PL211562B1 - Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania - Google Patents
Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL211562B1 PL211562B1 PL350911A PL35091100A PL211562B1 PL 211562 B1 PL211562 B1 PL 211562B1 PL 350911 A PL350911 A PL 350911A PL 35091100 A PL35091100 A PL 35091100A PL 211562 B1 PL211562 B1 PL 211562B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- disease
- virus
- treat
- prevent
- Prior art date
Links
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 16
- 101150088003 IMPDH gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 26
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 claims description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 claims description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 claims description 3
- 241001441409 Caraparu virus Species 0.000 claims description 3
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 3
- 241000150562 Hantaan orthohantavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003494 hepatotrophic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- -1 for example Proteins 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 108010087227 IMP Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 102000006674 IMP dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 5'-xanthylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 3
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000150230 Crimean-Congo hemorrhagic fever orthonairovirus Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010040825 Skin depigmentation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100125027 Dictyostelium discoideum mhsp70 gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 206010017913 Gastroenteritis rotavirus Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101150031823 HSP70 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701041 Human betaherpesvirus 7 Species 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108050006182 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000016600 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 241000713102 La Crosse virus Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000713126 Punta Toro virus Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000712908 Tacaribe mammarenavirus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N bvdv Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 description 1
- 108010044481 calcineurin phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940087451 cytovene Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150052825 dnaK gene Proteins 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJCCWUVWFDOSAU-UHFFFAOYSA-N n-benzylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NCC1=CC=CC=C1 FJCCWUVWFDOSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 350911 (22) Data zgłoszenia: 17.03.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
17.03.2000, PCT/US00/007129 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
28.09.2000, WO00/56331 (51) Int.Cl.
C07D 263/32 (2006.01) C07C 275/34 (2006.01) C07C 275/40 (2006.01) C07C 275/42 (2006.01) A61K 31/277 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) (54)
Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania (73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
19.03.1999, US, 60/125,507 07.01.2000, US, 60/174,882
VERTEX PHARMACEUTICALS
INCORPORATED, Cambridge, US (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.02.2003 BUP 03/03
DEAN STAMOS, Framingham, US
MARTIN TRUDEAU, Tewksbury, US SCOTT BETHIEL, Cambridge, US MICHAEL BADIA, Bedford, US
JEFFREY SAUNDERS, Acton, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Janina Kossowska
PL 211 562 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania. Związki według wynalazku są inhibitorami enzymu IMPDH, w konsekwencji czego mogą być dogodnie stosowane jako środki terapeutyczne w procesach, w których bierze udział IMPDH.
Do podziału i replikacji komórek w organizmach konieczna jest synteza nukleotydów. Synteza nukleotydów u ssaków może odbywać się dwoma drogami: na drodze syntezy de novo lub poprzez szlak rezerwowy. Różne typy komórek wykorzystują te drogi w rozmaitym zakresie.
Dehydrogenaza inozyno-5'-monofosforanowa (IMPDH; EC 1.1.1.205) jest enzymem, który bierze udział w syntezie de novo nukleotydów guaninowych. IMPDH katalizuje zależne od NAD utlenianie inozyno-5'-monofosforanu (IMP) do ksantozyno-5'-monofosforanu (XMP) [R.C. Jackson i in., Nature, 256, str. 331-333, (1975)].
IMPDH jest obecny w komórkach eukariotycznych, bakteriach i pierwotniakach [Y. Natsumeda i S. F. Carr, Ann. N.Y. Acad., 696, str. 88-93 (1993)]. Formy prokariotyczne mają sekwencje 30-40% identyczne z enzymem ludzkim. Zidentyfikowano i zsekwencjonowano dwie izoformy ludzkiego IMPD, oznaczone jako typ I i typ II. [F.R. Collart i E. Huberman, J. Biol. Chem., 263, str. 15769-15772 (1988); Y. Natsumeda i in., J. Biol. Chem., 265, str. 5292-5295 (1990)]. Każda z nich zawiera 514 aminokwasów i wykazują one 84% identyczności sekwencji. Obydwa typy IMPDH, I i II, tworzą aktywne tetramery w roztworze, z podjednostką o ciężarze cząsteczkowym 56 kDa [Y. Yamada i in., Biochemistry, 27 str. 2737-2745 (1988)].
Synteza de novo nukleotydów guanozynowe, a tym samym aktywność IMPDH, jest szczególnie ważna w limfocytach B i T. Wytworzenie wystarczających poziomów nukleotydów koniecznych do zapoczątkowania odpowiedzi proliferacyjnej na mitogen lub antygen w tych komórkach zależy raczej od syntezy de novo niż od szlaku rezerwowego [A. C. Allison i in., Lancet II, 1179, (1975) i A. C. Allison i in., Ciba Found Symp. 48, 207 (1977)]. Tak więc, IMPDH stanowi atrakcyjny cel w selektywnym hamowaniu układu odpornościowego bez jednoczesnego hamowania proliferacji innych komórek.
Immunosupresję można osiągnąć przez hamowanie różnych enzymów obejmujących, na przykład, fosfatazę kalcyneurynową (hamowaną przez cyklosporynę i FK-506); dehydrogenazę dihydroorotanianową, enzym uczestniczący w biosyntezie pirymidyn (hamowany przez leflunomid i brekwinar); kinazę FRAP (hamowaną przez rapamycynę); oraz białko szoku termicznego hsp70 (hamowane przez deoksyspergualinę). [Patrz B.D. Kahan, Immunological Reviews, 136, str. 29-49 (1993); R.E. Morris The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), str. S275-S286 (1993)].
Znane są również inhibitory IMPDH. W opisach patentowych USA nr 5,380,879 i 5,444,072 i w publikacjach PCT WO 94/01105 i WO 94/12184 opisano kwas mykofenolowy (MPA) i niektóre jego pochodne jako silne, niekompetencyjne, odwracalne inhibitory ludzkiego IMPDH typu I (Ki = 33 nM) i typu II (Ki = 9 nM). Wykazano, że MPA blokuje odpowiedź limfocytów B i T na mitogen lub antygen [A.C. Allison i in., Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 63 (1993).
Immunosupresanty, takie jak MPA, są lekami użytecznymi w leczeniu odrzucania przeszczepu i chorób autoimmunizacyjnych. [R.E. Morris, Kidney Intl., 49, Suppl. 53, S-26 (1996)]. Jednakże, MPA charakteryzuje się niepożądanymi własnościami farmakologicznymi, takimi jak toksyczność żołądkowo-jelitowa. [L.M. Shaw, i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995)].
IMPDH hamują również analogi nukleozydowe, takie jak tiazofuryna, rybawiryna i mizorybina [L. Hedstrom i in., Biochemistry, 29, str. 849-854 (1990)]. Związki te wykazują jednak brak swoistości wobec IMPDH.
Dowiedziono ostatnio, że mykofenolan mofetilu, prolek który szybko uwalnia wolny MPA in vivo, zapobiega ostremu odrzucaniu alloprzeszczepu nerkowego po transplantacji nerek [L.M. Shaw i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995); H.W. Sollinger, Transplantation, 60, str. 225-232 (1995)]. Jednakże niektóre obserwacje kliniczne ograniczają terapeutyczne oddziaływanie tego leku. [L.M. Shaw i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995)]. MPA szybko metabolizuje in vivo do nieaktywnego glukuronidu [A.C. Allison i E.M. Eugui, Immunological Reviews, 136, str. 5-28 (1993)]. Następnie glukuronid zawraca do układu jelitowo-wątrobowego, powodując akumulację MPA w przewodzie pokarmowym, gdzie nie może wywierać na układ odpornościowy działania hamującego IMPDH. Obniża to skutecznie działanie leku in vivo, przy jednoczesnym zwiększeniu jego niepożądanych skutków ubocznych w układzie pokarmowym.
W publikacjach PCT WO 97/40028 i WO 98/40381 opisano ostatnio różne klasy inhibitorów IMPDH.
PL 211 562 B1
Wiadomo również, że IMPDH odgrywa rolę w innych zdarzeniach metabolicznych. Obserwowano zwiększoną aktywność IMPDH w szybko proliferujących liniach komórkowych ludzkiej białaczki i liniach komórkowych innych nowotworów, co wskazuje na IMPDH jako cel w chemioterapii przeciwnowotworowej, jak również immunosupresyjnej [M. Nagai i in., Cancer Res., 51, str. 3886-3890, 1991)]. Wykazano również, że IMPDH odgrywa rolę w proliferacji komórek mięśni gładkich, co wskazuje, że inhibitory IMPDH, takie jak MPA lub rapamycyna, mogą być użyteczne w zapobieganiu restenozie lub innym hiperproliferacyjnym chorobom naczyń [C.R. Gregory i in., Transplantation, 59, str. 655-61 (1995); publikacja PCT WO 94/12184; oraz publikacja PCT WO 94/01105].
Wykazano ponadto, że IMPDH odgrywa rolę w replikacji wirusów w niektórych zakażonych wirusami liniach komórkowych. [S.F. Carr i in., J. Biol. Chem., 268, str. 27286-27290 (1993)]. Analogicznie do limfocytów oraz limfocytowych i nowotworowych linii komórkowych, wniosek jest taki, że w procesie replikacji wirusowej krytyczny jest raczej szlak de novo, a nie szlak syntezy rezerwowej.
Tak więc, nadal istnieje zapotrzebowanie na silne inhibitory IMPDH o ulepszonych własnościach farmakologicznych.
Inhibitory takie miałyby działanie terapeutyczne jako środki immunosupresyjne, przeciwnowotworowe, środki przeciw hiperproliferacji naczyń, środki przeciwzapalne, przeciwgrzybicze, przeciwłuszczycowe i przeciwwirusowe.
Przedmiotem wynalazku są związki, które są użyteczne jako inhibitory IMPDH. Związki te mogą być stosowane same lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, takimi jak środki przeciwwirusowe, przeciwzapalne, antybiotyki i środki immunosupresyjne, do leczenia i w profilaktyce odrzucania przeszczepów i chorób autoimmunizacyjnych.
Związki te, same albo w kombinacji z innymi środkami, są ponadto użyteczne jako środki terapeutyczne i profilaktyczne o działaniu przeciwwirusowym, przeciwnowotworowym, przeciwrakowym, jako środki przeciwzapalne, przeciwgrzybicze, przeciwłuszczycowe, w chemioterapii immunosupresyjnej i w leczeniu restenozy.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku poniżej przedstawiono następujący szczegółowy opis. W opisie stosuje się następujące skróty:
Oznaczenie Reagent lub fragment
Ac acetyl
Me metyl
Et etyl
Bn benzyl
CDI karbonylodiimidazol
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DIEA diizopropyloetyloamina
DMAP dimetyloaminopirydyna
DMF dimetyloformamid
DMSO sulfotlenek dimetylu
DPPA kwas difenylofosforylowy
EDC chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
EtOAc octan etylu
IPA alkohol izopropylowy
MeCN acetonitryl
THF tetrahydrofuran
TEA trietyloamina t-bu tert-butyl
Boc butyloksykarbonyl
Określenie „immunosupresant odnosi się do związku lub leku, który wykazuje aktywność hamującą odpowiedź immunologiczną. Przykłady takich środków obejmują cyklosporynę A, FK506, rapamycynę, leflunomid, deoksyspergualinę, prednison, azatioprynę, mykofenolan mofetilu, OKT3, ATAG, interferon i mizorybinę.
Określenie „interferon odnosi się do wszystkich form interferonów, obejmujących, ale nie wyłącznie, formy alfa, beta i gamma.
PL 211 562 B1
Określenie „choroby związane z IMPDH odnosi się do każdego stanu chorobowego, w którego szlaku metabolicznym enzym IMPDH odgrywa regulatorową rolę. Przykłady chorób związanych z IMPDH obejmują odrzucanie przeszczepów i choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodzieńcza, astma i choroba zapalna jelita grubego, jak również stany zapalne, nowotwory, choroby związane z replikacją wirusów i choroby naczyniowe.
Przykładowo, związki i kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do leczenia odrzucania przeszczepów (np. nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki (komórki wysp trzustkowych), szpiku kostnego, rogówki, jelita cienkiego oraz alloprzeszczepów skóry, jak również ksenoprzeszczepów zastawek serca), reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, cukrzycy młodzieńczej, astmy, choroby zapalnej jelita grubego (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), tocznia, cukrzycy, miastenii gravis, łuszczycy, zapalenia skóry, egzemy, łojotoku, zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia wątroby, choroby Grave'a, zapalenia tarczycy Hashimoto, zespołu Behceta lub Sjorgen'a (suche oczy/usta), anemii złośliwa lub immunohemolityczna, idiopatycznej niewydolności nadnerczy, wielogruczołowego zespołu autoimmunizacyjnego, twardziny skóry, liszaju płaskiego, viteligo (depigmentacja skóry), autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy, zapalenia zębodołu, chorób zapalnych, takich jak zapalenie kostno-stawowe, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, astma i zespół niewydolności oddechowej u dorosłych, jak również w leczeniu raka i nowotworów, takich jak guzy lite, chłoniaki i białaczka, chorób naczyniowych, takich jak restenoza, stenoza i miażdżyca tętnic, oraz chorób związanych z replikacja wirusowego DNA i RNA, takich jak choroby retrowirusowe i zakażenia wirusami herpes.
Wiadomo ponadto, że enzymy IMPDH występują również w bakteriach, tak więc mogą regulować wzrost bakterii. A zatem, opisane tu związki będące inhibitorami IMPDH, same lub w kombinacji z innymi antybiotykami, oraz kompozycje mogą być uż yteczne w leczeniu lub zapobieganiu zakaż eniom bakteryjnym.
Stosowane tu określenie „leczenie odnosi się do łagodzenia objawów konkretnego zaburzenia u pacjenta lub do dającej się stwierdzić pomiarem poprawy związanej z konkretnym zaburzeniem. Stosowane tu określenie „pacjent odnosi się do ssaka, z człowiekiem włącznie.
Określenia „HBV, „HCV i „HGV odnoszą się do zapalenia wątroby typu B, typu C i typu G, odpowiednio.
oraz kompozycji zawierających, odpowiednio, te związki, tj. związek 181 lub 169, jako substancję czynną wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, substancją pomocniczą lub podłożem.
Związki według wynalazku można syntetyzować konwencjonalnymi sposobami. Korzystnie związki te wytwarza się z dostępnych na rynku substancji wyjściowych. Bardziej konkretnie, związki według wynalazku można zsyntetyzować sposobami przedstawionymi na schematach w przykładzie 1, stosując modyfikacje oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki.
W celu poprawienia selektywnych wł asnoś ci biologicznych zwią zki wedł ug wynalazku moż na modyfikować przez dołączenie odpowiednich grup funkcyjnych. Modyfikacje te są znane w technice i obejmują takie modyfikacje, które zwiększają przenikanie do danego układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają biodostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, co umożliwia podawanie przez wstrzykiwanie, zmieniają metabolizm lub zmieniają szybkość wydalania.
Nowe związki według wynalazku są doskonałymi ligandami dla IMPDH. Tak więc, związki te są zdolne do osiągania i hamowania enzymu IMPDH. Hamowanie można zmierzyć różnymi sposobami, na przykład w teście z dehydrogenazą IMP metodą HPLC (pomiar enzymatycznej produkcji XMP i NADH z IMP i NAD) oraz w teś cie spektrofotometrycznym z dehydrogenazą IMP (pomiar enzymaPL 211 562 B1 tycznej produkcji NADH z NAD). [Patrz C. Montero i in., Clinica Chimica Acta, 238, str. 169-178 (1994)].
Kompozycje według wynalazku zawierają związek według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub podłoże. Korzystnie kompozycje według wynalazku są kompozycjami farmaceutycznymi.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancja pomocnicza odnosi się do nośnika lub substancji pomocniczej, które mogą być podawane pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku bez szkody dla jego aktywności farmakologicznej i są nietoksyczne przy podawaniu w dawkach wystarczających do dostarczenia terapeutycznej ilości związku.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze i podłoża, które mogą być stosowane w kompozycjach według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, samoemulgujące układy do dostarczania leków (SEDDS), takie jak α-tokoferol, bursztynian poliglikolu etylenowego 1000, środki powierzchniowo czynne stosowane w farmaceutycznych postaciach użytkowych, takie jak Tween'y lub inne podobne matryce polimeryczne do dostarczana leku, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę. W celu zwiększenia dostępności związków według wynalazku korzystnie można również stosować cyklodekstryny, takie jak α-, β- i γ-cyklodekstryna, lub ich chemicznie modyfikowane pochodne, takie jak hydroksyalkilocyklodekstryny, obejmujące 2- i 3-hydroksypropylo-β-cyklodekstryny, albo ich inne solubilizowane pochodne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub ze wszczepionych zbiorników. Korzystne jest podawanie doustne lub przez wstrzykiwanie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki. W niektórych przypadkach, w celu zwiększenia trwałości związku lub jego postaci użytkowej, pH kompozycji można regulować dodatkiem farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, zasad lub buforów. Stosowane tu określenie „pozajelitowo obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, dotętnicze, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, do miejsca zmienionego zapalnie i doczaszkowe lub techniki infuzji.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych nadających się do wstrzyknięć preparatów, na przykład, w postaci sterylnych nadających się do wstrzyknięć wodnych lub olejowych zawiesin. Zawiesiny te można wytwarzać zgodnie ze znanymi technikami, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak, na przykład, Tween 80) i substancje zawieszające. Sterylne preparaty do wstrzyknięć mogą być również w postaci sterylnego nadającego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu. Dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki, które mogą być stosowane, obejmują mannitol, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający można również dogodnie stosować, sterylne ciekłe oleje. W tym celu można stosować dowolny ciekły olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć są również użyteczne kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, a zwłaszcza ich polietoksylowane odmiany. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać długołańcuchowy alkohol jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący, jak opisane w Parmacopeia Helvetica, Ph. Helv., albo podobny alkohol lub karboksymetylocelulozę lub podobne substancje dyspergujące, które są powszechnie stosowane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie postaci użytkowych, takich jak emulsje i/lub zawiesiny. Do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych stałych, ciekłych lub innych postaci użytkowych można również stosować inne powszechnie używane środki powierzchniowo czynne, takie jak Tween'y lub Span'y i/lub inne podobne substancje emulgujące lub zwiększające biodostępność.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w dowolnej nadającej się do podawania doustnego postaci, obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, emulsje
PL 211 562 B1 i wodne zawiesiny, dyspersje i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego, powszechnie stosowanymi nośnikami są laktoza i skrobia kukurydziana. Zazwyczaj dodaje się również środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i wysuszoną skrobię kukurydzianą. W przypadku wodnych zawiesin i/lub emulsji do podawania doustnego, składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w fazie olejowej łączy się z substancjami emulgującymi i/lub zawieszającymi. W razie potrzeby można również dodać substancje słodzące i/lub smakowo-zapachowe i/lub barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Kompozycje takie wytwarza się przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu, tak więc topi się w odbycie, uwalniając składnik czynny. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Gdy żądane leczenie obejmuje obszary lub narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym, szczególnie użyteczne są kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego na skórę powinna być sporządzona z odpowiednią maścią zawierającą składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, ciekłą naftę, wazelinę, glikol propylenowy, polioksyetylen-polioksypropylen, emulgujące woski i wodę. Alternatywnie, kompozycję farmaceutyczną można sporządzić z odpowiednim lotionem lub kremem zawierającym związek czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku z odpowiednimi środkami emulgującymi. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski w postaci estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również stosować miejscowo do dolnych odcinków przewodu pokarmowego jako kompozycje w postaci czopków lub w postaci odpowiedniego wlewu. W zakres wynalazku wchodzą również plastry do podawania miejscowego przez skórę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać donosowo w postaci preparatów w aerozolu lub przez inhalację. Kompozycje takie wytwarza się sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie wytwarzania preparatów farmaceutycznych i można je sporządzać w postaci roztworów w soli fizjologicznej, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie substancje konserwujące, substancje zwiększające absorpcję w celu poprawienia biodostępności, fluorowęglowodory i/lub inne środki solubilizujące lub dyspergujące, które są znane w tej dziedzinie techniki.
W monoterapii lub w leczeniu skojarzonym do zapobiegania i leczenia chorób związanych z IMPDH stosuje się poziomy dawkowania w zakresie od okoł o 0,01 do okoł o 100 mg/kg wagi ciała dziennie, korzystnie w zakresie pomiędzy około 0,5 a około 75 mg opisanych tu związków hamujących IMPDH na kg wagi ciała dziennie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zazwyczaj podaje się od około 1 do około 5 razy dziennie, lub alternatywnie, w postaci ciągłego wlewu. Takie podawanie stosuje się w przewlekłej lub ostrej terapii. Ilość składnika czynnego, którą łączy się z nośnikami w celu uzyskania dawki jednostkowej, będzie zmieniać się w zależ ności od leczonego pacjenta i konkretnego sposobu podawania. Typowa kompozycja zawiera zwykle od około 5% do około 95% składnika czynnego (wag./wag.). Korzystnie kompozycje takie zawierają od około 20% do około 80% składnika czynnego.
Z kompozycjami wedł ug wynalazku mogą być podawane oddzielnie dodatkowe ś rodki lecznicze lub profilaktyczne w reżimie dawkowania wielokrotnego. Poniżej przedstawiono przykłady takich dodatkowych środków.
Przykłady dodatkowych środków immunosupresyjnych obejmują, ale nie wyłącznie, cyklosporynę A, FK506, rapamycynę, leflunomid, deoksyspergualinę, prednison, azatioprynę, mykofenolan mofetilu, OKT3, ATAG, interferon oraz mizorybinę.
Przykłady dodatkowych środków przeciwnowotworowych obejmują, ale nie wyłącznie, cisplatynę, aktynomycynę D, doksorubicynę, winkrystynę, winblastynę, etopozyd, amsakrynę, mitoksantron, tenipazyd, taksol, kolchicynę, cyklosporynę A, fenotiazyny, interferon i tioksantery.
Przykłady dodatkowych środków przeciwwirusowych obejmują, ale nie wyłącznie, cytowen, gancyklowir, fosfonomrówczan trisodu, rybawirynę, d4T, ddl, AZT i acyklowir.
Przykłady dodatkowych środków przeciw hiperproliferacji naczyń obejmują, ale nie wyłącznie, inhibitory reduktazy HGM Co-A, takie jak lowastatyna, inhibitory syntetazy tromboksanu A2, kwas
PL 211 562 B1 ejkozapentanowy, ciprosten, trapidil, inhibitory ACE, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, kwas mykofenolowy, rapamycynę i 5-(3'-pirydynylometylo)-benzofurano-2-karboksylan.
Po poprawie stanu zdrowia pacjenta, w razie potrzeby można podawać podtrzymującą dawkę związku lub kompozycji według wynalazku lub kombinacji tej kompozycji z dodatkowym środkiem. Następnie, dawkę lub częstotliwość podawania, albo obydwa te elementy, można zmniejszyć, w zależności od objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się stan poprawy, a gdy objawy zostały złagodzone do żądanego poziomu, leczenie można przerwać. Jednakże po ponownym pojawieniu się objawów choroby, pacjenci mogą wymagać dalszego długotrwałego leczenia.
Dla specjalisty w tej dziedzinie zrozumiałe będzie, że stosowane mogą być dawki niższe lub wyższe od tu podanych. Konkretne dawkowanie i schemat leczenia konkretnego pacjenta zależeć będzie od wielu czynników, obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leków, zaawansowanie i przebieg zakażenia, podatność pacjenta na zakażenie i osąd lekarza prowadzącego.
W zakres wynalazku wchodzą także kompozycje określone powyżej, stosowane do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanym z IMPDH u ssaków, wybranym z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i chorobę autoimmunizacyjną. Wynalazek obejmuje też kompozycje określone powyżej stosowane do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirusowemu u ssaków wywołanemu wirusami wybranymi z grupy obejmującej ortomyksowirusy, paramyksowirusy, herpeswirusy, retrowirusy, flawiwirusy, pestiwirusy, wirusy hepatotroficzne, bunyawirusy, wirus Hantaan, wirus Caraparu, ludzki wirus brodawczaka, wirus zapalenia mózgu, arenawirusy, reowirusy, wirus pryszczycy, rinowirusy, enterowirusy, wirus gorączki Lassa, togawirusy, pokswirusy, adenowirusy, różę lub różyczkę oraz stosowane do leczenia lub zapobiegania restenozie, stenozie, miażdżycy tętnic lub innym chorobom hiperproliferacyjnym naczyń u ssaków.
Zakresem wynalazku są też objęte kompozycje określone powyżej stosowane do hamowania raka lub nowotworów u ssaków oraz stosowane do leczenia lub zapobiegania chłoniakowi, białaczce i innym postaciom nowotworów, a takż e stosowane do hamowania zapalenia lub choroby zapalnej u ssaków i stosowane do leczenia lub zapobiegania zapaleniu kostno-stawowemu, ostremu zapaleniu trzustki, przewlekłemu zapaleniu trzustki, astmie lub zespołowi niewydolności oddechowej u dorosłych.
Sposoby leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z IMPDH obejmują etap podawania ssakowi dowolnej z opisanych tu kompozycji farmaceutycznej lub kombinacji. W przypadku stosowania kombinacji, sposoby takie ponadto obejmują etap podawania ssakowi środka wybranego spośród środków przeciwzapalnych, immunosupresantów, środków przeciwnowotworowych, przeciwwirusowych i przeciw nadmiernej proliferacji naczyń. Taki dodatkowy środek można podawać ssakom przed, jednocześnie lub po podaniu kompozycji zawierającej inhibitor IMPDH.
Kompozycje według wynalazku są użyteczne w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej u ssaków. Nadają się zatem do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom obejmują cym odrzucanie przeszczepów (np. nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki (komórki wysp trzustkowych), szpiku kostnego, rogówki, jelita cienkiego oraz alloprzeszczepów skóry, jak również ksenoprzeszczepów zastawek serca), choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodzieńcza, astma, choroba zapalna jelita grubego (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), toczeń, cukrzyca, miastenia gravis, łuszczyca, zapalenie skóry, egzema, łojotok, zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie wątroby, choroba Grave'a, zapalenie tarczycy Hashimoto, zespół Behceta lub Sjorgen'a (suche oczy/usta), anemia złośliwa lub immunohemolityczna, idiopatyczna niewydolność nadnerczy, wielogruczołowy zespół autoimmunizacyjny, twardzina skóry, liszaj płaski, viteligo (depigmentacja skóry), autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy i zapalenie zębodołu.
W powyższym zastosowaniu oprócz kompozycji według wynalazku można podać ssakowi kompozycję zawierającą dodatkowy środek immunosupresyjny i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
Kompozycje według wynalazku są użyteczne do hamowania replikacji wirusa u ssaków. Takie sposoby nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z wirusowym DNA lub RNA, spowodowanym na przykład przez zakażenie ortomykso-wirusami (wirusy grypy typu A i B), paramyksowirusami (wirusy wywołujące choroby układu oddechowego (RSV), wirus podostrego miażdżycowego zapalenia mózgu (SSPE)), wirus odry i paragrypy typu 3), herpeswirusami (HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-7, HHV-8, wirus Epstein-Barra (EBV), wirus cytomegalii (HCMV) i wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)), retrowirusami (HIV-1, HIV-2, HTLV-1 I HTLV-2), flavirusami i pestiwirusami (wirus
PL 211 562 B1 żółtej febry (YFV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), wirus dengi, rotawirus biegunki cieląt (BVDV), wirusami hepatotroficznymi (wirus zapalenia wątroby A (HAV), wirus zapalenia wątroby B (HBV), wirus zapalenia wątroby D (HDV), wirus zapalenia wątroby E (HEV), wirus zapalenia wątroby G (HGV), wirus gorączki krwotocznej Crimean-Congo (CCHF), bunyawirusami (wirus Punta Toro, wirus gorączki Rift Valley (RVFV), wirus gorączki sycylijskiej), wirus Hantaan, wirus Caraparu), ludzkimi wirusami brodawczaków, wirusami zapalenia mózgu (wirus La Crosse), arenawirusami (wirus Junin i Tacaribe), reowirusem, wirusem pryszczycy, rinowirusami, enterowirusami (wirus polio, wirusy coxsackie, wirus zapalenia mózgu i mięśnia sercowego (EMC)), wirusem gorączki Lassa, togawirusami (wirus lasu Sindbis i Semlike) i pokswirusami (wirus krowianki), adenowirusami, wirusem róży i różyczki.
W takim zastosowaniu kompozycji według wynalazku korzystnie dodatkowo podaje się ssakowi kompozycję zawierającą dodatkowy środek przeciwwirusowy i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
Kompozycje według wynalazku są użyteczne do hamowania hiperproliferacji komórek naczyń u ssaków i nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom obejmującym restenozę, stenozę, miażdżycę tętnic i inne choroby związane z hiperproliferacją naczyń.
Korzystnie w tym zastosowaniu oprócz kompozycji według wynalazku podaje się ssakowi kompozycję zawierającą dodatkowy środek przeciw hiperproliferacji naczyń i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
W celu lepszego zrozumienia niniejszego wynalazku zamieszczono następujące przykłady.
PRZYKŁAD 1
Wytwarzanie związku 169
A. Wytwarzanie produktu przejściowego - lewej strony związku 169
Cyjanek miedzi (I) (7,2 g, 80,8 mmola) połączono z 2-bromo-5-nitroanizolem (I) (15 g, 64,6 mmola) w NMP (70 ml) i ogrzewano do temperatury 150°C przez noc w atmosferze N2. Mieszaninę potraktowano Celite, oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono EtOAc i 1,0 N roztworem NaOH i mieszano przez 15 minut. Jednorodną mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite z EtOAc, rozdzielono fazy i fazę wodną przemyto 3 razy EtOAc. Połączone substancje organiczne przemyto kolejno 1,0 N roztworem NaOH, wodą i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w CH2CI2, przesączono przez krótką wkładkę z żelem krzemionkowym, aby usunąć substancje stałe i większość zabarwionych zanieczyszczeń, po czym zatężono pod próżnią i otrzymano produkt II (10,41, 90%) w postaci brązowo-pomarańczowej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,90 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 4,07 (s, 3H).
Do roztworu produktu II o temperaturze pokojowej (7,2 g 40,4 mmola) w mieszaninie EtOAc-EtOH (220-15 ml) dodano 10% Pd/C (1,8 g), w wyniku czego otrzymano jednorodną czarną mieszaninę. Mieszaninę reakcyjną umieszczono pod ciśnieniem 1 atmosfery (balon) H2, ogrzano do temperatury 50°C i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano produkt III (5,56 g, 93%) w postaci krystalicznej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,29 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,20 (szer. s, 2H), 2,85 (s, 3H). Do dwufazowej mieszaniny o temperaturze pokojowej chloromrówczanu fenylu (1,6 ml,
12,82 mmoli) w EtOAc (20 ml) i nasyconego roztworu NaHCO3 (około 1 M, 16 ml) w ciągu 10 minut dodano produktu III (950 mg, 6,41 mmola) jako roztworu w EtOAc (10 ml). Otrzymaną jednorodną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wkładką z żelem krzePL 211 562 B1 mionkowym i zatężono pod próżnią, uzyskując gęsty olej. Olej ten rozcieńczono w toluenie (30 ml) i potraktowano heksanami (30 ml), otrzymując gęsty osad. Mieszaninę tę mieszano przez 30 minut, przesączono, substancje stałe przemyto mieszaninę toluen:heksany, 1:1, a następnie samymi heksanami i wysuszono do stałego ciężaru pod wysoką próżnią. Otrzymano produkt IV (1,65 g, 86%) w postaci białego proszku.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 10,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
B. Wytwarzanie produktu przejściowego - prawej strony związku 169:
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu V (200 g, 1,21 moli) w EtOH (2 l) porcjami w ciągu 30 minut dodano NaBH4 (50,3 g, 1,33 mola), kontrolując temperaturę wewnętrzną, aby nie przekroczyła 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie reakcję przerwano dodatkiem wody (około 100 ml), mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono EtOAc, przemyto dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano produkt VI (191,7 g, 95%) w postaci żółtawego proszku.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 2,45 (s, 1H), 1,52 (d, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu VI (181 g, 1,089 mola) dodano DPPA (250 ml, 1,16 mola), z szybkością wystarczająco powolną, aby utrzymać temperaturę reakcji poniżej 45°C. Po zakończeniu dodawania DPPA mieszaninę potraktowano DBU (177 ml, 1,18 mola), z szybkością wystarczająco powolną, aby utrzymać temperaturę reakcji poniżej 45°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 60°C i utrzymywano w tej temperaturze przez noc. Otrzymaną dwufazową mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto kolejno wodą, a następnie 0,5 M roztworem HCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując żółto-zielony olej, którego dalej nie oczyszczano.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,21 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (q, 1H), 4,76 (dd, 1H), 1,59 (d, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu VII (8,17 g, 42,51 mmola) w mieszaninie THF-woda (80 ml-10 ml) w ciągu 10 minut dodano Ph3P (12,3 g, 46,76 mola) w postaci roztworu w THF (20 ml). W czasie dodawania natychmiast i stałe wydzielał się azot. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie do temperatury 65°C przez noc, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Surową mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono EtOAc, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Do otrzymanego przesączu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej dodano 1 N roztworu HCl/Et2O, wskutek czego wytworzył się osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie przesączono. Substancje stałe przemyto Et2O i otrzymano żółty proszek. Surową sól, chlorowodorek aminy, zawieszono w mieszaninie solanka/EtOAc i w temperaturze pokojowej potraktowano 10 N roztworem NaOH (5 ml, 50 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Fazy rozdzielono, fazę wodną przemyto dwukrotnie EtOAc, połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surową aminę rozcieńczono w MeOH (50 ml) i dodano do wrzącego roztworu kwasu L-(+)-winowego (5,33 g, 35,33 mmola) w MeOH (450 ml). Natychmiast wytworzył się osad, który rozpuszczono w mieszaninie MeOH, ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Temperaturę wewnętrzną obniżono do 50°C i utrzymywano na tym poziomie przez noc. Następnie temperaturę wewnętrzną obniżono do 30°C i utrzymywano na tym poziomie
PL 211 562 B1 jeszcze przez 24 godziny, a następnie mieszaninę utrzymywano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy (kolce) przesączono, przemyto MeOH i Et2O i roztwór macierzysty odrzucono. Wytworzone kryształy rozpuszczono w 200 ml wrzącego MeOH, powoli oziębiono, jak opisano powyżej, przesączono i przemyto MeOH, a następnie Et2O. Otrzymano pierwszy rzut produktu VIII (2,21 g, 20%) w postaci białej substancji stałej. Roztwór macierzysty zatężono pod próżnią, substancje stałe rozpuszczono w 50 ml wrzącego MeOH, oziębiono jak powyżej, przesączono i przemyto MeOH i Et2O. Otrzymano drugi rzut produkt VIII (1,50 g, 13%) w postaci białej substancji stałej. Czystość optyczna dla każdego rzutu, określona w stosunku do odpowiedniego karbaminianu fenylu, wynosiła >97% ee.
Nadmiar enancjomerów określono stosując kolumnę Chiralcel OD (0,45 cm x 25 cm) wyprodukowaną przez Daicel Chemical Industries i zakupioną z firmy Chiral Technologies. Jako fazę ruchomą stosowano mieszaninę heksan:IPA, 70:30, w izokratycznym przebiegu do 65 minut przy szybkości przepływu 0,8 ml/min., stosując 3-4 μl wtryski 1-2 mg/ml roztworu karbaminianu fenylu rozpuszczonego w powyższej mieszaninie heksan:IPA. Jako pierwszy wyeluował żądany enancjomer S-metylowy po około 47,2 minuty, zaś niepożądany enancjomer R-metylowy pojawił się po około 51,7 minuty, przy monitorowaniu przy długości fali 214, 254, 280 nm.
Wszystkie próbki badano stosując urządzenie Hewlett Packard Series 1050 HPLC z detektorem z promieniowymi diodami.
Do jednorodnej zawiesiny produktu VIII (1,11 g, 3,51 mola) w EtOAc (20 ml) i solance (20 ml) w temperaturze pokojowej dodano 10 N roztworu NaOH (0,77 ml, 7,72 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej, aż rozpuścił się sole. Następnie fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surową nitro-benzyloaminę rozcieńczono w 7 M roztworze NH3-MeOH (20 ml), dodano 20% Pd(OH)2-C i umieszczono w warunkach 45 psi H2 na 5 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono, aby usunąć katalizator, zatężono pod próżnią i jeden raz poddano destylacji azeotropowej z CH2CI2, a następnie umieszczono w warunkach wysokiej próżni. Otrzymano produkt IX (455 mg, 95%) w postaci woskowatej białej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 6,91 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,90 (szer. s, 2H), 3,82 (q, 1H), 3,31 (szer. s, 2H), 1,18 (d, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej 3-(R)-hydroksypentanitrylu (212 mg, 2,14 mmola) w jednej porcji dodano CDI (521 mg, 3,21 mmola). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie potraktowano stałym żelem krzemionkowym. Jednorodną mieszaninę mieszano energicznie przez 10 minut, przesączono przez krótką wkładkę z żelem krzemionkowym z układem EtOAc:IPA, 4:1, zatężono pod próżnią, dwukrotnie poddano destylacji azeotropowej z MeCN, po czym połączono z produktem IX (350 mg, 2,57 mmola) w MeCN (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4, zatężono i poddano szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 1/2 >1/3 >0/1 heksany/EtOAc >4/1 EtOAc/IPA). Otrzymano produkt X (472 mg, 84%) w postaci klarownego, gęstego oleju.
PL 211 562 B1 1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 7,73 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,98 (szer. s, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,27 (d, 3H), 0,89 (dd, 3H).
Do roztworu o temperaturze pokojowej produktu X (470 mg, 1,80 mmola) w EtOAc (5 ml) dodano produktu TV (440 mg, 1,63 mmola) i TEA (0,23 ml, 1,63 mmola). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano w tej temperaturze przez 6 godzin. Otrzymaną surową mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc, przemyto układem solanka/1 N roztwór HCl, a następnie samą solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 1/1 >1/2 >1/3 >1/4 >0/1 heksany/EtOAc >4/1 EtOAc/IPA) otrzymano związek 169 (740 mg, 100%) w postaci białej, pienistej substancji stałej.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 9,21 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
PRZYKŁAD 2
Badanie działania hamującego IMPDH
Aktywność dehydrogenazy IMP badano stosując adaptację metody opisanej najpierw przez Magasanik. [B. Magasanik, H.S,. Moyed i L.B. Gehring (1957), J. Biol. Chem. 226, 339, którą to publikację powołuje się jako stan techniki]. Aktywność enzymu mierzono spektrofotometrycznie, monitorując wzrost absorbancji przy długości fali 340 nm w odniesieniu do wytworzenia NADH (λ340 oznacza 6220 M-1 cm-1). Mieszanina reakcyjna zawierała 0,1 M fosforan potasu 8,0, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 200 gM IMP i enzym (ludzką IMPDH typu II) w stężeniu 15 do 50 nM. Roztwór ten inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Reakcję rozpoczęto dodatkiem NAD do końcowego stężenia 200 μM i początkową szybkość mierzono liniowym wzrostem absorbancji przy długości fali 340 nm przez 10 minut. Do odczytu w standardowym spektrofotometrze (długość ścieżki 1 cm) końcowa objętość w kuwecie wynosi 1,0 ml. Badanie to dostosowano również do 96-studzienkowej płytki do mikromianowania; w tym przypadku stężenia wszystkich reagentów pozostały takie same, a końcową objętość zmniejszono do 200 gl.
W celu analizy inhibitorów badane związki rozpuszczono w DMSO do końcowego stężenia 20 mM i dodano do początkowej mieszaniny testowej w celu preinkubowania z enzymem w końcowej objętości 2-5% (obj./obj.). Reakcję rozpoczęto dodatkiem NAD, a końcowe szybkości mierzono, jak opisano powyżej. Stałe Ki wyznaczano przez pomiar początkowych szybkości w obecności różnych ilości inhibitora i dopasowanie danych, stosując równania Hendersona („tight-binding equations) [P.J.F. Henderson (1972) Biochem. J., 127, 321].
Wyniki przedstawiono w Tablicy 1. Kategoria „A oznacza Ki = 10 mM lub poniżej.
T a b l i ca 1
Aktywność hamująca IMPDH
Związek | Ki (nm) |
169 | A |
181 | A |
PRZYKŁAD 3
Badania na komórkach
A. Wyizolowanie ludzkich monojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC):
Od normalnych zdrowych ochotników pobrano krew żylną, stosując heparynę jako antykoagulant. PBMC wyizolowano z krwi przez odwirowanie stosując gradient Ficoll-paque lub probówki CPT (Becton-Dickinson) w standardowych warunkach. PBMC zebrano, przemyto i ponownie zawieszono w kompletnej RPMI, zliczono i rozcieńczono do 1 x 106 komórek/ml.
B. Test na proliferację PBMC i splenocytu
Do studzienek 96-studzienkowej płytki dodano 5 x 104 komórek (dla ludzkich limfocytów T PBMC) lub 1 x 105 (dla ludzkich limfocytów B PBMC). W badaniach limfocytów T do komórek w studzience dodawano fitohemoglutyninę (PHA) do końcowego stężenia 10-20 gg/ml. W badaniach limfocytów B dodawano białko A Staphylococcal (SPAS) do końcowego stężenia 2 gg.ml.
Przygotowano serię 4 rozcieńczeń roztworów inhibitora w kompletnej pożywce RPMI i dodano do komórek tak, aby końcowe stężenie związków mieściło się w zakresie 20 gM do 20 nM, zaś końcowe stężenie DMSO wynosiło 0,1%. Następnie komórki inkubowano przez 3 dni. Wszystkie próbki badano przy trzykrotnych powtórzeniach. Przez ostatnie 24 godziny badania dodawano znakowaną
PL 211 562 B1 tymidynę (0,4 μCi/studzienkę). Komórki zebrano na filtrach Betaplate i zliczono w liczniku scyntylacyjnym. Stężenia związków konieczne do zahamowania proliferacji komórek o 50% (wartości IC50) obliczono stosując program komputerowy SoftMax ProTM (Molecular Devices).
W Tablicy 2 przedstawiono wynik tych badań.
„A oznacza IC50 = 100 nM lub poniżej.
T a b l i c a 2
Aktywność w badaniu na komórkach
Związek | Limfocyty T IC50 | Limfocyty B IC50 |
169 | A | A |
PRZYKŁAD 4
Badanie przeciwwirusowe
Działanie przeciwwirusowe związków oceniono w różnych testach in vitro i in vivo. Przykładowo, związki można badać w testach na replikację wirusów in vitro. W testach in vitro stosować można całe komórki lub wyodrębnione składniki komórek. Badania in vivo obejmują zwierzęce modele chorób wirusowych. Przykłady takich zwierzęcych modeli obejmują, ale nie wyłącznie, modele zakażeń HBV lub HCV na gryzoniach, model Woodchuck zakażenia HBV i model szympansi zakażenia HCV.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze 181:
- 2. Kompozycja zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancje pomocniczą lub podłoże, znamienna tym, że jako substancje czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
- 3. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanemu z IMPDH u ssaków wybranemu z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i chorobę autoimmunizacyjną.
- 4. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirosewemu u ssaków wywołanemu wirusami wybranymi z grupy obejmującej ortomyksowirusy, paramyksowirusy, herpeswirusy, retrowirusy, flawiwirusy, pestiwirusy, wirusy hapatotroficzne, bunyawirusy, wirus Hantaan, wirus Caraparu, ludzki wirus brodawczaka, wirus zapalenia mózgu, arenawirusy, reowirusy, wirus pryszczycy, rinowirusy, enterowirusy, wirus gorączki Lassa, togawirusy, pokswirusy, adenowirusy, różę lub różyczkę.
- 5. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania restenozie, stenozie, miażdżycy tętnic lub innym chorobom hiperproliferacyjnym naczyń u ssaków.
- 6. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do hamowania raka lub nowotworów u ssaków.
- 7. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania chłoniakowi, białaczce i innym postaciom nowotworów.PL 211 562 B1
- 8. Kompozycja okreś lona w zastrz. 2 stosowana do hamowania zapalenia lub choroby zapalnej u ssaków.
- 9. Kompozycja określona w zastrz. 2 stosowana do leczenia lub zapobiegania zapaleniu kostno-stawowemu, ostremu zapaleniu trzustki, przewlekłemu zapaleniu trzustki, astmie lub zespołowi niewydolności oddechowej u dorosłych.
- 10. Związek o wzorze 169:169
- 11. Kompozycja zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub podłoże, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 10.
- 12. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanemu z IMPDH u ssaków wybranemu z grupy obejmującej odrzucenie przeszczepu, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i chorobę autoimmunizacyjną.
- 13. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirusowemu u ssaków wywołanemu wirusami wybranymi z grupy obejmującej ortomyksowirusy, paramyksowirusy, herpeswirusy, retrowirusy, flawiwirusy, pestiwirusy, wirusy hepatotroficzne, bunyawirusy, wirus Hantaan, wirus Caraparu, ludzki wirus brodawczaka, wirus zapalenia mózgu, arenawirusy, reowirusy, wirus pryszczycy, rinowirusy, enterowirusy, wirus gorączki Lassa, togawirusy, pokswirusy, adenowirusy, różę lub różyczkę.
- 14. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania restenozie, stenozie, miażdżycy tętnic lub innym chorobom hiperproliferacyjnym naczyń u ssaków.
- 15. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do hamowania raka lub nowotworów u ssaków.
- 16. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania chłoniakowi, białaczce i innym postaciom nowotworów.
- 17. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do hamowania zapalenia lub choroby zapalnej u ssaków.
- 18. Kompozycja określona w zastrz. 11 stosowana do leczenia lub zapobiegania zapaleniu kostno-stawowemu, ostremu zapaleniu trzustki, przewlekłemu zapaleniu trzustki, astmie lub zespołowi niewydolności oddechowej u dorosłych.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12550799P | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
US17488200P | 2000-01-07 | 2000-01-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350911A1 PL350911A1 (en) | 2003-02-10 |
PL211562B1 true PL211562B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=26823644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL350911A PL211562B1 (pl) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6498178B2 (pl) |
EP (2) | EP1178797B1 (pl) |
JP (3) | JP4184610B2 (pl) |
KR (1) | KR100652535B1 (pl) |
CN (1) | CN1196687C (pl) |
AP (1) | AP1498A (pl) |
AR (1) | AR029341A1 (pl) |
AU (1) | AU769383B2 (pl) |
BG (1) | BG65563B1 (pl) |
BR (1) | BR0009167A (pl) |
CA (1) | CA2367017C (pl) |
CZ (1) | CZ301802B6 (pl) |
EA (1) | EA004141B1 (pl) |
EE (1) | EE200100492A (pl) |
ES (1) | ES2405316T3 (pl) |
HU (1) | HUP0201214A3 (pl) |
IL (2) | IL145475A0 (pl) |
NO (1) | NO321932B1 (pl) |
NZ (1) | NZ514540A (pl) |
OA (1) | OA11848A (pl) |
PL (1) | PL211562B1 (pl) |
SK (1) | SK13332001A3 (pl) |
TR (1) | TR200103428T2 (pl) |
WO (1) | WO2000056331A1 (pl) |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR199901602T2 (xx) * | 1996-10-18 | 1999-10-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Serin proteazlar�n ve �zel olarak hepatit C vir�s� NS3 proteaz�n�n inhibit�rleri. |
US6420403B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-16 | Edwin J. Iwanowicz | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
EA004141B1 (ru) * | 1999-03-19 | 2004-02-26 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы фермента impdh |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
DK1450799T5 (da) * | 2001-12-03 | 2007-09-17 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Arulurinstofforbindelser sammen med andre cytostatiske eller cytotoksiske midler til behandling af humane cancere |
US7838541B2 (en) | 2002-02-11 | 2010-11-23 | Bayer Healthcare, Llc | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
CN1318404C (zh) | 2002-02-11 | 2007-05-30 | 拜耳制药公司 | 作为激酶抑制剂的芳基脲类化合物 |
AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
JP4789621B2 (ja) * | 2002-12-06 | 2011-10-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジフェニルUraIMPDHインヒビターおよびアポトーシス誘導性抗癌剤を含む組成物 |
US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
CN100453553C (zh) | 2003-04-11 | 2009-01-21 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂 |
PT1626714E (pt) | 2003-05-20 | 2007-08-24 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr |
EP1646642A2 (en) | 2003-07-18 | 2006-04-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
BR122016015715B8 (pt) | 2003-07-23 | 2021-05-25 | Bayer Healthcare Llc | composições farmacêuticas de metilamida de ácido 4[4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenóxi)-piridina-2-carboxílico |
DE10336185A1 (de) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Bayer Chemicals Ag | Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine |
US7156615B2 (en) * | 2003-08-21 | 2007-01-02 | Siemens Vdo Automotive Inc. | Fan shroud structure for reducing resonance, improving stiffness and manufacturability |
PE20050374A1 (es) * | 2003-09-05 | 2005-05-30 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
AU2004272114B2 (en) * | 2003-09-12 | 2010-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Animal model for protease activity and liver damage |
US20050119189A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-06-02 | Cottrell Kevin M. | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
TW200528472A (en) | 2003-10-10 | 2005-09-01 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease |
KR20060120166A (ko) * | 2003-10-27 | 2006-11-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Hcv ns3-ns4a 단백질분해효소 저항성 돌연변이 |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
AU2005212257A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
AU2005228859A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Polymorphic forms of (1-{3-[3-(4-cyano-3-methoxy-phenyl)ureido]-phenyl}-ethyl)-carbamic acid-2-cyano-1-ethyl-ethyl ester |
EP2295427A1 (en) | 2004-04-30 | 2011-03-16 | Bayer HealthCare, LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
MXPA06013435A (es) * | 2004-05-21 | 2007-03-23 | Uab Research Foundation | Composiciones y metodos referentes a inhibidores de sintesis de pirimidina. |
CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
CN101072575A (zh) | 2004-10-01 | 2007-11-14 | 威特克斯医药股份有限公司 | Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制 |
MY141025A (en) | 2004-10-29 | 2010-02-25 | Vertex Pharma | Dose forms |
BRPI0608602A2 (pt) * | 2005-05-09 | 2010-01-19 | Vertex Pharma | processos para a preparaÇço de urÉias de biarila e anÁlogos dos mesmos |
NZ564252A (en) * | 2005-05-26 | 2011-04-29 | Vertex Pharma | Polymorphic forms of (s)-1-cyanobutan-2-yl (s)-1-(3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl) phenyl) ureido) phenyl) ethylcarbamate |
WO2007014923A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
BRPI0614637A2 (pt) | 2005-07-29 | 2011-04-12 | Tibotec Pharm Ltd | inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
BRPI0614638A2 (pt) | 2005-07-29 | 2011-04-12 | Tibotec Pharm Ltd | compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para a preparação dos mesmos, combinação e composição farmacêutica |
JP5230414B2 (ja) | 2005-07-29 | 2013-07-10 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 |
PE20070210A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
JO2768B1 (en) | 2005-07-29 | 2014-03-15 | تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد | Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus |
JP5426164B2 (ja) | 2005-07-29 | 2014-02-26 | ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド | C型肝炎ウイルスの大環式インヒビター |
AR057704A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-12-12 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
CN101277950B (zh) | 2005-08-02 | 2013-03-27 | 弗特克斯药品有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
EP2392589A3 (en) | 2005-11-11 | 2012-06-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
US8791110B2 (en) | 2006-02-01 | 2014-07-29 | Siga Technologies, Inc. | Anti-arenaviral compounds |
JP2009525338A (ja) * | 2006-02-01 | 2009-07-09 | サイガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 抗アレナウイルス化合物 |
CA2643688A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
NZ571280A (en) | 2006-03-16 | 2011-10-28 | Vertex Pharma | Deuterated hepatitis C protease inhibitors |
KR101059593B1 (ko) | 2006-04-11 | 2011-08-25 | 노파르티스 아게 | Hcv/hiv 억제제 및 이들의 용도 |
FR2901273B1 (fr) * | 2006-05-19 | 2010-12-24 | Anaconda Pharma | Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant |
ES2535212T3 (es) | 2006-10-04 | 2015-05-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamido-4-[(4-piridil)amino]-pirimidinas para el tratamiento de la hepatitis C |
US8980940B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-03-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them |
US8637663B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-01-28 | Janssen R&D Ireland | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
US8937080B2 (en) | 2007-02-08 | 2015-01-20 | Medivir Ab | Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors |
NZ579442A (en) | 2007-02-27 | 2012-02-24 | Vertex Pharma | Co-crystals of VX-950 (telaprevir) and other components, and pharmaceutical compositions comprising the same |
AU2008219704A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
EP2142215B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-03-07 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combination therapy for the treatment of hcv infection |
US8492546B2 (en) | 2007-08-30 | 2013-07-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
US20090082452A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lumiracoxib |
CA2710644C (en) | 2007-12-24 | 2016-03-29 | Tibotec Pharmaceuticals | Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors |
US9066951B2 (en) * | 2008-05-29 | 2015-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Drugs to treat HPV infection |
TWI454476B (zh) | 2008-07-08 | 2014-10-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用作c型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物 |
RU2518471C2 (ru) | 2008-08-14 | 2014-06-10 | Тиботек Фармасьютикалз | Макроциклические индольные производные, применимые в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
MX2011005896A (es) | 2008-12-03 | 2011-09-29 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de hcv ns5a. |
PT2373172E (pt) | 2008-12-03 | 2013-10-21 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inibidores de ns5a de hcv |
WO2010093843A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv combination therapies |
CA2755658A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring inhibitors of hepatitis c |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US20110027229A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Medtronic, Inc. | Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients |
UA108211C2 (uk) | 2009-11-04 | 2015-04-10 | Янссен Рід Айрленд | Бензімідазолімідазольні похідні |
CA2788348A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Therapies for treating hepatitis c virus infection |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
EP2575866A4 (en) | 2010-05-24 | 2013-10-16 | Presidio Pharmaceuticals Inc | HCV NS5A INHIBITORS |
IL300955A (en) | 2010-06-03 | 2023-04-01 | Pharmacyclics Llc | (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
US9127010B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-09-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Preparation of 13-cyclohexyl-3-methoxy-6-[methyl-(2-{2-[methyl-(sulphamoyl)-amino]-ethoxy}-ethyl)-carbamoyl]-7H-indolo-[2,1-a]-[2]-benzazepine-10-carboxylic acid |
TW201208704A (en) | 2010-07-14 | 2012-03-01 | Vertex Pharma | Palatable pharmaceutical composition |
WO2012020036A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hepatitis c virus inhibitors |
NZ609564A (en) | 2010-10-26 | 2015-06-26 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of hepatitis c virus |
WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
CN102985104A (zh) | 2011-02-25 | 2013-03-20 | 麦德托尼克公司 | 在干扰素-α治疗方案中使用药代动力学分布和药效动力学分布的方法和*** |
WO2012123298A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CN103732242A (zh) | 2011-06-23 | 2014-04-16 | 迪格纳生物技术公司 | 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎 |
US20120328565A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Brinkman John A | Antiviral compounds |
US9180193B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
WO2013087743A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of hcv ns5a |
DK2794629T3 (en) | 2011-12-20 | 2017-07-24 | Riboscience Llc | 2 ', 4'-DIFLUOR-2'-METHYL-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION |
CN108409820A (zh) | 2011-12-20 | 2018-08-17 | 里博科学有限责任公司 | 作为hcv rna复制抑制剂的4′-叠氮基,3′-氟取代的核苷衍生物 |
AU2012360905B2 (en) | 2011-12-28 | 2017-04-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors |
US20130195797A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
JP6092261B2 (ja) | 2012-02-24 | 2017-03-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ウイルス化合物 |
US20140010783A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
US10954567B2 (en) | 2012-07-24 | 2021-03-23 | Pharmacyclics Llc | Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) |
US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
RU2015132550A (ru) | 2013-01-23 | 2017-03-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Противовирусные производные триазола |
BR112015021429A2 (pt) | 2013-03-05 | 2017-07-18 | Hoffmann La Roche | compostos antivirais |
CN105307661A (zh) | 2013-05-16 | 2016-02-03 | 里博科学有限责任公司 | 4’-叠氮基,3’-脱氧基-3’-氟取代的核苷衍生物 |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
UA123533C2 (uk) | 2013-05-16 | 2021-04-21 | Рібосаєнс Ллс | 4'-фтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні |
EP3060251A4 (en) | 2013-10-25 | 2017-12-06 | Pharmacyclics LLC | Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy |
JP2017509336A (ja) | 2014-03-20 | 2017-04-06 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ホスホリパーゼcガンマ2及び耐性に関連した変異 |
WO2017223178A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Trek Therapeutics, Pbc | Treating viral infections with impdh inhibitors |
WO2019060740A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Riboscience Llc | 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION |
JP2021519334A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | クリア クリーク バイオ, インコーポレイテッド | ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法 |
DK180212B1 (en) * | 2018-05-07 | 2020-08-19 | Apple Inc | USER INTERFACE FOR CREATING AVATAR |
CN109970675A (zh) * | 2018-05-28 | 2019-07-05 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组硫脲化合物及其制备方法和应用 |
US12012417B2 (en) | 2018-06-19 | 2024-06-18 | Novartis Ag | N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5283257A (en) | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
DE4228000A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Bayer Ag | 3-Aryl-triazin-2,4-dione |
WO1994012184A1 (en) | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
US5444072A (en) | 1994-02-18 | 1995-08-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-substituted mycophenolic acid and derivatives |
US5380879A (en) | 1994-02-18 | 1995-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of mycophenolic acid |
US6054472A (en) * | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US5807876A (en) * | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
BR9708735A (pt) * | 1996-04-23 | 1999-08-03 | Vertex Pharma | Derivados de uréia como inibidores da enzina impdh |
US6128582A (en) * | 1996-04-30 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them |
US5932600A (en) * | 1997-03-14 | 1999-08-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
DK0966465T3 (da) * | 1997-03-14 | 2003-10-20 | Vertex Pharma | Inhibitorer af IMPDH-enzymer |
EA004141B1 (ru) * | 1999-03-19 | 2004-02-26 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы фермента impdh |
US6653309B1 (en) * | 1999-04-26 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention |
ATE248835T1 (de) * | 1999-06-25 | 2003-09-15 | Vertex Pharma | Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten |
US7083642B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-08-01 | Avantec Vascular Corporation | Delivery of therapeutic capable agents |
US6939375B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-09-06 | Avantac Vascular Corporation | Apparatus and methods for controlled substance delivery from implanted prostheses |
US6471980B2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-10-29 | Avantec Vascular Corporation | Intravascular delivery of mycophenolic acid |
US6824769B2 (en) * | 2001-08-28 | 2004-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections |
-
2000
- 2000-03-17 EA EA200100992A patent/EA004141B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 JP JP2000606236A patent/JP4184610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 OA OA1200100235A patent/OA11848A/en unknown
- 2000-03-17 AP APAP/P/2001/002298A patent/AP1498A/en active
- 2000-03-17 EE EEP200100492A patent/EE200100492A/xx unknown
- 2000-03-17 HU HU0201214A patent/HUP0201214A3/hu unknown
- 2000-03-17 EP EP00916479A patent/EP1178797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 AU AU37577/00A patent/AU769383B2/en not_active Ceased
- 2000-03-17 PL PL350911A patent/PL211562B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 EP EP08006361A patent/EP1964561A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-17 CA CA002367017A patent/CA2367017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 AR ARP000101205A patent/AR029341A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-17 SK SK1333-2001A patent/SK13332001A3/sk unknown
- 2000-03-17 KR KR1020017011959A patent/KR100652535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 CN CNB008064571A patent/CN1196687C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 TR TR2001/03428T patent/TR200103428T2/xx unknown
- 2000-03-17 CZ CZ20013349A patent/CZ301802B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 WO PCT/US2000/007129 patent/WO2000056331A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-17 ES ES00916479T patent/ES2405316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 BR BR0009167-7A patent/BR0009167A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 IL IL14547500A patent/IL145475A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 NZ NZ514540A patent/NZ514540A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-16 IL IL145475A patent/IL145475A/en unknown
- 2001-09-18 NO NO20014535A patent/NO321932B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-19 US US09/955,626 patent/US6498178B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 BG BG106020A patent/BG65563B1/bg unknown
-
2002
- 2002-11-04 US US10/287,405 patent/US7087642B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-24 US US10/997,810 patent/US7432290B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-07 JP JP2007316708A patent/JP4227182B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-07 JP JP2008098934A patent/JP2008255116A/ja active Pending
- 2008-08-07 US US12/221,921 patent/US8268873B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL211562B1 (pl) | Związki, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowania | |
US6825224B2 (en) | Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH | |
ES2201452T3 (es) | Inhibidores de la enzima impdh. | |
PL192628B1 (pl) | Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji | |
US20040087650A1 (en) | Inhibitors of IMPDH enzyme | |
WO1999055663A1 (en) | Inhibitors of impdh enzyme | |
US8153668B2 (en) | Polymorphic forms of (S)-1-tetrahydrofuran-3-yl-3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)ureido)benzylcarbamate | |
US7829723B2 (en) | Polymorphic forms of (S)-1-cyanobutan-2-yl (S)-1-(3-3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)uriedo)phenyl)ethylcarbamate | |
MXPA01009416A (en) | Inhibitors of impdh enzyme | |
MXPA98008804A (en) | Im enzyme inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DISD | Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model |
Ref document number: 383851 Country of ref document: PL |
|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130317 |