EA004141B1 - Ингибиторы фермента impdh - Google Patents

Ингибиторы фермента impdh Download PDF

Info

Publication number
EA004141B1
EA004141B1 EA200100992A EA200100992A EA004141B1 EA 004141 B1 EA004141 B1 EA 004141B1 EA 200100992 A EA200100992 A EA 200100992A EA 200100992 A EA200100992 A EA 200100992A EA 004141 B1 EA004141 B1 EA 004141B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
straight
alkynyl
mammal
branched alkyl
compound
Prior art date
Application number
EA200100992A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100992A1 (ru
Inventor
Дин Стамос
Мартин Трюдо
Скотт Бетиел
Майкл Бэдиа
Джеффри Сондерс
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA200100992A1 publication Critical patent/EA200100992A1/ru
Publication of EA004141B1 publication Critical patent/EA004141B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим IMPDH. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения. Соединения и фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением особенно хорошо подходят для ингибирования активности фермента IMPDH и, следовательно, могут быть наилучшим образом использованы в качестве терапевтических агентов для IMPDH-опосредуемых процессов. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности IMPDH с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением и родственных им соединений.

Description

Область техники настоящего изобретения
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США, серийный номер 60/125507, поданной 19 марта
1999 г., а также предварительной заявки США, серийный номер 60/174882, поданной 7 января
2000 г.
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим ΙΜΡΌΗ. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения. Соединения и фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением особенно хорошо подходят для ингибирования активности фермента ΙΜΡΌΗ и, следовательно, могут быть наилучшим образом использованы в качестве терапевтических агентов для ΙΜΡΌΗ-опосредуемых процессов. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности ΙΜΡΌΗ с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением и родственных им соединений.
Предпосылки изобретения
Синтез нуклеотидов в организмах необходим для деления и репликации в них клеток. Синтез нуклеотидов у млекопитающих может быть осуществлен одним или двумя путями: путем синтеза бе ηονο или путем утилизации имеющихся. Различные виды клеток используют указанные пути в различной степени.
Инозин-5'-монофосфат дегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ; ЕС 1.1.1.205) представляет собой фермент, принимающий участие в синтезе бе ηονο нуклеотидов гуанина. ΙΜΡΌΗ катализирует ΝΑΌ-зависимое окисление инозин-5'-монофосфата (ΙΜΡ) в ксантозин-5'-монофосфат (ХМР) [ΙπεΕκοη К.С. е! а1., №-1Шге. 256, рр. 331-333, (1975)].
ΙΜΡΌΗ является убиквитарной в эукариотах, бактериях и простейших [Υ. №1китеба & 8.Ρ. Сагг, Αηη. Ν. Υ. Асаб., 696, рр. 88-93 (1993)]. Прокариотные формы имеют 30-40% идентичности последовательностей с ферментом человека. Две изоформы ΙΜΡΌΗ человека, обозначенные как тип Ι и тип ΙΙ, были идентифицированы и секвенированы [Е.К. Со11аг1 апб Е. ИнЬет-ищ 1. Βίο1. Сйет., 263, рр. 1576915772 (1988); Υ. №11китеба е! а1., 1. Βίο1. Сйет., 265, рр. 5292-5295, (1990)]. Каждая из них включает 514 аминокислот, имеющих 84% идентичности последовательностей. Как тип Ι, так и тип ΙΙ ΙΜΡΌΗ образуют в растворе активные тетрамеры с молекулярной массой субъединиц, составляющей 56 кЛа [Υ. Υатаба е! а1., ВюсйетЫгу, 27, рр. 2737-2745 (1988)].
Ое ηονο синтез нуклеотидов гуанозина и, следовательно, активность ΙΜΡΌΗ, особенно важна в В- и Т-лимфоцитах. Такие клетки зависят от бе ηονο способа, а не от способа утилизации, для выработки достаточного уровня нуклеотидов, чтобы инициировать пролиферативный ответ на митоген или антиген [А.С. Α11ίκοη е! а1., йансе! ΙΙ, 1179 (1975) и А.С. Α11ίκοη е! а1., С1йа ΡοιπΠ. 8утр., 48, 207 (1977)]. Таким образом, ΙΜΡΌΗ является привлекательной целью для селективного ингибирования иммунной системы без сопутствующего ингибирования пролиферации других клеток.
Иммуносупрессия обеспечивалась путем ингибирования различных ферментов, включая, например, кальцийнейринфосфатазу (ингибируемую циклоспорином и ЕК-506); дигидрооротат дегидрогеназу, фермент, участвующий в биосинтезе пиримидинов (ингибируемых лефлуномидом и брехинаром); киназу ΕΡΑΡ (ингибируемую рапамицином); и белок теплового шока йкр70 (ингибируемый дезоксиспергуалином). [См. Β.Ό. Кайащ Iтт^ηο1οд^са1 Кеу1егак, 136, рр. 29-49 (1993); К.Е. Μοττίκ, Тйе ΙοιίΓηηΙ οί Иеай аиб йшщ Т^аηκр1аηίаί^οη, 12(6), рр. 82758286 (1993)].
Ингибиторы ΙΜΡΌΗ также известны. Патенты США 5380879 и 5444072, а также публикации РСТ АО 94/01105 и АО 94/12184 описывают микофенолкислоту (МРА) и ее производные в качестве сильных, неконкурентных, обратимых ингибиторов ΙΜΡΌΗ человека, тип Ι (К1=33 нМ) и тип ΙΙ (К1=9 нМ). Была продемонстрирована способность МРА блокировать ответ В- и Т-клеток на митоген или антиген [А. С. Α11ίκοη е! а1., Αηη. Ν. Υ. Αсаб. 8сь, 696, 63, (1993)].
Иммунодепрессанты, такие как МРА, могут быть использованы при лечении отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний [К.Е. Μοττίκ, Кэбие}' Ιηί1., 49, 8ирр1. 53, 8-26 (1996)]. Однако ΜΡΑ характеризуется нежелательными фармакологическими свойствами, такими как желудочно-кишечная токсичность [ΗΜ. 8йа\т е! а1., Тйегареибс Όπΐβ Μοηί!οτίη§, 17, рр. 690-699 (1995)].
Аналоги нуклеозида, такие как тиазофурин, рибавирин и мизорибин, также ингибируют ΙΜΡΌΗ. [Ь. Иебйгот, е! а1., Вюсйетщйу, 29, рр. 849-854 (1990)]. Однако указанные соединения обладают недостаточной специфичностью по отношению к ΙΜΡΌΗ.
Недавно было установлено, что микофенолат мофетил, пролекарство, быстро освобождающее ΜΡΑ ίη νίνο, предотвращает острое почечное отторжение аллотрансплантата после пересадки почки. [Ь. Μ. 8йа\т е! а1., Тйегареийс Лгид Μοηί!οτίη§, 17, рр. 690-699 (1995); Η. А. 8ο11ίη^τ, Т^аηκр1аηίаί^οη, 60, рр. 225-232 (1995)]. Однако некоторые клинические наблюдения ограничивают лечебный потенциал данного лекарственного препарата. [Ь. Μ. 8йа\т е! а1., Тйегареийс Лгид Μοηί!οτίη§, 17, рр. 690-699 (1995)]. ΜΡΑ быстро метаболизируется ίη νίνο в неактивный глюкуронид. [А.С. Α11ίκοη зоб Ξ.Μ. Еидш, Iттиηο1οд^са1 Кеу1егак, 136, рр. 5-28 (1993)]. Затем глюкуронид подвергается энтерогепатическому рециркулированию, вызывая профилактические средства для противовирусных, противоопухолевых, противовоспалительных, противогрибковых агентов, в схемах антипсориатической иммуноподавляющей химиотерапии и лечения рестеноза.
Данное изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, включающие соединения в соответствии с настоящим изобретением, а также многокомпонентные компози аккумуляцию МРА в желудочно-кишечном тракте, где он не может оказывать свое ΙΜΡΌΗингибирующее действие на иммунную систему. Это эффективно снижает действенность лекарственного препарата ίη νίνο, в то же время усиливая его нежелательное действие в желудочнокишечном тракте.
Недавно в публикациях РСТ XVО 97/40028 и νθ 98/40381 были описаны ингибиторы ΙΜΡΌΗ различных классов.
Также известно, что ΙΜΡΌΗ играет определенную роль в других метаболических процессах. Повышенная активность ΙΜΡΌΗ наблюдалась в быстро пролиферирующих линиях лейкозных клеток человека и других линиях опухолевых клеток, обозначая ΙΜΡΌΗ в виде цели для противораковой, а также иммуноподавляющей химиотерапии [Μ. Νηβηί е! а1., Сапсег Кек., 51, рр. 3886-3890 (1991)]. Было также показано, что ΙΜΡΌΗ играет роль в пролиферации клеток гладких мышц, демонстрируя тем самым, что ингибиторы ΙΜΡΌΗ, такие как МРА или рапамицин, могут быть использованы для профилактики рестеноза или других гиперпролиферативных сосудистых заболеваний [С.К. Сгедогу е! а1., Тгап8р1ап1а1юп, 59, рр. 655-61 (1995); публикация РСТ νθ 94/12184; и публикация РСТ νθ 94/01105].
Кроме того, было установлено, что ΙΜΡΌΗ играет определенную роль в вирусной репликации в некоторых зараженных вирусами линиях клеток. [8.Ε. Сагг, 1. Βίο1. Сйеш., 268, рр. 2728627290 (1993)]. Подобно лимфоцитам, а также линиям лимфоцитарных и опухолевых клеток, смысл заключается в том, что путь бе ηονο, а не путь утилизации, является критическим в процессе вирусной репликации.
Таким образом, сохраняется потребность в эффективных ингибиторах ΙΜΡΌΗ с улучшенными фармакологическими свойствами. Такие ингибиторы обладают терапевтической эффективностью в качестве иммунодепрессантов, противораковых агентов, сосудистых противогиперпролиферативных агентов, противовоспалительных, противогрибковых, антипсориатических и противовирусных веществ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединения и их фармацевтически приемлемые производные, которые могут быть использованы как ингибиторы ΙΜΡΌΗ. Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими агентами, такими как противовирусные, противовоспалительные агенты, антибиотики и иммунодепрессанты для лечения или профилактики отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний.
Кроме того, указанные соединения могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими агентами как терапевтические и ции, включающие дополнительные соединения ΙΜΡΌΗ, вместе с иммунодепрессантом. Данное изобретение также предусматривает способы применения соединений в соответствии с настоящим изобретением, равно как и других родственных соединений, для ингибирования ΙΜΡΌΗ.
Подробное описание изобретения
С целью более полного понимания описываемого здесь изобретения предлагается следующее подробное описание. В описании ис пользованы следующие
Обозначение
Ас
Ые
Е1
Вп
СИ эви
ШЕЛ
ΏΜΆΡ
ΏΜΕ (ДМФ)
ΏΜ8Ο (ДМСО)
ΏΡΡΆ
ЕЭС
ЕЮАс
ΙΡΑ
ΜеСN
ΤΗΕ (ТГФ)
ТЕА
1-Ьи
ВОС
В данном сокращения:
Реагент или фрагмент Ацетил Метил Этил Бензил Карбонилдиимидазол 1,8-Диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен Диизопропилэтиламин Диметиламинопиридин Диметилформамид Диметилсульфоксид Дифенилфосфорилазид Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида Этилацетат Изопропиловый спирт Ацетонитрил Тетрагидрофуран Триэтиламин трет-Бутил Бутилоксикарбонил описании использованы следующие термины:
Если четко не указано иначе, то термины -8О2- и -8(О)2- в данном описании относятся к сульфону или его производному (т. е. обе присоединенные группы, связанные с 8), а не к сложному сульфинатному эфиру.
Термины гало или галоген относятся к радикалу фтора, хлора, брома или иода.
Термин иммунодепрессант относится к соединению или лекарственному препарату, обладающему действием, ингибирующим иммунный ответ. Примеры таких агентов включают циклоспорин А, ΕΚ506, рапамицин, лефлуномид, дезоксиспергуалин, преднизон, азатиоприн, микофенолат мофетил, ОКТЗ, АТАС, интерферон и мизорибин.
Термин интерферон относится ко всем видам интерферонов, включая, но не ограничиваясь ими, альфа-, бета- и гамма-интерферон.
ΙΜΡΌΗ-опосредуемое заболевание относится к любому болезненному состоянию, в котором фермент ΙΜΡΌΗ играет регулирующую роль в метаболическом пути данного заболевания. Примеры ΙΜΡΌΗ-опосредуемых заболеваний включают отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, ювенильный диабет, астма и воспалительное заболевание кишечника, рак, вирусно-репликационные и сосудистые заболевания.
Например, соединения, композиции и способы их применения в соответствии с данным изобретением могут быть использованы для лечения отторжения трансплантата (например, почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (островковые клетки), костный мозг, роговица, аллотрансплантаты тонкой кишки и кожи и ксенотрансплантаты сердечного клапана), ревматоидного артрита, рассеянного склероза, ювенильного диабета, астмы, воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), волчанки, сахарного диабета, тяжелой миастении, псориаза, дерматита, экземы, себореи, воспаления легких, увеита глаз, гепатита, болезни Грейвса, тироидита Хашимото, синдрома Бехчета или Шегрена (сухие глаза/рот), пернициозной или иммуногемолитической анемии, идиопатической недостаточности надпочечников, полиригландулярного аутоиммунного синдрома и гломерулонефрита, склеродермии, красного плоского лишая, вителиго (депигментация кожи), аутоиммунного тироидита и альвеолита, воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит, острого панкреатита, хронического панкреатита, астмы и респираторного дистресс-синдрома взрослых, а также для лечения рака и опухолей, таких как твердые опухоли, лимфом и лейкемии, сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, стеноз и атеросклероз, и вирусно-репликационных заболеваний ДНК и РНК, таких как ретровирусные заболевания, и герпеса.
Кроме того, известно также, что ферменты ΙΜΡΌΗ присутствуют в бактериях и могут таким образом регулировать бактериальный рост. Как таковые, соединения, ингибирующие ΙΜΡΌΗ, композиции и описываемые здесь способы могут быть использованы для лечения или профилактики бактериальных инфекций, по отдельности или в сочетании с другими антибиотиками.
Применяемый в данном описании термин лечение относится к облегчению симптомов конкретного нарушения у пациента или улучшению поддающихся определению измерений, ассоциируемых с конкретным нарушением. В данном описании термин пациент относится к млекопитающему, включая человека.
Термины НВУ, НСУ и НОУ относятся к вирусам гепатита В, С и О, соответственно.
В соответствии с одним из вариантов его осуществления данное изобретение предусматривает соединения формулы А:
в которой каждый из К.1 и К2 независимо выбран из группы, включающей водород; -СР3; - (С1-С6) прямолинейный или разветвленный алкил; -(С2С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил; -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7; и в которой по меньшей мере один из К1 или К2 представляет -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7, в которой вплоть до 4 атомов углерода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены группой К3;
и в которой один или оба из К1 или К2 необязательно этерифицированы с образованием пролекарства;
или, альтернативно, К1 и К2, взятые вместе, образуют тетрагидрофуранил, в которой когда К9 представляет водород, (К)-метил, (К)-этил или (К)-гидроксиметил, один атом водорода в указанном тетрагидрофуране заменен группой -ОК6 или -К7, и в которой, если К9 представляет (8)-метил, (8)-этил или (8)-гидроксиметил, то один атом водорода в указанном тетрагидрофуране необязательно заменен группой -ОК6 или -К7;
в которой, если К9 представляет водород, (К)-метил, (К)-этил или (К)-гидроксиметил, а каждый из К1 и К2 независимо представляет водород, незамещенный -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, либо незамещенный -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, то часть соединения, представленного -СН(К1)К2, представляет С5-С12 прямолинейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
каждый К3 независимо выбран из галогена, СЫ, -ОК4 или -Ν(Κ5)2;
К4 выбран из группы, включающей водород, -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, - (С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил ]-К7, -[(С2-С6) -прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7, -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил], -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил]Ν(Κ8)2, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Ы(К8)2, -Р(О)(ОК8)2, -Р(О) (ОК8)(К8), -С(О)-К7, -[(С1-Сб) -прямолинейный или разветвленный алкил]-СЫ,
Ί
-8(О)2МВ5)2 или -[(С2-С6) -прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил|-СУ каждый В5 независимо выбран из группы, включающей водород, -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-В7, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-В7, -[(С1-С6)прямолинейный алкил|-С.'Н -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил|-СН -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил |-ΘΒ·|. -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-ОВ4, -С(О)-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-В7, -С(О)О-В7, -С(О)О-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)О-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -8(О)2-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил или -8(О)2-В7; или два фрагмента В5, когда связаны с одним и тем же атомом азота, соединены вместе с указанным атомом азота, образуя 3-7-членное гетероциклическое кольцо, в котором указанное гетероциклическое кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
В.. выбран из -С(О)-СН3, -СН2-С(О)-ОН, -СН2-С(О)-О-трет-Ви, <Η2<Νили -СН2-С СН;
каждый В7 представляет моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, в которой
ί. каждое кольцо включает от 3 до 7 кольцевых атомов, независимо выбранных из С, Ν, О или 8;
ΐΐ. не более 4 кольцевых атомов выбраны из Ν, О или 8;
ϊϊΐ. любая СН2 группа необязательно заменена группой С (О);
ίν. любой 8 необязательно заменен группой 8(О) или 8(О)2;
каждый В8 независимо выбран из водорода или -[С1-С4]-прямолинейного или разветвленного алкила;
где в любой кольцевой системе в указанном соединении вплоть до 3 атомов водорода, связанных с кольцевыми атомами, необязательно и независимо заменены галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом; О-(С1-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом, (С2-С4)прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом или О-(С2-С4)-прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом; и где кольцевая система необязательно бензоконденсирована;
В9 выбран из водорода, (В)-метила, (8)метила, (В)-этила, (8)-этила, (В)-гидроксиметила или (8)-гидроксиметила;
Кю выбран из Α,’^Ν или 5-оксазолила; а
К11 выбран из галогена, -О-(С1-С3)прямолинейного алкила или -О-(С2-С3) прямолинейного алкенила или алкинила.
В объем формулы А также входят пролекарства, образуемые этерификацией любого из К1 или В2 или их обоих. Примерами таких пролекарств являются соединения от 143 до 156 в табл. 1, приведенной ниже.
Термин моноциклическая кольцевая система в данном описании включает насыщенные, частично ненасыщенные и полностью ненасыщенные кольцевые структуры. Термин бициклическая кольцевая система в данном описании включает системы, в которых каждое кольцо независимо насыщено, частично ненасыщено и полностью ненасыщено. Примеры моноциклических и бициклических кольцевых систем, которые могут быть использованы в соединениях в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничиваются ими, циклопентан, циклопентен, индан, инден, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, бензол, тетрагидронафталин, декагидронафталин, нафталин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3,4-тетразин, 1,2,4,5-тетразин,
1.2.3.4- тетрагидрохинолин, хинолин, 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,5-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,8нафтиридин, 2,6-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, птеридин, акридин, феназин, 1,10-фенантролин, дибензопираны, 1-бензопираны, фенотиазин, феноксазин, тиантрен, дибензо-п-диоксин, феноксатиин, фенокстионин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, пиран, бензопиран,
1.4- диоксан, 1,3-диоксан, дигидропиридин, дигидропиран, 1-пириндин, хинуклидин, триазолопиридин, β-карболин, индолизин, хинолизидин, тетрагидронафтеридин, диазафенантрены, тиопиран, тетрагидротиопиран, бензодиоксан, фуран, бензофуран, тетрагидрофуран, пиррол, индол, тиофен, бензотиофен, карбазол, пирролидин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, оксазол, тиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетразол, бензотиазол, бензоксазол, бензотриазол, бензимидазол, бензопиразол, бензизотиазол, бензизоксазол и пурин.
Дополнительные моноциклические и бициклические структуры, подпадающие под вышеприведенное описание, могут быть найдены в А. В. Ка1п1хку апб САС. Веек, ебк., Сотртейеиκίνθ Не1егосус11с Сйет1к1ту: 81тис1иге, Веасбоик, 8уп1йек1к апб Ике ой Нейетосусйс Сотроипбк, Уо1. 1-8. Регдатои Ргекк, ΝΥ (1984), приведенном в данном описании в качестве ссылки.
Следует отметить, что гетероциклы могут быть прикреплены к остатку соединения через любой атом гетероцикла, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин кольцевой атом в данном описании относится к атому основы, составляющему кольцо. Такие кольцевые атомы выбраны из С, Ν, О или 8 и связаны с 2 или 3 другими такими кольцевыми атомами (3 в случае наличия определенных кольцевых атомов в бициклической кольцевой системе). Термин кольцевой атом не включает водород.
Термин -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил)-Х и -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Х, в которых X представляет любую группу, обозначенную как присоединенную к алкилу, алкенилу или алкинилу, означает, что одна и более Х-групп могут быть прикреплены к алкильной, алкенильной или алкинильной цепи в любом конце.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения соединение имеет формулу (I):
где В1 и В2 имеют вышеуказанные значения, или формулу (ΙΑ):
где В9 выбран из (В)-метила, (8)-метила, (Вкатила, (8)-этила, (В)-гидроксиметила или (8)гидроксиметила; а
В1, В2, В10 и В11 имеют вышеуказанные значения.
В соответствии с более предпочтительным вариантом формулы ΙΑ В9 выбран из (8)-метила, (8)-этила или (8)-гидроксиметилметила. Более предпочтительно, В9 представляет (8)-метил. Соединения, в которых В9 выбран из (8)-метила, (8)-этила или (8)-гидроксиметилметила, и в которых часть соединения, представленная -СН(В1)В2, является Ц-С4 прямолинейным или разветвленным алкилом, либо С2-С4 прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом, принадлежат к роду соединений, описанных в \νϋ 97/40028. Однако заявители обнаружили, что присутствие (8)-ориентированного остатка в В9 порождает удивительную и неожиданно сильную ннгибирующую ΙΜΡΌΗ активность.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом формулы ΙΑ В11 выбран из Ометила, О-этила или О-изопропила.
В соответствии с более предпочтительным вариантом формул (Ι) и (ΙΑ), по меньшей мере один из В1 или В2 выбран из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, третбутила, н-пентила, фенила, пиридила,
-СН2ОСН3, -СН2СН -СН2ОСН2СН2СН -СН2С(СНэ)2СН2СН2С^ -СН2С(СН2СНз)2СН2 СН2С^ -СН2СН2СН -СН^(СН2СН2СЦ)2, -СН^(СН3)СН2СН2СН -СН(Б1Н2)СН2СН -СН2С1, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, -СН2СН2ОС(О)СН3, -СН2СН2ОС(О)СН2Б1Н2, -СН2СН^НСН3, -СН2СН2ЖСНз)2, -СН2СН^(СН2СНэ)2, -СН2^СН2СНз)2, -СН2СН2СН^(СНэ)2, -СЩСЩСНБТЦСНзй, -СН2ОСН2СН(СНз)2, -СН2СН2^СНз)С(О)ОС(СНз)з, -СН2^СН2СН2СЦ)СН2СН(СНз)2, -СН(СН2СЦ^(СН3)2, -СН2СН(СН2СЦ)Б1НС(О)ОС(СН3)3,
где η равно 0 или 1.
В соответствии с еще более предпочтительным вариантом формулы ΙΑ, один из В1 или В2 выбран из водорода, этила или фенила; а другой из В1 или В2 выбран из -СН2ОН, -СН2СН -№2№^Ν или -СН^(СН2СН3)2; или В1 и В2, взятые вместе, образуют фрагмент 3-тетрагидрофуранил.
В соответствии с очередным предпочтительным вариантом формулы I, В1 и В2, взятые вместе, образуют фрагмент 3-тетрагидрофуранил, замещенный -ОВ6.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом, соединение формулы А выбрано из соединений, представленных ниже в табл. 1.
Таблица 1. Соединения
1 Άα..Λ.Ζ’Ύν·
2
3 АСкЛ.-б г У N
4 :?
5 ' 'с5о,л..0'г ||| к
6 Хиральный
31 ^/Вов .ТСг’УО'-^Хэ Ν —
32 Μ ^,ΝΗ .0 . Ύο к 4 4*· 0 ^-^ ΗΗ ΝΗ ----
33 1 0
34 <.А>!ГО'-л\5 Ν —
35 ^Ν <г-РСг^Сг---А\э Ν ·
36 ,χτΥϊχΛΧϋ <;ΧΧ
37 О СР, ЧГ° XX к Ν
38 „О ° 4 ^.ΝΗ ^ΝΗ _____ 4Ζг Ν—
30 Хиральный 'Χ Ν—·’ X
43 Ο <0Ν •У^Г Н1Г’,Н-ТГ^Г^«Н-11'О 4 Xй ο μ ι Ν—и
41 0 1 ^^•γΗ^γ-ΗΝ Αο -Ζ,ο.., Суд °
42 ]ΓνΝ Υόρ,'^° <0/1 0 Ν—' X
67 Хиральный М*^
ев Хиральный Ао ·Ο-0„
ω Хиральный \гун νΝθ^ΗΝ Λο Ν*
70 ι 0 ΓθΊ 0ОСг’^н'Сг3,м'Ао^ коУ°-< Ν^
71 ι ° Γ°Ί οΑο^γ'Ό^θ^θΑ'0' <°Ί)^ ° ° Ν·^
72 ι 0 Γ°Ί 0Хд я Χχ 0 0 з <
73 <°дГ^ ° ° Ν-^
74 0 ~_^%5ί> 0 Ο
75 Ν —
76 Ду.у.^Д.А.^, ο
Τι Хиральный 0 ! Ο=8Ν ч 0 Γ-Ν СГ -ΜΗ ΜΗ -χ-^ Дк. —X—/ ο ΤΟ г О
78 Хиральный , . ο^^Υ’,η^0^ηΑο+-Ζ <°дГ~ ° Ν-^
91 0 -О ° 1 й Г'* .ΤΟΎΌ'···
92 <' л/ N —
93 Вос °->Ρ^ΗΝΖ 0 г° .ухХ г О”' и'°
94 Хиральный “V “·5γή-Υ-τ^—
95 Хиральный °ν^ΝΗ« М Н Η^·Ν М М^П оХг г «. л/
96 Хиральный о ,°н ' * -он о <° °
97 I н н о а <. лГ N —
98 Хиральный О .530445^--¾ <Х Д
99 Хиральный I X ζθ .“ХП XX ’Ό АД N
100 \ СМ
101 Хиральный см 0 Ή ^2^-^Νν“Η^2Ή'Η'χ° — <\° Т/^ °
102 Хиральный м 0 .ХТХТ'·4'7'' N —-*
151 Μ —·> оХД„нЧнСХ_«н 0 , Α 1 8 X ^.5
152 θΥθ'ΝΗ^»Η·θ^ΗΝγΟ,<1 1 0 <0·Α_νη2
153 Ν —. </ 7-Ο-νΛνηΟ^ην^ζ^ ο 1 0 <ο д?
154 Η ~Ί °^йЛ.С1“у”-А 1 0 Η θ'
155 Ν — °7Χ^Αη-ΟΉηνυο γ 1 о ^о'Чх^г
156 Ν—. <? 1, ° дСХ к Окнм о А 1 2 ί0Α^ΝΗ1 ' ЛЛ
157 Хиральный ' „ м Ν^χζχ и н
158 Хиральный н н
159 Хиральный 0 χ^-ΝΗ; <;;^Сг'¥-тСГ-Л· Б Т
160 °Х°т< ___. ΗΝ ΗΝ ЭБ. «-к -X I ст ή< -В ом·
161 □ г^г“7в>а%Ло1^ β -!> ом.
162 Хиральный N • · -ΝΗ ЫН -х. -Л. Ак. «>Ά Г СГК °П -0
163 .г, Ύτ°τΧ хСкЛХт 0
164 ’Т^НГ”РГ^'= Ά0Η 0 м
165 -ΝΗ НН X .к- -ОН ^ХГ г ХА °
166 Хиральный X 1 ί ? ( γγγΧ°1Э 0 кХ кХ <\Т м—*
167 Хиральный г 0 0. -<>. -НН -Ын -- -X. 1к «чк-^. »ХГ Г ХХн С 1Г н—1
168 Хиральный 0О-..АХ ЫН ,0 , Г С*· Ί]
169 ч<X ΎΤΧ
Хиральный I Д. Т £ НН· ΗΝ^^Χ'
170
Г '
Хиральный 'С'-кАч А Ύ- о ι|
171
Хиральный ;γγνχ Ν—' ,Αλ,Χ^
172 ем
I О. -X. _ΝΗ КН. —х. ТА Т ТА ° о АЛо-С
Хиральный
173 си
Хиральный 1 1 Π \ О. -НН НН. -к >к к ТА ϊ Тк н °
В вышеприведенной таблице некоторые соединения представлены в виде солей. Подразумевается, что объем соединений, представленных в таблице, охватывает все виды указанного соединения, а не только представленную соль.
Если стереохимия конкретно не обозначена, то соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут иметь вид рацематов и рацемических смесей, простых энантиомеров, диастереоизомерных смесей и отдельных диастереоизомеров. Все подобные изомерные формы указанных соединений непременно входят в объем настоящего изобретения, если не указано иначе. Каждый стереогенный углерод может иметь Вили 8-конфигурацию.
Сочетаниями заместителей и переменных, предусматриваемыми данным изобретением, являются только те сочетания, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Термин устойчивый в данном описании относится к соединениям, обладающим достаточной устойчивостью, обеспечивающей получение и сохранение целостности в течение достаточного периода времени, необходимого для указанных в данном описании целей (например, терапевтическое или профилактическое введение млекопитающему или использование в аффинной хроматографии). Обычно такие соединения устойчивы при температуре, составляющей 40°С и ниже, при отсутствии влаги или других химически реактивных условий в течение по меньшей мере недели.
В данном описании подразумевается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением включают их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства. Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другого производного соединения в соответствии с данным изобретением, которое, после введения реципиенту, способно обеспечить (прямо или косвенно) соединение в соответствии с данным изобретением. Особенно предпочтительными производными и пролекарствами являются производные и пролекарства, повышающие биодоступность соединений в соответствии с данным изобретением, при введении таких соединений млекопитающим (например, позволяя перорально введенному соединению легче всасываться в кровь), или улучшающие доставку родительского соединения на биологический участок (например, мозг или лимфатическая система), относящийся к родительскому виду. Предпочтительные пролекарства включают производные, в которых группа, повышающая водорастворимость или активную транспортировку через кишечную мембрану, присоединена к структуре соединений в соответствии с данным изобретением.
Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислых солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина, и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и т. д.
Основные азотсодержащие группы также могут быть использованы для образования четвертичных оснований с применением таких агентов, как галоиды низших алкилов, таких как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, длинноцепочечные галоиды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалоиды, такие как бензил и фенетилбромиды и др. В результате получают водоили маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы с применением известных способов. Данные соединения целесообразнее всего синтезировать из готовых исходных материалов. Более конкретно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы согласно схемам, представленным в примерах 1 и 2 с модификациями, очевидными для специалистов в данной области.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть модифицированы путем присоединения соответствующих функциональных групп для улучшения селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, повышающие биологическое проникновение на данном биологическом участке (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), улучшающие пероральную доступность, растворимость, обеспечивающую введение путем инъекций, изменяющие метаболизм и скорость выделения.
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением являются прекрасными лигандами для ΙΜΡΌΗ. Соответственно, данные соединения способны к нацеливанию и ингибированию фермента ΙΜΡΌΗ. Ингибирование может быть измерено различными способами, включая, например, анализы с применением ВЭЖХ дегидрогеназы ΙΜΡ (определение ферментной выработки ХМР и ΝΑΌΗ из ΙΜΡ и ΝΑΌ) и спектрофотометрические анализы дегидрогеназы ΙΜΡ (определение ферментной выработки ΝΑΌΗ из ΝΑΌ). [См. С. Μοηΐβτο с1 а1., Сйшеа СЫш1еа Лс1а. 238, рр. 169-178 (1995)].
Композиции в соответствии с данным изобретением включают соединение в соответствии с данным изобретением или его соль; дополнительный агент, выбранный из следующих агентов: иммунодепрессант, противораковый агент, противовирусный агент, противовоспалительный агент, противогрибковый агент, антибиотик или соединение, предотвращающее гиперпролиферацию сосудов; а также любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Альтернативные композиции в соответствии с данным изобретением включают соединение в соответствии с данным изобретением или его соль; а также фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Такие композиции могут необязательно включать дополнительный агент, выбранный из следующих агентов: иммунодепрессант, противораковый агент, противовирусный агент, противовоспалительный агент, противогрибковый агент, антибиотик или соединение, предотвращающее гиперпролиферацию сосудов. Композиции в соответствии с данным изобретением предпочтительно представляют собой фармацевтические композиции.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или адъювант относится к носителю или адъюванту, который может быть введен пациенту вместе с соединением в соответствии с данным изобретением и который не влияет на его фармакологическую активность, а также нетоксичен при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы по доставке лекарственных препаратов (3ΕΌΌ3) , такие как сукцинат άα-токоферолполиэтиленгликоля 1000, поверхностно-активные вещества, применяемые в виде фармацевтических лекарственных форм, такие как Т\тссп5 или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сыво роточные белки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрины, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные, также могут быть наилучшим образом использованы для улучшения доставки соединений в соответствии с данным изобретением.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально, парентерально, в виде аэрозоля для ингаляции, локально, ректально, назально, трансбукально, вагинально или через имплантированный резервуар. Авторы предпочитают пероральное введение или введение при помощи инъекций. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать любые известные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН состава может быть отрегулирован при помощи фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для улучшения устойчивости полученного соединения или форм для его доставки. Термин парентеральный в данном описании включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, интраартикулярный, внутриартериальный, внутрисуставной, интрастернальный, подоболочечный, внутрираневой и внутричерепной методы инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных препаратов для инъекций, например, в виде стерильной, водной или маслянистой суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть получена в соответствии со способами, известными в данной области, с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов (таких как, например, Тетееп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. Приемлемые наполнители и растворители, которые могут быть использованы, включают маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные жидкие жиры. Для этой цели может быть использована любая смесь жидких жиров, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут быть использованы при получении препаратов для инъекций, равно как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированном виде. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, например, описанный в Рйагшасоре1а НекеОса. Р11. Не1у., или подобный спирт, или карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие агенты, обычно используемые при получении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии и/или суспензии. При получении также могут быть использованы другие, обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Тетееиз или §раиз и/или другие подобные эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, обычно применяемые при получении фармацевтически приемлемого твердого вещества, жидкости или иных лекарственных форм.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально в виде любой перорально приемлемой лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. При получении таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Разбавители, которые могут быть использованы при получении капсул, предназначенных для перорального введения, включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, то активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе и соединен с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. При желании, могут быть добавлены определенные подслащивающие, и/или ароматизирующие, и/или красящие агенты.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть также введены в виде суппозиториев для ректального введения. Такие композиции могут быть получены путем смешивания соединения в соответствии с данным изобретением с подходящим нераздражающим формообразующим веществом, которое является твердым при комнатной температуре и жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке, вы31 свобождая активные компоненты. Такие материалы включают, но не ограничиваются ими, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Местное введение фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением особенно целесообразно в тех случаях, когда лечению подвергают участки или органы, легко доступные для местного применения. Фармацевтическая композиция, предназначенная для местного нанесения на кожу, должна быть смешана с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий и белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть смешана с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с подходящими эмульгирующими агентами. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также могут быть нанесены локально на нижнюю часть кишечного тракта при помощи ректального суппозитория или подходящей клизмы. Локальные трансдермальные накладки также входят в объем данного изобретения.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтической технологии приготовления лекарственных средств, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей всасывания для улучшения биодоступности, фторированных углеводородов и/или иных солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
Дозы, составляющие приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 75 мг/кг массы тела в сутки, описываемых здесь соединений, ингибирующих ΙΜΡΌΗ, могут быть использованы в монотерапии или в комбинированной терапии для профилактики и лечения ΙΜΡΌΗ-опосредованного заболевания. Обычно фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением вводят приблизительно от 1 до 5 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может быть использовано для лечения хронических или острых заболеваний. Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалами-носителями для получения разовой лекарственной формы, варьируется в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Типичный препарат содержит приблизительно от 5 до 95% активного соединения (мас./мас.). Такие препараты предпочтительно содержат приблизительно от 20 до 80% активного соединения.
Если композиции в соответствии с данным изобретением включают сочетание ингибитора ΙΜΡΌΗ в соответствии с данным изобретением и один или несколько дополнительных терапевтических или профилактических агентов, то уровень дозы как ингибитора ΙΜΡΌΗ, так и дополнительного агента, должен составлять приблизительно от 10 до 100%, более предпочтительно приблизительно от 10 до 80% от дозы, обычно вводимой при монотерапии. Дополнительные агенты могут быть введены отдельно, как часть составной лекарственной схемы, от соединений в соответствии с данным изобретением. Альтернативно, указанные агенты могут составлять часть единой лекарственной формы, т. е. смешаны с соединениями в соответствии с данным изобретением в общую композицию.
В соответствии с одним из вариантов осуществления данного изобретения фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают дополнительный иммуноподавляющий агент. Примеры дополнительных иммуноподавляющих агентов включают, но не ограничиваются ими, циклоспорин А, ЕК506, рапамицин, лефлуномид, дезоксиспергуалин, преднизон, азатиоприн, микофенолат мофетил, ОКТ3, АТАС, интерферон и мизорибин.
В соответствии с альтернативным вариантом фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать противораковый агент. Примеры противораковых агентов включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, актиномицин Ό, доксорубицин, винкристин, винбластин, этопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипазид, таксол, колхицин, циклоспорин А, фенотиазины, интерферон и тиоксантеры.
В соответствии с другим альтернативным вариантом фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать антивирусный агент. Примеры антивирусных агентов включают, но не ограничиваются ими, цитовен, ганцикловир, тринатрийфосфоноформиат, рибавирин, д4Т. άάΙ, ΑΖΤ и ацикловир.
В соответствии с очередным альтернативным вариантом фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать агент, предотвращаю33 щий гиперпролиферацию сосудов. Примеры таких агентов включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы редуктазы Со-А НМС, такие как ловастатин, ингибиторы синтетазы А2 тромбоксана, эйкозапентановая кислота, ципростен, трапидил, ингибиторы АСЕ, низкомолекулярный гепарин, микофеноловая кислота, рапамицин и 5-(3'-пиридинилметил)бензофуран-2карбоксилат.
После улучшения состояния пациента, при необходимости, можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или их сочетания в соответствии с данным изобретением. Впоследствии доза или частота введения, либо то и другое, могут быть снижены как функция симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние; после смягчения симптомов до желаемого уровня, лечение следует прекратить. Однако пациенту может потребоваться длительное прерывистое лечение при возникновении рецидивов симптомов заболевания.
Как понятно опытному специалисту, могут потребоваться более низкие или более высокие дозы по сравнению с вышеуказанными дозами. Конкретные дозы и схемы лечения для каждого отдельного пациента зависят от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выделения, сочетания лекарственных препаратов, тяжести и хода заболевания, отношения пациента к своему заболеванию и мнения лечащего врача.
В соответствии с альтернативным вариантом его осуществления данное изобретение предусматривает способы лечения или профилактики ΙΜΡΌΗ-опосредованного заболевания у млекопитающего, включающие стадию введения указанному млекопитающему любой из вышеописанных фармацевтических композиций и комбинаций. Если фармацевтическая композиция включает в качестве активного компонента только ингибитор ΙΜΡΌΗ в соответствии с данным изобретением, то такие способы могут дополнительно включать стадию введения указанному млекопитающему агента, выбранного из противовоспалительных веществ, иммунодепрессантов, противораковых агентов, противовирусных агентов или соединений, предотвращающих гиперпролиферацию сосудов. Такой дополнительный агент может быть введен млекопитающему до, параллельно или после введения композиции, ингибирующей ΙΜΡΌΗ.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения указанные способы могут быть использованы для подавления иммунной реакции млекопитающих. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих отторжение трансплантата (например, почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (островковые клетки), костный мозг, роговица, аллотрансплантаты тонкой кишки и кожи и ксенотрансплантаты сердечного клапана), реакцию трансплантат против хозяина и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, ювенильный диабет, астма, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), волчанка, сахарный диабет, тяжелая миастения, псориаз, дерматит, экзема, себорея, воспаление легких, увеит глаз, болезнь Грейвса, тироидит Хашимото, синдром Бехчета или Шегрена (сухие глаза/рот), пернициозная или иммуногемолитическая анемия, идиопатическая недостаточность надпочечников, плюригландулярный аутоиммунный синдром, гломерулонефрит, склеродермия, красный плоский лишай, вителиго (депигментация кожи), аутоиммунный тироидит и альвеолит.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно иммунодепрессант и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно иммуноподавляющего агента и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии с альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования вирусной репликации у млекопитающего. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики вирусных заболеваний ДНК и РНК, вызванных инфекцией, например, ортомиксовирусами (вирусы гриппа типов А и В), парамиксовирусами (респираторносинцитиальный вирус (К.8У), подострый склерозирующий вирус панэнцефалита (88РЕ), корь и парагрипп типа 3), вирусами герпеса (Н8У-1, Н8У-2, ННУ6, ННУ-7, ННУ-8, вирусом Эпстайна-Барра (ЕВУ), цитомегаловирусом (НСМУ) и вирусом ветряной оспы (У7У)), ретровирусами (ВИЧ-1, ВИЧ-2, НТЬУ-1, НТЬУ-2), флави- и пестивирусами (вирус желтой лихорадки (УГУ) , вирусом гепатита С (НСУ), вирусом лихорадки денге, вирусом бычьей вирусной диареи (ВУЭУ), гепатотрофическими вирусами (вирус гепатита А (НАУ), вирус гепатита В (НВУ), вирус гепатита Ό (НОУ), вирус гепатита Е (НЕУ), вирус гепатита О (НОУ)), вирусом конго-крымской геморрагической лихорадки (ССНР), бунъявирусами (Ьипуау1ги5С5) (вирус Рии1а Того, вирус лихорадки долины Рифт (КУРУ) и вирус сицилийской флеботомией лихорадки), вирусом
Нап!аап, вирусом Сагараги, вирусами папилломы человека, вирусами энцефалита (вирус Ьа Сго55с). вирусами арены (вирус 1ишп и ТасапЬс). реовирусами, вирусом везикулярного стоматита, риновирусами, энтеровирусами (полио вирус, вирусы коксаки, вирус энцефаломиокардита (ЕМС)), вирусом лихорадки Ласса и тогавирусами (лесные вирусы Синдбиса и Семлике), а также вирусами, вызывающими высыпания на коже (вирус коровьей оспы), аденовирусами, корью и краснухой.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно противовирусный агент и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно противовирусного агента и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии с другим альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования сосудистой клеточной гиперпролиферации у млекопитающего. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих рестеноз, стеноз, атеросклероз и другие гиперпролиферативные сосудистые заболевания.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно агент, предотвращающий гиперпролиферацию сосудов, и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно агента, предотвращающего гиперпролиферацию сосудов, и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии с очередным альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования опухолей и рака у млекопитающего.
Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих опухоли и злокачественные заболевания, такие как лимфома, лейкемия и другие виды рака.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно противоопухолевый или противораковый агент и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно противоопухолевого или противоракового агента и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии со следующим альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования воспаления и воспалительных заболеваний у млекопитающего. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих остеоартрит, острый панкреатит, хронический панкреатит, астму и респираторный дистресс-синдром взрослых.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей противовоспалительный агент и фармацевтически приемлемый адъювант.
Следующие примеры представлены для более полного понимания данного изобретения. Указанные примеры предназначены только для иллюстрации и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.
Пример 1. Синтез соединения 41.
А. Синтез С4
К раствору ледяной уксусной кислоты (46 мл), уксусного ангидрида (46 мл, 485 ммоль) и 2-метил-5-нитроанизола (10,0 г, 60 ммоль) при 0°С по каплям добавляют концентрированную Н28О4 (6,9 мл). Завершив добавление, по порциям в течение свыше 60 мин добавляют СгО3 (8,08 г, 80,8 ммоль). Еще через 15 мин перемешивания при 0°С реакционную смесь выливают в лед, полученный осадок выделяют фильтрацией и промывают холодной Н2О. В результате очистки флэш-хроматографией, элюирования градиентом 15-50% ЕЮАс в гексанах, получают 8,14 г (24%, 51% в расчете на восстановленный исходный материал) С1 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
Перемешиваемую суспензию С1 (81,94 г, 307 ммоль) в диоксане (100 мл) обрабатывают концентрированной НС1 (20 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды продукт С2 выпадает в осадок в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, выход которого составляет 40,65 г (73,1%). Фильтрат концентрируют до объема, приблизительно составляющего 80 мл, получая из раствора путем добавления гексанов второй сбор кристаллов продукта, выход которого составляет 8,91 г (16,0%). 1Н ЯМР и анализ ТСХ показывают идентичность обеих партий и их соответствие желаемому материалу. Общий выход С2 составляет 49,56 г (89,1%).
Раствор С2 (456 мг, 2,51 ммоль), тозилметилизоцианид (490 мг, 2,51 ммоль) и К2СО3 (347 мг, 251 ммоль) растворяют в метаноле и нагревают до температуры дефлегмации в течение 1,5 ч. Затем смесь продукта концентрируют в вакууме, повторно растворяют в СН2С12, промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4 и вновь концентрируют в вакууме. В результате перекристаллизации (Е^О/гексаны) получают очищенный продукт С3, выход которого составляет 375 мг (68%) . 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
С4
Раствор С3 (4,214 г, 19,1 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) обрабатывают 10% Рб/С (1,05 г, 25 мас.% С3) и подвергают воздействию давления, составляющего 40 фунтов на кв. дюйм (2,8124 кг/см2) Н2 (г) (устройство для гидрогенизации Парра), в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии, элюирования градиентом 30-40% ЕЮАс/гексаны, получают чистый продукт С4, выход которого составляет 3,4 г (93%). 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
В. Синтез соединения 1113
В1
Раствор 3-аминобензиламина (826 мг, 6,87 ммоль) и триэтиламина (2,39 мл, 17,18 ммоль) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (1,50 г, 6,87 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Затем реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают ЫаНСОз (волн.), водой и рассолом, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии, элюирования 25% ЕЮАс в гексанах получают чистый Е1, выход которого составляет 200 мг (46%). 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
(Х113)
Раствор С4 (150 мг, 0,789 ммоль) и 1,1дикарбонилимидазола (160 мг, 0,986 ммоль) объединяют в ТГФ (5 мл) и перемешивают в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Наблюдается осаждение имидазола. Затем к смеси добавляют Е1 (351 мг, 1,58 ммоль) и Ν,Νдиметиламинопиридин (97 мг, 0,789 ммоль) и кипятят ее с обратным холодильником в течение ночи, получая гомогенный раствор. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл), промывают КН8О4 (водн.), водой и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют. В результате флэш-хроматографии, элюирования градиентом 20-30-35% ацетона в гексанах получают чистый 1113, выход которого составляет 164 мг (47%). 1Н-ЯМР (500МГц, б6-ДМСО) δ 8,90 (с), 8,75 (с),
8,38 (с), 7,60 (д) , 7,51 (с), 7,3-7,46 (м) , 7,21-7,27 (т), 7,05 (дд), 6,87 (д), 4,12 (д), 3,93 (с), 1,44 (с), В 0,21 (5% МеОН/СН2С12).
С. Синтез соединения 1168
(1168)
К суспензии 1113 (250 мг, 5,76 ммоль) в СН2С12 (1 мл) по каплям при температуре окружающей среды добавляют несколько эквивалентов трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 90 мин. Полученный раствор перемешивают в вакууме и титруют СН2С12 и метанолом. В результате фильтрации выделяют чистый продукт 1168, выход которого составляет 258 мг (99%). 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
Ό. Синтез соединения 41.
К раствору 1-метокси-2-пропанола, имеющему комнатную температуру (75 мг, 832 мкмоль), в ТГФ (1,0 мл) добавляют твердый 1,1'-карбонилдиимидазол (121 мг, 749 мкмоль) в виде одной порции. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем последовательно обрабатывают ТЕА (174 мкл, 1,25 ммоль), твердым соединением Ι168 (376 мг, 832 мкмоль) и ДМФ (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня, затем разбавляют этилацетатом, последовательно промывают водой и рассолом, сушат над Μ§8Ο.·|. фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем сырой продукт очищают флэшхроматографией (силикагель, 97,5/1,5 СН2С12). После этого подвергнутый хроматографии продукт растирают со смесью этиловый эфир/ этилацетат 9/1, получая соединение 41 (65 мг, выход = 56%) в виде белого, порошковидного твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, ацетон-б6): 8,34 (с, 1Н);
8,21 (с, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,47 (д, 1Н); 7,43 (с, 1Н); 7,25 (дд, 1Н); 7,10 (дд, 1Н); 6,97 (д, 1Н), 6,68 (м, 1Н);
4,92 (м, 1Н) ; 4,32 (д, 2Н); 4,01 (с, 3Η); 3,43 (дд, 1Н); 3,33 (дд, 1Н) ; 3,31 (с, 3Η); 1,18 (д, 3Η).
Другие соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены подобным образом, заменяя 1-метокси-2-пропанол соответствующим спиртом (т.е. НО-СН(К1)(К2)) на стадии Ό.
Пример 2. Получение соединения 169.
А. Получение левостороннего связывающего промежуточного соединения (К10 = циано):
Цианид меди (Ι) (7,2 г, 80,8 ммоль) объединяют с 2-бром-5-нитроанизолом (Ι) (15 г, 64,6 ммоль) в ΝΜΡ (1-метил-2-пирролидинон) (70 мл) и нагревают до 150°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывают целитом, охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют ЕЮАс и 1,0Ν ΝηΟΗ и дают перемешиваться в течение 15 мин. Гетерогенную смесь фильтруют через подушку из целита с Е!ОАс, фазы разделяют и водную фазу трижды промывают Е!ОАс. Объединенные органические фазы последовательно промывают 1,0Ν ΝηΟΗ, водой и рассолом, а затем сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в СН2С12, фильтруют через тонкую подушку из силикагеля, удаляя твердые вещества и большую часть окрашенных примесей, а затем концентрируют в вакууме, получая
ΙΙ (10,41 г, 90%) в виде коричневато-оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, СбС13): 7,90 (д, 1Н); 7,84 (с, 1Н); 7,77 (д, 1Н); 4,07 (с, 3Η).
К раствору ΙΙ (7,2 г, 40,4 ммоль), имеющему комнатную температуру, в ЕЮАс-ЕЮЫ (220-15 мл) добавляют 10% Ра/С (1,5 г), получая гетерогенную черную смесь. Данную смесь подвергают воздействию 1 атмосферы (баллон) Н2, нагревают до 50°С и перемешивают в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме, получая ΙΙΙ (5,56 г, 93%) в виде кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, СбС13): 7,29 (д, 1Н); 6,22 (д, 1Н); 6,17 (с, 1Н); 4,20 (широкий с, 2Н); 3,85 (с, 3Η).
К двухфазной смеси фенилхлорформиата (1,6 мл, 12,82 ммоль), имеющей комнатную температуру, в Е!ОАс (20 мл) н насыщенного NаΗСΟз (~1Μ, 16 мл) в течение свыше 10 мин добавляют ΙΙΙ (950 мг, 6,41 ммоль) в виде раствора в Е!ОАс (10 мл). Полученную гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют через подушку из силикагеля с Е!ОАс и концентрируют в вакууме, получая густое масло. Полученное масло разбавляют в толуоле (30 мл) и обрабатывают гексанами (30 мл), получая густой осадок. Данную смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют, твердую фазу промывают смесью толуол: гексаны 1:1, затем только гексанами и сушат до постоянного веса в высоком вакууме, получая ΙΥ (1,65 г, 96%,) в виде белого порош ка.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-б6): 10,76 (с, 1Н); 7,69 (д, 1Н); 7,44 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,26 (м, 3Η); 7,15 (д, 1Н); 3,85 (с, 3Η).
В. Получение правостороннего связывающего промежуточного соединения (К9 = 8метил):
К раствору V (200 г, 1,21 моль), имеющему комнатную температуру, в ЕΐΟΗ (2 л) по порциям в течение 30 мин добавляют NаΒΗ4 (50,3 г, 1,33 моль), не позволяя внутренней температуре подниматься выше 40°С. Смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем ее гасят водой (~100 мл), концентрируют в вакууме, разбавляют Е!ОАс, дважды промывают водой, один раз насыщенным №ИСОз, сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концен41 трируют в вакууме, получая VI (191,7 г, 95%) в виде желтоватого порошка.
Ή-ЯМР (500МГц, СбС13): 8,21 (с, 1Н); 8,09 (д, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,49 (дд, 1Н); 5,01 (дд, 1Н); 2,45 (с, 1Н); 1,52 (д, 3Н).
К имеющему комнатную температуру раствору VI (181 г, 1,08 моль) добавляют ΌΡΡΆ (250 мл, 1,16 моль) с достаточно низкой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ниже 45°С. Завершив добавление ΌΡΡΆ, смесь обрабатывают ΌΒυ (177 мл, 1,18 моль) с достаточно низкой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ниже 45°С. Завершив добавление, реакционную смесь нагревают до 60°С и поддерживают при данной температуре в течение ночи. Полученную двухфазную смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно промывают водой, а затем 0,5М НС1. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желто-зеленое масло, которое впоследствии не подвергают очистке.
1Η-ЯΜΡ (500МГц, СбС13): 8,21 (с, 1Н); 8,18 (д, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 7,56 (кв, 1Н); 4,76 (дд, 1Н); 1,59 (д, 3Н).
К имеющему комнатную температуру раствору VII (8,17 г, 42,51 ммоль) в смеси ТГФвода (80 мл-10 мл) добавляют ΡΙιΤ (12,3г, 46,76 ммоль) в виде раствора в ТГФ (20 мл) в течение свыше 10 мин. Выделение азота начинается немедленно и остается постоянным на протяжении всего процесса добавления. После этого смесь нагревают до 65°С в течение ночи, а затем охлаждают до комнатной температуры. Сырую смесь концентрируют в вакууме, разбавляют ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и фильтруют. Полученный фильтрат обрабатывают 1Ν НС1/Е12О при комнатной температуре на протяжении свыше 10 мин, что приводит к образованию осадка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем фильтруют. Твердую часть промывают Е12О, получая желтый порошок. Сырую соль гидрохлорида амина суспендируют в смеси рассол/ЕЮАс и обрабатывают 10Ν ЫаОН (5 мл, 50 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения всех твердых веществ. Фазы разделяют, водную фазу промывают ЕЮАс дважды, объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой амин разбавляют в МеОН (50 мл) и добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору Ь-(+)-винной кислоты (5,33 г, 35,33 ммоль) в МеОН (450 мл). Сразу же образующийся осадок затем растворяется в МеОН смеси кипящей с обратным холодильником в течение 15 мин. Внутреннюю температуру понижают до 50°С и поддерживают на этом уровне в течение ночи. Затем внутреннюю температуру снижают до 30°С, поддерживая ее еще в течение 24 ч, после чего раствор выдерживают еще в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы (шипы) фильтруют, промывают МеОН и Е12О и маточный раствор сливают. Полученные кристаллы растворяют в 200 мл кипящего МеОН, медленно охлаждают как описано выше, фильтруют и промывают МеОН, затем Е12О, получая первую порцию VIII (2,21 г, 20%) в виде белого твердого вещества. Маточный раствор концентрируют в вакууме, твердые вещества растворяют в 50 мл кипящего МеОН, охлаждают как описано выше, фильтруют и промывают МеОН и Е12О, получая вторую порцию VIII (1,50 г, 13%) в виде твердого белого вещества. Было установлено, что оптическая чистота на соответствующем фенилкарбамате каждой порции составляет >97% ее.
Энантиомерный избыток определяют, применяя колонку СЫга1се1 ОЭ (0,46 х 25 см), изготовленную Оаюе1 СЕеш1са1 ШбикЕгек и приобретенную у СЫга1 ТесЬпо1од1е5. В качестве подвижной фазы применяют смесь гексан: ША 70:30 при изократическом вытекании до 65 мин при скорости потока, составляющей 0,8 мл/мин, применяя 3-4 мкл инжектирование 1-2 мг/мл раствора фенилкарбамата, растворенного в указанной выше смеси гексан: ША. Желаемый 8метиловый энантиомер сначала элюируется через ~47,2 мин, в то время как нежелательный Кметиловый энантиомер отделяется через ~51,7 мин, как показывает наблюдение при длине волны, составляющей 214, 254, 280 нм.
Все образцы обрабатывают на хроматографе для ВЭЖХ Не\\1е11 Ρаска^ά, серия 1050, с диодным решетчатым детектором.
К гетерогенной суспензии VIII (1,11 г, 3,51 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) и рассоле (20 мл) при комнатной температуре добавляют 10Ν ЫаОН (0,77 мл, 7,72 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения всех солей. Затем фазы разделяют и водную фазу промывают ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой нитробензиламин разбавляют в 7м Ν^-МеОН (20 мл), добавляют 20% Ρά(ОΗ)2С и подвергают воздействию давления, составляющего 45 фунтов на кв. дюйм (310 кПа ) (Н2) в течение 5 ч. Полученную смесь фильтруют, удаляя катализатор, концентрируют в вакууме, один раз подвергают азеотропной перегонке с СН2С12, а затем помещают в высокий вакуум, получая IX (455 мг, 95%.) в виде воскообразного белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-бб): 6,91 (дд,
1Н); 6,56 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,38 (д, 1Н); 4,90 (шир.с, 2Н), 3,82 (кв, 1Н); 3,31 (широкий с, 2Н);
1,18 (д, 3Н).
С. Получение соединения 169.
XI
К имеющему комнатную температуру раствору 3-(К)-гидроксипентанитрила (212 мг, 2,14 ммоль) одной порцией добавляют ί,'ΌΙ (521 мг, 3,21 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем обрабатывает твердым силикагелем. Гетерогенную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин, фильтруют через тонкую подушку из силикагеля со смесью ЕЮАс:ГРА 4:1, концентрируют в вакууме, дважды подвергают азеотропной перегонке с Μοί.’Ν, затем объединяют с ΙΧ (350 мг, 2,57 ммоль) в ΜβΟΝ (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Полученную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой, а затем рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и подвергают флэш-хроматографии (силикагель, 1/2, 1/3, 0/1 гексаны/ЕЮАс, 4/1 ЕЮАсЛРА), получая X (472 мг, 84%) в виде прозрачного густого масла.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-де): 7,73 (д, 1Н); 6,94 (дд, 1Н); 6,51 (с, 1Н); 6,47 (д, 1Н); 6,38 (д, 1Н); 4,98 (шир. с, 2Н); 4,67 (м, 1Н); 4,49 (м, 1Н); 2,82 (м, 2Н); 1,62 (м, 2Н); 1,27 (д, 3Η); 0,89 (дд, 3Η).
К имеющему комнатную температуру раствору X (470 мг, 1,80 ммоль) в ЕЮАс (5мл) добавляют Ιν (440 мг, 1,63 ммоль) и ТЕА (0,23 мл, 1,63 ммоль). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при такой температуре в течение 6 ч. Полученную сырую смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, промывают смесью рассол/Ш ИС1, затем только рассолом, сушат над №28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и подвергают флэшхроматографии (силикагель, 1/1, 1/2, 1/3, 1/4, 0/1 гексаны/ЕЮАс, 4/1 ЕЮАсЛРА), получая 169 (740 мг, 100%) в виде белого, пенистого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-де): 9,21 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н); 7,93 (д, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 7,51 (с, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,29 (д, 1Н); 7,23 (дд, 1Н); 7,01 (д, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 4,69 (м, 1Н); 4,63 (м, 1Н); 3,89 (с, 3Η); 2,82 (м, 2Н); 2,62 (м, 2Н); 1,31 (д, 3Η); 0,90 (т, 3Η).
Пример 3. Исследование активности ингибирования ΙΜΡΌΗ.
Активность дегидрогеназы ΙΜΡ исследуют в соответствии с адаптированным способом, впервые описанным ΜαβαδαηίΚ. [В. ΜαβαδαηίΚ с1 а1., 1. Вю1. СЬет., 226, р. 339 (1957), приводится здесь в качестве ссылки]. Ферментную активность измеряют спектрофотометрически, отслеживая усиление оптической плотности при
340 нм в результате образования NΑ^Η (340 составляет 6820 М-1 см-1). Реакционная смесь содержит 0,1М фосфат калия 8,0, 0,5 мМ ЭДТА, 2 мМ ΌΤΤ, 200 мкМ ΙΡΜ и фермент (ΙΜΡΌΗ человека, тип ΙΙ), имеющий концентрацию от 15 до 50 нМ. Данный раствор инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Реакцию начинают, добавляя NΑ^ к конечной концентрации, составляющей 200 мкМ, и измеряют начальную скорость, отслеживая линейное усиление оптической плотности при 340 нм в течение 10 мин. Для снятия показаний на стандартном спектрофотометре (длина шага = 1 см) конечный объем в кювете составляет 1,0 мл. Исследование также проводят в 96-луночном планшете для микротитрования; в таком случае концентрация всех реагентов остается одинаковой, а конечный объем снижается до 200 мкл.
Для анализа ингибиторов исследуемое соединение растворяют в ДМСО до конечной концентрации, составляющей 20 мМ, и добавляют к исходной смеси для анализа для предварительной инкубации с ферментом при объеме, составляющем 2-5% (об./об.). Реакцию начинают, добавляя NΑ^. и начальную скорость измеряют вышеуказанным способом. К1 определяют, измеряя начальную скорость в присутствии различного количества ингибитора, и получают данные, применяя уравнения для плотного связывания Хендерсона (Ηеηάе^8οη, Ρ. 1. Е. (1972) ВюсЬет. 1. 127, 321).
Полученные результаты представлены в табл. 2. Категория А означает К1, составляющую 10 нМ и ниже, категория В означает К1, составляющую более 10 и менее 50 нМ, категория С означает К1, составляющую 50 нМ и выше, ΝΌ означает, что ингибирующая активность не установлена.
Таблица 2. Ингибирующая ΙΜΡΏΗ активность
Соединение К (нМ) Соединение К (нМ) Соединение К (нМ) Соединение К (нМ)
1 А 48 А 95 А 142 В
2 А 49 А 96 В 143 ΝΏ
3 А 50 А 97 В 144 ΝΏ
4 А 51 А 98 В 145 ΝΏ
5 А 52 А 99 В 146 ΝΏ
6 А 53 А 100 В 147 ΝΏ
7 А 54 А 101 А 148 ΝΏ
8 А 55 А 102 А 149 ΝΏ
9 А 56 А 103 С 150 ΝΏ
10 А 57 А 104 В 151 ΝΏ
11 А 58 А 105 А 152 ΝΏ
12 А 59 А 106 С 153 ΝΏ
13 А 60 А 107 С 154 ΝΏ
14 А 61 А 108 С 155 ΝΏ
15 А 62 А 109 С 156 ΝΏ
16 А 63 А 110 С 157 В
17 А 64 ΝΏ 111 С 158 В
18 А 65 А 112 С 159 А
19 А 66 А 113 С 160 С
20 А 67 А 114 С 161 А
21 А 68 А 115 С 162 В
22 А 69 А 116 С 163 В
23 А 70 А 117 С 164 В
24 А 71 А 118 С 165 С
25 А 72 А 119 С 166 С
26 А 73 А 120 С 167 С
27 А 74 А 121 ΝΏ 168 В
28 А 75 А 122 С 169 А
29 А 76 А 123 С 170 А
30 А 77 А 124 С 171 С
31 В 78 А 125 С 172 С
32 А 79 А 126 С 172 С
33 А 80 А 127 С 173 С
34 А 81 В 128 С 174 С
35 А 82 С 129 С 175 С
36 А 83 В 130 С 176 С
37 А 84 В 131 С 177 С
38 А 85 С 132 С 178 С
39 А 86 В 133 В 179 С
40 А 87 А 134 В 180 В
41 А 88 А 135 С 181 А
42 А 89 А 136 С 182 С
43 А 90 А 137 С 183 В
44 А 91 А 138 А 184 В
45 А 92 А 139 С 185 В
46 А 93 В 140 С 186 С
47 А 94 А 141 В 187 В
Другие соединения в соответствии с данным изобретением также обладают активностью, ингибирующей ΙΜΡΌΗ.
Пример 4. Клеточные исследования.
А. Выделение периферических мононуклеарных клеток крови (ΡΒΜΟ’5).
У нормальных здоровых добровольцев забирают венозную кровь, применяя гепарин в качестве антикоагулянта. ΡΒΜΟ'5 выделяют из крови центрифугированием с применением градиента Нео11-рас.|ис или трубок СРТ (ВссЮпΌίοΚίηδοη) в стандартных условиях. ΡΒΜΟ’5 собирают, промывают и вновь суспендируют в полной ΚΡΜΙ, подсчитывают и разбавляют до 1х106 клеток/мл.
Таблица 3. К
Β. РВМС и исследование пролиферации спленоцитов.
5х104 клеток (для Т-клеток РВМС человека) или 1х105 клеток (для В-клеток РВМС человека) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета. Для исследования Т-клеток добавляют фитогемагглютинин (РΗА) до конечной концентрации, составляющей 10-20 мкг/мл на лунку для клетки. Для исследования В-клеток добавляют стафилококковый белок А (3ΡΑ3) до конечной концентрации, составляющей 2 мкг/мл на лунку.
Осуществляют 4-кратное разбавление ингибирующей смеси в полной ΚΡΜΙ и добавляют к клеткам таким образом, чтобы конечная концентрация соединений составляла от 20 мкМ до 20 нМ, при этом поддерживая конечную концентрацию ДМСО на уровне 0,1%. Затем клетки инкубируют в течение 3 дней. Все образцы исследуют в трех экземплярах. На последние 24 ч исследования добавляют растертый тимидин (0,4 мкС1/лунка). Клетки собирают на фильтры Вс1ар1а1с и подсчитывают с помощью сцинтилляционного счетчика. Применяя компьютерную программу δοйΜаx Ργο™ (ΜοΙοαιΡίΓ Осуюсз). определяют концентрацию соединений, необходимых для ингибирования пролиферации клеток на 50%.
Результаты данных исследований представлены в табл. 3. Категория А означает ТС5о, составляющую 100 нМ и ниже, категория В означает ТС50, составляющую более 100 и менее 1000 нМ, категория С означает ТС50, составляющую 1000 нМ и выше, ΝΌ означает, что в указанном клеточном исследовании ингибирующая активность не установлена.
я активность
Соед. Т- клетки (ΙΟ0) В- клетки (ТС50) Соед. Т- клетки (ТС50) В- клетки (ТС50) Соед. Тклетки (ТС50) Вклетки (ТС50) Соед. Тклетки (ТС50) В- клетки (Ι^50>
1 В А 48 В В 95 ΝΌ ΝΌ 143 ΝΌ ΝΌ
2 В В 49 В В 96 ΝΌ ΝΌ 144 ΝΌ ΝΌ
3 В В 50 С С 97 ΝΌ ΝΌ 145 ΝΌ ΝΌ
4 С С 51 В В 98 А А 146 ΝΌ ΝΌ
5 С С 52 С С 99 В В 147 ΝΌ ΝΌ
6 В В 53 ΝΌ ΝΌ 100 В В 148 ΝΌ ΝΌ
7 В В 54 ΝΌ ΝΌ 101 А А 149 ΝΌ ΝΌ
8 В В 55 ΝΌ ΝΌ 102 В В 150 ΝΌ ΝΌ
9 В В 56 ΝΌ В 103 В А 151 ΝΌ ΝΌ
10 В С 57 В В 104 А А 152 ΝΌ ΝΌ
11 С В 58 В В 105 В В 153 ΝΌ ΝΌ
12 В В 59 С В 106 А А 154 ΝΌ ΝΌ
13 В В 60 В В 107 В В 155 ΝΌ ΝΌ
14 С В 61 В В 108 В А 156 ΝΌ ΝΌ
15 В В 62 В В 109 В В 157 А А
16 С С 63 В В 110 В А 158 С В
17 С С 64 ΝΌ ΝΌ 111 В В 159 В В
18 С С 65 В В 112 С С 160 ΝΌ ΝΌ
19 В В 66 С С 113 С С 161 ΝΌ ΝΌ
20 В В 67 В В 114 С С 162 В В
21 В С 68 В В 115 С С 163 А А
22 В В 69 В В 116 С С 164 В В
23 А А 70 С С 117 С С 165 ΝΏ ΝΏ
24 С С 71 С С 118 В В 166 В В
25 В В 72 В В 119 В В 167 ΝΏ ΝΏ
26 А А 73 С С 120 С С 168 В В
27 А А 74 С С 121 ΝΏ ΝΏ 169 А А
28 В В 75 В В 122 С С 170 В В
29 А А 76 А А 123 С С 171 В А
30 С В 77 В В 125 В В 172 С С
31 ΝΏ ΝΏ 78 В В 126 С С 173 С В
32 В А 79 В В 127 С С 174 С В
33 В В 80 В А 128 В В 175 С с
34 С В 81 В В 129 В В 176 С с
35 В В 82 В В 130 В С 177 ΝΏ ΝΏ
36 С С 83 В В 131 В В 178 ΝΏ ΝΏ
37 В В 84 В В 132 В В 179 С С
38 В В 85 ΝΏ ΝΏ 133 ΝΏ ΝΏ 180 В С
39 В В 86 С С 134 В В 181 А А
40 С В 87 А А 135 ΝΏ ΝΏ 182 С В
41 В В 88 В В 136 ΝΏ ΝΏ 183 В В
42 В В 89 А А 137 ΝΏ ΝΏ 184 В В
43 В В 90 В В 138 В В 185 В А
44 В В 91 С С 139 ΝΏ ΝΏ 186 ΝΏ ΝΏ
45 В В 92 В В 140 ΝΏ ΝΏ 187 В А
46 В В 93 ΝΏ ΝΏ 141 ΝΏ ΝΏ
47 В В 94 ΝΏ ΝΏ 142 ΝΏ ΝΏ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 5. Противовирусные исследования.
Противовирусная эффективность соединений может быть установлена в результате различных исследований ίη νίίτο и ίη νίνο. Например, соединения могут быть проанализированы в результате исследований на вирусную репликацию ίη νίίτο. При исследовании ίη νίίτο могут быть использованы целые клетки или отдельные клеточные компоненты. Исследования ίη νίνο включают животные модели для вирусных заболеваний. Примеры таких животных моделей включают, но не ограничиваются ими, модели на грызунах для НВУ- или НСУ-инфекций, модель \νοοώ;1ιικ1< для НВУ-инфекций и модель на шимпанзе для НСУ-инфекций.
Несмотря на несколько вышеприведенных вариантов осуществления данного изобретения, очевидно, что его основная конструкция может быть изменена для осуществления других вариантов с применением способов в соответствии с настоящим изобретением. Поэтому объем данного изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами, приведенными выше в качестве примеров.

Claims (28)

1. Соединение формулы (А) в которой каждый из Кд и К2 независимо выбран из группы, включающей водород; -СЕ3; -(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил; -(С2С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил; -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7; и в которой по меньшей мере один из К1 или К2 представляет -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7, в которой вплоть до 4 атомов углерода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены группой К3 и в которой один или оба из К1 или К2 необязательно этерифицированы с образованием пролекарства; или альтернативно, К1 и К2, взятые вместе, образуют тетрагидрофуранил, в которой когда К9 представляет водород, (К)-метил, (К)-этил или (К)-гидроксиметил, один атом водорода в указанном тетрагидрофуране заменен группой -ОК6 или -К7, и в которой, если К9 представляет (8)метил, (8)-этил или (8)-гидроксиметил, то один атом водорода в указанном тетрагидрофуране необязательно заменен группой -ОЯ6 или -Я-;
в которой, если Я9 представляет водород, (Я)-метил, (Я)-этил или (Я)-гидроксиметил, а каждый из Я| и Я2 независимо представляет водород, незамещенный -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, либо незамещенный -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, то часть соединения, представленного -СН(Я1)Я2, представляет С5-С12 прямолинейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
каждый Я3 независимо выбран из галогена, СЫ, -ОЯ4 или -Ы(Я5)2;
Я4 выбран из группы, включающей водород, -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С4-С6)прямолинейный или разветвленный алкил]-Я7, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Я7, -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил], -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил]Ы(Я8)2, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Ы(Я8)2, -Р(О)(ОЯ8)2, -Р(О)(ОЯ8)(Я8), -С(О)-Я7,
-8(О)2Ы(Я5)2, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-СЫ или -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-СЫ;
каждый Я5 независимо выбран из группы, включающей водород, -(С4-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-Я7, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Я7, -[(С4С6)-прямолинейный алкил]-СЫ, -[(С2-С6)прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-СЫ, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-ОЯ4, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-ОЯ4, -С(О)-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-Я7, -С(О)О-Я7, -С(О)О-(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)О-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -8(О)2-(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил или -8(О)2-Я7; или два фрагмента Я5, когда связаны с одним и тем же атомом азота, соединены вместе с указанным атомом азота, образуя 3-7членное гетероциклическое кольцо, в котором указанное гетероциклическое кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
Я6 выбран из -С(О)-СН3, -СН2-С(О)-ОН,
-СН2-С(О)-О-трет-Ви, -СН.-СЫ или -СН.-С СН;
каждый Я7 представляет моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, в которой
ί) каждое кольцо включает от 3 до 7 кольцевых атомов, независимо выбранных из С, Ν, О или 8;
ίί) не более 4 кольцевых атомов выбраны из Ν, О или 8;
ίίί) любая СН2 группа необязательно заменена группой С(О);
ίν) любой 8 необязательно заменен группой 8(О) или 8(О)2;
каждый Я8 независимо выбран из водорода или -[С1-С4]-прямолинейного или разветвленного алкила;
где в любой кольцевой системе в указанном соединении вплоть до 3 атомов водорода, связанных с кольцевыми атомами, необязательно и независимо заменены галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, (С4-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом; О-(С1-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом, (С2-С4)прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом или О-(С2-С4)-прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом; и где кольцевая система необязательно бензоконденсирована;
Я9 выбран из водорода, (Я)-метила, (8)метила, (Я)-этила, (8)-этила, (Я)-гидроксиметила или (8)-гидроксиметила;
Я10 выбран из -ίΑΝ или 5-оксазолила; а
Яп выбран из галогена, -О-(С1-С3) прямолинейного алкила или -О-(С2-С3)прямолинейного алкенила или алкинила.
2. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу (I) где Я! и Я2 имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу (ΙΑ) где Я9 выбран из (Я)-метила, (8)-метила, (Я)этила, (8)-этила, (Я)-гидроксиметила или (8)гидроксиметила; а Я1 и Я2 имеют значения, указанные в п.1.
4. Соединение по п.3, в котором Я9 выбран из (8)-метила, (8)-этила или (8)-гидроксиметилметила.
5. Соединение по п.4, в котором Я9 представляет (8)-метил.
6. Соединение по п.3, в котором Яп выбран из О-метила, О-этила или О-изопропила.
7. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из Κι или К2 выбран из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, н-пентила, фенила, пиридила, -СН2ОСН3, -ΟΗ2ΟΝ, -СЩОСЩСЩСН -СЩСЩНэЬСЩСЩСН -СЩСЩЩСИз^СЩСЩСХ -сщсщсн -ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ)2, -ΟΗ2Ν(ΟΗ3)ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ, -ΟΗ(ΝΗ2) ΟΗ2ΟΝ, -СИ2С1, -СЩОИ, -СЩСЩОИ, -ΟΗ^Η^Η^Η^Η, -СЩСЩОС^СИз, -СЩСЩОС^СЩМЩ, -ΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟΗ3, -ΟΗ2ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2, -ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, -ΟΗ2ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ν+(ΟΗ3)3, -СЩОСЩСЩСИЩ, -СΗ2СΗ2N(СΗ3)С(О)ОС(СΗ3)3, -ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ)ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3)2, -СЩСЩСЩ^СИзЬ -СΗ2СΗ(СΗ2СN)NΗС(О)ОС(СΗз)з, где η равно 0 или 1.
8. Соединение по п.2, в котором Κι и К2, взятые вместе, образуют 3-тетрагидрофуранил, замещенный в положении 5-ОК6.
9. Соединение по п.3, в котором один из К1 или К2 выбран из водорода, этила или фенила; а другой из К! или К2 выбран из -СН2ОН, -ΟΗ2ΟΝ, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ или ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2 или К! и К2, взятые вместе, образуют 3-тетрагидрофуранил.
10. Соединение по п.1, представляющее собой соединение, выбранное из соединений 1187:
1 ©О..Л.т6 Г 2 'АхХл..-© Г'А 3 '©СХаУ Г У ||| 4 :? ©СЕЛ·©·Г у ш 5 с5о.л..0'г^'>' ||| 6 Хиральный
31 ^/Вов Ν — 32 Μ __ΝΗ -0 - Ύο к Α V*' 0 ^-^ ΗΗ ΝΗ ---- 33 1 0 34 г/5№гсг'--лХэ Ν — 35 ^Ν ^ρΤΓ'ν'Ο'-^-Αί Ν · 36 ο.ΧΎ^Ο''”1
37 О СР, ΑΤ° XX < Ν 38 „О 0 ^.ΝΗ ,ΝΗ 3< 4-^ _____ г Ν— 30 Хиральный 'Χ ,+^ν-ΟΤ-^Χ Ν—·’ X 43 ο < °Ν Xй ο μ ι Ν—и 41 0 1 ^^•γΗ^γ-ΗΝ Αο <тд ° 42 ΥΝΗ'θΡ,“'^° <'°ΙΪ 0 Ν—' X
5Ί
67 Хиральный М*^ ев Хиральный ^γγγγγτ,Α ·Ο-0„ ω Хиральный \τχΝ νΝΗ·θ^·Ν Λο Ν* 70 ι 0 ΓθΊ ο%Οτ'ΥΗ·0^,·Λ°7 ‘'ο^γν 0 - 0 Ν^ 71 1 0 Ε0'! οΑο^γ'Ό^θ^θΑ'0' <°Ί)^ 0 ' ο 72 ι 0 Γ°Ί ° ^^5^Ν^Ν%χ^5ν^*ΜΝ -^Ό Ю -''-τ''0 'ъ' 0 Хд я Χχ 0 0 з χ
73 оЛсг'г'О^^0^0^0' ° 0 Ν-^ 74 °ν%'ΥΝν%^~Α'Ο'-<^'π'0 Ί< 0 0 Ο 75 о00Г7СГДоГг°^ <\ у Ν—’ 76 Λο-ν-οτ-ΧΥ1·.-». <χ7Γ Ν-^ Τϊ Хиральный ο / Ο=8-Ν ч 0 Γ-Ν СГ ΝΗ ΜΗ Хк. *X / :гСг г О 78 Хиральный , · ΑΛ “^2γΝγΝΗ^Ο^ΝΗΧθ·^ <°7Γ~ °
151 N 0ΧΛΝΗ4„θΉ«Νν<=Ή ο 1 8 ^04Ю»нг г; ^.5 152 °70'νη^»η0^ηνυο,<1 1 0 Ч0А-_, миг Л 153 N —. </ Τ-Ο-νΛνηΟ^ην^ζ^ о 1 0 154 Ν ~Ί “’ΡΟ'ΑηΟΉη^οΉ о 1 0 Н О' 155 Ν — 07Х^Ан-Ок.н~хо,^ 1 о ^о'Чх^г 156 Ν—. <? 1. ° дСХ и, Окнм о Д 1 2 ί0Α^ΝΗ1 ' ЛЛ
157 Хиральный ' „ м и н 158 Хиральный н н 159 Хиральный 0 χ^-ΝΗ; .,^Ύ’-τΟΤ-Μ1 160 °Χ°Ί< ____ ΗΝ ΗΝ Эк. ·Ή ο^Ο I сг ή< 0Μ· 161 “ 0Μ·
168 Хиральный 0О-..АХ ΝΗ Л , -~ч Г С*· Ί] 169 X Гчг Хиральный I Д. Д X НН'' нпг 170 Г Хиральный Г-Х Ан -Г- о ι| 171 Хиральный !γγΥν Μ—, ,ΑΑο^ 172 ем I О. ^-ч. _ΝΗ НН. _<ч. ДД Τ ГД Х.Ло-С Хиральный 173 СИ Хиральный О. .ΝΗ НН. Дч Дч. X ГД ϊ ддг- °
11. Соединение по п.10, представляющее собой соединение, выбранное из соединений 1, 23, 26, 27, 29, 32, 76, 80, 87, 89, 98, 101, 103, 104,
76 <\7Г N 8Э •δα.Λ,.ό ’ 87 Хиральный о Г= М»о ^,ΝΗ _гк -- г о <4 Т N — 89 Хиральный СИ 0 А г О 0 98 Хиральный , 1 с-° χπτ-··Ό 101 Хиральный сн
103 0 /Хсм N И N Ν -Ζ. - οχΧ 1 XX ^ХХ 104 N — 0Мв 106 Хиральный О° о ΧΥχχλίθ <чД 108 ^.Α.Ο^νχ^ ,Д, 110 < 31^ ОС%ХО-^»н 0~О Хон .
109 Хиральный .. ΌΎ4 Гх> Л X' 171 Хиральный о <°Ν »γν γ» γγΧΛ0 -X ο Μ Ν-^
181 Хиральный /ζ νη „о ΝχιΧ < ХГ 185 Хиральный · ΧΥΥ> 186 187 ΧΤΥΤΧ··1·'0
12. Композиция, включающая соединение по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования 1МРЭН. и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
13. Композиция по п.12, включающая дополнительно агент, выбранный из иммунодепрессанта, противоракового агента, противовирусного агента, противовоспалительного агента, противогрибкового агента, антибиотика или соединения против гиперпролиферации сосудов.
14. Способ лечения или профилактики 1МРОН-опосредованного заболевания или состояния у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
15. Способ по п.14, в котором указанное 1МРОН-опосредованное заболевание или состояние включает отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина», аутоиммунное заболевание.
16. Способ по п.14, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительный иммунодепрессант в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
17. Способ ингибирования вирусной репликации у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
18. Способ по п.17, в котором вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из ортомиксовируса, парамиксовируса, вируса герпеса, ретровируса, флавивируса, пестивируса, гепатотрофического вируса, бунъявируса (ЬипуаУ1ги8), вируса Нап1аап, вируса Сагараги, вируса папилломы человека, вируса энцефалита, вируса арены, реовируса, вируса везикулярного стоматита, риновируса, энтеровируса, вируса лихорадки Ласса, тогавируса, вируса, вызывающего высыпания на коже, аденовируса, кори или краснухи.
19. Способ по п.17, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительный противовирусный агент в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
20. Способ ингибирования сосудистой клеточной пролиферации у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
21. Способ по п.20, в котором указанный способ может быть использован для лечения или профилактики рестеноза, стеноза, атеросклероза или других гиперпролиферативных сосудистых заболеваний.
22. Способ по п.20, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительный агент, предотвращающий гиперпролиферацию сосудов, в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
23. Способ ингибирования опухолей и рака у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
24. Способ по п.23, в котором указанный способ может быть использован для лечения или профилактики лимфомы, лейкемии и других видов рака.
25. Способ по п.24, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительно противоопухолевый или противораковый агент в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
26. Способ ингибирования воспаления или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
27. Способ по п.26, в котором указанный способ может быть использован для лечения или профилактики остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, астмы или респираторного дистресс-синдрома взрослых.
28. Способ по п.27, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительно противовоспалительный агент в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
EA200100992A 1999-03-19 2000-03-17 Ингибиторы фермента impdh EA004141B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12550799P 1999-03-19 1999-03-19
US17488200P 2000-01-07 2000-01-07
PCT/US2000/007129 WO2000056331A1 (en) 1999-03-19 2000-03-17 Inhibitors of impdh enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100992A1 EA200100992A1 (ru) 2002-02-28
EA004141B1 true EA004141B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=26823644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100992A EA004141B1 (ru) 1999-03-19 2000-03-17 Ингибиторы фермента impdh

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6498178B2 (ru)
EP (2) EP1964561A1 (ru)
JP (3) JP4184610B2 (ru)
KR (1) KR100652535B1 (ru)
CN (1) CN1196687C (ru)
AP (1) AP1498A (ru)
AR (1) AR029341A1 (ru)
AU (1) AU769383B2 (ru)
BG (1) BG65563B1 (ru)
BR (1) BR0009167A (ru)
CA (1) CA2367017C (ru)
CZ (1) CZ301802B6 (ru)
EA (1) EA004141B1 (ru)
EE (1) EE200100492A (ru)
ES (1) ES2405316T3 (ru)
HU (1) HUP0201214A3 (ru)
IL (2) IL145475A0 (ru)
NO (1) NO321932B1 (ru)
NZ (1) NZ514540A (ru)
OA (1) OA11848A (ru)
PL (1) PL211562B1 (ru)
SK (1) SK13332001A3 (ru)
TR (1) TR200103428T2 (ru)
WO (1) WO2000056331A1 (ru)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227742B1 (en) * 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP4184610B2 (ja) * 1999-03-19 2008-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
MEP36208A (en) * 2001-12-03 2011-02-10 Bayer Corp Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
US7943593B2 (en) 2002-12-06 2011-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising inhibitors of IMPDH enzyme
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
JP2006526011A (ja) 2003-04-11 2006-11-16 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ（特に、ｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼ）のインヒビター
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
PE20050251A1 (es) 2003-07-18 2005-04-13 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc
SI1663978T1 (sl) 2003-07-23 2008-02-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro substituirana omega-karboksiaril difenil secnina za zdravljenje ali preprecevanje bolezni instanj
DE10336185A1 (de) * 2003-08-07 2005-02-24 Bayer Chemicals Ag Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine
US7156615B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-02 Siemens Vdo Automotive Inc. Fan shroud structure for reducing resonance, improving stiffness and manufacturability
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
NZ545871A (en) * 2003-09-12 2010-04-30 Vertex Pharma Animal model for protease activity and liver damage
JP4685775B2 (ja) 2003-09-18 2011-05-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2551074A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7683033B2 (en) 2004-02-04 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CN1946682A (zh) * 2004-03-23 2007-04-11 沃泰克斯药物股份有限公司 (1－{3－[3－(4－氰基－3－甲氧基－苯基)脲基]－苯基}－乙基)－氨基甲酸－2－氰基－1－乙基－乙基酯的多晶型形式
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
CA2567602A1 (en) * 2004-05-21 2006-01-05 The Uab Research Foundation Compositions and methods relating to pyrimidine synthesis inhibitors
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
KR20130083938A (ko) * 2004-10-01 2013-07-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
EP1879858A2 (en) * 2005-05-09 2008-01-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof
JP2009505945A (ja) * 2005-05-26 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｓ）−１−シアノブタン−２−イル（ｓ）−１−（３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）フェニル）エチルカルバメートの多形形態
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
AR055105A1 (es) * 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
WO2007014923A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
MX2008001402A (es) 2005-07-29 2008-04-04 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c.
PT1912997E (pt) 2005-07-29 2011-12-19 Tibotec Pharm Ltd Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c
DK1919904T3 (da) 2005-07-29 2014-04-07 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-c-virus
EP2256113A1 (en) 2005-08-02 2010-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
CA2629343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
US8106058B2 (en) * 2006-02-01 2012-01-31 Siga Technologies, Inc. Anti-arenaviral compounds
US8791110B2 (en) 2006-02-01 2014-07-29 Siga Technologies, Inc. Anti-arenaviral compounds
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
FR2901273B1 (fr) * 2006-05-19 2010-12-24 Anaconda Pharma Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP2097084B1 (en) 2006-10-04 2015-01-28 Janssen R&D Ireland Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pyrimidines for the treatment of hepatitis c
US8980940B2 (en) 2006-11-10 2015-03-17 Johnson Matthey Public Limited Company Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
BRPI0807087A2 (pt) 2007-02-08 2014-06-10 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hcv macrocíclicos substituídos de pirimidina
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
GEP20125645B (en) 2007-02-27 2012-09-25 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CN102872461A (zh) 2007-05-04 2013-01-16 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
US20090082452A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lumiracoxib
ES2389994T3 (es) 2007-12-24 2012-11-05 Janssen R&D Ireland Indoles macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C
WO2009148961A2 (en) * 2008-05-29 2009-12-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Drugs to prevent hpv infection
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8357687B2 (en) 2008-08-14 2013-01-22 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indole derivatives useful as hepatitis C virus inhibitors
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
SG182589A1 (en) 2010-01-29 2012-08-30 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis c virus infection
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
MX342405B (es) 2010-06-03 2016-09-28 Pharmacyclics Inc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
CA2801517C (en) 2010-06-24 2017-12-12 Janssen R&D Ireland Preparation of 13-cyclohexyl-3-methoxy-6-[methyl-(2-{2-[methyl-(sulphamoyl)-amino]-ethoxy}-ethyl)-carbamoyl]-7h-indolo-[2,1-.alpha.]-[2]-benzazepine-10-carboxylic acid
TW201208704A (en) 2010-07-14 2012-03-01 Vertex Pharma Palatable pharmaceutical composition
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
CN103269586B (zh) 2010-10-26 2015-07-15 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
WO2012116370A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Medtronic, Inc. Methods and systems using pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in interferon-alpha therapeutic regimens
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
BR112013032188A2 (pt) 2011-06-23 2016-12-20 Digna Biotech Sl composição, produto e método para tratar pacientes com hepatite c crônica
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CA2847083A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
ES2564906T3 (es) 2011-12-16 2016-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de NS5A del VHC
MX350810B (es) 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4 '-azido, 3 '-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc.
PE20141423A1 (es) 2011-12-20 2014-10-16 Hoffmann La Roche Derivados nucleosidos con sustitucion 2',4'-difluoro-2'-metilo como inhibidores de la replicacion del arn del vhc
RU2621734C1 (ru) 2011-12-28 2017-06-07 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
JP6092261B2 (ja) 2012-02-24 2017-03-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
AU2013293087B2 (en) 2012-07-24 2017-08-31 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK)
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2948440B1 (en) 2013-01-23 2017-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral triazole derivatives
MX2015011193A (es) 2013-03-05 2015-11-13 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
WO2014193663A1 (en) 2013-05-16 2014-12-04 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
UA123533C2 (uk) 2013-05-16 2021-04-21 Рібосаєнс Ллс 4'-фтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
TWI660739B (zh) 2013-10-25 2019-06-01 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2017223178A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Trek Therapeutics, Pbc Treating viral infections with impdh inhibitors
CN111194217B (zh) 2017-09-21 2024-01-12 里伯赛恩斯有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
JP2021519334A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法
DK180212B1 (en) * 2018-05-07 2020-08-19 Apple Inc USER INTERFACE FOR CREATING AVATAR
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
MX2020013852A (es) 2018-06-19 2021-05-27 Novartis Ag Derivados de tetrahidrotienopiridina n-sustituidos y sus usos.

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
DE4228000A1 (de) 1992-08-24 1994-03-03 Bayer Ag 3-Aryl-triazin-2,4-dione
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5380879A (en) 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
IL126674A (en) 1996-04-23 2005-08-31 Vertex Pharma Use of cyclic and heterocyclic compounds for preparing pharmaceutical compositions inhibiting impdh activity, pharmaceutical compositions containing the same and novel thiazole and oxazole urea derivatives
US6128582A (en) * 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
US5932600A (en) * 1997-03-14 1999-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JP4327910B2 (ja) * 1997-03-14 2009-09-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
JP4184610B2 (ja) * 1999-03-19 2008-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
DK1196414T3 (da) * 1999-06-25 2003-11-24 Vertex Pharma Prolægemiddel af carbamathæmmer for IMPDH
US6939375B2 (en) * 2000-12-22 2005-09-06 Avantac Vascular Corporation Apparatus and methods for controlled substance delivery from implanted prostheses
US6471980B2 (en) * 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
US7083642B2 (en) * 2000-12-22 2006-08-01 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US6824769B2 (en) * 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009167A (pt) 2001-12-26
BG106020A (en) 2002-06-28
HUP0201214A2 (en) 2002-08-28
JP2008255116A (ja) 2008-10-23
CZ20013349A3 (cs) 2002-03-13
KR20010112354A (ko) 2001-12-20
US7432290B2 (en) 2008-10-07
OA11848A (en) 2006-03-08
AR029341A1 (es) 2003-06-25
JP2002539258A (ja) 2002-11-19
CA2367017C (en) 2009-05-26
US20050148644A1 (en) 2005-07-07
ES2405316T3 (es) 2013-05-30
AU3757700A (en) 2000-10-09
CN1347318A (zh) 2002-05-01
CN1196687C (zh) 2005-04-13
EP1178797B1 (en) 2013-02-20
PL211562B1 (pl) 2012-05-31
NZ514540A (en) 2003-11-28
PL350911A1 (en) 2003-02-10
US20090030051A1 (en) 2009-01-29
WO2000056331A1 (en) 2000-09-28
US6498178B2 (en) 2002-12-24
EP1178797A4 (en) 2003-05-02
US8268873B2 (en) 2012-09-18
TR200103428T2 (tr) 2002-04-22
KR100652535B1 (ko) 2006-12-01
CZ301802B6 (cs) 2010-06-30
US20020111378A1 (en) 2002-08-15
HUP0201214A3 (en) 2002-11-28
EP1178797A1 (en) 2002-02-13
JP4184610B2 (ja) 2008-11-19
JP4227182B2 (ja) 2009-02-18
BG65563B1 (bg) 2008-12-30
AU769383B2 (en) 2004-01-22
IL145475A0 (en) 2002-06-30
SK13332001A3 (sk) 2002-02-05
EA200100992A1 (ru) 2002-02-28
NO20014535L (no) 2001-11-19
JP2008115186A (ja) 2008-05-22
AP1498A (en) 2005-11-21
NO321932B1 (no) 2006-07-24
US20040029939A1 (en) 2004-02-12
IL145475A (en) 2006-12-10
EP1964561A1 (en) 2008-09-03
NO20014535D0 (no) 2001-09-18
AP2001002298A0 (en) 2001-12-31
EE200100492A (et) 2002-12-16
US7087642B2 (en) 2006-08-08
CA2367017A1 (en) 2000-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004141B1 (ru) Ингибиторы фермента impdh
JP4327910B2 (ja) Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
KR20190009369A (ko) 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
SK146198A3 (en) Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
CA3104757A1 (en) Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN112689634A (zh) Smad3抑制剂
US5932600A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
KR20130093140A (ko) 옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일 화합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도
JP2022549346A (ja) マイコバクテリア感染症の処置のためのインドールカルボキサミド化合物およびその使用
CA3151288A1 (en) Thiazole carboxamide compounds and use thereof for the treatment of mycobacterial infections
KR100643057B1 (ko) Impdh효소억제제로서의우레아유도체
CA2510006C (en) Compositions comprising a combination of diphenyl urea impdh inhibitors and apoptosis-inducing anti-cancer agents
MXPA01009416A (en) Inhibitors of impdh enzyme

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU