JPS63192753A - テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 - Google Patents
テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法Info
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Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
皇束上Ω■里方1
本発明は、テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法に
関する。
関する。
及更り皿示
本発明は、一般式
〔式中X1及びX2はそれぞれハロゲン原子を示す。R
は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体を光学分割し
て、光学活性な一般式 〔式中Xl、X2及びRは前記に同じ。〕で表わされる
テトラヒドロキノリン誘導体を得ることを特徴とするテ
トラヒドロキノリン誘導体の光学分割法を提供するもの
である。
は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体を光学分割し
て、光学活性な一般式 〔式中Xl、X2及びRは前記に同じ。〕で表わされる
テトラヒドロキノリン誘導体を得ることを特徴とするテ
トラヒドロキノリン誘導体の光学分割法を提供するもの
である。
本発明の方法で得=られる上記一般式(1)の化合物は
、優れた抗菌剤として有用な光学活性な下記一般式(3
“)で表わされるベンゾ(ij)キノリジン−2−カル
ボン酸誘導体を合成するための中間体として有用である
。
、優れた抗菌剤として有用な光学活性な下記一般式(3
“)で表わされるベンゾ(ij)キノリジン−2−カル
ボン酸誘導体を合成するための中間体として有用である
。
(式中X2及びRは前記に同じ。R1はヒドロキシメチ
ル基で置換されていてもよい1−ピロリジニル基、1,
2,5.6−テトラヒドロ−1−ピリジル基、オキソ基
置換1−ピペラジニルゲン原子もしくは水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルカノイル基を示す。)又キル
基、低級アルコキシ基、水酸基、フェニル低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ基、低級フルキル基もしく
は低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミン基
、オキソ基又はカルバモイル基、nは1又は2、Zは酸
素原子、硫黄原子又はメチレン基をそれぞれ示す。)を
示す。〕 本明細書において、R,R’ 、R2、R3、Xl及び
X2で示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通
りである。
ル基で置換されていてもよい1−ピロリジニル基、1,
2,5.6−テトラヒドロ−1−ピリジル基、オキソ基
置換1−ピペラジニルゲン原子もしくは水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルカノイル基を示す。)又キル
基、低級アルコキシ基、水酸基、フェニル低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ基、低級フルキル基もしく
は低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミン基
、オキソ基又はカルバモイル基、nは1又は2、Zは酸
素原子、硫黄原子又はメチレン基をそれぞれ示す。)を
示す。〕 本明細書において、R,R’ 、R2、R3、Xl及び
X2で示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通
りである。
ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を例示できる。
を例示できる。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。
ヒドロキシメチル基で置換されていてもよい1−ピロリ
ジニル基としては、1−ピロリジニル、2−ヒドロキシ
メチル−1−ピロリジニル、3−ヒドロキシメチル−1
−ピロリジニル基等を例示できる。
ジニル基としては、1−ピロリジニル、2−ヒドロキシ
メチル−1−ピロリジニル、3−ヒドロキシメチル−1
−ピロリジニル基等を例示できる。
オキソ基置換1−ピペラジニル基としては、2−オキソ
−1−ピペラジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、
4−オキソ−1−ピペラジニル基等を例示できる。
−1−ピペラジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、
4−オキソ−1−ピペラジニル基等を例示できる。
ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低
級アルキル基としては、前記低級アルキル基に加えて、
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリブロモメチル、2゜2.2−トリフルオロエチ
ル、2,2.2−トリクロロエチル、2−クロロエチル
、1,2−ジクロロエチル、3.3.3−トリクロロプ
ロピル、3−フルオロプロピル、4−クロロブチル、3
−クロロブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエ
チル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシ
プロピル、5−ヒドロキシペンチル、2.3.4−トリ
ヒドロキシへキシル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒド
ロキシプロピル基等の1〜3個のハロゲン原子もしくは
水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。
級アルキル基としては、前記低級アルキル基に加えて、
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリブロモメチル、2゜2.2−トリフルオロエチ
ル、2,2.2−トリクロロエチル、2−クロロエチル
、1,2−ジクロロエチル、3.3.3−トリクロロプ
ロピル、3−フルオロプロピル、4−クロロブチル、3
−クロロブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエ
チル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシ
プロピル、5−ヒドロキシペンチル、2.3.4−トリ
ヒドロキシへキシル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒド
ロキシプロピル基等の1〜3個のハロゲン原子もしくは
水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル
基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、インバレリル、ヘキサ
ノイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、
トリブロモアセチル、2.2−ジクロロプロピオニル、
モノクロロアセチル、2−クロロブチリル、ペンタフル
オロプロピオニル、ヘプタフルオロブチリル基等の1〜
7個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。
基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、インバレリル、ヘキサ
ノイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、
トリブロモアセチル、2.2−ジクロロプロピオニル、
モノクロロアセチル、2−クロロブチリル、ペンタフル
オロプロピオニル、ヘプタフルオロブチリル基等の1〜
7個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、2−フェ
ニルエチル、1−フェニルエチル、1−フェニルプロピ
ル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1
−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニル
ブチル、4−フェニルブチル、1,1−ジメチル−2−
フェニルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニル
ヘキシル、2−メチル−3−フェニルプロピル基等のア
ルキル部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基であるフェニルアルキル基を例示できる。
ニルエチル、1−フェニルエチル、1−フェニルプロピ
ル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1
−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニル
ブチル、4−フェニルブチル、1,1−ジメチル−2−
フェニルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニル
ヘキシル、2−メチル−3−フェニルプロピル基等のア
ルキル部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基であるフェニルアルキル基を例示できる。
低級アルカノイルオキジ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイル
オキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノ
イルオキシ基を例示できる。
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイル
オキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノ
イルオキシ基を例示できる。
低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキ
サノイル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示できる。
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキ
サノイル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示できる。
低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換され
ていてもよいアミノ基としては、アミノ、N−メチルア
ミノ、N−エチルアミノ、N−プロとルアミノ、N−イ
ソプロピルアミノ、N−ブチルアミノ、N、N−ジメチ
ルアミノ、N、N−ジエチルアミノ、N−メチル−N−
エチルアミノ、N、N−ジプロピルアミノ、N、N−ジ
イソプロピルアミノ、N、N−ジブチルアミノ、N−メ
チル−N −tert−ブチルアミノ、ホルミルアミノ
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイ
ルアミノ基等の炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎮状ア
ルキル基もしくは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状
アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基を例示
できる。
ていてもよいアミノ基としては、アミノ、N−メチルア
ミノ、N−エチルアミノ、N−プロとルアミノ、N−イ
ソプロピルアミノ、N−ブチルアミノ、N、N−ジメチ
ルアミノ、N、N−ジエチルアミノ、N−メチル−N−
エチルアミノ、N、N−ジプロピルアミノ、N、N−ジ
イソプロピルアミノ、N、N−ジブチルアミノ、N−メ
チル−N −tert−ブチルアミノ、ホルミルアミノ
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイ
ルアミノ基等の炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎮状ア
ルキル基もしくは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状
アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基を例示
できる。
本発明の一般式(2)で表わされる化合物の光学分割は
、例えば適当な溶媒中、該化合物に光学活性化合物を反
応させて一般式(2)の化合物の塩を形成させ、これを
分別結晶後、得られた光学活性な一般式(1)の化合物
の塩を脱塩化することにより行なわれる。
、例えば適当な溶媒中、該化合物に光学活性化合物を反
応させて一般式(2)の化合物の塩を形成させ、これを
分別結晶後、得られた光学活性な一般式(1)の化合物
の塩を脱塩化することにより行なわれる。
塩形成反応で使用される光学活性化合物は、一般式(2
)の化合物と塩を形成し得る化合物である限り公知のも
のを広く使用でき、例えば(+)及び(−)の酒石酸、
(−)のリンゴ酸、(−゛)のマンデル酸、D及びLの
カンファー10−スルホン酸等の光学活性な酸を例示で
きる。これらの中でもD及びLのカンファー10−スル
ホン酸が特に好ましい。塩形成反応で使用される溶媒と
しては、通常の光学分割において使用される溶媒をいず
れも使用可能であり、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等の
エーテル類、n−ヘキサン、n−へブタン、シクロヘキ
サン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトン、アセトニトリル等の極性溶媒又はこれら
の混合溶媒等を挙げることができる。
)の化合物と塩を形成し得る化合物である限り公知のも
のを広く使用でき、例えば(+)及び(−)の酒石酸、
(−)のリンゴ酸、(−゛)のマンデル酸、D及びLの
カンファー10−スルホン酸等の光学活性な酸を例示で
きる。これらの中でもD及びLのカンファー10−スル
ホン酸が特に好ましい。塩形成反応で使用される溶媒と
しては、通常の光学分割において使用される溶媒をいず
れも使用可能であり、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等の
エーテル類、n−ヘキサン、n−へブタン、シクロヘキ
サン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトン、アセトニトリル等の極性溶媒又はこれら
の混合溶媒等を挙げることができる。
一般式(2)の化合物に対する光学活性化合物の使用量
としては、通常0.3〜3倍モル程度、好ましくは0.
5倍モル〜等モル程度とするのがよい。該反応は、通常
O〜100℃程度、好ましくは室温〜50’C付近にて
好適に進行する。
としては、通常0.3〜3倍モル程度、好ましくは0.
5倍モル〜等モル程度とするのがよい。該反応は、通常
O〜100℃程度、好ましくは室温〜50’C付近にて
好適に進行する。
上記で形成された一般式(2)の化合物の塩を分別結晶
する方法としては、従来公知の方法をいずれも適用でき
、斯くして光学活性な一般式(1)の塩を単離すること
ができる。
する方法としては、従来公知の方法をいずれも適用でき
、斯くして光学活性な一般式(1)の塩を単離すること
ができる。
引続き行なわれる光学活性な一般式(1)の塩の悦塩化
反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわ
れる。ここで使用される溶媒としては、前記塩形成反応
で使用される溶媒をいずれも使用することができる。ま
た塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を挙げ
ることができる。斯かる塩基性化合物は、通常大過剰量
使用するのがよい。
反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわ
れる。ここで使用される溶媒としては、前記塩形成反応
で使用される溶媒をいずれも使用することができる。ま
た塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を挙げ
ることができる。斯かる塩基性化合物は、通常大過剰量
使用するのがよい。
上記で得られた光学活性な一般式(1)の化合物は、下
記反応式−1に示す方法により、優゛れた抗菌剤として
有用な一般式(3)の化合物に誘導することができる。
記反応式−1に示す方法により、優゛れた抗菌剤として
有用な一般式(3)の化合物に誘導することができる。
反応式−1
〔式中R,R’ 、X’及びX2は前記に同じ。
R4、R5、Re 、R7及びR8はそれぞれ低級アル
キル基を示す。〕 一般式(1)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等を挙げることができる。該反応は、無溶媒下にて行な
うのが好適である。一般式(1)の化合物に対する一般
式(5)の化合物の使用量としては、通常等モル以上、
好ましくは等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。該
反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは60〜1
50℃程度で好適に進行し、一般に0.5〜40時間程
度で完結する。
キル基を示す。〕 一般式(1)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等を挙げることができる。該反応は、無溶媒下にて行な
うのが好適である。一般式(1)の化合物に対する一般
式(5)の化合物の使用量としては、通常等モル以上、
好ましくは等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。該
反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは60〜1
50℃程度で好適に進行し、一般に0.5〜40時間程
度で完結する。
斯くして一般式(7)の化合物が製造される。
一般式(1)の化合物と一般式く4)の化合物との反応
は、上記一般式(1)の化合物と一般式(5〉の化合物
との反応と同様の反応条件下にて行なうことができ、斯
くして一般式(6)の化合物が容易に製造される。
は、上記一般式(1)の化合物と一般式(5〉の化合物
との反応と同様の反応条件下にて行なうことができ、斯
くして一般式(6)の化合物が容易に製造される。
一般式(6)の化合物又は一般式(7)の化合物の環化
反応は;従来公知の各種環化反応、例えば加熱による方
法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニ
ルクロライド、濃塩酸、ポリリン酸等の酸性物質を用い
る環化法等に従い行ない得る。加熱による環化法を採用
する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類、例
えばテトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリ
コール、ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常’10
0〜250℃、好ましくは150〜200℃の加熱条件
を採用できる。また酸性物質を用いる環化法を採用する
場合、該酸性物質を化合物(6)又は(7)に対して等
モル量〜大過剰量、好ましくは10〜20倍量用い、通
常100〜150℃で0.5〜6時間程度反応させれば
よい。化合物(7)を原料化合物とした場合には、上記
環化反応により目的とする一般式(8)の化合物を収得
し得る。また化合物(6)を原料化合物とした場合には
、上記環化反応により一般式 〔式中R,R3、X’及びX2は前記に同じ。〕で表わ
される化合物を収得でき、該化合物は単離して又は単離
することなく次の加水分解反応に供される。
反応は;従来公知の各種環化反応、例えば加熱による方
法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニ
ルクロライド、濃塩酸、ポリリン酸等の酸性物質を用い
る環化法等に従い行ない得る。加熱による環化法を採用
する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類、例
えばテトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリ
コール、ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常’10
0〜250℃、好ましくは150〜200℃の加熱条件
を採用できる。また酸性物質を用いる環化法を採用する
場合、該酸性物質を化合物(6)又は(7)に対して等
モル量〜大過剰量、好ましくは10〜20倍量用い、通
常100〜150℃で0.5〜6時間程度反応させれば
よい。化合物(7)を原料化合物とした場合には、上記
環化反応により目的とする一般式(8)の化合物を収得
し得る。また化合物(6)を原料化合物とした場合には
、上記環化反応により一般式 〔式中R,R3、X’及びX2は前記に同じ。〕で表わ
される化合物を収得でき、該化合物は単離して又は単離
することなく次の加水分解反応に供される。
一般式(10)の化合物の加水分解反応は、常法に従い
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、
酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存
在下に行なわれる。
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、
酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存
在下に行なわれる。
該反応は、一般には水、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール、ジオキサン、エチレングリコール、アセ
トン、メチルエチルケトン、酢酸等の通常の溶媒中で実
施される。該反応の反応温度は、通常室温〜200℃、
好ましくは50〜150℃である。斯くして一般式(8
)の化合物が製造される。
プロパツール、ジオキサン、エチレングリコール、アセ
トン、メチルエチルケトン、酢酸等の通常の溶媒中で実
施される。該反応の反応温度は、通常室温〜200℃、
好ましくは50〜150℃である。斯くして一般式(8
)の化合物が製造される。
一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物との反応
において、両者の使用割合としては特に限定されず広い
範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者
を等モル量以上、好ましくは等モル−6倍モル量用いる
のがよい。該反応は、不活性溶媒中で行なわれる。斯か
る溶媒としては、具体的には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ブタノール、アミルアルコール
、イソアミルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等を例示できる。これらのうちジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びヘキサ
メチルリン酸トリアミドが好ましい。該反応は、脱酸剤
の存在下に行なってもよい。斯かる脱酸剤としては、具
体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン
、キノリン、N−メチルピロリドン、トリエチルアミン
等の第3級アミン類等を例示できる。該反応は、通常1
〜20気圧、好ましくは1〜10気圧の圧力下、通常1
00〜250℃、好ましくは120〜200℃にて行な
われ、一般に5〜20時間程時間路了する。斯くして一
般式(3)の化合物が製造される。
において、両者の使用割合としては特に限定されず広い
範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者
を等モル量以上、好ましくは等モル−6倍モル量用いる
のがよい。該反応は、不活性溶媒中で行なわれる。斯か
る溶媒としては、具体的には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ブタノール、アミルアルコール
、イソアミルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等を例示できる。これらのうちジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びヘキサ
メチルリン酸トリアミドが好ましい。該反応は、脱酸剤
の存在下に行なってもよい。斯かる脱酸剤としては、具
体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン
、キノリン、N−メチルピロリドン、トリエチルアミン
等の第3級アミン類等を例示できる。該反応は、通常1
〜20気圧、好ましくは1〜10気圧の圧力下、通常1
00〜250℃、好ましくは120〜200℃にて行な
われ、一般に5〜20時間程時間路了する。斯くして一
般式(3)の化合物が製造される。
上記各方法で製造される本発明の化合物及びそれを中間
体とした最終化合物等は、通常の分離手段、例えば蒸留
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等により容易
に反応系より単離精製され得る。
体とした最終化合物等は、通常の分離手段、例えば蒸留
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等により容易
に反応系より単離精製され得る。
衷−一厘一一1
以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。
かにする。
参考例1
(±)−5−ブロモ−6−フルオロ−1,2゜3.4−
テトラヒドロキノリン600gをアセトン500m12
に溶解し、D−カンフ7−−10−スルホン酸340g
のアセトン1Q懸濁液を撹拌しながら加える。添加終了
後、析出した結晶を液収、エタノールより2回再結晶し
て(−)−5−ブロモー6−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−D−カンファー−10−スル
ホン酸塩405.5gを得る。
テトラヒドロキノリン600gをアセトン500m12
に溶解し、D−カンフ7−−10−スルホン酸340g
のアセトン1Q懸濁液を撹拌しながら加える。添加終了
後、析出した結晶を液収、エタノールより2回再結晶し
て(−)−5−ブロモー6−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−D−カンファー−10−スル
ホン酸塩405.5gを得る。
((Z)”0−−10.2° (1w/v%、メタ/−
/L/)O 融点:224.5℃、無色板状晶 IR(KBr)cm= : 3420.2950゜27
00.2510,1740,1200゜1160.10
40 ’ H−NMR(CDCQ3)δpp川:用、83 (
3H,s)、1.09 (31−1,s)、1.33〜
1.45 (1H,m)、 1.52 (3H,d、J=6.8Hz)、1.55〜
1.65 (1)(、m>、1.81〜2.09 (4
H,m>、 2.20〜2.40 (2H,m)、 2.30〜3.32 (6H,m)、 3.58〜3.76 (IH,m)、 7.30 (1H,dd、J−8,6Hz。
/L/)O 融点:224.5℃、無色板状晶 IR(KBr)cm= : 3420.2950゜27
00.2510,1740,1200゜1160.10
40 ’ H−NMR(CDCQ3)δpp川:用、83 (
3H,s)、1.09 (31−1,s)、1.33〜
1.45 (1H,m)、 1.52 (3H,d、J=6.8Hz)、1.55〜
1.65 (1)(、m>、1.81〜2.09 (4
H,m>、 2.20〜2.40 (2H,m)、 2.30〜3.32 (6H,m)、 3.58〜3.76 (IH,m)、 7.30 (1H,dd、J−8,6Hz。
8.0Hz>、
7.47 (1H,dd、J=8.8Hz。
9.0H2)
参考例2
参考例1の析出した結晶を取除いた炉液を留去して得ら
れた残渣に2Qアセトンを加えて溶解し、し−カンファ
ー−10−スルホン酸・1水和物2509を撹拌しなが
ら徐々に加えていく。析出した結晶を枦取、アセトンで
洗浄後、エタノールにて2回再結晶して(+)−5−ブ
ロモ−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン−し−カンファー−10−スルホン酸塩404.
0Qを得る。
れた残渣に2Qアセトンを加えて溶解し、し−カンファ
ー−10−スルホン酸・1水和物2509を撹拌しなが
ら徐々に加えていく。析出した結晶を枦取、アセトンで
洗浄後、エタノールにて2回再結晶して(+)−5−ブ
ロモ−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン−し−カンファー−10−スルホン酸塩404.
0Qを得る。
(α〕2°=+10.6° (1w/v%1.l/−ル
)融点:224.9℃、無色板状晶 IR(KBr)cm−1: 3420,2950゜27
00.2510,1740.1200゜1160.10
40 ’ H−NMR(CDCP!3)6ppm :0.83
(3)−f、s)、1.09 (3H,s)、1.3
3〜1.45 (1H,m>、 1.52 (3H,d、J−6,8Hz)、1.55〜
1.65 (1H,m>、 1.81〜2.09 (4H,m>、 2.20〜2.40 (2H,m>、 2.30〜3.32 (6H,m>、 3.58〜3.76 (IH,m>、 7.30 (1H,dd、J=8.6Hz。
)融点:224.9℃、無色板状晶 IR(KBr)cm−1: 3420,2950゜27
00.2510,1740.1200゜1160.10
40 ’ H−NMR(CDCP!3)6ppm :0.83
(3)−f、s)、1.09 (3H,s)、1.3
3〜1.45 (1H,m>、 1.52 (3H,d、J−6,8Hz)、1.55〜
1.65 (1H,m>、 1.81〜2.09 (4H,m>、 2.20〜2.40 (2H,m>、 2.30〜3.32 (6H,m>、 3.58〜3.76 (IH,m>、 7.30 (1H,dd、J=8.6Hz。
8.0Hz>、
7.47 (1H,dd、J−8,8Hz。
9.0Hz>
実施例1
(−)−5−ブロモ−6−フルオロ−1,2゜3.4−
テトラヒドロキノリン−D−カンファー−10−スルホ
ン酸塩388gをジクロロメタン/飽和炭酸ナトリウム
水溶液−’[/1.59の混合液で抽出して、(−)−
5−ブロモー6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン202gを得る。
テトラヒドロキノリン−D−カンファー−10−スルホ
ン酸塩388gをジクロロメタン/飽和炭酸ナトリウム
水溶液−’[/1.59の混合液で抽出して、(−)−
5−ブロモー6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン202gを得る。
(α)20=−46,1° (1w/v%、メタノール
)光学純度 100%e/e IR(ニート)cm−’ :3420,2950゜28
50.1490.1250.800’ HNMR(CD
CQ3)δppm :1.19 (3H,d、J=6.
0Hz)、1.40〜1.60 (1H,m)、 1.88〜2.03 (1H,m>、 2.53〜2.76 (1t−(、m)、2.78〜2
.95 (1H,m)、 3.17〜3.35 (1日、m>、 3.45〜3.70 (if−1,br)、6.35
(IH,dd、J=8.8Hz。
)光学純度 100%e/e IR(ニート)cm−’ :3420,2950゜28
50.1490.1250.800’ HNMR(CD
CQ3)δppm :1.19 (3H,d、J=6.
0Hz)、1.40〜1.60 (1H,m)、 1.88〜2.03 (1H,m>、 2.53〜2.76 (1t−(、m)、2.78〜2
.95 (1H,m)、 3.17〜3.35 (1日、m>、 3.45〜3.70 (if−1,br)、6.35
(IH,dd、J=8.8Hz。
8.8Hz>、
6.75 (1H,dd、J=7.8Hz。
8.6Hz)
実施例2
(+)−5−ブロモ−6−フルオロ−1,2゜3,4−
テトラヒドロキノリン−L−カンファー−10−スルホ
ン酸塩を用い、上記実施例1と同様にして、(+) −
5−ブロモ−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリンを得る。
テトラヒドロキノリン−L−カンファー−10−スルホ
ン酸塩を用い、上記実施例1と同様にして、(+) −
5−ブロモ−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリンを得る。
〔α)20=+46. o” (1w/v%、メタノ
ール)光学純度 100%e/e IRに−ト)cm−’ :3420.2950゜285
0.1490,1250.800’ H−NMR(CD
CQ3 )δppm :1.19 (3H,d、J−6
,0Hz>、1.40〜1.60 (1H,m>、 1.88〜2.03 (1H,m)、 2.53〜2.76 (it−1,m)、2.78〜2
.95 (IH,m>、 3.17〜3.35 (IH,m>、 3.45〜3.70 (1H,br)、6.35 (1
H,dd、J=8.8Hz。
ール)光学純度 100%e/e IRに−ト)cm−’ :3420.2950゜285
0.1490,1250.800’ H−NMR(CD
CQ3 )δppm :1.19 (3H,d、J−6
,0Hz>、1.40〜1.60 (1H,m>、 1.88〜2.03 (1H,m)、 2.53〜2.76 (it−1,m)、2.78〜2
.95 (IH,m>、 3.17〜3.35 (IH,m>、 3.45〜3.70 (1H,br)、6.35 (1
H,dd、J=8.8Hz。
8.8Hz>、
6.75 (1H,dd、J−7,8Hz。
8.6H2)
参考例3
(−)−5−ブロモ−6−フルオロ−1,2゜3.4−
テトラヒドロキノリン202g及びジエチルエトキシメ
チレンマロネート590(]の混合物を約130℃にて
36時間加熱撹拌後、該混合物を約120″Cにてポリ
リン酸590g中に徐々に滴下する。2時間加熱後、該
混合物を氷水に注ぎ込み、水酸化カリウム水溶液にてp
H;3に調整する。析出晶を濾取し、水酸化カリウム水
溶液中で1時間加熱還流後、濃塩酸にてpH=5に調整
する。析出晶を枦取し、ジメチルホルムアミドにて再結
晶、次いでエタノールで洗浄して(−)−8−ブロモ−
9−フルオロ−5−メチル−6゜7−シヒドロー1−オ
キソ−IH,5H−ベンゾ(ij)キノリジン−2−カ
ルボン酸187.69を得る。
テトラヒドロキノリン202g及びジエチルエトキシメ
チレンマロネート590(]の混合物を約130℃にて
36時間加熱撹拌後、該混合物を約120″Cにてポリ
リン酸590g中に徐々に滴下する。2時間加熱後、該
混合物を氷水に注ぎ込み、水酸化カリウム水溶液にてp
H;3に調整する。析出晶を濾取し、水酸化カリウム水
溶液中で1時間加熱還流後、濃塩酸にてpH=5に調整
する。析出晶を枦取し、ジメチルホルムアミドにて再結
晶、次いでエタノールで洗浄して(−)−8−ブロモ−
9−フルオロ−5−メチル−6゜7−シヒドロー1−オ
キソ−IH,5H−ベンゾ(ij)キノリジン−2−カ
ルボン酸187.69を得る。
IR(KBr)cm−’ :3650〜3159゜30
90.2800〜2200,1720゜1620.15
50,1510,1475゜1450.1425 ’ H−NMR(DMSO−d6 )δppm :1.
47 (3H,d、J−6,8t−(z)、2.21〜
2.36 (2H,m>、 3.03〜3.29 (2H,m)、 3.98〜5.13 (1H,m)、 8.12 (1)(、d、J−8,6Hz>、9.15
(1H,s) 参考例4 (+)−5−ブロモー6−フルオロ−1,2゜3.4−
テトラヒドロキノリンを用い、上記参考例3と同様にし
て、(十) −8−ブロモ−9−フルオロ−5−メチル
−6,7−シヒドロー1−オキソ−IH,5H−ベンゾ
(ij)キノリジン−2−カルボン酸を得る。
90.2800〜2200,1720゜1620.15
50,1510,1475゜1450.1425 ’ H−NMR(DMSO−d6 )δppm :1.
47 (3H,d、J−6,8t−(z)、2.21〜
2.36 (2H,m>、 3.03〜3.29 (2H,m)、 3.98〜5.13 (1H,m)、 8.12 (1)(、d、J−8,6Hz>、9.15
(1H,s) 参考例4 (+)−5−ブロモー6−フルオロ−1,2゜3.4−
テトラヒドロキノリンを用い、上記参考例3と同様にし
て、(十) −8−ブロモ−9−フルオロ−5−メチル
−6,7−シヒドロー1−オキソ−IH,5H−ベンゾ
(ij)キノリジン−2−カルボン酸を得る。
再結晶)、無色柱状晶
IR(KBr)cm” :3650〜3150゜309
0.2800〜2200.1720゜1620.155
0,1510,1475゜1450.1425 ’ HNMR(DMSO−ds ) 61)I)III
:1.47 (3H,d、J=6.8Hz>、2.2
1〜2.36 (2H,m>、 3.03〜3.29 (2H,m>、 3.98〜5.13 (IH,m)、 8.12 (1H,d、J=8.6Hz)、9.15
(1H,s) 参考例5 (−)−8−ブロモ−9−フルオロ−5−メチル−6,
7−シヒドロー1−オキソ−IH,5H−ベンゾ(ij
)キノリジン−2−カルボン酸809.4−ヒドロキシ
ピペリジン120g及びヘキサメチルリン酸トリアミド
640mGの混合物を140℃で5時間加熱撹拌する。
0.2800〜2200.1720゜1620.155
0,1510,1475゜1450.1425 ’ HNMR(DMSO−ds ) 61)I)III
:1.47 (3H,d、J=6.8Hz>、2.2
1〜2.36 (2H,m>、 3.03〜3.29 (2H,m>、 3.98〜5.13 (IH,m)、 8.12 (1H,d、J=8.6Hz)、9.15
(1H,s) 参考例5 (−)−8−ブロモ−9−フルオロ−5−メチル−6,
7−シヒドロー1−オキソ−IH,5H−ベンゾ(ij
)キノリジン−2−カルボン酸809.4−ヒドロキシ
ピペリジン120g及びヘキサメチルリン酸トリアミド
640mGの混合物を140℃で5時間加熱撹拌する。
溶媒を濃縮後、残渣に2N−塩酸500戒を加える。析
出晶を枦取し、5%水酸化ナトリウム水溶液/ジクロロ
メタンにて抽出、精製後、酢酸エチル/テトラヒドロフ
ラン=9/2及び9/1にて2回再結晶を行ない、(−
)−8−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−9−
フルオロ−5−メチル−6,7−シヒドロー1−オキソ
−IH,5H−ベンゾ(ij)キノリジン−2−カルボ
ン酸4.1gを得る。
出晶を枦取し、5%水酸化ナトリウム水溶液/ジクロロ
メタンにて抽出、精製後、酢酸エチル/テトラヒドロフ
ラン=9/2及び9/1にて2回再結晶を行ない、(−
)−8−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−9−
フルオロ−5−メチル−6,7−シヒドロー1−オキソ
−IH,5H−ベンゾ(ij)キノリジン−2−カルボ
ン酸4.1gを得る。
〔α)20−−313.Oo (1W/V%、メタ/−
/L、)光学純度 100%e/e 融点:259.6℃、淡黄色線状 IR(KBr)cm−1:3450,2950゜284
0.1720,1620,1440゜1070.820 ’ HNMR(CDCQ3 )δppm :1.4
9 <3H,d、J=6.8H2)、1.55〜1.8
2 (3H,m>、 1.91〜2.20 (4H,m>、 2.75〜3.35 <6H,m)、 3.80〜4.00 (1H,br)、4.40〜4.
60 (1H,m)、 7.98 (IH,d、J=12.6H2)、8.65
(1H,s) 参考例6 (+)−8−ブロモ−9−フルオロ−5−メチル−6,
7−シヒドロー1−オキソ−1H,5H−ベンゾ(ij
)キノリジン−2−カルボン酸50g、4−ヒドロキシ
ピペリジン75g及びヘキサメチルリン酸トリアミド4
0011112の混合物を130℃で7時間加熱撹拌す
る。溶媒を濃縮後、残渣に2N−塩酸310−を加える
。析出晶を枦取し、5%水酸化ナトリウム水溶液/ジク
ロロメタンにて抽出、精製後、酢酸エチル/テトラヒド
ロフラン=9/1にて再結晶を行ない、(+)−8−(
4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−9−フルオロ−
5−メチル−6,7−シヒドロー1−オキソ−1H,5
H−ベンゾ(ij)キノリジン−2−カルボン酸8.1
9を1尋る。
/L、)光学純度 100%e/e 融点:259.6℃、淡黄色線状 IR(KBr)cm−1:3450,2950゜284
0.1720,1620,1440゜1070.820 ’ HNMR(CDCQ3 )δppm :1.4
9 <3H,d、J=6.8H2)、1.55〜1.8
2 (3H,m>、 1.91〜2.20 (4H,m>、 2.75〜3.35 <6H,m)、 3.80〜4.00 (1H,br)、4.40〜4.
60 (1H,m)、 7.98 (IH,d、J=12.6H2)、8.65
(1H,s) 参考例6 (+)−8−ブロモ−9−フルオロ−5−メチル−6,
7−シヒドロー1−オキソ−1H,5H−ベンゾ(ij
)キノリジン−2−カルボン酸50g、4−ヒドロキシ
ピペリジン75g及びヘキサメチルリン酸トリアミド4
0011112の混合物を130℃で7時間加熱撹拌す
る。溶媒を濃縮後、残渣に2N−塩酸310−を加える
。析出晶を枦取し、5%水酸化ナトリウム水溶液/ジク
ロロメタンにて抽出、精製後、酢酸エチル/テトラヒド
ロフラン=9/1にて再結晶を行ない、(+)−8−(
4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−9−フルオロ−
5−メチル−6,7−シヒドロー1−オキソ−1H,5
H−ベンゾ(ij)キノリジン−2−カルボン酸8.1
9を1尋る。
(α)2’=+312.0” (1w/v%、メタノ
ール)光学純度 100%e/e 融点:259.8℃、淡黄色線状 IR(KBr)cm” :3450,2950゜284
0.1720,1620,1440゜1070.820 ’ H−NMR(CDC(i3)δppm :1.49
(3H,d、J−6,8Hz>、1.55〜1.82
(3H,m>、 1.91〜2.20 (4H,m>、 2.75〜3.35 (6H,m)、 3.80〜4.00 (1H,br)、4.40〜4.
60 (IH,m)、 7.98 (1H,d、J=12.6Hz>、8.65
(IH,S) (以 上) 手続補正書(自制 昭和62年 4月14日 特許庁長官 黒用+yJ磁 殿 ゝ゛1、事
件の表示 昭和62年特 許 願第26454 号2° 発明o
名称 デトラヒド0中ノリシ誘導体の光学分割法3、補
正をする者 事件との関係 特許出願人 4、代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ピル 電話(06)2
03−0941(tt)8、補正の内容 別紙添附の通り 補 正 の 内 容 1 明細書第19頁下から第5行及び第21頁第6行r
2.80−8.82Jとあるをそれぞれ「2.60〜8
.82Jと訂正する。
ール)光学純度 100%e/e 融点:259.8℃、淡黄色線状 IR(KBr)cm” :3450,2950゜284
0.1720,1620,1440゜1070.820 ’ H−NMR(CDC(i3)δppm :1.49
(3H,d、J−6,8Hz>、1.55〜1.82
(3H,m>、 1.91〜2.20 (4H,m>、 2.75〜3.35 (6H,m)、 3.80〜4.00 (1H,br)、4.40〜4.
60 (IH,m)、 7.98 (1H,d、J=12.6Hz>、8.65
(IH,S) (以 上) 手続補正書(自制 昭和62年 4月14日 特許庁長官 黒用+yJ磁 殿 ゝ゛1、事
件の表示 昭和62年特 許 願第26454 号2° 発明o
名称 デトラヒド0中ノリシ誘導体の光学分割法3、補
正をする者 事件との関係 特許出願人 4、代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ピル 電話(06)2
03−0941(tt)8、補正の内容 別紙添附の通り 補 正 の 内 容 1 明細書第19頁下から第5行及び第21頁第6行r
2.80−8.82Jとあるをそれぞれ「2.60〜8
.82Jと訂正する。
(以 上)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 [1]一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(2) 〔式中X^1及びX^2はそれぞれハロゲン原子を示す
。Rは低級アルキル基を示す。〕で表わされるテトラヒ
ドロキノリン誘導体を光学分割して、光学活性な一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〔式中X^1、X^2及びRは前記に同じ。〕で表わさ
れるテトラヒドロキノリン誘導体を得ることを特徴とす
るテトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2545487A JPS63192753A (ja) | 1987-02-05 | 1987-02-05 | テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2545487A JPS63192753A (ja) | 1987-02-05 | 1987-02-05 | テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63192753A true JPS63192753A (ja) | 1988-08-10 |
Family
ID=12166470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2545487A Pending JPS63192753A (ja) | 1987-02-05 | 1987-02-05 | テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63192753A (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000068229A3 (en) * | 1999-05-07 | 2001-03-22 | M V Patel | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
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-
1987
- 1987-02-05 JP JP2545487A patent/JPS63192753A/ja active Pending
Patent Citations (2)
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US7626032B2 (en) | 2001-04-25 | 2009-12-01 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
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JP2020125303A (ja) * | 2014-07-31 | 2020-08-20 | メディヴェイション テクノロジーズ, エルエルシー | (2s,3s)−メチル 7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1h−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−カルボキシレートのコフォーマー塩、およびそれらを製造する方法 |
JP2022116288A (ja) * | 2014-07-31 | 2022-08-09 | メディヴェイション テクノロジーズ, エルエルシー | (2s,3s)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1h-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートのコフォーマー塩、およびそれらを製造する方法 |
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