PL214849B1 - Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie - Google Patents

Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL214849B1
PL214849B1 PL379192A PL37919203A PL214849B1 PL 214849 B1 PL214849 B1 PL 214849B1 PL 379192 A PL379192 A PL 379192A PL 37919203 A PL37919203 A PL 37919203A PL 214849 B1 PL214849 B1 PL 214849B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxylic acid
hydroxypiperidin
benzo
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
PL379192A
Other languages
English (en)
Other versions
PL379192A1 (pl
Inventor
Prasad K. Deshpande
Vijaya N. Desai
Ravindra D. Yeole
Shrikant V. Gupte
Mahesh V. Patel
Souza Noel J. De
Original Assignee
Wockhardt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wockhardt Ltd filed Critical Wockhardt Ltd
Publication of PL379192A1 publication Critical patent/PL379192A1/pl
Publication of PL214849B1 publication Critical patent/PL214849B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierająca przedmiotowy tetrahydrat soli, oraz jego zastosowanie w profilaktyce i/lub leczeniu infekcji bakteryjnych.
Stan techniki
Sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, należącym z medycznego punktu widzenia do grupy antybiotyków klasy fluorochinolonu, które ujawniono i zastrzeżono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 6514986 B2 współautorów niniejszego zgłoszenia, którą to sól wydzielone w mniej krystalicznej formie niehydratowanej i bardziej krystalicznej formie hydratu. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 6664267 współautorów niniejszego zgłoszenia wskazano krystaliczny monohydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, dla którego ujawniono zalety w stosunku do niehydratowanych i hydratowanych form wskazanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6514986 B2. Do takich korzystnych właściwości krystalicznej formy monohydratu, w porównaniu z mniej krystalicznymi formami niehydratowanymi i hydratowanymi, należy większa trwałość w określonych warunkach wilgotności i temperatury.
Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w silnie homogenicznej formie jest korzystniejszy w stosunku do uprzednio znanych form oraz, z uwagi na jego przeważnie fizycznie trwałą postać i nie występowanie w miarę upływu czasu tendencji do przemiany w inne formy krystaliczne, można go stosować do przygotowywania trwałych farmaceutycznie postaci dawkowania, obejmujących roztwór wodny.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia diagram rentgenowski otrzymany metodą ORTEP dla monokryształu tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 2 przedstawia układ wiązań wodorowych cząsteczek wody w tetrahydracie soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 3 przedstawia dyfraktogram proszkowy (XRPD) tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 4 przedstawia widma XRPD ilustrujące konwersję monohydratu do tetrahydratu.
Fig. 5 przedstawia wyniki analizy różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) dla tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 6 przedstawia wyniki analizy termograwimetrycznej dla tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 7 przedstawia teoretyczne widmo XRPD obliczone z zastosowaniem standardowego oprogramowania ze współrzędnych analizy rentgenowskiej dla monokryształu.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, który jest silnie homogeniczny w porównaniu z jego innymi formami solwatomorficznymi i ma lepsze właściwości niż jego inne niehydratowane lub hydratowane solwatomorficzne formy niekrystaliczne lub krystaliczne.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, zawierających go kompozycji farmaceutycznych, oraz jego zastosowania do wytwarzania kompozycji do leczenia i/lub zapobiegania wielu rozmaitym infekcjom bakteryjnym.
PL 214 849 B1
Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według wynalazku jest związkiem, który wykazuje silne działanie przeciwbakteryjne przeciw bakteriom Gram-dodatnim, bakteriom Gram-ujemnym i bakteriom beztlenowym, jak to opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem, jego przedmiotem jest nowy silnie homogeniczny krystaliczny tetrahydrat (w formie hydratomorficznej) soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo) -5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizino-2-karboksylowego z L-argininą o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego i budowie reprezentowanej następującym wzorem:
Wykazano, że sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą działa skutecznie u ssaków przeciw szerokiemu spektrum mikroorganizmów, do których należą oporne na antybiotyki szczepy Staphylococcus aureus, dokładniej oporne na glikopeptyd staphylococci, oraz jest doskonale tolerowana przez organizm. (Posters F-535, F-537, F-538, F-539 i F-540 przedstawione na 41 konferencji ICAAC 2001, Chicago, IL, USA i Poster F-564 przedstawiony na 42 konferencji ICAAC 2002, San Diego, CA, USA).
Początkowe metody otrzymywania soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą jako masowego aktywnego składnika prowadziły do niehydratowanej formy solwatomorficznej i jej hydratowanej formy solwatomorficznej.
Fizykochemiczne właściwości tych solwatomorfów przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6514986 B2. Solwatomorfizm występuje wówczas gdy cząsteczka wykazuje zdolność do krystalizacji w różnych strukturach, które z kolei różnią się stopniem solwatacji (Brittain, Spectroscopy, (2000), 15 (7), 34-39). Hydratomorf można określić jako solwatomorf, w którym rozpuszczalnikiem jest woda. Dalsze badania nad wytwarzaniem masowego materiału ujawniły, że formę krystaliczną można otrzymywać z monohydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą. Fizykochemiczne właściwości przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki współtwórców tego wynalazku nr patentu 6664267. Kolejne prace nad wytwarzaniem tego monohydratu i jego monokryształów doprowadziły do hydratomorfu, który na podstawie rentgenowskiej analizy krystalograficznej nieoczekiwanie okazał się tetrahydratem, a dotyczące go szczegółowe dane przedstawiono poniżej i na ilustracjach. Rozległe badania różnych hydratów soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowegoz L-argininą na podstawie ich odpowiednich dyfraktogramów rentgenowskich, wykresów różnicowej kalorymetrii skaningowej, ich zawartości wody, ich trwałości w funkcji temperatury i/lub wilgotności doprowadziły do konkluzji, że tetrahydrat jest najbardziej trwałym polimorfem.
Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą charakteryzują dokładniej przedstawione poniżej parametry określone metodą rentgenowskiej analizy krystalograficznej dla monokryształu.
Stwierdzono, że kryształ soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą stanowi twór cząsteczkowy o składzie C19H21N2O4F.C5H14N4O2.4H2O, będący kompleksem kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metyIo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego i L-argininy w stosunku 1:1 z czterema cząsteczkami wody krystalizacyjnej. Sól występuje w formie dwubiegunowej w układzie ortorombowym z grupą przestrzenną P212121 Szczegółowe zestawienie danych, strukturę i metodę udokładniania podano w tablicy 1.
PL 214 849 B1
T a b l i c a 1
Parametry monokryształu tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Dane Związek według wynalazku
Wzór C19H21 N2O4F.C6H14N4O2.4H20
Masa według wzoru 606,64
Temperatura/K 293 (2)
Długość fali MoKa
Układ krystaliczny Ortorombowy
Grupa przestrzenna p2^21
a/A 8,475 (5)
b/L 9,378 (6)
c/L 36,753 (3)
o/° 90,0
β/° 90,0
γ/° 90,0
Objętość/L3 2129,2 (3)
Z 4
Gęstość/gcm-3 1,38
Wspł. abs. /mm-1 0,111
F(000) 1407,8
6min, max 2,2, 23,3
hmin, rr^ kmin, rr^ lmin, max -9, 9; -10, 10; -36, 40
Zmierz, licz. refl. 18378
L. refl. niezależ. 4197
Liczba, parametrów 551
Met. udokładniania Met. najmn. kwadr, dla F2
R all 0,062
R obs 0,041
WR2 (all) 0,072
WR2 (obs) 0,067
pmin,max/e A -0,132, 0,132
GooF 1,064
Dane przedstawione w tablicy 1 otrzymano stosując standardowe w dziedzinie testy i metody, a fachowiec będzie wiedział jak przeprowadzić te testy na podstawie tego opisu i swej wiedzy w dziedzinie.
Stwierdzono, że grupy -COOH zarówno kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinoIizyno-2-karboksylowego i L-argininy są zjonizowane jako -COO- i H+. Te jony H+ są pobierane przez wolne pary elektronów atomu azotu L-argininy z utworzeniem odpowiednio NH3+ i NH2+. Stwierdzono, że cztery cząsteczki wody tworzą silne wiązania wodorowe z grupami -COO- (fig. 2). Właściwie, H71 jednej spośród cząsteczek wody tworzy silne wiązanie wodorowe O-H...O z grupą -COO- (H71...O2 na fig. 2) kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego, wraz z jeszcze innym silnym wiązaniem wodorowym O...H-N z grupą -NH3+
PL 214 849 B1
L-argininy (O7...H31 na fig. 2). Tak więc, ta cząsteczka wody (O7) mostkuje dwie grupy prowadząc w efekcie do silniejszej asocjacji. Jednakże, inne trzy cząsteczki wody, z których dwie tworzą silne wiązania wodorowe O-H...O z grupą -COO- L-argininy (O9H01...O5 i O10H102...O6), a pozostała cząsteczka wody jest słabiej związana z grupą -COO- kwasu benzochinolizyno-2-karboksylcwego (O8H81...O2), przy czym wszystkie wiązania pokazano na fig. 2. Badania różnicowej kalorymetrii skaningowej (porównaj fig. 5) i analizy termograwimetrycznej (porównaj fig. 6) soli według wynalazku potwierdzają charakter wiązań, bowiem trzy z czterech cząsteczek wody (O8, O9 i O10) znikają podczas ogrzewania w temperaturze 70°C, początkowo dając monohydrat przez zatrzymanie O7.
Krystaliczny tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą z cząsteczkami wody związanymi jak to przedstawia analiza rentgenowska monokryształu, można wytworzyć uzyskując dużą homogeniczność przez powolne odparowanie roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w organicznym rozpuszczalniku i wodzie.
Sposób wytwarzania krystalicznej formy tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą obejmuje następujące kolejne etapy:
a) ogrzewanie zawiesiny soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metyIo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w organicznym rozpuszczalniku i wodzie w temperaturze 70-80°C, do uzyskania klarownego roztworu;
b) oziębienie roztworu do uzyskania krystalicznej substancji;
c) oddzielenie krystalicznej formy tetrahydratu sol kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w temperaturze 30-35°C, przez filtrację lub odwirowanie; i
d) suszenie na powietrzu krystalicznej formy tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w temperaturze pomiędzy 30-35°C.
Według etapu a) można stosować dowolną sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Korzystne organiczne rozpuszczalniki stanowią acetonitryl i aceton. Najkorzystniejszym organicznym rozpuszczalnikiem jest aceton. Korzystny stosunek soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą do organicznego rozpuszczalnika do wody wynosi 1:5:1,25 (wagowo/objętość/objętość). Korzystny stosunek acetonu lub acetonitrylu do wody wynosi (4:1 objętościowo).
Roztwór według etapu a) ogrzewa się aż do osiągnięcia klarownego roztworu. Klarowny roztwór uzyskuje się zazwyczaj w czasie od 15 minut do 3 godzin lecz może on się zmieniać.
Według etapu b), roztwór można chłodzić do temperatury pokojowej lub temperatury pomiędzy 30-35°C.
Spośród różnych krystalicznych form soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, pierwszy z wodnych roztworów acetonu bezpośrednio krystalizuje tetrahydrat. Analiza Karl'a Fischer'a (KF) tego tetrahydratu wskazuje na zawartość wody 11,87%, (wartości obliczone dla 4H2O: 11,88%), co odpowiada czterem cząsteczkom wody hydratacyjnej. Po suszeniu przez 16 godzin w temperaturze 70°C i pod ciśnieniem 1 mm słupa Hg, tetrahydrat przekształca się w monohydrat, a analiza wskazuje na zawartość wody 4,0%, (wartości obliczone dla 1H2O:3,98%).
Ten monohydrat jest bardzo nietrwały i szybko absorbuje wilgoć w warunkach otoczenia, tj. temperatury (35°C) i wilgotności względnej (60%). W ciągu 20 minut widma XRPD monohydratu ulegają zmianom zilustrowanym przez dyfraktogramy na fig. 4, na których charakterystyczne piki 2Θ monohydratu występujące przy 5,28 i 10,66 na fig. 4-A przesuwają się w kierunku pików o mniejszej intensywności jak pokazano na fig. 4-B, czemu towarzyszy pojawienie się pików przy wartościach 2Θ wynoszących 4,84 i 39,2, charakterystycznych dla tetrahydratu. Na fig. 4-C obserwuje się całkowite zniknięcie pików monohydratu. Jego konwersję do tetrahydratu może potwierdzać zwiększenie intensywności pików 2Θ przy 4,84 i 39,42, tj. pików które pokrywają się ze wskazanymi na fig. 3, otrzymanymi dla autentycznej próbki tetrahydratu.
Dużą homogeniczność otrzymanego tetrahydratu można potwierdzić przez porównanie jego widma XRPD (fig. 3) z widmem obliczonym teoretycznie dla jednofazowego tetrahydratu (fig. 7) przez
PL 214 849 B1 wprowadzenie do standardowego programu współrzędnych uzyskanych dla rentgenowskiej struktury monokryształu. Widmo XRPD na fig. 3 jest identyczne z widmem przedstawionym na fig. 7.
Zawartość wody w tetrahydracie może mieścić sie w zakresie od 11,0 do 12,5% według analizy Karl'a Fischer'a.
Ta nowa krystaliczna forma soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według wynalazku jest trwała w typowych warunkach przechowywania, wykazuje dobrą biodostępność u ssaków, ma mniejszą skłonność wywoływania zapalenia żyły przy podawaniu ssakom, wykazuje małą lub zmniejszoną toksyczność, dopuszczalne szybkości rozdrabniania i rozpuszczania, a zatem jest bardzo przydatna w procesach farmaceutycznego wytwarzania i do stosowania w medycynie. Wytwarzanie najbardziej trwałej termodynamicznie formy jest, uzasadnione dla procesu prowadzonego poprzez roztwór. Stosowanie raczej najbardziej trwałej a nie metastabilnej formy, jest korzystne biorąc pod uwagę fizyczną trwałość formy krystalicznej. Zwiększona trwałość fizyczna ma dodatkowe korzyści w procesie wytwarzania. Ta forma jest szczególnie odpowiednia do leczenia chorób wywołanych przez infekcje bakteryjne. Form ta nadaje się do długotrwałego leczenia dożylnego pacjentów w stanie krytycznym lub pacjentów w oddziałach intensywnej terapii. Preparaty do wstrzykiwania soli L-argininy można łatwo przygotować z uwagi na masową dostępność tej formy, która pozostaje trwała w określonych warunkach, jest korzystnie rozpuszczalna w wodzie, idealnie nadaje się do powtarzalnego podawania dożylnego bez wywoływania zapalenia żył, i bezpieczeństwo jej stosowania z uwagi na małą toksyczność.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku do wytwarzania kompozycji zawierającej przedmiotowy związek, do zapobiegania i/lub leczenia szerokiego spektrum bakteryjnych infekcji, takich jak liszajec, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie wsierdzia, infekcje układu moczowego, infekcje gastro-jelitowe i bakteriemie spowodowane przez Staphylococcus aureus, coagulase negative Stachylococci, oporne na metycylinę Staphylococcus aureus, oporne na metycylinę coagulase negative staphylococci, enterococci, beta-haemolytic streptococci, streptococci z grupy viridans, infekcje mykobakteryjne wywołane przez oporne na wiele leków M. tuberculosis i inne atypowe mykobakterie, takie jak M. intracellulare i M. avium, jak również ostatnio pojawiające się Gram-ujemne patogeny, takie jak Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologense i inne Gram-ujemne patogeny, takie jak E.coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobacter i Pseudomonas.
Wynalazek także obejmuje przeciwzakaźną kompozycję do leczenia ludzi i zwierząt potrzebujących profilaktyki i/lub leczenia systemowych lub miejscowych infekcji, a zwłaszcza infekcji wywołanych przez oporne organizmy Gram-dodatnie, organizmy Gram-ujemne, infekcje mykobakteryjne i zakażenia szpitalne. Kompozycja zawiera związek według wynalazku w ilości zasadniczo wystarczającej do zniszczenia danego zakażenia bez powodowania jakichkolwiek nadmiernych efektów ubocznych. Związek i kompozycje według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom narażonym na zainfekowanie, np. związek lub kompozycję według wynalazku można podawać pacjentowi przed i/lub po zabiegu operacyjnym, pracownikom służby zdrowia lub innym narażonym na ryzyko zainfekowania.
Te wyniki badań mają ważną implikację z punktu widzenia systemowego stosowania związku według wynalazku, a to z uwagi na jego większą moc, lepszą aktywność bakteriobójczą, szersze spektrum biologicznego działania, lepszą biodostępność i lepsze tolerowanie, co umożliwia obecnie podawanie systemowe w terapeutycznie skutecznych dawkach. Wykorzystanie związku według wynalazku, czy to w postaci do dawkowania systemowego czy miejscowego, prowadzi do klarownego zdefiniowania skutecznej dawki, zmniejszenia efektów toksycznych i zgodnie z tym poprawy wskaźnika terapeutycznego.
Wynalazek obejmuje związek do podawania ludziom lub zwierzętom. Związek i kompozycja do stosowania według wynalazku muszą być farmaceutycznie dopuszczalne. Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” składnik, oznacza, że jest on odpowiedni do użytku dla ludzi i/lub zwierząt bez nadmiernie szkodliwych efektów ubocznych (takich jak toksyczność, podrażnienie i odpowiedź alergiczna) proporcjonalnie do uzasadnionej wartości stosunku korzyść/ryzyko.
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się typowymi metodami stosowanymi w dziedzinie w celu uzyskania trwałych i skutecznych kompozycji. Do takich metod należy połączenie tetrahydratu według wynalazku z odpowiednim nośnikiem, rozcieńczalnikiem, rozpuszczalnikiem lub rozczynnikiem. W stałych, ciekłych, pozajelitowych i miejscowych postaciach dawkowania, skuteczna ilość aktywnego związku lub aktywnego składnika jest to jakakolwiek ilość, która prowadzi do pożądanych wyników.
PL 214 849 B1
Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że dzięki korzystnej trwałości i rozpuszczalności tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą można go stosować do przygotowywania farmaceutycznych postaci dawkowania. Tabletki zapewniające trwałość i rozpuszczalność wskazano w przykładach. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą można stosować w celu przygotowania wodnych postaci dawkowania. Można go także stosować do przygotowania tabletek metodą granulowania na mokro; a także można je komponować metodą typowego granulowania na sucho.
Postacie dawkowania można wytwarzać dowolnymi, typowymi znanymi w dziedzinie technikami, lecz korzystnie komponuje się je przez zmieszanie tetrahydratu soli według wynalazku z innymi składnikami. Do innych składników stosowanych do wytwarzania stałych doustnych postaci dawkowania należą typowe obojętne składniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza itp., odpowiednie środki słodzące i/lub smakowe, oraz środki konserwujące jeśli są wymagane.
Takie stałe doustne postacie dawkowania lub suche preparaty odpowiednie do przygotowania zawiesin komponuje się tak, aby zawierały związek według wynalazku w skutecznej dawce. Na ogół przyjmuje się, że stałe postacie dawkowania zawierają 100-1500 mg związku według wynalazku. Preparaty nadające się do doustnej zawiesiny zawierają podobne dawki.
Farmaceutyczne preparaty można komponować razem ze środkami wspomagającymi i dodatkami stosowanymi zazwyczaj w farmacji, takimi jak spoiwa tabletek, wypełniacze, środki konserwujące, środki rozdrabniające do tabletek, środki regulujące płynięcie, plastyfikatory, środki zwilżające, środki dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, dodatki zmieniające pH, środki smakowe itp.
Drugą korzystną metodą jest podawanie pozajelitowe, tj. domięśniowe, dożylne lub podskórne.
Do komponowania kompozycji farmaceutycznej jako preparatu do wstrzykiwania, występującej w postaci roztworu lub zawiesiny, można stosować wszystkie rozcieńczalniki zwyczajowo używane w dziedzinie. Przykłady odpowiednich rozcieńczalników stanowią woda, alkohol etylowy, poliglikol propylenowy, etoksylowany alkohol izostearylowy, polioksyetylenowany sorbitol i estry sorbitolu. Do środka terapeutycznego można wprowadzać chlorek sodu, glukozę lub glicerol.
W preparacie do wstrzykiwania korzystne jest stężenie aktywnego składnika w zakresie 0,1 do 100 mg/ml.
Trzecim korzystnym sposobem podawania jest podawanie miejscowe, dla którego starannie opracowano kremy, maście, opryski, szampony, lotiony, żele, proszki do napylania itp. preparaty. Na ogół, skuteczna ilość związku według wynalazku w postaci do podawania miejscowego wynosi od 0,1% do około 10% wagowych w przeliczeniu na całą kompozycję. Korzystnie, ta skuteczna ilość wynosi 1% w przeliczeniu na całą kompozycję.
Do miejscowego stosowania, jako postacie nie występujące jako spraje, stosuje się lepkie ciało półstałe lub stałe, zawierające nośnik kompatybilny z użytym miejscowo związkiem, oraz posiadające lepkość dynamiczną korzystnie większą niż woda. Odpowiednie preparaty obejmują, lecz nie ograniczając się do nich, roztwory, zawiesiny, emulsje, kremy, maście, proszki, mazidła, balsamy, aerozole, itp., które są, jeśli to pożądane, sterylizowane lub zmieszane ze środkami pomocniczymi, jak np. środki konserwujące, antyutleniacze, stabilizatory, środki zwilżające, bufory lub sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, itp. Do miejscowego stosowania odpowiednie są także preparaty w postaci aerozolu, w których aktywny składnik występuje korzystnie w połączeniu ze stałym lub ciekłym obojętnym nośnikiem.
Oprócz przedstawionych powyżej, powszechnych postaci dawkowania, związki według wynalazku można też podawać metodami kontrolowanego uwalniania i/lub dostarczać w urządzeniach, takich jak wskazano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 i 4008719, które to ujawnienia niniejszym załącza się na zasadzie odsyłacza.
Ogólna dzienna dawka mieści się na ogół w zakresie od około 200 mg do około 1500 mg soli argininy. Jednakże, dawka ta może być większa lub mniejsza zależnie od potrzeb i stanu pacjenta.
Następujące szczegółowe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu. Zrozumiałe jest, że różne inne rozwiązania i modyfikacje będą oczywiste w praktycznej realizacji wynalazku, oraz fachowiec w dziedzinie może je przeprowadzić łatwo bez odchodzenie od opisanego powyżej zakresu i myśli przewodniej wynalazku. Zgodnie z tym, nie ma zamiaru ograniczania zakresu załączonych zastrzeżeń patentowych do dokładnego, przedstawionego powyżej Zastrzeżenia patentowe skonstruowano tak, aby obejmowały wszystkie cechy posiadającej zdolność
PL 214 849 B1 patentową nowości, które występują w opisie wynalazku, a w tym wszystkie cechy i rozwiązania, które mogą być przez fachowców w stosownej dziedzinie potraktowane jako im równoważne. Wynalazek opisano całej w odniesieniu do następujących prac doświadczalnych.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie monokryształu terahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metyIo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą
Sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą (1,0 g) rozpuszczono w mieszaninie acetonu (40 ml) i wody (10 ml) przez ogrzewanie zawiesiny w temperaturze 70°C przez 15 minut. Uzyskany klarowny roztwór pozostawiono do powolnego odparowania w temperaturze pokojowej w zlewce przykrytej perforowaną folią aluminiową. Po upływie 2 dni zaczęły się wytrącać kryształy. Na koniec, z materiału po całkowitym odparowaniu rozpuszczalnika, wybrano monokryształ i poddano badaniu rentgenograficznemu. Diagramy otrzymane metodą ORTEP przedstawiono na fig. 1 i 2.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie terahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-arginina w większej skali
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w łaźnię olejową oraz mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną umieszczono sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą (20,0 g, 55,55 mmoli) w mieszaninie acetonu (100 ml) i wody (25 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli, mieszając w temperaturze 70°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 30-35°C, a uzyskane krystaliczne ciało stałe odsączono i osuszono na powietrzu w temperaturze pomiędzy 30 i 35°C, uzyskując tytułowy związek 23,5 g, (80%). Zawartość wilgoci oznaczona metodą miareczkowania Karl'a Fisher'a wynosiła 11,87% (wymagana dla tetrahydratu - 11,88%). Dane XRPD, DSC i TGA określono jak to opisano w poniższych przykładach testowych. Otrzymane wyniki przedstawiono na fig. 3, 5, 6.
Przykład testowy 1
Analiza rentgenowska monokryształu
Dane dyfrakcji rentgenowskiej w temperaturze pokojowej dla słupkowatego monokryształu otrzymano z dyfraktometru rentgenowskiego Bruker AXS do badania monokryształów z zastosowaniem detektora SMART APEX CCD, pracującego w temperaturze pokojowej [293(2)°K]. Generator rentgenowski pracował przy 50 KV i 35 mA z zastosowaniem promieniowania MoKa. Dane zebrano przy skanie ω o kroku pomiarowym 0,3°. Ogółem zebrano 606 klatek na sekundę w trzech różnych ustawieniach φ (0°, 90° i 130°), utrzymując próbkę w odległości 6,03 cm od detektora dla wartości 2Θ ustalonej przy -25°. Te dane zredukowano metodą SAINTPLUS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madizon. Wisconsin, USA. 1998] i stosowano doświadczalną korekcję absorpcji z wykorzystaniem pakietu SADABS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madizon. Wisconsin, USA. 1998]. Wszystkie struktury opracowano stosując SIR92 [Altomare, A.; Cascarano, G.; Giacovazzo, C.; Guagliardi, A. SIR92 - tj. program wyznaczający strukturę kryształu. J. Appl. Crystallogr. 1993, 26, 343.] i udokładniono z zastosowaniem SHELXL97 [Sheldrick G. M. SHELXL97, tj. programu udokładniania struktury kryształu, University of Gottingen, Germany. 1997.].
Diagramy cząsteczki i diagramy upakowania w sieci generowano z zastosowaniem metody ORTEP32 [Farrugia, L. J. J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565.] i CAMERON [Watkin, D. M.; Pearce, L.; Prout, C. K. CAMERON - A Molecular Graphics Package. Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, England. 1993.] występującej w pakiecie programowym WINGX (Version 1.64.03b) [Farrugia, L. J. WINGX. J. Appl. Cryst. 1999, 32, 837.]. Obliczenia geometryczne przeprowadzono stosując PARST95 [Nardelli, M. J. Appl. Cryst. 1995, 28, 569.] i PLATON97 [Spek, A. L. Acta Crystallogr. Sect A 1990, 46, C34.].
Diagram otrzymany metodą ORTEP dla monokryształu (fig. 1) wskazuje cztery cząsteczki wody.
Produkt analizowano na zawartość wilgoci (12,37%) z zastosowaniem miareczkowania Karl'a Fisher'a.
Przykład testowy 2
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
300 mg tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą wytworzonego według
PL 214 849 B1 przykładu 1, rozprowadzono jako cienką warstwę w próbniku. Dyfrakcyjną analizę rentgenowską (40 kv x 40 mA Rigaku D/max 2200) przeprowadzono w wyszczególnionych poniżej warunkach:
Szybkość skanowania 5°/minutę lub 20°/minutę
Czas próbkowania 7 minut lub 2 minuty
Tryb skanowania: ciągły
2Θ/Θ odbicie
Lampa Cu (filtr Ni)
Dyfraktogram proszkowy (XRPD) tytułowego związku pokazano na fig. 3.
(2Θ) : 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2.
Dyfraktogram proszkowy (XRPD) monohydratu, tetrahydratu i ich mieszaniny pokazano na fig. 4.
Przykład testowy 3
Różnicowa kalorymetria skaningowa
Przebieg analizy metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) rejestrowano stosując system METTLER TOLEDO STAR. 5 do 6 mg próbki odważono do aluminiowej miseczki i następnie uszczelniono wciskając aluminiowe wieczko. W wieczku wykonano igłą trzy maleńkie otwory i próbkę testowano przez ogrzewanie od temperatury 30 do 300°C z szybkością 10°C/minutę.
Wyniki analizy metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) dla tytułowego związku pokazano na fig. 5. Egzoterma DSC przy 194,93°C (onset przy 189,42°C) i jedna endoterma przy 87,83°C, 144,03°C i 251, 26°C.
Przykład testowy 4
Analiza termograwimetryczna
Przebieg analizy termo grawimetrycznej (TGA) rejestrowano stosując system METTLER TOLEDO TGA/SDTA 851. 5 do 10 mg próbki odważono do aluminiowej miseczki i próbkę badano przez ogrzewanie od temperatury 30 do 300°C z szybkością 10°C/minutę.
Wyniki analizy termograwimetrycznej (TGA) dla tytułowego związku pokazano na fig. 6.
Przykład testowy 5
Zależność rozpuszczalności tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą od pH w temperaturze 30°C.
Dokładnie odważoną próbkę około 20 mg związku umieszczono w stożkowej kolbie i, porcjami (jednorazowo 0,2 ml), dodawano roztwór buforowy o odpowiednim pH aż do uzyskania klarownego roztworu. Dla buforów o wartości pH 8,0 i 8,5 jego dodawanie przerwano przy 20 ml.
pH buforu Rozpuszczalność (mg/ml)
8,0 < 1,0
8, 5 < 1,0
9,0 2,0
9,5 5,0
Przykład testowy 6
Wpływ temperatury i wilgotności względnej na trwałość tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą próbki związku przechowywano w warunkach badania wskazanych w poniższej tablicy. Wyniki badania uwierzytelniono metodą HPLC.
Wyniki te przedstawiono w poniższej tablicy.
Temp. (°C)/wilg. wzgl. (%) Czas (miesiące)
Początkowa 1 2 3
40/75 99,31% 99,30% 99,25% 99,27%
25/60 99,31% - - 99,22%
Na podstawie obserwacji widma XRPD stwierdzono, że krystaliczność substancji nie ulegała

Claims (17)

1. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą o wzorze I w formie krystalicznej.
2. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, który charakteryzuje następujący rentgenowski dyfraktogram proszkowy: (2Θ) : 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2.
3. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, który charakteryzuje następujący rentgenowski dyfraktogram proszkowy: (2Θ) : 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2.; egzoterma DSC przy 194,93°C (onset przy 189,42°C) i jedna endoterma przy 87,83°C, 144,03°C i 251,26°C oraz zawartość wody pomiędzy 11,0 i 12,5% wagowych co określa się metodą miareczkowania Karl'a Fischer'a.
4. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2, charakteryzujący się egzotermą DSC przy 194,93°C (onset przy 189,42°C) i jedną endotermą przy 87,83°C, 144,03°C i 251,26°C.
5. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2, którego rozpuszczalność w roztworze o pH 9,5 wynosi 5,0 mg/ml.
6. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 3, którego rozpuszczalność w roztworze o pH 9,5 wynosi 5,0 mg/ml.
7. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 1, w którym zawartość wody wynosi pomiędzy 11,0 i 12,5% wagowych, co określa się metodą miareczkowania Karl'a Fischer'a.
8. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2, w którym zawartość wody wynosi pomiędzy 11,0 i 12,5% wagowych, co określa się metodą miareczkowania Karl'a Fischer'a.
9. Sposób wytwarzania tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, znamienny tym, że w etapach:
a) zawiesinę tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą ogrzewa się w organicznym rozpuszczalniku i wodzie w temperaturze 70 - 80°C w celu uzyskania klarownego roztworu;
b) ten roztwór oziębia się, uzyskując krystaliczne substancję;
c) krystaliczną formę tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą oddziela się w temperaturze 30 - 35°C przez filtrację lub odwirowanie;
PL 214 849 B1
d) krystaliczną formę tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1Η,5H-benzo[ij]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą suszy się na powietrzu w temperaturze pomiędzy 30 - 35°C.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się aceton lub acetonitryl.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się aceton.
12. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 1 oraz nośnik, rozcieńczalnik, rozpuszczalnik lub rozczynnik.
13. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2 oraz nośnik, rozcieńczalnik, rozpuszczalnik lub rozczynnik.
14. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 3 oraz nośnik, rozcieńczalnik, rozpuszczalnik lub rozczynnik.
15. Zastosowanie tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą określonego w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania choroby wywołanej przez infekcję bakteryjną u ssaków.
16. Zastosowanie tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą określonego w zastrz. 2, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania choroby wywołanej przez infekcję bakteryjną u ssaków.
17. Zastosowanie tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą określonego w zastrz. 3, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania choroby wywołanej przez infekcję bakteryjną u ssaków.
PL379192A 2003-09-04 2003-12-31 Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie PL214849B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN915MU2003 2003-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL379192A1 PL379192A1 (pl) 2006-07-24
PL214849B1 true PL214849B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=34224984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL379192A PL214849B1 (pl) 2003-09-04 2003-12-31 Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7164023B2 (pl)
EP (1) EP1660495B1 (pl)
JP (2) JP5255183B2 (pl)
KR (2) KR20120030558A (pl)
AT (1) ATE366734T1 (pl)
AU (1) AU2003304460A1 (pl)
BR (1) BR0318460A (pl)
CA (1) CA2537066C (pl)
DE (1) DE60314920T2 (pl)
DK (1) DK1660495T3 (pl)
ES (1) ES2290560T3 (pl)
HR (1) HRP20060079B1 (pl)
PL (1) PL214849B1 (pl)
WO (1) WO2005023805A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE415969T1 (de) * 1999-05-07 2008-12-15 Wockhardt Ltd (s)-benzochinolizincarbonsäuren und ihre verwendung als antibakterielle mittel
US20130059774A1 (en) * 2000-08-01 2013-03-07 Mahesh Vithalbhai Patel Efflux pump inhibitors
MX2009003913A (es) * 2006-10-27 2009-04-24 Signal Pharm Llc Formas solidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furano-3-il)-8-(2,4 ,6-trifluoro-fenilamino)-9h-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, composiciones de las mismas, y su uso.
WO2009027762A2 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Wockhardt Research Centre Liquid dosage forms of fluoroquinolone antibiotics or salt thereof for ophthalmic, otic and nasal administration
EP2536408A1 (en) * 2010-02-16 2012-12-26 Wockhardt Research Centre Efflux pump inhibitors
RU2594166C2 (ru) * 2011-09-28 2016-08-10 Вокхардт Лимитед ЧИСТЫЙ ТЕТРАГИДРАТ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ S-(-)-9-ФТОР-6, 7-ДИГИДРО-8-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-ОКСО-1Н, -5Н-БЕНЗО[i,j]ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
JP6946001B2 (ja) 2014-03-06 2021-10-06 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 薬学的組成物、および１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の塩

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3984403A (en) 1972-06-30 1976-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Arginine and lysine salts of acid cephalosporins
US3985882A (en) 1972-11-02 1976-10-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents
US3924042A (en) 1973-03-26 1975-12-02 Minnesota Mining & Mfg Method for treatment of bacterial plant disease
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4051247A (en) 1975-04-14 1977-09-27 Riker Laboratories, Inc. Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4416884A (en) 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
JPS5746986A (en) 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS57176987A (en) 1981-04-24 1982-10-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative
NO156828C (no) 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
JPS5781486A (en) 1980-11-10 1982-05-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid derivative
US4404207A (en) 1981-11-06 1983-09-13 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines
JPS5890511A (ja) 1981-11-25 1983-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗菌剤
JPS59106488A (ja) 1982-12-10 1984-06-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾキノリジン誘導体
US4777175A (en) 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
US4665079A (en) 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4443447A (en) 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
US4472406A (en) 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
JPS59137482A (ja) 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
JPS59155381A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法
US4472407A (en) 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4642355A (en) 1984-02-24 1987-02-10 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Proline derivatives
US5097032A (en) 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
US4822801A (en) 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
DE3705621C2 (de) 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
NO871333L (no) 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
JPS63198664A (ja) 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63192753A (ja) 1987-02-05 1988-08-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法
US5290934A (en) 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5563138A (en) 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
HU200917B (en) 1987-07-20 1990-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient
JP2621392B2 (ja) * 1987-07-28 1997-06-18 藤沢薬品工業株式会社 Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イルノ―１―フェノキシ―４ｈ―キノリジン―４―オン―３―カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶性ノ水和物
US4851418A (en) 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
DE68920773T2 (de) 1988-05-19 1995-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-Derivate.
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI95130C (fi) 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
JP2688711B2 (ja) 1988-11-10 1997-12-10 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環化合物
JP2731853B2 (ja) 1989-01-17 1998-03-25 大塚製薬株式会社 トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法
JP2688712B2 (ja) 1989-01-17 1997-12-10 大塚製薬株式会社 ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法
US5185337A (en) 1989-03-29 1993-02-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrroloquinoline derivatives and pharmaceutical compositions for antimicrobial use
IE69269B1 (en) 1989-04-28 1996-08-21 Daiichi Seiyaku Co Use of fluorine containing pyridone carboxylic acid derivatives for preparing a medicament for the treatment of HIV infections
FR2675144B1 (fr) 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5869661A (en) 1991-07-16 1999-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative
US5276041A (en) 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
JP3256311B2 (ja) * 1992-01-31 2002-02-12 中外製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体水和物結晶
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH05339238A (ja) 1992-06-10 1993-12-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロキノリン誘導体のラセミ化方法
JPH06145167A (ja) 1992-11-06 1994-05-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−メトキシ−５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体
EP0677522A4 (en) 1992-12-28 1995-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE.
KR0148277B1 (ko) 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
TW301607B (pl) 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DK0688218T3 (da) 1993-03-10 2000-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Interleukin-1-inhibitor
US6034100A (en) 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
CA2152828A1 (en) 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
CA2210007A1 (en) 1995-01-24 1996-08-01 Yasuo Ito Quinoline carboxylic acid
US5656288A (en) * 1995-06-08 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. Stable pharmaceutical compositions containing tiludronate hydrates and process for producing the pharmaceutical compositions
US6121285A (en) 1995-11-22 2000-09-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
US5753269A (en) 1995-12-27 1998-05-19 Bayer Corporation Otic microbial combinations
AU710876B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
WO1997044034A1 (fr) 1996-05-20 1997-11-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Remede pour le traitement de l'acne rosacee
DK0919553T3 (da) 1996-07-12 2005-06-06 Daiichi Seiyaku Co cis-substituerede aminocyclopropanderivater
CN1268132A (zh) 1997-06-24 2000-09-27 第一制药株式会社 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物
WO1999014214A1 (en) 1997-09-15 1999-03-25 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
WO2000018404A1 (en) 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
ATE415969T1 (de) * 1999-05-07 2008-12-15 Wockhardt Ltd (s)-benzochinolizincarbonsäuren und ihre verwendung als antibakterielle mittel
US6514986B2 (en) * 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
AU7866701A (en) 2000-05-08 2001-11-20 Shiv Kumar Agarwal Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo (i, j) quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
EP1311506B1 (en) * 2000-05-08 2007-11-14 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
WO2002009758A2 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 Wockhardt Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
WO2003099815A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form

Also Published As

Publication number Publication date
US7164023B2 (en) 2007-01-16
US20070167627A1 (en) 2007-07-19
EP1660495A1 (en) 2006-05-31
DE60314920D1 (de) 2007-08-23
US20050054666A1 (en) 2005-03-10
JP5255183B2 (ja) 2013-08-07
HRP20060079B1 (en) 2008-05-31
JP2007518666A (ja) 2007-07-12
WO2005023805A1 (en) 2005-03-17
EP1660495B1 (en) 2007-07-11
AU2003304460A1 (en) 2005-03-29
KR20060092207A (ko) 2006-08-22
DK1660495T3 (da) 2007-11-05
CA2537066A1 (en) 2005-03-17
ES2290560T3 (es) 2008-02-16
BR0318460A (pt) 2006-09-12
DE60314920T2 (de) 2008-03-13
HRP20060079A2 (en) 2006-11-30
ATE366734T1 (de) 2007-08-15
CA2537066C (en) 2011-05-24
PL379192A1 (pl) 2006-07-24
KR101269336B1 (ko) 2013-05-29
JP2011162553A (ja) 2011-08-25
KR20120030558A (ko) 2012-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100266499B1 (ko) 나프티리딘 카복실산 유도체의 염 및 그의 수화물
EP1175217B1 (en) (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
JP6215827B2 (ja) キサントン化合物の誘導体
KR101269336B1 (ko) 벤조퀴놀리진-2-카복실산 아르기닌 염 사수화물
US6750224B1 (en) Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
US7820651B2 (en) Preparation of antimicrobial formulations using 7-oxa-2-thia-1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonane-2,2-dione
US9751840B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
CN110078729A (zh) 一种水溶性氟苯尼考前药及其制备方法
JP2005527629A (ja) 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態
EP1918289A2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
KR20150103916A (ko) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 디-아스파르트산염의 수화물 및 이를 포함하는 항균활성 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification