JP3256311B2 - キノロンカルボン酸誘導体水和物結晶 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として有用で安
定性に優れた１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノ
ピペリジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸２水和物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平３−９５１７７号公報には、次式
（Ｉ） で示される１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピ
ペリジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（以下「Ｑ−３５」と称する）が開示されてい
る。更に、同公報にはＱ−３５がアセトニトリルから再
結晶されたものであり、優れた抗菌性を有することが記
載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、医薬品として
の実用化研究を続けるうちに、アセトニトリルから再結
晶した上記のＱ−３５は、湿度の上昇に伴い重量が増加
するという欠点を有し、安定性が悪いことが判明した。
したがって、安定した投与量が得られないなど、上記Ｑ
−３５を医薬品として開発することは困難であることが
わかった。このため、高湿度条件下でも安定なＱ−３５
を得る手段を開発する必要があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アセトニ
トリルから再結晶した上記Ｑ−３５の有する欠点を解消
すべく鋭意検討を行った結果、Ｑ−３５には、含有水分
量が一定しない結晶（以下「結晶ＩＩＩ」もしくは「Ｉ
ＩＩ型結晶」と称する）、１水和物の結晶（以下「結晶
ＩＩ」もしくは「ＩＩ型結晶」と称する）、２水和物の
結晶（以下「結晶Ｉ」もしくは「Ｉ型結晶」と称する）
及び無水物結晶の４種類の結晶形態があり、各々の形態
は再結晶溶媒の種類に左右されることを見い出した。そ
して、各結晶形態の物性について更に詳細な研究を重ね
た結果、アセトニトリルから再結晶した上記Ｑ−３５は
ＩＩＩ型結晶であること、Ｉ型結晶すなわちＱ−３５の
２水和物が高湿度条件で最も安定であり、乾燥もしくは
加熱条件で無水物に変化するものの、放置すれば２水和
物に戻ること、を見い出した。本発明は、このような知
見に基づいてなされたものである。すなわち、本発明
は、次式 を有する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペ
リジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸２水和物である。

【０００５】Ｑ−３５の合成法には１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（ＤＦＱ）に直接３−メチル
アミノピペリジン（３−ＭＡＰ）を縮合する方法（Ｉ
法）と、ＤＦＱ−ＥｔにＨＢＦ₄ を反応させてＤＦＱ−
ＢＦ₂ キレート（ＤＦＱ−ＢＦ₂ ）とし、これに３−Ｍ
ＡＰを縮合させＱ−３５ ＢＦ₂ キレート（Ｑ−３５−
ＢＦ₂ ）とした後、Ｅｔ₃ Ｎ又はＮａＯＨ水溶液等で加
水分解を行い、Ｑ−３５を得る方法（ＩＩ法）とがあ
る。ＩＩ法の方が収率が良いため大量合成には適してい
る。Ｉ法及びＩＩ法の反応径路は下記の通りである。

【０００６】 精製法としては、Ｉ法あるいはＩＩ法で得られたＱ−３
５を溶媒中で加熱還流・加熱乾燥を行い、精製用の溶媒
にて精製する。この場合、上記のいずれの結晶形が生成
するかは用いる精製溶媒によって左右される。例えば、
アセトニトリル−水ではＩＩＩ型結晶もしくはＩＩ型結
晶、メタノールではＩＩ型結晶、エタノール−水（１：
１）ではＩ型結晶がそれぞれ得られる。これら３種の結
晶形がどの様な条件で得られるかを検討したところ、エ
タノールあるいはアセトニトリルに完全に溶解した後溶
媒を減圧留去するとＩＩＩ型結晶が、メタノールに懸濁
後加熱還流するとＩＩ型結晶が、エタノール−水（１：
１）に懸濁後加熱還流するとＩ型結晶が生成することが
明らかになっている。

【０００７】また、結晶ＩＩは加湿及び練合（５０％エ
タノールあるいは水）により結晶Ｉへ転移する。一方、
結晶Ｉにメタノールを加えて加熱還流すると結晶ＩＩに
なるが、加湿及び練合（５０％エタノールあるいは水）
によって結晶転移はしない。更に、結晶ＩＩ及び結晶Ｉ
は、乾燥によって結晶水が失われ無水物になるが、空気
中に放置するとそれぞれ再び水和物の形に戻ることが確
認されている。

【０００８】以下に本発明化合物を製造するための実施
例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

【０００９】

【実施例１】ＤＦＱ−ＢＦ₂ エステル３．４ｇ、３−メ
チルアミノピペリジン・２ＨＣｌ（３−ＭＡＰ・２ＨＣ
ｌ）２．３ｇ、トリエチルアミン４．５ｇを塩化メチレ
ン１８ｍｌに加え、３時間加熱還流した。塩化メチレン
を減圧留去後、ＮａＯＨ２．５ｇ／水２０ｍｌの溶液を
加え、８０℃で１．５時間反応させた。反応溶液を冷却
後、６Ｎ−ＨＣｌにてｐＨ＝８〜９に調整し、晶析し
た。析出した結晶を遠心分離し、粗Ｑ−３５湿性末４．
２ｇを得た（ｄｒｙ換算３．２ｇ、収率８３．０％）。

【００１０】フマル酸３．５ｇを９０％メタノール水溶
液１０２ｍｌに溶解し、そこへ粗Ｑ−３５を９．４ｇ
（ｄｒｙ換算）加えた。溶液を冷却し、析出した結晶を
遠心分離し、Ｑ−３５・フマール湿性末１２．１ｇを得
た（ｄｒｙ換算１１．０ｇ、収率９０．１％）。

【００１１】ＮａＯＨ３．６ｇを水１００ｍｌに溶解
し、そこへＱ−３５・フマレート１１．０ｇを加え溶解
した。不溶物を濾別後、６Ｎ−ＨＣｌを加えｐＨ＝８〜
９に調整し晶析した。析出した結晶を遠心分離・乾燥
し、精製Ｑ−３５Ｉ型結晶７．７ｇ（収率８３．２％）
を得た。

【００１２】

【実施例２】２００ｍｌの反応容器に９．１％ｗ／ｗ−
ＭＡＰメタノール溶液６１．７ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）
を仕込み、減圧下６０℃の温水で加熱して約５５ｍｌの
メタノールを留去した。得られた濃縮残渣に、塩化メチ
レン６５ｍｌ、トリエチルアミン７．７ｇ（７５．８ｍ
ｍｏｌ）、ＤＦＱ−ＢＦ₂ エステル１３．０ｇ（３７．
９ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流した。次第に溶解し、
黄色の澄明溶液となった。この反応溶液の溶媒を減圧下
で留去した。濃縮残渣に水３０ｍｌ、２５％水酸化ナト
リウム水溶液３９ｇ（２４４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃
で１時間加水分解を行った（加熱時、約５０℃から残存
していた溶媒が留去した）。加水分解混合液を水冷後、
５．５Ｎ塩酸（１／１）約３０ｍｌでｐＨを８．５に調
整し、晶析を促進するために６０℃で３０分間加熱し
た。この混合液を２５℃に冷却し、１時間攪拌した。次
いで混合液を約４５分間２４インチ遠心分離機にかけて
結晶を分離した。得られた結晶を水２０ｍｌで洗浄し、
３０分間振り切って、粗Ｑ−３５湿性末１８．２ｇ（ｎ
ｅｔ＝１３．８ｇ、収率９４％）を得た。

【００１３】２００ｍｌの反応容器にイオン交換水１０
０ｍｌ、濃塩酸４．３ｍｌ（４７．３ｍｍｏｌ）、上で
得られた粗Ｑ−３５湿性末１８．２ｇ（ｎｅｔ＝１３．
８ｇ（３５．５ｍｍｏｌ））を加えた（ｐＨ＝３〜
４）。酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。減圧下、７
０℃の温水で加熱し、水層に溶解している酢酸エチルを
留去した（約１時間３０分）。水層に塩酸２ｍｌを加え
酸性とし、生じた若干の不溶物を濾別した。水酸化ナト
リウム水溶液（３ｇ／１０ｍｌ）約８ｍｌで濾液のｐＨ
を８．５に調整した後、晶析を促進するために６０℃で
３０分間加熱した。加熱終了後、この液を２５℃に冷却
し、１時間攪拌した。次いで濾液を約３０分間２４イン
チ遠心分離機にかけて結晶を分離した。得られた結晶を
イオン交換水２０ｍｌで洗浄し、３０分間振り切って、
結晶１３．７ｇを得た。

【００１４】２００ｍｌの反応容器にエタノール８０ｍ
ｌ、水８０ｍｌ、上記結晶１３．７ｇを加え、７０℃に
加熱し、懸濁状態で３０分間攪拌した。この混合液を２
５℃に冷却し１時間攪拌した後、約３０分間２４インチ
遠心分離機にかけて結晶を分離した。得られた結晶をイ
オン交換水２０ｍｌで洗浄し、３０分間振り切って、Ｑ
−３５湿性末を得た。得られたＱ−３５湿性末を、通気
乾燥機を用いて、６０℃２時間乾燥し、更に室温で２時
間通気し、Ｑ−３５のＩ型結晶１０．１ｇ（収率７３
％）を得た。

【００１５】このようにして得たＱ−３５のＩ型結晶を
用いて、その構造及び２分子の結晶水の挙動を明らかに
するために下記の実験を行った。

【００１６】〔実験例〕 １）試料 赤外吸収スペクトル、粉末Ｘ線回折及び熱分析用として
は実施例の方法で製造したものを、単結晶Ｘ線解析用と
しては次のカッコ内に記載した方法によって得られた結
晶をそれぞれ使用した。

【００１７】（単結晶Ｘ線解析用結晶：上記実施例の方
法で得たＱ−３５のＣ型結晶（８．１０ｇ）に無水エタ
ノール４５０ｍｌを加え、７５℃で３０分間加熱し熱時
濾過した。その濾液を室温放置後吸引濾過し、結晶を得
た（約５．９５ｇ）。結晶に水を３００ｍｌ加え、９５
℃で５分間加熱し、室温放置後吸引濾過し、濾液を室温
放置して結晶を得た。） ２）使用機器 ＴＧ／ＤＴＡ：セイコー電子・ＴＧ／ＤＴＡ ２００ ＤＳＣ：セイコー電子 ＤＳＣ・２１０ 赤外分光光度計：Ｎｉｃｏｌｅｔ・２０ ＤＸＢ 粉末Ｘ線回折装置：Ｐｈｉｌｉｐｓ・ＰＷ１７３０／１
０ 単結晶Ｘ線回折装置：Ｅｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ・ＣＡ
Ｄ４ ３）実験方法 （１）熱分析 昇温→降温実験（ＴＧ） 試料約１０ｍｇを用い（試料は粉末であるため粉砕は行
わない）、室温から昇温速度５℃／ｍｉｎで８０℃まで
加熱し、８０℃で３０分ｈｏｌｄした後、室温まで降温
した。この時の加熱、降温による重量変化を観察した。
測定時はＮ₂ ガスによる乾燥の影響を防ぐため、Ｎ₂ ガ
スはｆｌｏｗさせなかった（室内の相対湿度：ＲＨ４０
〜５０％）。

【００１８】 室温−無水雰囲気下→室内雰囲気下に
おける実験（ＴＧ） 試料約１０ｍｇを用い（粉砕は行わない）、室温でＮ₂
ガス２００ｍｌ／ｍｉｎをｆｌｏｗさせ無水雰囲気下と
して重量変化を観察した。重量変化がなくなった後、Ｎ
₂ ガスをｓｔｏｐし、室内雰囲気下とし（室内の相対湿
度：ＲＨ４０〜５０％）再度重量変化を観察した。

【００１９】 低湿度（ＲＨ６％）下保存実験（Ｔ
Ｇ） 試料約１０ｍｇ（粉砕は行わない）を加熱、Ｎ₂ ガスｆ
ｌｏｗによる無水雰囲気下で脱水した後、室温でＲＨ６
％に調湿したＡｉｒ＊を２００ｍｌ／ｍｉｎでｆｌｏｗ
させて、その重量変化を観察した。

【００２０】＊デシケーターに飽和ＮａＯＨ溶液を保存
し、ＲＨ６％に調湿し、循環させた。 昇温実験及び活性化エネルギーの算出（ＴＧ／ＤＴ
Ａ） 試料約１０ｍｇ（粉砕は行わない）を用い、室温から昇
温速度２，３，５℃／ｍｉｎで１７０℃まで加熱した。
この時の加熱による重量変化、熱的変化を観察し、重量
変化より小沢法により活性エネルギーを求めた。測定時
はＮ₂ ガスによる乾燥の影響を防ぐため、Ｎ₂ ガスはｆ
ｌｏｗさせなかった（室内の相対湿度：ＲＨ４０〜５０
％）。

【００２１】 昇温実験（ＤＳＣ） 試料約１０ｍｇ（粉砕は行わない）を用い、サンプルパ
ンは水蒸気による加圧をさけるためクリンプせずｏｐｅ
ｎの状態で測定を行った。Ｎ₂ ガス２０ｍｌ／ｍｉｎを
ｆｌｏｗし、熱的に安定したところで（約３分間）、室
温から昇温速度３℃／ｍｉｎで１７０℃まで加熱し熱的
変化を観察した。

【００２２】（２）赤外吸収スペクトル 加熱（８０℃）→室内雰囲気下 試料をＫＢｒで５％に混合希釈し、粉末Ｘ線回折用加熱
セルを用いて加熱し、拡散反射法（ＤＲＡ）で測定した
（ｓｃａｎ回数：２０４８，ｇａｉｎ：１６）。加熱実
験及び室内雰囲気下における実験では、乾燥Ａｉｒによ
る影響を防ぐためＳａｍｐｌｅ室は開放状態で行い（室
内の相対湿度：ＲＨ２０〜３０％）、ｒｅｆｅｒｅｎｃ
ｅも同様に測定した。無水雰囲気下における実験では、
Ｓａｍｐｌｅ室を閉じて、乾燥Ａｉｒにより無水雰囲気
下とし、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅも同様に測定した。

【００２３】 室温−無水雰囲気下→室内雰囲気下 試料をＫＢｒで５％に混合希釈し、拡散反射法（ＤＲ
Ａ）で測定した（ｓｃａｎ回数：１０２４，ｇａｉｎ：
８）。セルは簡便なＤＲＡ用セルを用いて測定した。無
水雰囲気下での実験はＳａｍｐｌｅ室を閉じて、乾燥Ａ
ｉｒをｆｌｏｗし実験を行い、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅも同
様に測定した。室内雰囲気下における実験では、Ｓａｍ
ｐｌｅ室は開放状態で行い（室内の相対湿度：ＲＨ２０
〜３０％）、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅも同様に測定した。

【００２４】（３）粉末Ｘ線回折スペクトル 加熱（８０℃）→室内雰囲気下 試料を粉砕し加熱用セルを用いて、昇温速度５℃／ｍｉ
ｎで８０℃まで加熱し、その後Ｎ₂ ガスをｆｌｏｗして
無水雰囲気下とした後室温まで降温した。その後Ｎ₂ ガ
スをｓｔｏｐして室内雰囲気下として測定した（室内の
相対湿度：６０〜７０％）。

【００２５】 室温−無水雰囲気下→室内雰囲気下 試料を粉砕し加熱用セルを用いて、Ｎ₂ ガスをｆｌｏｗ
して無水雰囲気下とし、経時的に測定した。その後Ｎ₂
ガスをｓｔｏｐして室内雰囲気下として測定した（室内
の相対湿度：６０〜７０％）。

【００２６】（４）単結晶Ｘ線解析 室内雰囲気下（室温の相対湿度：６０〜７０％）で測定
後、Ｎ₂ ガスをｆｌｏｗして無水雰囲気下として測定し
た。その後再度室内雰囲気下に保存して測定した。

【００２７】４）実験結果及び考察 （１）熱分析による結晶水の挙動解析 ＴＧ法でＱ−３５のＩ形結晶（２水和物）を室温から８
０℃まで加熱（Ｎ₂ ガスによる影響を防ぐためＮ₂ ガス
はｆｌｏｗさせない）したところ、温度上昇に伴い重量
の減少が起こり、最終的に約８．１％が減量した。Ｑ−
３５Ｉ型結晶の含水量の理論値は８．４７％であるの
で、減量分は結晶水に相当すると推定される。すなわ
ち、加熱減量時の試料は脱水無水物と考えられる。その
後降温すると、降温と同時に重量が増加しはじめ、約１
５０分でＩｎｉｔｉａｌの重量に戻った（図１）。これ
らのことから、Ｑ−３５Ｉ型結晶の２分子の結晶水は加
熱により脱離するが、室温で空気中の水分を取込み、再
び２分子の結晶水の状態で安定化することが推定され
た。重量変化が結晶水によるものであることの確認は、
「（２）構造変化」で行った。

【００２８】一方、試料を室温で無水雰囲気下に保存し
たところ、約７００分で約８．０％の減量が起きた。そ
の後、室内雰囲気下に保存すると急速に重量が増加し、
約１５０分でＩｎｉｔｉａｌと同じ重量に戻った（図
２）。これは、Ｑ−３５Ｉ型結晶の結晶水が加熱によっ
て脱離するだけでなく、室温においても、無水雰囲気下
で結晶水の脱離が十分起こりえることを示している。

【００２９】室温−無水雰囲気下保存でも２分子に相当
する脱水が生じ、脱水物はＲＨ４０〜５０％の室内雰囲
気下に保存することで完全に水分が再吸収されることが
確認されたが、わずかに水が存在する低湿度下ではＱ−
３５Ｉ型結晶はどのような状態で存在するのであろう
か。すなわち、１）低湿度下でも２分子の結晶水は結晶
内に取り込まれ、２水和物として存在する ２）一定湿
度以下では無水物またはと１水和物のような中間状態で
存在する こと等が考えられる。そこで一旦脱水した結
晶に、室温下ＲＨ６％に調湿したＡｉｒをｆｌｏｗし重
量変化を測定したところ、低湿度にもかかわらず急速に
吸水し、約６０分で２水和物の重量に戻ることが確認さ
れ、その吸水過程で１水和物のような中間状態は観測さ
れなかった（図３）。室内雰囲気下よりＲＨ６％の方が
吸水速度が速いのは、測定中のＡｉｒの流量の差による
ものと思われる。

【００３０】加熱による脱水の場合、ＴＧ曲線（図４）
は、昇温と同時になだらかな減量が起こり、その後急激
な減量が認められプラトーに達する。この時ＤＴＡ曲線
は、脱水過程において２ピークが認められ、ＴＧにおけ
るなだらかな減量時にＤＴＡのなだらかな１ピーク、Ｔ
Ｇでの急激な減量時にＤＴＡの大きな１ピークの合わせ
て２ピークが認められる。これは、脱離しやすい水とし
にくい水の２種類が存在するため、脱離しやすい水が先
に飛び、脱離しにくい水がその後に飛ぶ２段階の反応が
合わさったためとも考えられる。ＤＳＣ曲線でもＤＴＡ
曲線と同様、脱水過程において２ピークが認められた
（図５）。一方、室温でＮ₂ ガスをｆｌｏｗ（室温−無
水雰囲気下）した場合のＴＧ曲線（図２）では、Ｎ₂ ガ
スｆｌｏｗ直後にやや大きな減量があり、その後なだら
かな減量が起こった後、急激な減量が認められプラトー
に達したが、この場合は最初に表面の試料中の水が飛
び、その後、加熱の場合と同様に脱離しやすい水が先に
飛び、脱離しにくい水がその後に飛ぶ２段階の反応が合
わさっていると考えられる。

【００３１】（２）構造変化 赤外吸収スペクトル法 ｉ）加熱（８０℃）→室内雰囲気下 ＴＧ法において、Ｑ−３５Ｉ型結晶は加熱（８０℃）に
より結晶水の理論値相当量の減量が認められ、その後室
温に降温することによりＩｎｉｔｉｔｉａｌの重量に戻
ることが確認された。重量変化量が結晶水の理論値と一
致することから、重量変化は２分子の結晶水の脱着によ
るものと推定し、赤外吸収スペトル法により確認した。

【００３２】Ｉｎｉｔｉａｌのスペクトルでは結晶水由
来のν_O-H （Ｈ₂ Ｏ）ピークが強く認められる（図
６）。加熱（８０℃）すると、ν_O-H （Ｈ₂ Ｏ）の吸収
は完全に消失しており、８０℃で脱水し無水物となって
いることが確認された（図６）。また、ν_C=0 （カルボ
キシレート、ケトン：１６２２ｃｍ^-1）より低波数側の
スペクトルも変化しており、脱水により何らかの変化が
生じていると思われる。結晶水はカルボキシレート（Ｑ
−３５はベタイン構造をとっている）の酸素に結合して
いるが、カルボキシレートのν_C=0 吸収（１６２２，１
４５９ｃｍ^-1）はわずかにピーク形状に変化が認められ
る。その後、無水雰囲気下で降温し室温保存して、ν
_O-H （Ｈ₂ Ｏ）の吸収は認められず加熱時のスペクトル
と一致し、脱水状態を保っている（図７）。しかし、室
内雰囲気下に保存すると、約２４時間でＩｎｉｔｉａｌ
と同等のν_O-H （Ｈ₂ Ｏ）の吸収が認められ、その他の
ピークも完全にＩｎｉｔｉａｌのスペクトルと一致し、
Ｉｎｉｔｉａｌと同じ２水和物の分子構造をとっており
（図８）、室温下で水が存在すると脱水物は水を取り込
むことが確認された。この結果より、Ｑ−３５Ｉ型結晶
は加熱により結晶水が脱離して無水物となるが、室内雰
囲気下に保存すると、吸水しＩｎｉｔｉａｌと同じ２水
和物の分子構造に戻るといえる。

【００３３】ｉｉ）室温−無水雰囲気下→室内雰囲気下 ＴＧ法では加熱と同様、室温−無水雰囲気下でも結晶水
の理論値相当量の減量が認められ、その後室内雰囲気下
でＩｎｉｔｉａｌの重量に戻ることが確認された。加熱
による減量は脱水によることが赤外吸収スペクトルで確
認されたが、室温−無水雰囲気下の重量変化が水による
ものであること、また加熱と室温−無水雰囲気下の脱水
物の分子構造が異なるかどうかを、赤外吸収スペクトル
により観察した。

【００３４】無水雰囲気下に保存すると、加熱時と同様
ν_O-H （Ｈ₂ Ｏ）の吸収が消失して完全に加熱時のスペ
クトルと一致し（図９）、室温−無水雰囲気下に保存す
るだけで脱水して無水物になり、加熱時と同じ分子構造
をとることがわかった。その後室内雰囲気下に保存する
と、加熱した時と同様、Ｉｎｉｔｉａｌと同等のν_{O- H}
（Ｈ₂ Ｏ）の吸収が認められ、Ｉｎｉｔｉａｌのスペク
トルと一致し、Ｉｎｉｔｉａｌと同じ２水和物の分子構
造をとっていることが確認された（図１０）。よって、
室温−無水雰囲気下に保存すると脱水して無水物が生
じ、その脱水無水物の分子構造は加熱による脱水無水物
の分子構造と同じであり、その後室内雰囲気下に保存す
るとＩｎｉｔｉａｌと同じ２水和物の分子構造に戻るこ
とが確認された。

【００３５】赤外吸収スペクトルの測定により、Ｑ−３
５Ｉ型結晶は加熱（８０℃）及び室温−無水雰囲気下で
脱水して無水物が生じ、脱水物の分子構造は乾燥条件に
よらず同じであり、室温雰囲気下に保存することで再び
吸湿しＩｎｉｔｉａｌと同じ２水和物の分子構造に戻
り、水の脱着は可逆的であることが確認された。

【００３６】 粉末Ｘ線回折 ｉ）加熱（８０℃）→室内雰囲気下 赤外吸収スペクトルで加熱及び室温−無水雰囲気下で脱
水し、室内雰囲気下に保存することで再び水が戻ること
が確認された。そこで、脱水することによる結晶構造の
変化について、粉末Ｘ線回折により観察した。

【００３７】Ｉｎｉｔｉａｌのスペクトルを図１１に示
す。加熱（８０℃）すると、Ｉｎｉｔｉａｌ時には２
４．２℃に存在した大きなピークが消失し、その他のス
ペクトルも変化して全く異なるスペクトルを示した（図
１２）。この結果は、加熱により脱水することが赤外吸
収スペクトルで確認されているため、加熱による脱水時
は単に水分子が脱離しているだけでなく結晶構造自体が
異なる構造をとっていることを意味している。この後、
無水雰囲気下で室温まで降温すると、赤外吸収スペクト
ルでは無水雰囲気下で降温し室温保存しても脱水状態を
保持していたが、粉末Ｘ線回折においても加熱時（脱水
時）のスペクトルと一致し、脱水物の結晶構造を保持し
ており（図１３）、結晶構造は加熱時の脱水物と同じ構
造をとっている。しかし、室内雰囲気下に保存すると、
１４時間でＩｎｉｔｉａｌ時に存在した２４．２℃の大
きなピークが再び現れ、Ｉｎｉｔｉａｌのスペクトルと
完全に一致した（図１４）。赤外吸収スペトルでは、室
内雰囲気下に保存することで水が戻ってＩｎｉｔｉａｌ
の分子構造に戻ることが確認されており、粉末Ｘ線回折
においても室内雰囲気下に保存することで脱水物の結晶
構造がＩｎｉｔｉａｌの結晶構造、すなわち２分子の結
晶水をもつ構造に戻ることが確認された。赤外吸収スペ
クトル及び粉末Ｘ線回折の結果をあわせてみると、加熱
で脱水し、脱水することで結晶構造も変化するが、室内
雰囲気下に保存すると、水は戻り、結晶構造も同時にＩ
ｎｉｔｉａｌの結晶構造に戻る。水の脱着は可逆であ
り、かつ水和物、脱水物は異なる結晶構造を持ち、水の
脱着と同時に結晶構造が変化し、結晶構造の変化も可逆
である。

【００３８】ｉｉ）室温−無水雰囲気下→室内雰囲気下 赤外吸収スペクトルでは、室温−無水雰囲気下でも脱水
し、その変化は加熱と同様の挙動を示していた。そこ
で、粉末Ｘ線回折でも同様の挙動を示すかを観察した。

【００３９】無水雰囲気下に保存すると、スペクトルが
経時的に変化し、加熱時（脱水時）のスペクトル図１５
と一致した（図１６）。赤外吸収スペクトルにおいて、
室温−無水雰囲気下で脱水することが確認されているの
で、粉末Ｘ線回折での無水雰囲気下保存後の試料は脱水
物である。無水雰囲気下保存後の脱水物は、赤外吸収ス
ペクトルで、加熱、室温−乾燥条件下いずれも同じ分子
構造を示していたのと同様、加熱による脱水物と同じ結
晶構造をもつことが確認された。室内雰囲気下に保存す
ると、２時間でＩｎｉｔｉａｌの粉末Ｘ線回折スペクト
ル図１８と完全に一致し（図１７）、赤外吸収スペクト
ルで室内雰囲気下に保存すると水が戻っていたが、粉末
Ｘ線回折においても、加熱における変化と同様、Ｉｎｉ
ｔｉａｌの２水和物の結晶構造に戻ることが確認され
た。

【００４０】これらの結果より、Ｑ−３５Ｉ型結晶は加
熱あるいは室温−無水雰囲気下保存で脱水して無水物と
なり、それらの脱水物は同じ分子構造、結晶構造をとる
ことから同一物質であり、また、脱水物を室内雰囲気下
に保存することでＩｎｉｔｉａｌと同じ２水和物の分子
構造、結晶構造をとる同一物質に戻ることが判明した。

【００４１】（３）単結晶Ｘ線解析 赤外吸収スペクトル、粉末Ｘ線回折から、加熱、室温−
無水雰囲気下で脱水し、脱水物は同じ分子構造、結晶構
造をとり、また、室内雰囲気下の保存でＩｎｉｔｉａｌ
と同じ２水和物の分子構造、結晶構造に戻ることがわか
った。この事実をさらに裏付けるために、単結晶Ｘ線解
析を行った。

【００４２】単結晶Ｘ線解析用に調製したＱ−３５Ｉ型
結晶を測定し、その結果より得た粉末Ｘ線回折の合成ス
ペクトルは、室内雰囲気下における粉末Ｘ線回折スペク
トル（図１９）と合致した（図２０）。その後、室温−
無水雰囲気下で乾燥した単結晶Ｘ線解析用に調製したＱ
−３５Ｉ型結晶を測定し、その結果より得た粉末Ｘ線回
折の合成スペクトルは、加熱下及び室温−無水雰囲気下
における粉末Ｘ線回折スペクトル図２１と合致した（図
２２）。よって、乾燥した単結晶は脱水していることが
確認された。脱水した単結晶は、格子定数が変化してお
り（Ｉｎｉｔｉａｌ：ｂ＝１２．９６６（２）Å、脱水
結晶：ｂ＝３８．３４（２）Å、ａ，ｃ，βは変化な
し）三量体に構造が変化していた。

【００４３】Ｉｎｉｔｉａｌの結晶構造図を図２３，２
４に、脱水物の結晶構造図を図２５，２６に示す。室温
−無水雰囲気下で乾燥した結晶を室内雰囲気下に保存
し、再び測定するとＩｎｉｔｉａｌと同じ結晶構造を持
つことが確認された（図２７，２８）。

【００４４】粉末Ｘ線回折で水和物と脱水物の結晶構造
が異なることが示され、その構造変化は可逆であること
が確認されていたが、その結果を単結晶Ｘ線解析におい
ても支持する結果であった。

【００４５】５）結論 以上の実験結果から、Ｑ−３５Ｉ型結晶の結晶水の挙動
について次の点が明らかとなった。

【００４６】・加熱あるいは室温−無水雰囲気下に保存
することにより、結晶構造の変化を伴った脱水がおき無
水物が生じる。

【００４７】・加熱あるいは室温−無水雰囲気下保存の
乾燥条件によらず、脱水物の分子構造及び結晶構造は同
じである。

【００４８】・脱水量は、定量的に２水和物の含水理論
値と一致する。

【００４９】・脱水物は室内雰囲気下に保存すること
で、空気中の水分が吸収しＱ−３５Ｉ型結晶に戻る。

【００５０】・水の脱着は可逆的なものである。

【００５１】・脱水物の吸水量は、定量的に水２分子の
理論値と一致する。

【００５２】・脱水物は雰囲気にわずかに水が存在する
だけで、Ｑ−３５Ｉ型結晶に変化するため、通常の扱い
においては、Ｑ−３５Ｉ型結晶の結晶水は安定である。

【００５３】先に述べたように、Ｑ−３５ＩＩＩ型結晶
は非常に安定性が悪い。これに対して、Ｑ−３５Ｉ型結
晶（二水和物）及びＱ−３５ＩＩ型結晶（一水和物）は
いずれも乾燥条件下で脱水して無水物になるものの、室
内雰囲気下に保存することよって再び空気中の水分を吸
収し、それぞれＱ−３５Ｉ型結晶及びＱ−３５ＩＩ型結
晶に戻ることが確認されている。そこで、以下に両者の
安定性について行なった比較試験の方法並びに結果を記
す。

【００５４】〔試験例１〕吸湿試験 Ｑ−３５Ｉ型結晶及びＱ−３５ＩＩ型結晶をそれぞれ４
０℃において、０％ＲＨ、５２．４％ＲＨ、７５％Ｒ
Ｈ、１００％ＲＨの湿度条件下に放置し、４〜７日後の
重量変化を調べた。結果を表１に示す。

【００５５】 表１ ４０℃、調湿条件下における重量変化 サンプル(mg) ４日後 ５日後 ６日後 ７日後(%) （ＩＩ型結晶） 0％ＲＨ 113.0 −2.57 −2.48 −2.12 −2.48 52.4％ＲＨ 129.1 0.31 −0.15 −0.08 −0.15 75％ＲＨ 113.0 0.53 0.53 0.62 0.62 100％ＲＨ 118.9 3.78 4.46 4.46 4.71 （Ｉ型結晶） 0％ＲＨ 127.9 −4.53 −8.29 −8.21 −8.05 52.4％ＲＨ 132.5 0.38 0.23 0.30 0.53 75％ＲＨ 192.5 0.42 0.47 0.26 0.42 100％ＲＨ 129.1 0.70 0.39 0.39 0.34 ＩＩ型結晶は、０％ＲＨで２％強の重量減少を認めた
が、５２．４及び７５％ＲＨでは１％以下の重量変化に
留まった。しかし、１００％ＲＨにおいては約５％重量
が増加した。一方、Ｉ型結晶は、０％ＲＨで約８％の重
量減少を認めたが、他の相対湿度下ではいずれも１％以
内の変化であった。低湿度下ではＩ型結晶の結晶水が失
われるものと考えられる。

【００５６】ＩＩ型結晶を４０℃０％ＲＨ及び７５％Ｒ
Ｈで１週間保存後の粉末Ｘ線回折スペクトル（図２９、
図３０）は、ＩＩ型結晶の初期のスペクトルといずれも
一致したが、４０℃１００％ＲＨで１週間保存後のスペ
クトル（図３１）は、ＩＩ型結晶の初期スペクトルと一
致せず、Ｉ型結晶とＩＩＩ型結晶の回折ピークの混合ス
ペクトルと考えられた。

【００５７】一方、Ｉ型結晶を４０℃１００％ＲＨで１
週間保存後の粉末Ｘ線回折スペクトル（図３２）は、Ｉ
型結晶の初期のスペクトルと一致した。

【００５８】以上の結果から、Ｉ型結晶は０％ＲＨ（乾
燥条件下）では結晶水を失うことによる重量変化がある
ものの、高湿度下では著しい吸湿を示さず、しかも結晶
転移が見られないことから、薬品製造に際してはＩＩ型
結晶よりも優れていると言える。

【００５９】〔試験例２〕練合の影響 Ｑ−３５は医薬品として使用する場合に、１００〜２０
０ｍｇの経口製剤が適当であると考えられている。従っ
て、主薬含有率の高い製剤になるものと思われ、湿式造
粒を行う必要性が高い。そこで、湿式造粒を想定して、
水及びエタノールを用いて練合することにより結晶形が
変化するか否かを確認するため、ＩＩ型結晶及びＩ型結
晶をそれぞれエタノール、５０％エタノール水溶液、水
にて練合した後、粉末Ｘ線回折スペクトルを測定した。

【００６０】ＩＩ型結晶の練合末は、エタノールによる
練合で当初のＩＩ型結晶と一致する粉末Ｘ線回折スペク
トル（図３３）となり、結晶形は変化していないことが
わかった。しかし、５０％エタノール水溶液あるいは水
にて練合した場合は、ＩＩ型結晶とＩ型結晶の回折ピー
クの混合となった（図３４、図３５）。すなわち、ＩＩ
型結晶はエタノール含有量５０％以下の溶媒を用いて練
合することにより結晶Ｉへ一部転移することが確認され
た。

【００６１】一方、Ｉ型結晶の練合末の粉末Ｘ線回折ス
ペクトルは、いずれも初期のＩ型結晶のスペクトルと一
致した（図３６、図３７、図３８）。すなわちＩ型結晶
を練合してもＩ型結晶から転移しないことが確認され
た。

【００６２】したがって、湿式造粒による製剤化を行う
場合は、Ｉ型結晶の方がＩＩ型結晶よりも望ましいこと
がわかった。

【００６３】

【発明の効果】以上説明したように、本発明のＱ−３５
Ｉ型結晶は、吸湿、練合などの条件下で優れた安定性を
示すので、製剤上極めて好適な結晶形である。

【図面の簡単な説明】

【図１】加熱後室内雰囲気下に保存した時のＱ−３５Ｉ
型結晶の重量変化を表すグラフである。

【図２】室温−無水雰囲気下保存後、室内雰囲気下に保
存した時のＱ−３５Ｉ型結晶の重量変化を表すグラフで
ある。

【図３】Ｑ−３５Ｉ型結晶の脱水物を室温−ＲＨ６％雰
囲気下に保存した時の重量変化を表すグラフである。

【図４】Ｑ−３５Ｉ型結晶を室温から昇温速度３℃／分
で１７０℃まで加熱した時のＴＧ／ＤＴＡスペクトルで
ある。

【図５】Ｑ−３５Ｉ型結晶を室温から昇温速度３℃／分
で１７０℃まで加熱した時のＤＳＣスペクトルである。

【図６】Ｑ−３５Ｉ型結晶のＩｎｉｔｉａｌ及び加熱時
の赤外吸収スペクトルである。

【図７】Ｑ−３５Ｉ型結晶の加熱時及び無水雰囲気下で
降温−室温保存した時の赤外吸収スペクトルである。

【図８】Ｑ−３５Ｉ型結晶のＩｎｉｔｉａｌ及び加熱後
室内雰囲気下に保存した時の赤外吸収スペクトルであ
る。

【図９】Ｑ−３５Ｉ型結晶の加熱時及び室温−無水雰囲
気下に保存した時の赤外吸収スペクトルである。

【図１０】Ｑ−３５Ｉ型結晶のＩｎｉｔｉａｌ及び室温
−無水雰囲気下に保存後室内雰囲気下に保存した時の赤
外吸収スペクトルである。

【図１１】Ｑ−３５Ｉ型結晶のＩｎｉｔｉａｌの粉末Ｘ
線回折スペクトルである。

【図１２】Ｑ−３５Ｉ型結晶の加熱時の粉末Ｘ線回折ス
ペクトルである。

【図１３】Ｑ−３５Ｉ型結晶を加熱後無水雰囲気下で降
温し室温保存した時の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図１４】Ｑ−３５Ｉ型結晶を加熱後無水雰囲気で降温
し、更に室内雰囲気下に保存した時の粉末Ｘ線回折スペ
クトルである。

【図１５】Ｑ−３５Ｉ型結晶の加熱時の粉末Ｘ線回折ス
ペクトルである。

【図１６】Ｑ−３５Ｉ型結晶を室温−無水雰囲気下保存
後の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図１７】Ｑ−３５Ｉ型結晶を室温−無水雰囲気下保存
後、引き続いて室内雰囲気下に保存した後の粉末Ｘ線回
折スペクトルである。

【図１８】Ｑ−３５Ｉ型結晶のＩｎｉｔｉａｌの粉末Ｘ
線回折スペクトルである。

【図１９】室内雰囲気下におけるＱ−３５Ｉ型結晶のＩ
ｎｉｔｉａｌの粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図２０】Ｑ−３５Ｉ型結晶の単結晶Ｘ線解析結果より
得たＩｎｉｔｉａｌの粉末Ｘ線回折の合成スペクトルで
ある。

【図２１】加熱時におけるＱ−３５Ｉ型結晶の粉末Ｘ線
回折スペクトルである。

【図２２】Ｑ−３５Ｉ型結晶の単結晶Ｘ線解析結果より
得た室温−無水雰囲気下における粉末Ｘ線回折の合成ス
ペクトルである。

【図２３】Ｑ−３５Ｉ型結晶のＩｎｉｔｉａｌの結晶構
造図である。

【図２４】Ｑ−３５Ｉ型結晶のＩｎｉｔｉａｌのステレ
オ結晶構造図である。

【図２５】Ｑ−３５Ｉ型結晶の室温−無水雰囲気下（脱
水物）の結晶構造図である。

【図２６】Ｑ−３５Ｉ型結晶の室温−無水雰囲気下（脱
水物）のステレオ結晶構造図である。

【図２７】Ｑ−３５Ｉ型結晶を室温−無水雰囲気下保存
後、更に室内雰囲気下に保存した場合の結晶構造図であ
る。

【図２８】Ｑ−３５Ｉ型結晶を室温−無水雰囲気下保存
後、更に室内雰囲気下に保存した場合のステレオ結晶構
造図である。

【図２９】Ｑ−３５ＩＩ型結晶をａ）４０℃０％ＲＨの
条件下で１週間調湿保存後の粉末Ｘ線回折スペクトルで
ある。

【図３０】Ｑ−３５ＩＩ型結晶をｂ）４０℃７５％ＲＨ
の条件下で１週間調湿保存後の粉末Ｘ線回折スペクトル
である。

【図３１】Ｑ−３５ＩＩ型結晶をｃ）４０℃１００％Ｒ
Ｈの条件下で１週間調湿保存後の粉末Ｘ線回折スペクト
ルである。

【図３２】Ｑ−３５Ｉ型結晶を４０℃１００％ＲＨの条
件下で１週間保存した後の粉末Ｘ線回折スペクトルであ
る。

【図３３】Ｑ−３５ＩＩ型結晶をエタノールで練合後の
ａ）エタノール練合末の粉末Ｘ線回折スペクトルであ
る。

【図３４】Ｑ−３５ＩＩ型結晶を５０％エタノール水溶
液で練合後のｂ）５０％エタノール水溶液練合末の粉末
Ｘ線回折スペクトルである。

【図３５】Ｑ−３５ＩＩ型結晶を水で練合後のｃ）水練
合末の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図３６】Ｑ−３５Ｉ型結晶をエタノールで練合後の
ａ）エタノール練合末の粉末Ｘ線回折スペクトルであ
る。

【図３７】Ｑ−３５Ｉ型結晶を５０％エタノール水溶液
で練合後のｂ）５０％エタノール水溶液練合末の粉末Ｘ
線回折スペクトルである。

【図３８】Ｑ−３５Ｉ型結晶を水で練合後のｃ）水練合
末の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式 【化１】 を有する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
   ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペ
   リジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボ
   ン酸２水和物のＩ型結晶。