル中で式１の化合物を混合することによって、好ましい方法が実行される。次いで都合のよい時間にわたってハロゲン化剤を添加し、次いで反応が完了するまで所望の温度で混合物を保持する。反応温度は典型的に約２０℃とアセトニトリルの沸点との間であり、かつ反応時間は典型的に２時間未満である。次いで、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等のような無機塩基、または酢酸ナトリウムのような有機塩基で反応物質を中性化する。例えば、抽出、結晶化または蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物、式ＩＩの化合物を単離することができる。

スキーム４に示される通り、それぞれ、Ｘ^３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１（２）またはＸ^３Ｐ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２（３）（Ｘ^３は、求核反応脱離基である）と接触させることによって、相当する式１の出発化合物から、同様に、Ｒ^１がＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１またはＯＰ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２である式ＩＩの化合物を製造することができる。Ｘ^３に関して、Ｃｌのようなハロゲン化物が特に有用である。また、Ｘ^３がＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１であるＸ^３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１（すなわち、式２は、Ｒ^１Ｓ（Ｏ）_ｍＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１である）も有用であり、Ｒ^１がＣＦ_３である場合、ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１であるＸ^３が特に有用である。合成到達性および比較的低価格であることの点から、ＣｌであるＸ^３が一般的に好ましい。

式中、Ｘ^２はＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１またはＯＰ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２であり、Ｘ^３は脱離基であり、そしてＬ、Ｒ、Ｒ^１、ｋ、ｍおよびｐは前記で定義された通りである。

この方法において、典型的に溶媒および塩基の存在下で、式１の化合物を、式２（ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１であるＸ^２に関して）または式３（ＯＰ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２であるＸ^２に関して）の化合物と接触させる。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。適切な塩基として、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）および炭酸カリウムのようなイオン性塩基等が挙げられる。塩基として、第三級アミンが好ましい。完全な転換を得るために、式１の化合物と比較して、少なくとも１当量の式２または式３の化合物および塩基（好ましくは、わずかに過剰量、例えば、５〜１０％）を一般的に使用する。約−５０℃と溶媒の沸点との間、より一般的に、約０℃と周囲温度との間（すなわち約１５℃〜３０℃）の温度で、反応を典型的に実行する。反応は、２時間から数日で典型的に完了し、薄層クロマトグラフィおよび^１Ｈ ＮＭＲスペクトル分析のような当業者に既知の技術によって、反応の進行を監視することができる。次いで、例えば、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、そしって溶媒をエバポレーションすることによって、反応混合物を仕上げる。抽出、結晶化および蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物、式ＩＩの化合物を単離することができる。

式ＩＩａは式ＩＩの亜属であるため、すでにスキーム３および４に関して記載された方法によって、式１の亜属である相当する式１ａの化合物から、式ＩＩａの化合物を製造することができる。

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚおよびｎは式ＩＩａに関して定義された通りである。

当業者に既知の様々な近代合成方法論によって、式１の化合物を製造することができる。例えば、スキーム５に概説される通り、式４および５の化合物から、式１ａの化合物を製造することができる。

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚおよびｎは式ＩＩａに関して定義された通りである。

この方法において、塩基および溶媒の存在下で、式４のヒドラジン化合物を、式５の化合物（フマル酸エステルまたはマレイン酸エステル、あるいはそれらの混合物を使用してもよい）と接触させる。塩基は、典型的に、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド、リチウム第三級ブトキシド等のような金属アルコキシド塩である。式４の化合物に対して０．５当量より多い、好ましくは、０．９と１．３との間の当量の塩基が使用されるべきである。１．０当量より多い、好ましくは、１．０と１．３との間の当量の式５の化合物が使用されるべきである。アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような極性プロトン性および極性非プロトン性有機溶媒を使用することができる。好ましい溶媒は、メタノールおよびエタノールのようなアルコールである。フマル酸エステルまたはマレイン酸エステルおよびアルコキシド塩基を製造する場合と同一であるアルコールが特に好ましい。溶媒中で式４の化合物と塩基と混合することによって、反応は典型的に実行される。所望の温度まで混合物を加熱または冷却することができ、そして時間をかけて式５の化合物を添加することができる。典型的に、反応温度は、０℃と、使用される溶媒の沸点との間である。溶媒の沸点を増加させるために、気圧より高い圧力下で反応を実行してもよい。約３０℃と９０℃との間の温度が典型的に好ましい。熱伝達が可能である限り、添加時間を迅速にすることができる。典型的な添加時間は、１分と２時間との間である。式４および式５の化合物の同一性次第で、最適反応温度および添加時間は異なる。添加後、反応温度に反応混合物をしばらく保持することができる。反応温度次第で、要求される保持時間は０から２時間であってよい。典型的な保持時間は１０分から６０分である。次いで、酢酸等のような有機酸または塩酸、硫酸等のような無機酸を添加することによって、反応物を酸性化することができる。反応条件および単離の手段次第で、式１ａの化合物の−ＣＯ_２Ｒ^４官能性を−ＣＯ_２Ｈへと加水分解することができ、例えば、水が反応混合物に存在する場合、かかる加水分解を促進することができる。カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）が形成される場合、当該分野で周知のエステル化方法を使用して、Ｒ^４が、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキルである−ＣＯ_２Ｒ^４へと転換することができる。結晶化、抽出または蒸留のような当業者に既知の方法によって、所望の生成物、式１ａの化合物を単離することができる。

前記を使用している当業者は本発明をその最も十分な範囲まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例として解釈され、かついずれかの様式に本開示を限定するものではない。以下の実施例における工程は、全合成変換における各工程の手順を説明し、そして各工程の出発材料は、他の実施例または工程において手順が記載される特定の製造の実行によって必ずしも製造されなくてもよい。クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて、または特記されない限り、パーセントは重量によるものである。特記されない限り、クロマトグラフィー溶媒混合物に関する部およびパーセントは体積によるものである。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告される。「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、そして「ｂｒ ｓ」は広域一重項を意味する。

実施例１
塩素を臭素によって置換することによる、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
工程Ａ：２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボン酸エチルの製造
メカニカルスターラー、温度計、添加ロート、還流冷却器および窒素インレットを備えた２Ｌの４つ口フラスコに、無水エタノール（２５０ｍＬ）およびナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％、１９０ｍＬ、０．５０４モル）を充填した。混合物を加熱し、約８３℃で還流した。次いで、それを３−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドラゾン（６８．０ｇ、０．４７４モル）で処理した。混合物を再加熱し、５分間かけて還流した。次いで、５分間かけて、黄色スラリーをマレイン酸ジエチル（８８．０ｍＬ、０．５４４モル）により滴下処理した。添加の間、還流速度は著しく増加した。添加終了までに、全ての出発材料が溶解した。得られた赤オレンジ色溶液を１０分間、還流下で保持した。６５℃まで冷却後、反応混合物を氷酢酸（５０．０ｍＬ、０．８７３モル）で処理した。沈殿が形成した。混合物を水（６５０ｍＬ）で希釈すると、沈殿物の溶解が生じた。オレンジ色溶液を氷浴で冷却した。生成物は２８℃で沈殿開始した。スラリーを２時間、約２℃に保持した。生成物を濾過により単離し、エタノール水溶液（４０％、３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで約１時間、濾過器上で空気乾燥させた。高結晶性淡オレンジ色粉末（７０．３ｇ、収率５５％）として表題の生成化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲによって重要な不純物は観察されなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）。

工程Ｂ：３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた２Ｌの４つ口フラスコに、アセトニトリル（１０００ｍＬ）、２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボン酸エチル（すなわち、工程Ａの生成物）（９１．０ｇ、０．３３７モル）およびオキシ塩化リン（３５．０ｍＬ、０．３７５モル）を充填した。オキソ塩化リンの添加時に、混合物は２２℃から２５℃まで自然発熱し、沈殿物が形成した。淡黄色スラリーを加熱し、３５分間かけて８３℃で還流し、この時、沈殿物が溶解した。得られたオレンジ色溶液を４５分間還流下で保持し、この時、それは黒緑色になった。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、６５０ｍＬの溶媒を蒸留によって除去した。メカニカルスターラーを備えた第２の２Ｌの４つ口フラスコに、重炭酸ナトリウム（１３０ｇ、１．５５モル）および水（４００ｍＬ）を充填した。１５分間かけて、濃縮された反応混合物を重炭酸ナトリウムスラリーに添加した。得られた二相混合物を２０分間強力に撹拌し、この時点で気体発生が止まった。混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで５０分間撹拌した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）５４５珪藻土フィルターエイド（１１ｇ）で処理し、次いで濾過し、相分離を抑制する黒色タール状物質を除去した。濾液が別の相に分離するのが遅かったため、それをジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、さらなるセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）５４５（１５ｇ）で処理した。混合物を濾過し、濾液を分液ロートへ移した。より重い深緑色の有機層を分離した。断片層（５０ｍＬ）を再濾過し、次いで有機層に添加した。有機溶液（８００ｍＬ）を硫酸マグネシウム（３０ｇ）およびシリカゲル（１２ｇ）で処理し、スラリーを３０分間、磁気によって撹拌した。スラリーを濾過して硫酸マグネシウムおよびシリカゲルを除去すると、それは深青緑色になった。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄した。ロータリーエバポレーター上で濾液を濃縮した。生成物は暗琥珀色油状物（９２．０ｇ、収率９３％）から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、１％の出発材料および０．７％のアセトニトリルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１５（ｔ，３Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）。

工程Ｃ：３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
ジブロモメタン（８５ｍＬ）中３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（すなわち工程Ｂの生成物）（８．４５ｇ、２９．３ミリモル）の溶液に、臭化水素を通した。９０分後、気体を停止し、そして反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして減圧下でエバポレーションし、油状物（９．７ｇ、収率９９％）として表題の生成物を得、これは静置下で結晶化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．２４（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝９．３，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝１１．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、５．２５（ＡＢＸのＸ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１１．９Ｈｚ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２
トシレートを臭素によって置換することによる、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
工程Ａ：１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−［［（４−メチル−フェニル）スルホニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボン酸エチル（すなわち、実施例１、工程Ａの生成物）（１０．０ｇ、３７．１ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．０７ｇ、３７．１ミリモル）の混合物中に、トリエチルアミン（３．７５ｇ、３７．１ミリモル）を滴下して添加した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３５ｇ、１．８３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８８ミリモル）のさらなる部分を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、そして一晩撹拌させた。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、そしてエバポレーションして、油状物（１３．７ｇ、収率８７％）として表題の生成物が残った。これはゆっくりと結晶を形成した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶された生成物は、９９．５℃〜１００℃で融解した。
ＩＲ（ヌジョール（ｎｕｊｏｌ））：１７４０、１６３８、１５７６、１４４６、１３４３、１２９６、１２２８、１１９１、１１７８、１０８４、１０２７、９４８、９６９、８６８、８４５ｃｍ^−１。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝１７．３，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝１７．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、５．７２（ＡＢＸのＸ，Ｊ＝９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
ジブロモメタン（５０ｍＬ）中１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（すなわち工程Ａの生成物）（５ｇ、１１．８ミリモル）の溶液に、臭化水素を通した。６０分後、気体を停止し、そして反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして減圧下でエバポレーションし、油状物（３．９２ｇ、収率１００％）として表題の生成物を得、これは静置下で結晶化した。生成物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１、工程Ｃの生成物に関して報告されるものと同一であった。

実施例３
ベンゼンスルホネートを臭素によって置換することによる、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
工程Ａ：１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−［（フェニルスルホニル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボン酸エチル（すなわち、実施例１、工程Ａの生成物）（５．０ｇ、１８．５ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニル（３．２７ｇ、１８．５ミリモル）の混合物中に、トリエチルアミン（１．８５ｇ、１８．５ミリモル）を１時間かけて滴下して添加した。温度は１℃を超えさせなかった。反応混合物をさらに２時間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル（０．５ｇ、１．８５ミリモル）のさらなる部分を添加した。次いで、トリエチルアミン（０．１８７ｇ、１．８５ミリモル）のさらなる部分を混合物に滴下して添加した。０．５時間撹拌後、混合物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションして、オレンジ色固体（７．１８ｇ、収率９４％）として表題の生成物が提供された。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶された生成物は、８４℃〜８５℃で融解した。
ＩＲ（ヌジョール）：１７３７、１６３９、１５７６、１４４８、１３８５、１３４６、１３０２、１２３３、１２１１、１１８８、１１７６、１０８８、１０３２、９４４、９１０、８６８、８４６ｃｍ^−１。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．１５（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝８．８，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝１１．８，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ）、５．２３（ＡＢＸのＸ，Ｊ＝８．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．５５（ｍ，４Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ）。

工程Ｂ：３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの製造
酢酸（４ｍＬ）中１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−［（フェニルスルホニル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（すなわち工程Ａの生成物）（１．０ｇ、２．４４ミリモル）の溶液を、酢酸中臭化水素の溶液（３３％、１．２ｇ、４．８９ミリモル）に添加した。約１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして組み合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレーションし、油状物（０．６９ｇ、収率８５％）として表題生成物が提供された。これはゆっくりと結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１、工程Ｃの生成物に関して報告されるものと同一であった。

当該分野で既知の方法と一緒に、本明細書に記載の手順によって、表１に式ＩａおよびＩＩａに関して説明される通り、式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物へと転換することができる。表において以下の略号が使用される。ｔは第三級であり、ｓは第二級であり、ｎはノルマルであり、ｉはイソであり、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり、ｔ−Ｂｕは第三級ブチルであり、そしてＰｈはフェニルである。

本発明の３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール製造方法を使用して、作物保護剤、医薬品および他のファインケミカルスを製造するための中間体として有用である多種多様な式Ｉの化合物を製造することができる。提示３に、ＯＳ（Ｏ）_ｍＲ^１（例えば、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３またはＯＳ（Ｏ）_２Ｐｈ）、ＯＰ（Ｏ）_ｐ（ＯＲ^２）_２（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）_２）、あるいは種々のハロゲン置換基（例えば、Ｂｒを置換するＣｌ、またはＣｌを置換するＢｒ）を有する相当する４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールから本発明の方法に従って製造することができる３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの例を記載し、殺菌・殺カビ性、除草性または植物成長調整性の有効性を有する製品を製造するために有用である３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを含む。これらの例は、本発明の方法の適応性の様々な範囲の実例として解釈されるが、限定するものではない。本発明の方法に従って製造可能な他の化合物は、抗炎症剤、アレルギー阻害剤、抗痙攣剤、鎮静剤等のような医薬製品の製造のために有用であり得る。

本発明の方法に従って製造可能である化合物の中で、式ＩＩＩの化合物の製造のために式Ｉａの化合物が特に有用である。

式中、Ｚ、Ｘ^１、Ｒ^３およびｎは上記で定義された通りであり、Ｒ^６はＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３であり、Ｒ^８ａはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、そしてＲ^８ｂはＨまたはＣＨ_３である。好ましくは、ＺがＮであり、ｎが１であり、そしてＲ^３がＣｌまたはＢｒでありかつ３位に存在する。

例えば、２００１年９月２７日公開のＰＣＴ公報国際公開第０１／７０６７１号パンフレット、ならびに２００１年９月２１日出願の米国特許出願第６０／３２４，１７３号明細書、２００１年９月２１日出願の米国特許出願第６０／３２３，９４１号明細書および２００２年４月２日出願の米国特許出願第６０／３６９，６６１号明細書に記載の通り、式ＩＩＩの化合物は殺虫剤として有用である。式８および式ＩＩＩの化合物の製造は、２００２年７月３１日出願の米国特許出願第６０／４００３５２号明細書［ＢＡ９３０８ ＵＳ ＰＲＶ］、および２００３年２月１１日出願の米国特許出願第６０／４４６４３８号明細書［ＢＡ９３０８ ＵＳ ＰＲＶ１］およびそれによって、参照として本明細書に全体が援用されており；ならびに２００２年４月２日出願の米国特許出願第６０／３６９，６６０号明細書に記載されている。

スキーム６〜９に概説される方法によって、相当する式Ｉａの化合物から、式ＩＩＩの化合物を製造することができる。

スキーム６に説明される通り、場合により酸の存在下で、式Ｉａの化合物を酸化剤によって処理する。

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚ、Ｘ^１およびｎは式Ｉａに関して前記で定義された通りである。

この工程の出発材料として、Ｒ^４がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式Ｉａの化合物が好ましい。酸化剤は、過酸化水素、有機ペルオキシド、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、モノ過硫酸カリウム（例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標））または過マンガン酸カリウムであり得る。完全な転換を得るために、式Ｉａの化合物に対して少なく１当量、好ましくは約１〜２当量の酸化剤が使用されるべきである。この酸化は、典型的に、溶媒の存在下で実行される。溶媒は、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン等のようなエーテル、酢酸エチル、炭酸ジメチル等のような有機エステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等のような極性非プロトン性有機物であり得る。酸化工程で使用するために適切な酸としては、硫酸、リン酸等のような無機酸、および酢酸、安息香酸等のような有機酸が挙げられる。酸は、使用される場合、式Ｉａの化合物に対して０．１より高い当量で使用されなければならない。完全な転換を得るために、１〜５当量の酸を使用することができる。ＺがＣＲ^５である式Ｉａの化合物に関して、好ましい酸化剤は過酸化水素であり、そして好ましくは、酸が存在しない状態で酸化を実行する。ＺがＮである式Ｉａの化合物に関して、好ましい酸化剤は過硫酸カリウムであり、そして好ましくは、硫酸の存在下で酸化を実行する。所望の溶媒、および使用される場合は酸において、式Ｉａの化合物を混合することによって、反応を実行することができる。次いで、都合のよい速度で酸化剤を添加することができる。反応を完了するために適切な反応時間、好ましくは８時間未満を得るために、反応温度は、典型的に、約０℃程度の低さから溶媒の沸点まで変更される。抽出、クロマトグラフィ、結晶化および蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物、式６の化合物を単離することができる。

例えば、Ｒ^４がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである相当する式６のエステル化合物から、加水分解によってＲ^４がＨである式６のカルボン酸化合物を製造することができる。無水条件下における求核開裂、または酸もしくは塩基のいずれかの使用を伴う加水分解法を含む様々な方法によって、カルボン酸エステル化合物をカルボン酸化合物へと転換することができる（方法の概説に関して、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンテシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版；ジョン ウィリー＆サンズ インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）：ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９１、第２２４〜２６９頁を参照のこと）。式６の化合物に関して、塩基触媒による加水分解法が好ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）の水酸化物が挙げられる。例えば、水と、エタノールのようなアルコールとの混合物中にエステルを溶解することができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる処理によって、エステルは鹸化され、カルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩が提供される。塩酸または硫酸のような強酸による酸化によって、Ｒ^４がＨである式６のカルボン酸が得られる。抽出、蒸留および結晶化を含む当業者に既知の方法によって、カルボン酸を単離することができる。

Ｒ^４がＨである式６のピラゾールカルボン酸と式７のアントラニル酸とのカップリングによって、式８のベンゾオキサジノンが提供される。スキーム７において、トリエチルアミンまたはピリジンのような第三級アミンの存在下における、Ｒ^４がＨである式６のピラゾールカルボン酸への塩化メタンスルホニルの連続添加、それに続く、式７のアントラニル酸の添加、それに続く、第三級アミンおよび塩化メタンスルホニルの第２の添加を経て、式８のベンゾオキサジノンを直接的に製造する。

式中、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｚおよびｎは式ＩＩＩに関して定義された通りである。

この手順によって、一般的に、良好な収率のベンゾオキサジノンが得られる。

スキーム８は、直接的に式８のベンゾオキサジノンを提供するための、式１０のピラゾール酸塩化物と式９のイサトイン酸無水物とのカップリングを伴う、式８のベンゾオキサジノンの別の製造を示す。

式中、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^１、Ｚおよびｎは式ＩＩＩに関して定義された通りである。

この反応に関して、ピリジンまたはピリジン／アセトニトリルのような溶媒が適切である。塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる塩素化のような既知の手順によって、Ｒ^４がＨである相当する式６の酸から、式１０の酸塩化物を入手可能である。

スキーム９に概説される通り、式８のベンゾオキサジノンと、式１１のＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（メチル）アミンとの反応によって、式ＩＩＩの化合物を製造することができる。

式中、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｘ^１、Ｚおよびｎは前記で定義された通りである。

そのまま、あるいはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはクロロホルムを含む様々な適切な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の範囲に及ぶ最適温度で、反応を実行することができる。アントラニルアミドを生成するベンゾオキサジノンとアミンとの一般的反応は、化学文献に十分に証明されている。ベンゾオキサジノンの化学に関する概説に関して、ジャコブセン（Ｊａｋｏｂｓｅｎ）ら、バイオーガニック アンド メディシナル ケミストリー（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０００、８，２０９５−２１０３、およびその中の引用文献を参照のこと。コッポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９９、３６、５６３−５８８も参照のこと。

なお、本発明の主たる態様及び特徴を要約すれば以下のとおりである。
１． 式Ｉ

［式中、Ｌは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
各Ｒは独立して場合により置換されていてもよい炭素部分から選択され、
ｋは０〜４の整数であり、
そしてＸ¹はハロゲンである］
の３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ

［式中、Ｘ²はＯＳ（Ｏ）_mＲ¹、ＯＰ（Ｏ）_p（ＯＲ²）₂またはＸ¹以外のハロゲンであり、
ｍは１または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ¹はアルキルおよびハロアルキル；ならびに場合によりアルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択され、そして
各Ｒ²は独立してアルキルおよびハロアルキル；ならびに場合によりアルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択される］
の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物を、適切な溶媒の存在下で、式ＨＸ¹の化合物と接触させることを含んでなる方法。
２． ｍが２であり、そしてｐが１である上記１に記載の方法。
３． Ｘ²がハロゲンまたはＯＳ（Ｏ）_mＲ¹である上記２に記載の方法。
４． Ｘ²がＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_mＲ¹であり、そしてＲ¹がＣ₁〜Ｃ₂アルキル、フェニルまたは４−メチルフェニルである上記３に記載の方法。
５． Ｘ¹がＣｌまたはＢｒである上記１に記載の方法。
６． 式Ｉの化合物が式Ｉａ

であり、そして式ＩＩの化合物が式ＩＩａ

［式中、
各Ｒ³は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
Ｒ⁴はＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
ＺはＮまたはＣＲ⁵であり、
Ｒ⁵はＨまたはＲ³であり、そして
ｎは０〜３の整数である］
である上記１に記載の方法。
７． Ｒ⁴がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである上記６に記載の方法。
８． ＺがＮであり、ｎが１であり、そしてＲ³がＣｌまたはＢｒでありかつ３位に存在する上記７に記載の方法。
９． Ｘ¹がＢｒであり、Ｘ²がＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_mＲ¹であり、ｍが２であり、そしてＲ¹がフェニルまたは４−メチルフェニルである上記７に記載の方法。
１０． 式ＩＩＩ

［式中、
Ｘ¹はハロゲンであり、
各Ｒ³は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
ＺはＮまたはＣＲ⁵であり、
Ｒ⁵はＨまたはＲ³であり、
Ｒ⁶はＣＨ₃、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ⁷はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ₃であり、
Ｒ^8aはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ^8bはＨまたはＣＨ₃であり、そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物を、式Ｉａ

［式中、Ｒ⁴はＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］
の化合物を使用して製造する方法であって、
上記６に記載の方法によって式Ｉａの化合物を製造することを特徴とする方法。
１１． Ｒ⁴がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである上記１０に記載の方法。
１２． ＺがＮであり、ｎが１であり、そしてＲ³がＣｌまたはＢｒでありかつ３位に存在する上記１１に記載の方法。
１３． Ｘ¹がＢｒであり、Ｘ²がＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_mＲ¹であり、ｍが２であり、そしてＲ¹がフェニルまたは４−メチルフェニルである上記１１に記載の方法。

Claims (3)

1. 式Ｉａ
   

   

   ［式中、
   Ｘ ¹ はハロゲンであり、
   各Ｒ³は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
   Ｒ⁴はＨまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキルであり、
   ＺはＮまたはＣＨであり、そして
   ｎは０〜３の整数である］
   の３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物を製造する方法であって、
   式IIａ
   

   

   ［式中、
   Ｘ²はＯＳ（Ｏ）_mＲ¹、ＯＰ（Ｏ）_p（ＯＲ²）₂またはＸ¹以外のハロゲンであり、
   ｍは１または２であり、
   ｐは０または１であり、
   Ｒ¹はアルキルおよびハロアルキル；ならびに場合によりアルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択され、そして各Ｒ²は独立してアルキルおよびハロアルキル；ならびに場合によりアルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択される］
   の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物を、適切な溶媒の存在下で、式ＨＸ¹の化合物と接触させることを含んでなる方法。
2. ＺがＮであり、ｎが１であり、そしてＲ³がＣｌまたはＢｒでありかつ３位に存在する請求項１に記載の方法。
3. Ｘ¹がＢｒであり、Ｘ²がＣｌまたはＯＳ（Ｏ）_mＲ¹であり、ｍが２であり、そしてＲ¹がフェニルまたは４−メチルフェニルである請求項１に記載の方法。