PL202459B1 - Dipodstawione związki cyklopropanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające - Google Patents

Dipodstawione związki cyklopropanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Info

Publication number
PL202459B1
PL202459B1 PL348325A PL34832501A PL202459B1 PL 202459 B1 PL202459 B1 PL 202459B1 PL 348325 A PL348325 A PL 348325A PL 34832501 A PL34832501 A PL 34832501A PL 202459 B1 PL202459 B1 PL 202459B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
compound
group
Prior art date
Application number
PL348325A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348325A1 (en
Inventor
Solo Goldstein
Claude Guillonneau
Yves Charton
Brian Lockhart
Pierre Lestage
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL348325A1 publication Critical patent/PL348325A1/xx
Publication of PL202459B1 publication Critical patent/PL202459B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/44—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/26—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków cyklopropanowych dipodstawionych o wzorze 1, w którym p, n, R 1 , R 2 , X, Y maj a znaczenia podane w opisie. Wynalazek obejmuje tak ze sposób wytwarzania zwi azków cy- klopropanowych oraz kompozycj e farmaceutyczn a, zawieraj a jako sk ladnik aktywny co najmniej jeden zwi azek wed lug wynalazku sam, lub w kombinacji z jednym lub wi eksza ilo sci a oboj etnych, nietoksycz- nych, farmaceutycznie akceptowalnych zaróbek lub no sników. Kompozycja przeznaczona jest do stoso- wania jako specyficzny ligand nikotynowy receptorów a4 ß2, do stosowania w leczeniu braku pami eci zwi a- zanej ze starzeniem mózgu i z chorobami neurode- strukcyjnymi, a tak ze do leczenia zaburze n nastroju, syndromu Tourette, syndromu nadaktywno sci z bra- kiem uwagi, zaniechania tytoniu i bólu, do stosowa- nia w leczeniu braku pami eci zwi azanej z chorob a Alzheimer'a, choroby Parkinson'a, choroby Pick'a, choroby Korsakoffa lub ot epienia podkorowego i p latu czo lowego. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe dipodstawione związki cyklopropanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające.
Związki według wynalazku są cenne zwłaszcza z farmakologicznego punktu widzenia z powodu ich specyficznego oddziaływania z centralnymi nikotynowymi receptorami typu α4β2, mają zastosowanie w leczeniu neuropatologii związanych ze starzeniem mózgowym, zaburzeniami nastroju, bólem i zaniechaniem tytoniu.
Starzenie się populacji z powodu zwiększonych życiowych oczekiwań przynosi głównie wzrost zasięgu neuropatologii związanych z wiekiem, a zwłaszcza choroby Alzheimer'a. Zasadnicze kliniczne objawy starzenia mózgowego, a zwłaszcza neuropatologii związanych z wiekiem to brak pamięci i poznania, które mogą prowadzić do obłędu. Powszechnie wskazuje się, że z różnych neurotransmiterów acetocholina odgrywa główną rolę w funkcjonowaniu pamięci i że istnieje destrukcja na dużą skalę neuronalnych ścieżek cholinergicznych w pewnych chorobach neurozwyrodnieniowych lub gdy istnieje nieodpowiednia aktywacja w przypadku starzenia mózgu. Z tego powodu liczne terapeutyczne sposoby nakierowano na zapobieżenie destrukcji neurotransmiterów za pomocą inhibitowania acetylocholinesterazy lub pomyślano o dostarczeniu środka zastępczego wadliwego neurotransmitera. W ostatnim przypadku proponowani agoniś ci cholinergiczni byli typu muskarynowego, którzy byli specyficzni dla receptorów post-synaptycznych M1.
Ostatnio pokazano, że osłabienie cholinergiczne związane z chorobą Alzheimer'a działa bardziej na neurony niosące receptory nikotynowe niż na te niosące receptory muskarynowe (Schroder et al., „Alzheimer disease: therapeutic strategies”, Brikhauser Boston, 1994, 181-185). Liczne badania, prócz tego, wykazują, że nikotyna ma właściwości udostępniające pamięć (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16 181-191) i że te właściwości wpływają w takim samym stopniu na funkcjonowanie pamięciowe (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97), jak i na zdolności zauważania i czujności (Psychopharmacol., 1995, 118, 1950205). Ponadto nikotyna posługuje się efektami neuroochronnymi w odniesieniu do ś rodków pobudzają cych toksyny, takich jak glutaminian (Brain Res, 644, 181-187).
Wszystkie te spostrzeżenia można prawdopodobnie wiązać z badaniami epidemiologicznymi, które wskazują na mniejsze występowanie choroby Alzheimer'a i choroby Parkinson'a u palaczy. Ponadto kilka badań wykazało wartość nikotyny w leczeniu zaburzeń nastroju, takich jak stany depresyjne, niepokój lub schizofrenia. W końcu wykazano, że nikotyna ma właściwości przeciwbólowe. Wszystkie właściwości terapeutyczne nikotyny i także te opisane dla innych środków nikotynowych opierają się na aktywności w stosunku do receptorów centralnych, które różnią się strukturalnie i farmakologicznie od receptorów peryferyjnych (mięśnie i ganglion). Receptory centralne typu α 4 β 2 są najbardziej reprezentowane w centralnym układzie nerwowym i są zaangażowane w większość efektów terapeutycznych nikotyny (Life Sci., 1995, 56, 545-570).
Kilka publikacji, takich jak Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 i 1980, 23 (3), 339-341; 1970, 13 (5), 820-826; 1972, 15 (10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc, 1987, 109 (13), 4036-4046 lub kilka patentów lub zgłoszeń patentowych takich jak DE 3608727, EP 124 208 lub WO 94/10158 opisują i zastrzegają związki zawierające 1,1- lub 1,2-dipodstawione ugrupowanie cyklopropanowe. Żadna z tych publikacji ani nie opisuje ani nie sugeruje tego, że związki mają działanie farmakologiczne, to znaczy specyficzne dla receptorów nikotynowych, a zwłaszcza dla centralnych receptorów nikotynowych typu α4β2, co jest nową właściwością związków opisanych przez zgłaszającego. A zatem stan techniki nie przewiduje specyficznych i zaskakujących charakterystyk produktów zastrzeganych w niniejszym zgłoszeniu.
Związki według wynalazku są przeto nowe i reprezentują silne selektywne ligandy nikotynowe centralnego receptora podtypu α4β2. Są one, skutkiem tego, stosowane do leczenia braku pamięci związanego ze starzeniem mózgowym i z chorobami neurozwyrodnieniowymi takimi jak choroba Alzheimer'a, choroba Parkinson'a, Choroba Pick'a, choroba Korsakoffa i otępienia podkorowe i płatu czołowego, a także do leczenia zaburzenia nastroju, syndromu Tourette, syndromu nadaktywności z brakiem uwagi, zaniechania tytoniu i bólu.
Wynalazek dotyczy 1,1- i 1,2-dipodstawionych związków o wzorze 1, w którym p oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 1 włącznie, n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 3 włącznie,
PL 202 459 B1
R1 i R2 jednakowe lub różne, każdy niezależnie oznacza grupę wybraną z atomu wodoru, liniowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej lub R1 + R2 tworzy razem z atomem azotu niosącym je grupę pirolidynylową,
X oznacza grupę wybraną z atomu tlenu, siarki, grupy -CH=CH-, metylenu,
Y oznacza grupę wybraną z fenylu ewentualnie podstawionego grupą hydroksy, pirydylu ewentualnie podstawionego przez jeden lub większą ilość identycznych lub różnych grup wybranych z atomów fluorowca i liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilu, fenylo-(C1-C6)alkilu, w którym grupa alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, pirydylu-(C1-C6)alkilu, w którym grupa alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, -C(O)-A,
A oznacza grupę wybraną z liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilu, fenylu, pirydylu i NR3R4, przy czym R3 i R4, które mogą być jednakowe lub różne, każda oznacza grupę wybraną z atomu wodoru, liniowej lub rozgałęzionej grupy -(C1-C6)alkilowej, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą, z tym założeniem że:
♦ w przypadku 1,1-dipodstawionych zwią zków o wzorze 1,
- p jest inne niż zero gdy X oznacza grupę metylenową, n ma wartość zero, Y oznacza grupę arylową lub heteroarylową, a R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę -(C1-C6)alkilową,
- p nie oznacza zero, gdy X oznacza grupę metylenową , n ma wartość zero, Y oznacza grupę acetylową, a R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C4)alkilową, ♦ w przypadku 1,2-dipodstawionych zwią zków o wzorze 1,
- R1 i R2 nie oznaczają jednocześ nie atomu wodoru, gdy p i n każ dy ma wartość zero i X-Y razem oznaczają grupę fenoksy (ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi grupami wybranymi z metoksy, dimetyloamino, chlorowca, metylu, trifluorometylu, nitro i amino), grupę fenylosulfanylową, grupę benzyloksylową, grupę benzylową lub grupę 2-fenyloetylową,
- R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie grupy metylowej, gdy p i n każdy ma wartość zero i X-Y razem oznaczają grupę fenoksy (ewentualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chloru, trifluorometylu), grupę fenylosulfanylową lub grupę benzylową, a także z założeniem, że związki o wzorze 1 są inne niż następujące związki:
-(1-benzylocyklopropylo)metanoamina,
-(1-benzylocyklopropylo)-N,N-dimetylometanoamina,
-2-(fenoksycyklopropylo)metanoamina,
-2-(fenoksymetylo)-cyklopropanoamina,
-(N,N-dimetylo)-2-(acetoksymetylo)-cyklopropanometanoamina,
-N-{2-[2-(benzyloksy)etylo]cyklopropylo}-N,N-dimetyloamina.
Grupa heteroarylowa oznacza 5 do 12 członowy, monocykliczny aromatyczny lub bicykliczny układ zawierający jeden do trzech jednakowych lub różnych heteroatomów wybranych z atomu tlenu, azotu i siarki, jeden pierścień w przypadku układu bicyklicznego ma charakter aromatyczny, a drugi pierścień może być aromatyczny lub częściowo uwodorniony, każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub większą ilość grup jednakowych lub różnych wybranych z podstawników określonych wyżej dla grupy arylowej.
Generalnie 1,1-dipodstawione i 1,2-podstawione związki dotyczą związków mających ugrupowanie o wzorze X i Y.
Do farmaceutycznie akceptowalnych kwasów należą, bez ograniczania się do nich, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas kamforowy i tak dalej.
Do farmaceutycznie akceptowalnych zasad należą, bez ograniczania się do nich, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloamina, tert-butyloamina i tak dalej.
Korzystnymi związkami według wynalazku są te związki, w których n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 włącznie.
Podstawniki R1 i R2 korzystnie według wynalazku oznaczają atom wodoru i liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową.
Podstawnik X korzystnie oznacza atom tlenu.
PL 202 459 B1
Korzystnie podstawniki Y według wynalazku wybrane są z -C(O)NR3R4, gdzie R3 i R4 mają znaczenia podane dla wzoru 1, acetylu, -C(O)-heteroarylu, arylo-(C1-C6)alkilu, w którym część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona i heteroarylu.
Korzystniejszą heteroarylową grupą w definicji Y jest grupa pirydylowa.
Według korzystnego wykonania wynalazku korzystnymi związkami są 1,1-dipodstawione związki o wzorze 1 odpowiadające wzorowi (1A), w którym n, p, X, Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1.
Według kolejnego korzystnego wykonania wynalazku korzystnymi związkami są 1,2-dipodstawione związki o wzorze 1 odpowiadające wzorowi (1B) w którym n, p, X, Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1.
W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku korzystnymi związkami są związki wzorze (1B), w którym p oznacza 0 lub 1, n oznacza 0 lub 1, R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, X oznacza atom tlenu i Y oznacza grupę wybraną z fenylo(C1-C6)alkilu, w którym część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, pirydylu i -C(O)-A, gdzie A oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, mono (C1-C6)alkiloamino lub di (C1-C6)alkiloamino, część alkilowa (części alkilowe) są liniowe lub rozgałęzione.
W kolejnym bardzo korzystnym wykonaniu wynalazku korzystnymi związkami są zwią zki o wzorze (1A) w którym p oznacza 0 lub 1, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3 włącznie, R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową lub tworzą z atomem azotu niosącym je grupę pirolidynylową, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę -CH=CH-, a Y oznacza grupę wybraną z fenylu (ewentualnie podstawionego grupą hydroksy, liniową lub rozgałęzioną grupą (C1-C6)alkilową lub atomem chlorowca), pirydylu, pirydylo-(C1-C6)alkilu, w którym ugrupowanie alkilowe jest liniowe lub rozgałęzione(grupa pirydylowa w każdej z tych grup moż e być podstawiona grupą wybraną z atomu chlorowca i liniowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej) i -C(O)-A, gdzie A oznacza grupę wybraną z liniowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, liniowej lub rozgałęzionej mono(C1-C6)alkiloamino, liniowej lub rozgałęzionej di(C1-C6)-alkiloamino i pirydylu.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są: metylokarbaminian 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu, dimetylokarbaminian 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu, dimetylokarbaminian [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, octan [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, octan 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu, octan [1-(dimetyloamino)metylo]cyklopropylu, nikotynian [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu,
N,N-dimetylo-1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoamina,
N-metylo-1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoamina,
N,N-dimetylo-1-[(3-pirydylometoksy)metylo]cyklopropanoamina,
N,N-dimetylo-1-[2-(3-pirydyloksy)etylo]cyklopropanoamina,
4-({2-[1-dimetyloamino)cyklopropylo]etylo}sulfanylo)fenol, metylokarbaminian (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, metylokarbaminian (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, octan (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, octan (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, octan (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, octan (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, (±)-cis-2-[(benzyloksy)metylo]-N,N-dimetyłocyklopropanoamina, (±)-trans-2-[(benzyloksy)metylo]-N,N-dimetylocyklopropanoamina, octan (±)-trans-2-[(dimetyloamino)metylo]cyklopropylu, dichlorowodorek 1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoamin,
Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-metylo-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy, Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-chloro-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy,
Chlorowodorek N-{1-[(3-fluorofenoksy)metylo]cyklopropylo}-N-metyloaminy, fumaran dimetylokarbaminianu 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]propylu, fumaran metylokarbaminianu 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]propylu,
Dichlorowodorek N-metylo-1-[(2-pirydylosulfanylo}metylo]cyklopropanoaminy,
PL 202 459 B1
Dichlorowodorek N-metylo-1-{[3-(3-Dirydyloksy}propylo]cyklopropanoaminy,
Dichlorowodorek N-metylo-1-[2-(3-pirydylo)etylo]cyklopropanoaminy, fumaran N-metylo-1-[(Z)-2-(3-pirydylo)etenylo]cyklopropanoaminy, fumaran dimetylokarbaminianu [1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metylu,
Chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[2-(3-pirydylo)etylo]cyklopropanoaminy,
Fumaran 3-{[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metoksy}pirydyny,
Fumaran N-metylo-1-[2-(3-pirydyloksy)etylo]cyklopropanoaminy,
Chlorowodorek dimetylokarbaminianu 2-[1-(metyloamino)cyklopropylo]etylu,
Fumaran dimetylokarbaminianu 2-[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]etylu.
Izomery, jak również sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą korzystnych związków tworzą integralna część wynalazku.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, polegającego na tym, że stosuje się jako materiał wyjściowy związek o wzorze (2), w którym G oznacza grupę chroniącą funkcyjne grupy hydroksylowe zwykle stosowane w syntezie organicznej, R oznacza atom wodoru lub liniową albo rozgałęzioną grupę alkilową (C1-C6), n1 oznacza 0 lub 1, które to związki o wzorze (2) są:
* albo poddane reakcji z ciekłym amoniakiem w obecności cyjanku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowym z wytworzeniem związków o wzorze (3), w którym G oznacza grupę chroniącą funkcyjne grupy hydroksylowe i n1 oznacza 0 lub 1, które to związki o wzorze (3) poddaje się działaniu dihalogenku w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu z wytworzeniem związków o wzorze (4), w którym G i n1 mają wyżej podane znaczenia, pierwszorzędową funkcyjną grupę aminową związku o wzorze (4) selektywnie chroni się grupą zabezpieczającą G2, zwykle stosowaną w chemii organicznej taką jak grupa BOC (t-butoksykarbonylową) z wytworzeniem związków o wzorze (5), w którym n1, G i G2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (5) sukcesywnie, • poddaje się, w środowisku zasadowym, działaniu związku o wzorze (6A), w którym R1 ma znaczenia podane dla wzoru 1 i L1 oznacza zwykłą grupę odszczepiającą syntezy organicznej, • funkcyjną grupę aminową następnie odbezpiecza się, związki albo poddaje się dalszemu traktowaniu otrzymując w konsekwencji związki o wzorze (7A), w którym R1, n1 i G maja wyżej podane znaczenia, albo poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (6B), w którym R2a ma to samo znaczenie co R2 zdefiniowane dla wzoru 1 z wyjątkiem znaczenia atomu wodoru i L1 ma wyżej podane znaczenia z wytworzeniem związku o wzorze (7B), w którym R1, R2a, n1 i G mają wyżej podane znaczenia, całość związków o wzorze (7A) i (7B) tworzą związki o wzorze (7), w którym ni, G, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, funkcyjną grupę hydroksylową związków o wzorze (7) odbezpiecza się i następnie, ♦ albo poddaje się działaniu związku o wzorze (8), w którym Y ma znaczenia podane dla wzoru 1 i L1 ma wyżej podane znaczenia z wytworzeniem związku o wzorze (1/a), który jest szczególnym przypadkiem związku o wzorze 1, w którym ni, Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1, ♦ albo reakcji z SOCl2 z wytworzeniem związków o wzorze (9), w którym n1, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (9) poddaje się reakcji w środowisku zasadowym ze związkiem o wzorze (10), w którym Y1 oznacza grupę arylową, grupę arylo(C1-C6)alkilową, w której ugrupowanie alkilowe jest liniowe lub rozgałęzione, grupę heteroarylową albo heteroarylo(C1-C6)alkilową, w której ugrupowanie alkilowe jest liniowe lub rozgałęzione, z wytworzeniem związków o wzorze (1/b), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y1, n1 R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, ♦ albo gdy n1 ma wartość 1 poddaje się działaniu konwencjonalnego środka utleniającego syntezy organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (11), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (11), albo poddaje się działaniu hydroksyloaminy o wzorze (12), w którym Y2 oznacza atom wodoru lub grupę Y1 zdefiniowaną wyżej z wytworzeniem związku o wzorze (1/c), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y2, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (1/c), w szczególnym przypadku gdy Y2 oznacza atom wodoru poddaje się działaniu związku o wzorze (14), w którym L1 ma wyżej podane znaczenia i Y3 oznacza grupę o wzorze -C(O)-A Lub -C(S)-A, jak zdefiniowano dla wzoru 1 z wytworzeniem związków o wzorze (1/d), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y3, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo poddaje się warunkom reakcji Wittig'a i następnie działaniu zwyczajnego środka redukującego syntezy organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (l/e), które są szczególnym przykładem związków o wzorze 1, w którym Y1, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo poddaje się działaniu związku o wzorze Ph3P=CH-CO2Et, a następnie redukcji środkiem redukującym znanym z syntezy organicznej z wytworzeniem związku o wzorze (15), w którym R1 i R2
PL 202 459 B1 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (15) poddaje się działaniu związku o wzorze (8) jak okre ś lono wyż ej z wytworzeniem zwią zków o wzorze (1/f), które s ą szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1 ♦ albo gdy n1 ma wartość 1 przekształ ca się w odpowiadają ce pochodne chlorowcowane w zwykłych warunkach chemii organicznej i następnie poddaje reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego w obecności sulfotlenku dimetylu z wytworzeniem związku o wzorze (16), w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (16) przekształca się w ester w konwencjonalnych warunkach i następnie poddaje działaniu środka redukującego z wytworzeniem związków o wzorze (17A), w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (17A) można poddać znowu, w sposób powtarzający, tej samej serii reakcji, które dają związki o wzorze (16) i (17A) aby otrzymać związki o wzorze (17B), w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenia i n3 oznacza liczbę całkowitą od 3 do 6 włącznie, całość związków o wzorze (17A) (17B) tworzą związki o wzorze (18), w którym R1, R2 maj ą wyżej podane znaczenia i n2 oznacza liczbę cał kowitą od 2 do 6 włącznie, które to związki o wzorze (18) albo poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Y-L1, jak pisano wyżej z wytworzeniem związków o wzorze (1/g), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y, n2, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo reakcji z SOCl2 i następnie traktuje związkiem o wzorze (10), jak opisano wyżej z wytworzeniem związków o wzorze (1/h), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y1, n2, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo poddaje działaniu środka utleniającego, otrzymany aldehyd jako związek pośredni poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze (12), jak opisano wyżej i gdzie Y2 szczególnie oznacza atom wodoru i następnie jeśli potrzeba związki otrzymane poddaje się działaniu związku o wzorze (14), jak opisano wyżej z wytworzeniem związków o wzorze (1/i), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym R1, R2 i Y mają znaczenia podane dla wzoru 1 i n4 oznacza liczbę całkowitą mającą wartość (n2 - 1), gdzie n2 ma wyżej podane znaczenie, albo poddaje się, po działaniu środka utleniającego, warunkom reakcji Wittig'a i następnie poddaje się działaniu konwencjonalnym warunkom redukcyjnym syntezy organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (1/j), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y1, n4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, * albo reakcji w obecności Me3Al w nie polarnym rozpuszczalniku ze związkiem o wzorze (19), w którym R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1 z wytworzeniem związków o wzorze (20), w którym n1, G, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (20) poddaje się działaniu środka redukującego, zwykle używanego w syntezie organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (21), w którym G, n1, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (21) można poddać całości reakcji, jakim związki o wzorze (7) poddaje się, aby uzyskać związki o wzorze (1/k), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, n, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1, * albo reakcji z chlorkiem tionylu, gdy R oznacza atom wodoru i następnie umieszcza w obecności diazometanu w wodnym środowisku z wytworzeniem związków o wzorze (22), w którym n1 i G mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (22) można znowu poddać kilka razy tej samej serii reakcji z wytworzeniem związków o wzorze (23), w którym n1 i G mają wyżej podane znaczenia i p1 oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 włącznie, związki o wzorze (23) poddaje się reakcji z azydkiem difenylofosforylu, hydrolizuje i następnie traktuje związkiem o wzorze (6A), jak opisano wyżej z wytworzeniem związku o wzorze (24), w którym R1 ma znaczenia podane dla wzoru 1 i G, n1 i p1 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (24) można poddać całości reakcji, którym związki o wzorze (7) poddaje się z wytworzeniem związków o wzorze (1/l), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, R1 i n mają znaczenia podane dla wzoru 1 i p1 ma znaczenia podane wyżej.
Całość związków o wzorze (1/a) do (1/l) stanowiących całość związków według wynalazku oczyszcza się, jeśli potrzeba, według konwencjonalnych technik oczyszczania, można je rozdzielać w ich różne izomery według konwencjonalnych technik rozdzielania i można je przekształcać, jeśli potrzeba, w sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
Zauważa się, że w przypadku związków o wzorze (1l) aldehyd jest nietrwały, gdy każdy R1 i R2 oznacza grupę metylową.
PL 202 459 B1
Według dokonania sposobu wytwarzania pewne związki według wynalazku o wzorze (1A) można otrzymać wychodząc ze związków o wzorze (a1), w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C6alkilową, jedną z funkcyjnych grup estrowych tych związków o wzorze (a1) hydrolizuje się, następnie związki poddaje się działaniu azydku difenylofosforylu i metanolu lub tert-butanolu, w polarnym aprotycznym ś rodowisku z wytworzeniem zwią zków o wzorze (b1), w którym R ma wyż ej podane znaczenia, a R10 oznacza grupę metylową lub tert-butylową, funkcyjną grupę karbaminianową związków o wzorze (b1) podstawia się działając związkiem o wzorze (c1), w którym R1 ma znaczenia podane dla wzoru 1 i Hal oznacza atom chlorowca z wytworzeniem związków o wzorze (d1), w którym R, R1 i R10 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (d1) redukuje się z wytworzeniem związków o wzorze (e) w przypadku gdy R10 oznacza grupę metylową lub z wytworzeniem związków o wzorze (e2) w przypadku gdy R10 oznacza grupę tert-butylową, gdzie R1 ma wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (e2), w którym grupa karbaminianową jest zabezpieczona w konwencjonalnych warunkach syntezy organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (e3), w którym R1 ma wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (e1) i (e3) można poddać dowolnej z reakcji, jakim są poddawane związki o wzorze (7) w zwykłej procedurze tworzenia związków o wzorze 1 z wytworzeniem związków o wzorze (1/m), które są szczególnym przypadkiem zwią zków o wzorze 1, w którym R1, n, X i Y mają znaczenia podane dla wzoru 1, a R20 oznacza grupę metylową lub grupę lub grupę tert-butylową, odpowiednio gdy zastosowanym związkiem jest związek o wzorze (e1) lub (e3).
Związki o wzorze (2), (6A), (6B), (8), (10), (12), (14), (18), (a1) i (c1) są albo produktami handlowymi, albo są otrzymane konwencjonalnymi sposobami syntezy organicznej, znanymi specjalistom.
1,2-podstawione związki o wzorze (2) można zwłaszcza otrzymać wychodząc ze związków hydroksyallilowych lub hydroksywinylowych, w których grupa hydroksylowa jest zabezpieczona przez konwencjonalna grupę chroniącą syntezy organicznej. Te związki o wzorze (2/a), w którym G oznacza grupę chroniącą i n1 oznacza 0 lub 1, poddaje się reakcji w obecności tetraoctanu rodu ze związkiem o wzorze N2CH2CO2R, w którym R oznacza liniową lub rozgałęziona grupę (C1-C6)alkilową z wytworzeniem związków o wzorze (2) jak oczekiwano.
Jeśli chodzi o konwencjonalne metody zabezpieczania i odbezpieczania grup hydroksylowej lub aminowej (grupy G i G2 w ogólnej procedurze otrzymywania związków o wzorze 1), fachowiec powoła się na książkę T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Willey-Interscience, New York, 1981.
Generalnie izomery związków według wynalazku są rozumiane jako optycznie czynne izomery, takie jak enancjomery i diastereoizomery. Szczególnie czyste postacie enancjomeryczne związków według wynalazku można wydzielić wychodząc z mieszanin enancjomerów, które reagują ze środkiem rozdzielającym racemat, który można uwolnić. Wspomniany środek sam jest w postaci czystego enancjomeru, który pozwala na otrzymanie odpowiadającego diastereoizomeru. Diastereoizomery następnie oddziela się według technik oddzielania znanych fachowcom, takich jak krystalizacja lub chromatografia, a środek oddzielający usuwa się konwencjonalnymi technikami syntezy organicznej, co powoduje otrzymanie czystego enancjomeru.
Związki według wynalazku, które są w postaci mieszaniny diastereoizomerów wydziela się w czystej postaci stosując konwencjonalne techniki rozdzielania, np. chromatografię.
W pewnych szczególnych przypadkach sposób wytwarzania zwią zków według wynalazku moż e powodować tworzenie jednego enancjomeru lub diastereoizomeru w przeważającej ilości w stosunku do drugiego.
Na podstawie właściwości farmakologicznych jako ligandów nikotynowych i ich selektywności w stosunku do podtypu receptora α4β2, związki według wynalazku są używane w leczeniu braku pamięci związanym ze starzeniem mózgu i chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimer'a, choroba Parkinson1a, Choroba Pick'a, choroba Korsakoff'a i otępienie podkorowe i płatu czołowego, a także do leczenia zaburzeń nastroju, syndromu Tourette, syndromu nadaktywności z brakiem uwagi, zaniechania tytoniu i bólu.
Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze 1, jego izomer lub sól addycyjną z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą sam lub w kombinacji z jednym lub większą ilością obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie akceptowalnych zaróbek lub nośników.
Z kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić zwłaszcza te, które są odpowiednie do podawania doustnie, pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), przez skórę
PL 202 459 B1 (pre- i trans-), wewnątrzpochwowo, odbytniczo, donosowo, przezjęzykowo, policzkowo, do oka lub drogą oddechową.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku do iniekcji pozajelitowo, zwłaszcza obejmują wodne i nie wodne sterylne roztwory, dyspersje, zawiesiny i emulsje, a także sterylne pudry do wytwarzania roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku do podawania doustnego w postaci stałej zwłaszcza obejmują tabletki, drażetki, tabletki podjęzykowe, saszetki, kapsułki żelatynowe i granulki oraz do podawania doustnie, donosowo, policzkowo lub do oczu, w postaci ciekłej zwłaszcza obejmują emulsje, roztwory, zawiesiny, krople, syropy i aerozole.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doodbytniczo i dopochwowo są korzystnie czopkami, a te do podawania przez skórę zwłaszcza obejmują pudry, aerozole, kremy, maści, żele i plastry.
Kompozycje farmaceutyczne wymienione wyżej ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają go w ż aden sposób.
Z farmaceutycznie dopuszczalnych obojętnych nie toksycznych zaróbek lub noś ników można wymienić, bez ograniczania się do nich, rozcieńczalniki, rozpuszczalniki, środki konserwujące, środki zwilżające, emulgatory, środki dyspergujące, środki wiążące, środki powodujące pęcznienie, środki powodujące rozpadanie, środki opóźniające, środki smarujące, środki absorbujące, środki zawieszające, barwniki, środki zapachowe i tak dalej.
Użyteczna dawka zmienia się w zależności od wieku i wagi pacjenta, drogi podawania, stosowanej kompozycji, rodzaju i ciężkości choroby i innego towarzyszącego leczenia. Dawka zmienia się od 1 mg do 500 mg na dzień w jednym lub większej ilości podawań.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają go w żaden sposób.
Stosowane materiały wyjściowe są produktami znanymi lub wytworzonymi według znanych procedur. Różne wytwarzania dają syntezę związków pośrednich, które są użyteczne w wytwarzaniu związków według wynalazku.
Struktury związków opisane w przykładach i wytwarzaniach zostały określone według zwykłych technik spektrofotometrycznych (podczerwień, nuklearny rezonans agnetyczny, spetrometria masowa,...). Temperatury topnienia określono stosując albo gorącą płytkę Kofler'a, albo gorącą płytkę pod mikroskopem. Gdy związek jest w postaci soli, podana temperatura topnienia i mikroanaliza elementarna odnosi się związku w postaci soli.
Wytwarzanie A: Chlorowodorek (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropanolu
Etap 1: 2-(winyloksy)tetrahydro-2H-piran.
Mieszaninę 1,52 moli 2-(2-chloroetoksy)-tetrahydro-2H-piranu, 93 g wodorotlenku sodu doprowadzoną do stanu proszku i 25 g monosiarczanu tetrabutyloamonowego mieszano przez 1 godzinę i następnie destylowano w temperaturze 50°C pod ciś nieniem 20 torów. Następnie destylat wysuszono nad siarczanem sodu, pozwalając na wyodrębnienie spodziewanego produktu.
Etap 2: 2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)cyklopropanokarboksylan etylu.
Do roztworu 0,75 moli związku otrzymanego w etapie 1 w 200 ml eteru dodano 1,5 g octanu rodu i następnie po 6 godzinach roztwór 93 g diazooctanu etylu w 50 ml eteru. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną filtrowano i następnie destylowano w temperaturze 50-90°C pod ciśnieniem 0,5 tora. Otrzymaną pozostałość redestylowano w temperaturze 80-84°C pod ciśnieniem 0,2 tora, pozwalając na wyodrębnienie spodziewanego produktu.
Etap 3: 2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)cyklopropanokarboksyamid.
W autoklawie, roztwór 0,25 moli zwią zku otrzymanego w etapie 2, 2 g cyjanku sodu, 300 ml 2N roztworu amoniaku w etanolu i 80 ml ciekłego amoniaku ogrzewano w temperaturze 5°C przez 5 dni i następnie zatężono do sucha. Pozostałość roztworzono w mieszaninie roztworu dichlorometanu/nasyconego węglanu potasu, filtrowano na Celicie i następnie obrabiano w znany sposób. Po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem pozostałość roztarto w eterze naftowym, filtrowano, przemyto i suszono, pozwalając na wyodrę bnienie spodziewanego produktu.
Etap 4: 2-(tetrahydro-2H-piran-2-yoksy)cyklopropyloamina.
Do ochłodzonego roztworu 2,2 moli wodorotlenku sodu w 800 ml wody dodano 33 g chloru i następnie 52 g związku otrzymanego w etapie 3. Po powrocie do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C przez 16 godzin, następnie ochłodzono do 20°C i nasycono węglanem potasu. Po ekstrakcji eterem połączone fazy organiczne suszono i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozwalając na wyodrębnienie spodziewanego produktu.
PL 202 459 B1
Etap 5: 2-(tetrahydro-2H-pirano-2-yloksy)cyklopropylokarbaminian tert-butylu.
Do roztworu 0,25 moli związku otrzymanego w etapie 4 w 300 ml dichlorometanu dodano 0,65 moli trietyloaminy. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano przez godzinę 0,3 mola diwęglanu ditert butylu w 250 ml dichlorometanu. Gdy mieszanina osiągnęła temperaturę otoczenia mieszano ją przez 20 godzin i następnie dodano 200 ml nasyconego roztworu węglanu sodu. Po oddzieleniu fazy organiczne obrabiano w zwykły sposób i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem.
Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu : 95/5) pozwoliła na wydzielenie spodziewanego produktu w postaci mieszaniny diastereoizomerycznej.
Etap 6: N-metylo-[2-(tetrahydro-2H-pirano-2-yloksy)cyklopropylo]karbaminian cis-tert-butylu i N-metylo-[2-(tetrahydro-2H-pirano-2-yloksy)cyklopropylo]karbaminian trans-tert-butylu.
Do roztworu 4,4 g wodorku sodu w 250 ml dimetyloformamidu dodano 26 gramów związku otrzymanego w etapie 5 w 20 ml dimetyloformamidu. Po osiągnięciu temperatury otoczenia mieszaninę mieszano przez 2 godziny i następnie dodano 15,6 g jodku metylu w ciągu 15 minut. Po mieszaniu przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono i roztworzono w mieszaninie eter/nasycony roztwór węglanu sodu. Fazy organiczne następnie obrabiano w znany sposób i następnie zatężono.
Chromatografia na żelu krzemionkowym (cykloheksan/tetrahydrofuran) pozwoliła na wydzielenie izomeru trans i izomeru cis spodziewanego produktu.
Etap 7: cis-N,N-dimetylo-2-(tetrahydro-2H-pirano-2-yloksy)cyklopropanoamina.
Do roztworu 7,5 g izomeru cis otrzymanego w poprzednim etapie w 75 ml tetrahydrofuranu, ochłodzonego do 0°C dodano 46 ml Red-Al®, 65% w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i następnie ochłodzono do 0°C i hydrolizowano 100 ml destylowanej wody. Po ekstrakcji eterem, połączone fazy organiczne traktowano w zwykły sposób i następnie zatężono.
Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran : 90/10) pozwoliła na wydzielenie spodziewanego produktu.
Etap 8: Chlorowodorek (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropanolu.
ml 4N kwasu chlorowodorowego w dioksanie dodano w oboję tnej atmosferze do 1,8 g zwi ą zku otrzymanego w etapie 7 w 30 ml eteru. Po 16 godzinach w temperaturze otoczenia mieszaninę filtrowano, przemyto eterem a następnie wysuszono pod obniżonym ciśnieniem, pozwalając na wyodrębnienie spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 160-162°C.
Wytwarzanie B: Chlorowodorek (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropanolu
Etap 1: trans-N,N-dimetylo-2-(tetrahydro-2H-pirano-2-yloksy)cyklopropanoamina.
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie 7 wytwarzania A, stosując jako substrat izomer trans otrzymany w etapie 6 wytwarzania A.
Etap 2: Chlorowodorek(±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropanolu.
Produkt otrzymano według sposobu otrzymanego w etapie 8 wytwarzania A, stosując jako substrat związek otrzymany w przykładzie 1. Produkt rekrystalizowano z acetonitrylu.
Temperatura topnienia: 118-120°C.
Wytwarzanie C: 2-[(benzyloksy)metylo]cyklopropylo(metylo)karbaminian (+)-trans-metylu
Etap 1: 2-[(benzyloksy)metylo]cyklopropanokarboksylan etylu.
31,2 g diazooctanu etylu podano do roztworu 0,3 moli eteru allilobenzylowego w 150 ml eteru z pomocą strzykawki tłokowej. Po mieszaniu przez 16 godzin, znowu dodano 31,2 g diazooctanu etylu. Po 24 godzinach mieszaninę filtrowano. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nastę pnie poddano obróbce w zwykł y sposób. Chromatografia na ż elu krzemionkowym (dichlorometan) pozwoliła otrzymać oczekiwany produkt.
Etap 2: Kwas 2-[(benzyloksy)metylo]cyklopropanokarboksylowy.
Roztwór 0,23 moli związku otrzymanego w etapie 1 w 500 ml etanolu, 230 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i 5 ml sulfotlenku dimetylu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i następnie zatężono. Pozostałość roztworzono w mieszaninie woda/eter. Po konwencjonalnej obróbce połączone fazy organiczne zatężono. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 97/3) pozwoliła otrzymaną mieszaninę cis/trans produktów oddzielić, niektóre frakcje tej mieszaniny miały przewagę izomeru cis i niektóre izmomeru trans.
Etap 3: 2-[ (benzyloksy)metylo]cyklopropylokarbaminian (±)-trans-metylu.
14,7 g azydku difenylofosforylu dodano do 11 g izomeru trans produktu otrzymanego w etapie 2 w 100 ml toluenu, i 5,4 g trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny
PL 202 459 B1 i 30 minut, a nast ę pnie dodano 2,6 g metanolu. Po mieszaniu w temperaturze 80°C przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono i zatężono. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan) pozwoliła na wyodrębnienie spodziewanego produktu o stosunku diastereoizometrycznym tran/cis 94/6.
Etap 4: 2-[(benzyloksy)metylo]cyklopropylo(metylo)karbaminian (±)-trans-metylu.
2,1 g wodorku sodu dodano w porcjach do roztworu, ochłodzonego do 0°C, 10,2 g związku otrzymanego w etapie 3 w 150 ml dimetyloformamidu. Po 30 minutach w temperaturze 0°C i następnie po 24 godzinach w temperaturze otoczenia dodano 7,24 g jodku metylu i prowadzono mieszanie przez 72 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozprowadzono w eterze i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie 10% roztworem chlorku litu. Po zwykłym traktowaniu chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan) dała wyodrębnienie spodziewanego produktu.
Wytwarzanie D: 2-[(benzyloksy)metylo]cyklopropylo(metylo) karbaminian (±)-cis-metylu Etap 1: 2-[(benzyloksy)metylo]cyklopropylokarbaminian (±)-cis-metylu.
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie 3 wytwarzania C, stosując jako substrat cis izomer otrzymany w etapie 2 wytwarzania C. Produkt wyodrębniono w stosunku diastereoizomerycznym cis/trans 77/23.
Etap 2: 2-[(benzyloksy)metylo]cyklopropylo(metylo)karbaminian (±)-cis-metylu.
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie 4 wytwarzania C, stosując jako substrat produkt otrzymany w etapie 1.
Wytwarzanie E: Chlorowodorek trans-2-[(dimetyloamino)metylo]cyklopropanolu.
Etap 1: N,N-dimetylo-2-(tetrahydro-2H-pirano-2-yloksy)cyklopropanokarboksyamid.
6,1 g dimetyloaminy dodano w temperaturze -15°C do 70 ml 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie i 250 ml toluenu. Po 20 minutach mieszaninę sprowadzono do temperatury otoczenia i następnie po 1,5 godziny dodano 26,3 g związku otrzymanego w etapie 2 wytwarzania A w 75 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną następnie grzano w temperaturze 85°C przez 16 godzin, po czym ochłodzono w ł a ź ni lodowej. Dodano 270 ml roztworu 0,5N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę filtrowano i rozdzielono. Połączone fazy organiczne obrabiano w zwykły sposób, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem, pozwalając na wytworzenie oczekiwanego produktu o stosunku diastereoizomerycznym trans/cis 80/20.
Etap 2: trans-N,N-dimetylo-N-{[2-(tetrahydro-2H-pirano-2-yloksy)cyklopropylo]metylo}amina.
g związku otrzymanego w etapie 1 w 50 ml eteru powoli dodano do zawiesiny 3,1 g AlLiH4 w 120 ml eteru. Po 16 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C, hydrolizowano, filtrowano i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 90/10) pozwoliła wyodrębnić spodziewany produkt o stosunku diastereoizomerycznym trans/cis 99/1.
Etap 3: Chlorowodorek trans-2-[(dimetyloamino)metylo]cyklopropanolu.
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie 8 wytwarzania A, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 2 i dodając etanol do mieszaniny reakcyjnej.
Temperatura topnienia : 93-96°C.
Wytwarzanie F: [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metanol
Etap 1: Kwas 1-(metoksykarbonylo)cyklopropanokarboksylowy.
1,45 litra 1N roztworu wodorotlenku sodu dodano do ochłodzonego do 5°C roztworu 1,45 ml
1,1-cyklopropanodikarboksylanu metylu w 2,5 litra metanolu. Po mieszaniu w ciągu 4 dni w temperaturze otoczenia mieszaninę zatężono w 3/4, ekstrahowano eterem i następnie traktowano w znany sposób, pozwalając na wydzielenie spodziewanego produktu.
Etap 2: 1-[(metoksykarbonylo)amino]cyklopropanokarboksylan metylu.
300 g azydku difenylofosforylu dodano do ogrzanego do 80°C roztworu 1,09 moli związku otrzymanego w etapie 1 w 1,09 litra toluenu i 153 ml trietyloaminy. Reakcja znacznie egzotermiczna. Gdy gaz przestał się wydzielać, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 50°C i dodano 66,3 ml metanolu, mieszaninę znowu ogrzano w 70°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu i zwykłym traktowaniu, chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 97/3) dała wyodrębniony spodziewany produkt.
Etap 3: 1-[(metoksykarbonylo)(metylo)amino]cyklopropanokarboksylan metylu.
24,7 wodorku sodu dodano w porcjach do ochłodzonego do 5°C roztworu 99,79 g związku otrzymanego w etapie 2 w 1,7 litra bezwodnego dimetyloformamidu. Po 15 minutach w temperaturze
PL 202 459 B1
5°C i następnie 3 godzinach w temperaturze otoczenia dodano kroplami 38,2 ml jodku metylu. Po 20 godzinach reakcji mieszaninę odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze i następnie traktowano w znany sposób. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan) dała wyodrębniony spodziewany produkt.
Etap 4: [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metanol.
g związku otrzymanego w etapie 3 rozpuszczonego w 350 ml tetrahydrofuranu dodano w ciągu 30 minut do roztworu 44 g LiAlH4 w 1,05 litra tetrahydrofuranu. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 20 godzin mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano 44 ml wody, 44 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu i następnie 132 ml wody. Filtracja po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem dała wydzielenie spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: < 50°C.
Wytwarzanie G: Chlorowodorek 1-[(dimetyloamino)metylo]cyklopropanolu
Etap 1: 1-hydroksy-N,N-dimetylocyklopropanokarboksyamid.
ml chlorku trimetylosililu dodano kroplami do roztworu 6 g kwasu 1-hydroksycyklopropanokarboksylowego w 120 ml dichlorometanu i 10,5 ml pirydyny. Po mieszaniu w ciągu 4 godzin w temperaturze otoczenia mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 10 kropli dimetyloformamidu, a następnie
5,4 ml chlorku oksalilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C i przez godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie dodano roztwór 2,4 g dimetyloaminy w 10 ml pirydyny. Mieszanie kontynuowano przez 20 godzin, następnie po ochłodzeniu do 0°C dodano 14 g kwasu cytrynowego w 120 ml metanolu. Po powróceniu do temperatury otoczenia w ciągu 1 godziny mieszaninę przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, następnie nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną potraktowano w zwykły sposób i chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 90/10) pozwoliła na wyodrębnienie spodziewanego produktu.
Etap 2: Chlorowodorek 1-[(dimetyloamino)metylo]cyklopropanolu
1,5 g związku otrzymanego w etapie 1 w 20 ml eteru dodano powoli do roztworu 0,9 g AlLiH4 w 30 ml eteru. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i hydrolizowano lodem. Fazę wodną oddzielono, nasycono węglanem potasu i ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne wysuszono i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 25 ml eteru i 2 ml 4N roztworu kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Osad odfiltrowano wyodrębniając spodziewany produkt.
Wytwarzanie H: Chlorowodorek 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etanolu
Etap 1: Chlorowodorek 1-(chlorometylo)-N,N-dimetylocyklopropanoaminy.
ml eterowego HCl dodano do roztworu 18,4 g związku z wytwarzania F w 240 ml eteru. Otrzymany osad odfiltrowano, przemyto eterem, wysuszono i następnie rozcieńczono 320 ml toluenu i dodano kroplami 32 ml chlorku tionylu. Po 3 godzinach w temperaturze 60°C, mieszaninę ochłodzono do 5°C, filtrowano, przemyto toluenem i wysuszono, otrzymując wyodrębniony spodziewany produkt.
Temperatura topnienia: 198°C.
Etap 2: [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]acetonitryl.
30,3 g związku otrzymanego w etapie 1 dodano do roztworu 43 g cyjanku sodu i 3,5 g jodku potasu w 400 ml sulfotlenku dimetylu. Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze otoczenia dodano 490 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu i następnie chlorek sodu. Mieszaninę ekstrahowano eterem. Po konwencjonalnej obróbce faz organicznych, chromatografia na żelu krzemionkowym pozwoliła wyodrębnić spodziewany produkt.
Etap 3: [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]octan metylu.
Do roztworu, ochłodzonego do 5°C, 14,5 g związku otrzymanego w etapie 2 w 230 ml bezwodnego metanolu dodano 40 ml 2N bezwodnego metanolowego HCl i następnie gazowy HCl aż do nasycenia. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin i następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w roztworze węglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Po konwencjonalnej obróbce faz organicznych, chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 95/5) pozwoliła na otrzymanie wyodrębnionego produktu.
Etap 4: Chlorowodorek 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etanolu.
10,2 g związku otrzymanego w etapie 3 rozpuszczonego w 200 ml tetrahydrofuranu powoli dodano do roztworu 5 g AlLiH4 w 300 ml tetrahydrofuranu. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano 10,7 ml wody, 10,7 ml 4N wodorotlenku
PL 202 459 B1 sodu, a następnie 32,1 ml wody. Po filtracji i zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem, chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 95/5) pozwoliła na wyodrębnienie spodziewanego produktu, który przekształcono w chlorowodorek działając roztworem kwasu chlorowodorowego w dioksanie.
Wytwarzanie I: 1-(hydroksymetylo)cyklopropylo(metylo)karbaminian tert-butylu
Etap 1: 1-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cyklopropanokarboksylan metylu.
Roztwór 80 g kwasu 1-(metoksykarbonylo)cyklopropano karboksylowego i 78 ml trietyloaminy w 550 ml toluenu do którego dodano 152 g azydku difenylofosforylu ogrzewano w temperaturze 80°C. Po wydzieleniu się gazu temperaturę doprowadzono do 50°C i dodano 61 g tert-butanolu. Po 7 godzinach reakcji w temperaturze 80°C mieszaninę zatężono. Pozostałość roztworzono w eterze, przemyto nasyconym roztworem Na2CO3, następnie 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy organicznej pozostałość roztworzono w 300 ml cykloheksanu i następnie zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość roztarto w pentanie, filtrowano i suszono wydzielając spodziewany produkt.
Etap 2: 1-[ (tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]cyklopropanokarboksylan metylu.
Produkt otrzymano według sposobu etapu 3 wytwarzania F stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Etap 3: 1-(hydroksymetylo)cyklopropylo(metylo)karbaminian tert-butylu.
100 ml 2M roztworu borowodorku litu w tetrahydrofuranie dodano do roztworu 23 g związku otrzymanego w etapie 2 w 100 ml tetrahydrofuranu. Po 20 minutach mieszania w temperaturze otoczenia i ogrzewaniu przez 8 godzin w temperaturze wrzenia, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, hydrolizowano, rozcieńczono eterem, rozdzielono, wysuszono i zatężono. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 95/5) pozwoliła na wydzielenie oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie J: 1-(2-chloroetylo)-N,N-dimetylocyklopropanoamina
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie 1 wytwarzania H, stosując jako substrat związek z wytwarzania H.
Wytwarzanie K: 1-(hydroksymetylo)cyklopropylokarbaminian tert-butylu
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie 3, stosując jako substrat związek z wytwarzania I etap 1.
Temperatura topnienia: 80-82°C.
Wytwarzanie L: 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]-1-propanol
Etap 1: 1-formylocyklopropylo(metylo)karbaminian tert-butylu.
Do roztworu 6,2 g chlorku oksalilu w 110 ml dichlorometanu dodano roztwór 8,3 g sulfotlenku dimetylu w 25 ml dichlorometanu w temperaturze -60°C. Po 20 minutach dodano 8,9 g związku z wytwarzania I rozcieńczonego w dichlorometanie i ostatecznie po 30 minutach dodano do mieszaniny reakcyjnej 20 ml trietyloaminy. Po powróceniu do temperatury otoczenia dodano 50 ml wody i mieszaninę poddano zwykłemu obrabianiu. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 97/3) pozwoliła na wydzielenie oczekiwanego produktu.
Etap 2: 3-{1-[(tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]cyklopropylo}-2-propenian.
1,15 g produktu otrzymanego w etapie 1 i 2,01 g (etoksykarbonylometyleno)trifenylofosforan w 30 ml dichlorometanu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetradydrofuran: 97/3) i wydzielono spodziewany produkt.
Temperatura topnienia: 52°C.
Etap 3: 3-{1-[(tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]cyklopropylo}propanian etylu.
8,0 g produktu otrzymanego w etapie 2 rozpuszczonego w 200 ml etanolu uwodorniano przez 4 godziny w temperaturze 20°C i pod ciśnieniem 5 barów w obecności 1,0 g 10% palladu na węglu. Po filtracji i zatężeniu do sucha chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 97/3) pozwoliła wydzielić spodziewany produkt (ciecz).
Etap 4: 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]-1-propanol.
8,5 g produktu otrzymanego w etapie 3 rozpuszczonego w 100 ml tetrahydrofuranu dodano do
6,9 g wodorku litowo-glinowego zawieszonego w 200 ml tetrahydrofuranu. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 16 godzin, mieszaninę ochłodzono do 5°C i hydrolizowano kolejno 6,9 ml wody,
6,9 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu i następnie 20,7 ml wody. Po zwyczajnej obróbce chromatografia na żelu krzemionkowym dała wyodrębniony spodziewany produkt (ciecz).
PL 202 459 B1
Wytwarzanie M: 1-(bromometylo)cyklopropylo(metylo)karbaminian tert-butylu
7,9 g trifenylofosfiny i następnie 9,9 g tetrabromometanu dodano, w temperaturze 20°C, do roztworu 4 g związku z wytwarzania 1 w 100 ml eteru. Po mieszaniu przez 24 godziny, filtrowaniu i zatężeniu do sucha chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan) dała wyodrębniony produkt.
Temperatura topnienia 62-64°C.
Wytwarzanie N: (2E)-3-(3-pirydylo)-2-propenian tert-butylu
Eterowy HCl dodawano do roztworu 45 g kwasu (2E)-3-(3-pirydylo)-2-propenowego w 300 ml eteru aż do uzyskania pH kwasowego. Otrzymany osad odfiltrowano, przemyto eterem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Produkt następnie roztworzono w 600 ml chlorku tionylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem oraz następnie roztworzono kolejno w toluenie i eterze. Otrzymaną pozostałość rozcieńczono 1 litrem tetrahydrofuranu, mieszano w temperaturze 5°C i dodano 67 g tert-butanolanu potasu w 2,5 litra tetrahydrofuranu. Po 3 godzinach reakcji w temperaturze 5°C i po 1 godzinie w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną poddano zwykłemu traktowaniu, co pozwoliło otrzymać spodziewany produkt po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem.
Temperatura topnienia: olej.
Wytwarzanie O: Chlorek trifenylo-(3-pirydylometylo)fosfoniowy
13,1 g trifenylofosfiny dodano do roztworu 8,2 g chlorowodorku chlorku 3-pikolilu w 120 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 5 minut, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut w aparaturze mikrofalowej a następnie ochłodzono do 5°C. Otrzymane kryształy odfiltrowano, przemyto dimetyloformamidem a następnie eterem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując wyodrębniony spodziewany produkt.
Temperatura topnienia: 315-318°C.
Wytwarzanie P: [1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metanol
Etap 1: 1-(1-pirolidynylo)cyklopropanokarbonitryl.
Mieszaninę zawierają c ą kroplę chlorku trimetylosililu i 67,8 g [(1-etoksycyklopropylo)oksy]-trimetylosilanu w 65 ml metanolu dodano do 62,6 g chlorowodorku pirolidyny i 28,7 g cyjanku potasu rozpuszczonego w 260 ml metanolu. Po mieszaniu w ciągu 20 minut w temperaturze 20°C i następnie w cią gu 20 godzin w temperaturze 50°C, mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, roztworzono w dichlorometanie, odfiltrowano i zatężono znowu do sucha. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2) i otrzymano pożądany produkt.
Etap 2: 1-(1-pirolidynylo)cyklopropanokarboksyamid.
Przez 5 godzin strumień gazowego HCl barbotowano w temperaturze 20°C przez mieszaninę zawierająca 5,2 g produktu otrzymanego w etapie 1 rozpuszczonego w 100 ml metanolu. Mieszaninę zatężono do sucha, roztworzono w 20 ml wodnego roztworu węglanu sodu i 20 ml dichlorometanu. Po zwykłej obróbce wyodrębniono spodziewany produkt chromatografią na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia: 62°C.
Etap 3: 1-(1-pirolidynylo)cyklopropanokarboksylan etylu.
Roztwór zawierający 11,4 g tetrafluoroboranu trietylooksoniowego i 40 ml dichlorometanu dodano kroplami w temperaturze 0°C do zawiesiny zawierającej 1,54 g produktu otrzymanego w etapie 2, 10 g wodorofosforanu disodowego i 120 ml dichlorometanu. Po 20 godzinach w temperaturze 20°C, dodano 40 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem sodu i następnie zatężono do sucha. Pozostałość roztworzono w 1N wodnym kwasie chlorowodorowym i otrzymany roztwór pozostawiono w temperaturze 20°C przez 3 godziny. Mieszaninę alkalizowano węglanem sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy dichlorometanowe wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 95/5) pozwoliła na wyodrębnienie pożądanego produktu.
Etap 4: [1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metanol.
20,5 g produktu otrzymanego e etapie 3 i 100 ml tetrahydrofuranu przelano w ciągu 5 minut do zawiesiny zawierającej 8,57 g wodorku litowo-glinowego i 400 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, ochłodzono do 5°C i hydrolizowano przez kolejne dodawanie 9 ml wody, 9 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu i następnie 27 ml wody. Związek glinowy odfiltrowano i przemyto tetrahydrofuranem. Połączone filtraty zatężono do sucha i otrzymano pożądany produkt (ciecz).
PL 202 459 B1
Wytwarzanie Q: 1-(2-hydroksyetylo)cyklopropylo(metylo)karbaminian tert-butylu Etap 1: 1-(bromometylo)cyklopropylo(metylo) karbaminian tert-butylu.
100,1 g trifenylofosfiny i następnie 125,5 g tetrabromometanu dodano do roztworu zawierającego 50,7 g produktu wytwarzania I w 1,25 litrów eteru. Mieszanie prowadzono w temperaturze 20°C przez 20 godzin. Nierozpuszczalny materiał odfiltrowano i prowadzono zatężanie do sucha. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2) i uzyskano wyodrębniony spodziewany produkt, temperatura topnienia: 53°C.
Etap 2: 1-(cyjanometylo)cyklopropylo(metylo)karbaminian tert-butylu.
Mieszanina zawierająca 26,4 g produktu etapu 1, 26 g cyjanku potasu i 2,6 g jodku potasu w 264 ml sulfotlenku dimetylu mieszano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Mieszaninę ochł odzono i dodano 400 ml 10% węglanu sodu w wodzie.
Po ekstrakcji eterem i zwyczajnej obróbce, odparowanie pozostałości pod obniżonym ciśnieniem dało wyodrębniony oczekiwany produkt.
Etap 3: [1-(metyloamino)cyklopropylo]octan metylu.
ml 4N metanolowego HCl dodano do roztworu zawierającego 22,2 g produktu otrzymanego w etapie 2 rozpuszczonego w 450 ml metanolu. 200 g gazowego HCl barbotowano w temperaturze niższej niż 40°C. Mieszaninę pozostawiono na 20 godzin w temperaturze otoczenia i następnie zatężono do sucha; pozostałość roztworzono w 80 ml 10% węglanu sodu.
Po zwykłej obróbce chromatografia na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/etanol: 97/3) dała wyodrębniony oczekiwany produkt.
Etap 4:{1-[ (tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]cyklopropylo}octan metylu.
Roztwór zawierający 17,5 g diwęglanu di-tert-butylowego i 120 ml dichlorometanu dodano kroplami w temperaturze 5°C do roztworu zawierającego 9,5 g produktu otrzymanego w etapie 3 i 0,88 g (3-dimetyloamino)pirydyny w 120 ml dichlorometanu. Po 2 godzinach w temperaturze 5°C i następnie 2 godzinach w temperaturze 20°C, mieszaninę przemyto wodnym roztworem chlorku amonowego i następnie 10% roztworem wodorowęglanu sodu. Po zwykłym traktowaniu odparowanie pod obniżonym ciśnieniem dało pożądany produkt.
Etap 5: 1-(2-hydroksyetylo)cyklopropylo(metylo)karbaminian tert-butylu.
W cią gu 20 minut, 20 ml 2M borowodorku litu w tetrahydrofuranie przelano w temperaturze
20°C do mieszaniny zawierającej 4,86 g produktu otrzymanego w etapie 4 i 20 ml tetrahydsrofuranu. Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze otoczenia i następnie przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia mieszaninę ochłodzono do 5°C i następnie hydrolizowano stosując mieszaninę zawierającą 8 ml wody i 4 ml 10% wodnego roztworu wę glanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano kilka razy eterem. Po zwykłym traktowaniu, chromatografia na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/tetrahydrofuran: 98/2) dała spodziewany wyodrębniony produkt (ciecz).
Wytwarzanie R: 2-[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]etanol
Etap 1: 1-(bromometylo)cyklopropylokarbaminian tert-butylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w wytwarzaniu M, stosując jako substrat produkt wytwarzania K.
Temperatura topnienia: 96°C.
Etap 2: 1-(cyjanometylo)cyklopropylokarbaminian tert-butylu.
Produkt otrzymano według procedury wytwarzania H etap 2, stosując jako substrat produkt otrzymany wyżej.
Temperatura topnienia: 89°C.
Etap 3: [1-(amino)cyklopropylo]octan metylu.
Produkt otrzymano według procedury wytwarzania H etap 3, stosując jako substrat produkt otrzymany wyżej.
Etrap 4: [1-(2,5-diokso-1-pirolidynylo)cyklopropylo]octan metylu.
Roztwór zawierający 1,29 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie i 1 g bezwodnika bursztynowego w 30 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i następnie dodano 2,8 ml trietyloaminy. Po 20 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia mieszaninę zatężono do sucha. Pozostałość rozprowadzono w toluenie i następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 97/3) dała oczekiwany produkt.
Etap 5: 2-[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]etanol.
Produkt otrzymano według procedury wytwarzania L etap 4, stosując jako substrat produkt otrzymany wyżej (ciecz).
PL 202 459 B1
Wytwarzanie S: metylo-[1-(2-oksoetylo)cyklopropylo]karbaminian tert-butylu
Produkt otrzymano według procedury wytwarzania L etap 1, stosując jako substrat produkt wytwarzania Q.
Temperatura topnienia: 93°C.
P r z y k ł a d 1. Chlorowodorek octanu (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylu W obojętnej atmosferze roztwór 0,28 g związku wytwarzania A w 4 ml kwasu octowego, do którego dodano 0,22 g chlorku acetylu mieszano w atmosferze otoczenia przez 16 godzin i następnie zatężono. Pozostałość roztworzono w 10 ml dioksanu i znowu zatężono do sucha. Operację powtarzano aż do pojawienia się krystalizacji. Otrzymane kryształy rozcieńczono w 10 ml eteru, przefiltrowano i wysuszono uzyskując wyodrębniony spodziewany produkt.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy.
Mikroanaliza elementarna:
% wyliczony % stwierdzony P r z y k ł a d 2.
C H N Cl
46,11 7,90 7,68 19,44
46,01 7,70 7,48 19,63
Chlorowodorek metylokarbaminianu (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylu Roztwór 0,4 g związku wytwarzania A w 30 ml acetonitrylu i 0,25 g izocyjanianu metylu ogrzewano w temperaturze 80°C przez 8 godzin i następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w mieszaninie woda/eter, nasycono węglanem potasu. Fazę organiczną obrabiano w zwykły sposób, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 97/3). Otrzymany związek przekształcono w postać chlorowodorku w zwykły sposób. Otrzymany produkt krystalizował z mieszaniny 5% acetonitrylu w eterze.
Temperatura topnienia: 105-110°C.
Mikroanaliza elementarna:
% wyliczony % stwierdzony P r z y k ł a d 3.
C
41,65
41,68
H
7,89
7,88
N
13,88
13,93
Cl
17,56
18,25
Chlorowodorek octanu (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklpropylu
Produkt otrzymano według procedury z przykładu 1 stosując jako substrat związek z wytwarzania B.
Temperatura topnienia: 148-150°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl
% wyliczony 46,80 7,85 7,80 19,83
% stwierdzony 46,67 7,82 7,50 19,97
P r z y k ł a d 4. Chlorowodorek metylokarbaminianu (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropylu Produkt otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie 2, stosując jako substrat związek z wytwarzania B.
Temperatura topnienia: 158-160°C.
Mikroanaliza elementarna:
C
42,60
42,54
N
14,19
13,97
H
7,81
7,69 % wyliczony % stwierdzony P r z y k ł a d 5.
Cl
17,96 18,09
Chlorowodorek (±)-trans-2-[(benzyloksy)metylo]-N,N-dimetylocyklopropanoaminy Roztwór ochłodzony do 5°C 7 g związku z wytwarzania C w 140 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 60 ml 65% roztworu Red-Al® w toluenie mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C i przez 16 godzin w temperaturze otoczenia i następnie ochłodzono do 0°C i hydrolizowano. Następnie roztwór rozcieńczono eterem, filtrowano i rozdzielono, a fazę organiczna zatężono. Pozostałość przekształcono w chlorowodorek w konwencjonalny sposób uzyskując spodziewany produkt.
Temperatura topnienia: 118-120°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl
% wyliczony 64,59 8,34 5,79 14,66
% stwierdzony 64,14 8,46 5,78 14,54
P r z y k ł a d 6. Chlorowodorek (±)-cis-2-[(benzyloksy)metylo]-N,N-dimetylocyklopropanoaminy
Produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 5, stosując jako substrat związek z wytwarzania D. Temperatura topnienia: 90-92°C.
PL 202 459 B1
Mikroanaliza elementarna:
% wyliczony % stwierdzony P r z y k ł a d 7
C H N Cl
64,59 8,34 5,79 14,66
64,35 8,07 5,84 14,84
Chlorowodorek octanu (±)-trans-[2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu
Etap 1: Chlorowodorek (±)-trans-[2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metanolu.
1,2 g sodu dodano porcjami do roztworu 4 g związku z przykładu 5 w 200 ml skroplonego ciekłego amoniaku. Po 3 godzinach dodano 100 ml eteru i następnie 5 ml etanolu. Mieszanie prowadzono przez 16 godzin i mieszaninę następnie zatężono i roztworzono w dichlorometanie. Fazę organiczną obrabiano w znany sposób i następnie odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 90/10) dała spodziewany produkt, który przekształcono w postać chlorowodorku. Temperatura topnienia: 88-90°C.
Etap 2: Chlorowodorek octanu (±)-trans-[2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 1, stosując jako substrat związek z etapu 1.
Temperatura topnienia: 144-146°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl
% wyliczony 49,61 8,33 7,23 18,31
% stwierdzony 49,58 8,34 7,11 18,09
P r z y k ł a d 8. Chlorowodorek octanu (±)-cis-[2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu Etap 1: Chlorowodorek (±)-cis-[2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metanolu.
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie 1 przykładu 7, stosując jako substrat związek z przykładu 6.
Temperatura topnienia: 112-114°C.
Etap 2: Chlorowodorek octanu (±)-cis-[2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu.
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie 1, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Temperatura topnienia: 108-110°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl
% wyliczony 49,61 8,33 7,23 18,31
% stwierdzony 49,37 8,34 7,16 18,24
P r z y k ł a d 9. Chlorowodorek octanu (+)-trans-[2-(dimetyloamino)metylo]cyklopropylu Produkt otrzymano według sposobu opisanego przykładzie 1, stosując jako substrat związek wytwarzania E.
Temperatura topnienia: 100-105°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl
% wyliczony 49,61 8,33 7,23 18,31
% stwierdzony 49,32 8,37 7,11 18,26
P r z y k ł a d 10. Chlorowodorek octanu [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie 1, stosując jako substrat związek z wytwarzania F.
Temperatura topnienia: 100-102°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl
% wyliczony 49,61 8,33 7,23 18,31
% stwierdzony 49,27 8,37 7,16 18,28
P r z y k ł a d 11. Chlorowodorek dimetylokarbaminianu [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu Do roztworu 2,1 g związku z wytwarzania F w 20 ml pirydyny w obojętnej atmosferze dodano
1,95 g chlorku dimetylokarbamoilu i następnie po 48 godzinach w temperaturze otoczenia tę samą ilość reagentu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w dioksanie i następnie znowu zatężono, roztworzono w eterze i przemyto roztworem NaHCO3. Fazę organiczną ekstrahowano 0,1N roztworem HCl i fazę wodną doprowadzono do odczynu alkalicznego węglanem sodu i następnie ekstrahowano eterem. Fazy orPL 202 459 B1 ganiczne obrabiano w zwykły sposób i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 90/10) dała spodziewany produkt, który przekształcono w postać chlorowodorku.
Temperatura topnienia: 166-168°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl % wyliczony 48,54 8,60 12,58 15,92 % stwierdzony 48,55 8,53 12,22 15,61
P r z y k ł a d 12. Chlorowodorek octanu 1-[(dimetyloamino)metylo]cyklopropylu
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie 1, stosując jako substrat związek z wytwarzania G.
Temperatura topnienia: 166-170°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl
% wyliczony 49,61 8,33 7,23 18,31
% stwierdzony 49,52 8,46 7,21 18,88
P r z y k ł a d 13. Chlorowodorek octanu 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu
Produkt otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie 1, stosując jako substrat związek z wytwarzania H.
Temperatura topnienia: 79-81°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl % wyliczony 51,16 8,78 6,63 16,78 % stwierdzony 51,05 8,60 6,90 16,94
P r z y k ł a d 14. Fumaran dimetylokarbaminianu 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu W temperaturze 5°C roztwór 1,3 g zwią zku z wytwarzania H w 25 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 0,4 g wodorku sodu mieszano przez 10 minut w temperaturze 5°C, przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, a nastę pnie przez 2 godziny w temperaturze 40°C i ostatecznie doprowadzono do temperatury 5°C. Następnie dodano powoli 1,2 g chlorku dimetylokarbamoilu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i następnie przez 7 godzin w temperaturze 40°C i w końcu zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w dichlorometanie, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym (octan etylu) dała oczekiwany wyodrębniany produkt, który przekształcono w postać fumaranu w konwencjonalny sposób.
Temperatura topnienia: 148-149°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % wyliczony 53,15 7,65 8,86 % stwierdzony 52,71 7,52 8,56
P r z y k ł a d 15. Fumaran metylokarbaminianu 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu
0,63 g izocyjanianu metylu dodano do roztworu 1,3 g związku z wytwarzania H w 26 ml eteru ochłodzonego do 5°C i mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Dodawanie izocyjanianu metylu powtórzono trzy razy, kolejno z okresami ogrzewania w temperaturze wrzenia trwającymi 4 godziny. Po ustaniu reakcji mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 95/5) pozwoliła wyodrębnić spodziewany produkt, który przekształcono w fumaran według konwencjonalnych procedur.
Temperatura topnienia: 118-119°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % wyliczony 51,65 7,33 9,27 % stwierdzony 51,67 7,38 9,08
P r z y k ł a d 16. Chlorowodorek nikotynianu [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu
Roztwór 0,9 g chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego, 0,76 g związku z wytwarzania F i 0,06 g 4-dimetyloaminopirydyny w 15 ml pirydyny ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5 godzin i następnie zatężono pod obniżonym ciś nieniem. Pozostałość roztworzono w mieszaninie eteru i nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną poddano obróbce w konwencjonalny sposób i następ18
PL 202 459 B1 nie zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 97/3) pozwoliła na wyodrębnienie produktu, który przekształcono w postać chlorowodorku w konwencjonalny sposób.
Temperatura topnienia: > 130°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl % wyliczony 45,01 6,61 8,75 22,14 % stwierdzony 45,06 6,70 8,61 21,03
P r z y k ł a d 17. Chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[(3-pirydylometoksy)metylo]cyklopropanoaminy 1,32 g wodorku sodu dodano do roztworu 3,4 g związku z wytwarzania F w 55 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 45°C przez 1 godzinę i 30 minut i następnie doprowadzono do temperatury otoczenia przed ochłodzeniem do 0°C; dodano 0,036 moli chlorku 3-pikolilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, po czym 5 godzin w temperaturze 50°C i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w nasyconym roztworze węglanu sodu i następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną poddano obróbce w znany sposób i odparowano. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 97,5/2,5) dała spodziewany produkt, który przekształcono w chlorowodorek w konwencjonalny sposób.
Temperatura topnienia: 205-210°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl % wyliczony 51,62 7,22 10,03 25,40 % stwierdzony 51,72 7,22 9,78 25,46 P r z y k ł a d 18. Chlorowodorek N-metylo-1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoaminy Etap 1: N-metylo-{1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropylo}karbaminian tert-butylu.
4,7 ml azodikarboksylanu dietylu dodano do ochłodzonego do 0°C roztworu 7,9 g trifenylofosfiny w 80 ml tetrahydrofuranu. Po 45 minutach mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury otoczenia i dodano 2,9 g 3-hydroksypirydyny i 4 g związku z wytwarzania I zawieszonego w 40 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 24 godziny, mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i następnie dodano 100 ml 1N kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, alkalizowano dodatkiem stałego węglanu potasu i ponownie ekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne poddano obróbce w znany sposób i następnie odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 97/3) dała spodziewany produkt.
Etap 2: Chlorowodorek N-metylo-1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoaminy.
Roztwór zawierający 0,32 g związku otrzymanego w etapie 1 w 3 ml dioksanu i 3 ml 4N kwasu chlorowodorowego w dioksanie mieszano w temperaturze otoczenia i w obojętnej atmosferze i następnie rozcieńczono eterem. Fazę ciekłą następnie oddzielono, a pozostałość roztworzono w 25 ml etanolu. Roztwór zatężono do 2 ml i następnie rozcieńczono 20 ml eteru i mieszano. Utworzony osad odfiltrowano, przemyto i wysuszono otrzymując spodziewany wyodrębniony produkt.
Temperatura topnienia: 152-155°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl % wyliczony 46,82 6,52 10,92 27,64 % stwierdzony 46,83 6,48 10,68 27,68
P r z y k ł a d 19: Chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoaminy 1,07 g związku z przykładu 18 rozcieńczonego 1,2 ml wody dodano do ochłodzonego do 0°C roztworu 1,38 g kwasu mrówkowego, 1,12 ml 37% formaldehydu w wodzie i 0,15 ml destylowanej wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin i następnie ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 10 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano eterem. Fazę organiczną poddano obróbce w zwyczajny sposób i odparowano. Pozostałość roztworzono w etanolu, zatężono znowu i następnie rozcieńczono 20 ml eteru i 4 ml 4N roztworu kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, filtrowano, przemyto eterem i wysuszono, pozwalając na wyodrębnienie spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 215-220°C.
P r z y k ł a d 20. Dichlorowodorek N,N-dimetylo-1-[2-(3-pirydyloksy)etylo]cyklopropanoaminy
Roztwór zawierający 0,58 g soli sodowej 3-hydroksypirydyny w 5 ml sulfotlenku dimetylu i 0,46 g związku z wytwarzania J ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin i następnie doprowaPL 202 459 B1 dzono do temperatury otoczenia i roztworzono w mieszaninie eter/nasycony roztwór węglanu sodu. Po oddzieleniu fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i fazy organiczne przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu, następnie 10% roztworem chlorku litu. Po zatężeniu pozostałość roztworzono w 20 ml eteru i dichlorowodorek spodziewanego produktu otrzymano w konwencjonalny sposób.
Temperatura topnienia: 173-175°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N Cl % wyliczony 50,75 7,31 11,34 24,97 % stwierdzony 50,76 7,28 9,72 24,37
P r z y k ł a d 21. Chlorowodorek 4-({2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylo}sulfanylo)fenolu
Roztwór zawierający 0,4 g 90% 4-hydroksytiofenolu, 0,46 g związku z wytwarzania J w 10 ml dimetyloformamidu i 0,7 g węglanu potasu mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia i następnie rozcieńczono eterem.
Mieszaninę zakwaszono dodając 15 ml 1N kwasu chlorowodorowego i następnie rozdzielono. Fazę organiczną reekstrahowano 15 ml kwasu chlorowodorowego i fazy wodne alkalizowano i ekstrahowano octanem etylu.
Po wysuszeniu faz acetylowanych i ich zatężeniu pozostałość otrzymana odpowiadała spodziewanemu produktowi, który przekształcono w postać chlorowodorku w konwencjonalny sposób.
Temperatura topnienia: 193-195°C.
P r z y k ł a d 22. Dichlorowodorek 1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoaminy
Etap 1: 1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropylokarbaminian tert-butylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 1 przykładu 18, stosując jako substrat związek z wytwarzania K.
Temperatura topnienia: 112-114°C.
Etap 2: Dichlorowodorek 1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoaminy.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 2 przykładu 18, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Temperatura topnienia: 120-122°C.
P r z y k ł a d 23. Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-metylo-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy
Etap 1: metylo(1-{[(6-metylo-3-pirydyl)oksy]metylo}-cyklopropylo)karbaminian tert-butylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 1 przykładu 18, stosując jako substrat związek z wytwarzania I i 6-metylo-pirydyn-3-ol.
Temperatura topnienia: 62-64°C.
Etap 2: Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-metylo-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 2 przykładu 18, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Temperatura topnienia: 172-175°C.
P r z y k ł a d 24. Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-chloro-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy
Etap 1: metylo(1-{[(6-chloro-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropylo)karbaminian tert-butylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 1 przykładu 18, stosując jako substrat związek otrzymany w wytwarzaniu I i 2-chloro-5-hydroksypirydynę.
Temperatura topnienia: 70-72°C.
Etap 2: Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-chloro-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 2 przykładu 18, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Temperatura topnienia: 120-122°C.
P r z y k ł a d 25. Chlorowodorek N-{1-[(3-fluorofenoksy)metylo]cyklopropylo}-N-metyloaminy
Etap 1: metylo(1-{[(6-metylo-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropylo)karbaminian tert-butylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 1 przykładu 18, stosując jako substrat związek otrzymany w wytwarzaniu I i 3-fluorofenol.
Etap 2: Chlorowodorek N-{1-[(3-fluorofenoksy)metylo]cyklopropylo}-N-metyloaminy.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w etapie 2 przykładu 18, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Temperatura topnienia: 98-100°C.
PL 202 459 B1
P r z y k ł a d 26. Fumaran dimetylokarbaminianu 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]propylu Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 11, stosując jako substrat związek otrzymany w wytwarzaniu L.
Temperatura topnienia: 110-111°C.
P r z y k ł a d 27. Fumaran metylokarbaminianu 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]propylu Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 15, stosując jako substrat związek otrzymany w wytwarzaniu L.
Temperatura topnienia: 150-151°C.
P r z y k ł a d 28. Dichlorowodorek N-metylo-1-[(2-pirydylosulfanylo)metylo]cyklopropanoaminy Etap 1: Metylo-{1-[(2-pirydylosulfanylo)metylo]cyklopropylo}karbaminian tert-butylu.
1,75 g węglanu potasu dodano do roztworu 1,33 g 2-merkaptopirydyny i 2,65 g związku z wytwarzania M w 25 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną roztworzono w eterze, filtrowano i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan) dała oczekiwany wyodrębniony produkt.
Temperatura topnienia: 62-64°C.
Etap 2: Dichlorowodorek N-metylo-1-[(2-pirydylosulfanylo)metylo]cyklopropanoaminy.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 18 etap 2, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Temperatura topnienia: 174-178°C.
P r z y k ł a d 29. Dichlorowodorek N-metylo-1-[3-(3-pirydyloksy)propylo]cyklopropanoaminy Etap 1: Metylo-{1-[3-(3-pirydyloksy)propylo]cyklopropylo}karbaminian tert-butylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 18 etap 1, stosując jako substrat związek otrzymany w wytwarzaniu L.
Etap 2: Dichlorowodorek N-metylo-1[3-(3-pirydyloksy)propylo]cyklopropanoaminy.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 18 etap 2, stosując jako substrat związek otrzymany w etapie 1.
Temperatura topnienia: 118-120°C.
P r z y k ł a d 30. Dichlorowodorek N-metylo-1-[2-(3-pirydyl)etylo]cyklopropanoaminy Etap 1: Metylo-{1-[(Z)-2-(3-pirydylo)etenylo]cyklopropylo}karbaminian tert-butylu.
24,7 g produktu otrzymanego w wytwarzaniu O dodano do mieszaniny zawierającej 6,5 g tertbutanolanu potasu w 100 ml sulfotlenku dimetylu. Po mieszaniu przez 1 godzinę, dodano 5,5 g produktu otrzymanego w etapie 1 wytwarzania L w 20 ml sulfotlenku dimetylu. Po 1 godzinie i 30 minutach reakcji mieszaninę rozcieńczono eterem i dodano 120 ml wody. Fazy organiczne ekstrahowano 1N kwasem chlorowodorowym i następnie traktowano w zwykły sposób. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 97/3) dała wyodrębniony oczekiwany produkt.
Etap 2: Metylo-{1-[2-(3-pirydylo)etylo]cyklopropylo}karbaminian tert-butylu.
5,1 g produktu otrzymanego w etapie 1 rozpuszczonego w 120 ml metanolu uwodorniano w obecności 1 g 10% palladu na węglu (20°C, 1 bar, 3 godziny). Katalizator odfiltrowano i przemyto metanolem, zatężanie do sucha i suszenie w temperaturze 45°C przy ciśnieniu 0,5 torów dało pożądany produkt.
Etap 3: Dichlorowodorek N-metylo-1-[2-(3-pirydylo)etylo]cyklopropanoaminy.
ml 4N kwasu chlorowodorowego w dioksanie dodano do mieszaniny zawierającej 4,4 g produktu otrzymanego w etapie 2 w 20 ml dioksanu. Mieszanie prowadzono przez 4 godziny w temperaturze 20°C i następnie dodano 20 ml eteru. Obserwowano krystalizację. Kryształy odfiltrowano, przemyto eterem i suszono w temperaturze 50°C przy ciśnieniu 0,5 torów co umożliwiło uzyskanie spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 202-205°C.
P r z y k ł a d 31. Fumaran N-metylo-1-[(Z)-2-(3-pirydylo)etenylo]cyklopropanoaminy ml 4N kwasu chlorowodorowego w dioksanie dodano do mieszaniny zawierającej 2,3 g produktu otrzymanego w w etapie 1 przykładu 30 rozpuszczonego w 12 ml dioksanu. Mieszanie prowadzono przez 4 godziny w temperaturze 20°C, dodano 30 ml eteru i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Utworzył się osad i fazę supernatantu oddzielono. Pozostałość roztworzono w wodnym roztworze węglanu sodu i następnie ekstrahowano kilka razy eterem. Połączone fazy eterowe suszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i dodano 1,2 g kwasu fumarowego rozpuszczonego w etanolu, co umożliwiło wydzielenie produktu. Od razu gdy kryształy powstały, odfiltrowano je i przemyto eterem.
Temperatura topnienia: 116-118°C.
PL 202 459 B1
P r z y k ł a d 32: Fumaran dimetylokarbaminianu [1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metylu
0,62 g wodorku sodu dodano do roztworu 1,98 g produktu z wytwarzania P w 40 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze 5°C, przez 1 godzinę w temperaturze 20°C i przez 2 godziny w temperaturze 40°C i następnie ochłodzono do temperatury 5°C i dodano 1,8 g chlorku dimetylokarbamoilu rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną sprowadzono do temperatury otoczenia przez 20 godzin i następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w dichlorometanie i poddano obróbce w znany sposób. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 97/3) pozwoliła uzyskać spodziewany wyodrębniony produkt, który przekształcono w fumaran przez dodanie 0,95 g kwasu fumarowego.
Temperatura topnienia: 123-124°C.
P r z y k ł a d 33. Chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[2-(3-pirydylo)etylo]cyklopropanoamina 1,5 g związku z przykładu 30 rozpuszczono w 10% wodnym roztworze węglanu sodu; mieszaninę następnie ekstrahowano eterem, suszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. 1,17 ml formolu i 1,4 3 g kwasu mrówkowego w temperaturze 5°C dodano do otrzymanej pozostałości, po czym 0,15 ml wody. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, ochłodzono do 5°C i następnie alkalizowano dodatkiem 4N roztworu wodorotlenku sodu. Ekstrakcja eterem, następnie odparowanie fazy wodnej pozwoliło na otrzymanie pozostałości, którą roztworzono w mieszaninie 20 ml eteru i 3 ml dioksan/4N kwas chlorowodorowy. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono 50 ml eteru i mieszano przez 20 godzin, następnie filtrowano i suszono pozwalając na wyodrębnienie spodziewanego produktu.
Temperatura topnienia: 200-203°C.
P r z y k ł a d 34. Fumaran 3-{[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metoksy}pirydyny
15,2 g azodikarboksylanu diizopropylu wprowadzono kroplami w temperaturze -15°C do mieszaniny zawierającej 19,7 g trifenylofosfiny i 300 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę następnie ochłodzono do -20°C, następnie dodano małymi porcjami 4,95 g 3-hydroksypirydyny rozpuszczonej w 25 ml tetrahydrofuranu, a następnie 7,06 g związku z wytwarzania P rozpuszczonego w 25 ml tetrahydrofuranu. Po 20 godzinach w temperaturze -20°C mieszaninę zatężono do sucha i do pozostałości dodano cykloheksan. Po filtracji i zatężeniu filtratu, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/etanol: 85/15) i otrzymano spodziewany produkt, który przekształcono w postać fumaranu działając etanolowym roztworem kwasu fumarowego.
Temperatura topnienia: 118-120°C.
P r z y k ł a d 35. Fumaran N-metylo-1-[2-3(-pirydyloksy)etylo]cyklopropanoaminy Etap 1: Metylo-{1-[2-(3-pirydyloksy)etylo]cyklopropylo}karbaminian tert-butylu.
Do roztworu 1,7 g trifenylofosfiny i 0,6 g 3-hydroksypirydyny w 25 ml tetrahydrofuranu dodano kolejno 1,3 g związku z wytwarzania Q i 1,35 g azodikarboksylanu diizopropylu. Po 20 godzinach reakcji w temperaturze otoczenia mieszaninę zatężono i następnie roztworzono w eterze i ekstrahowano 1N kwasem chlorowodorowym. Po zwykłej obróbce fazy organiczne odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/tetrahydrofuran: 97/3) dała spodziewany produkt.
Etap 2: Fumaran N-metylo-1-[2-3(-pirydyloksy)etylo]cyklopropanoaminy.
Roztwór składający się z 1,2 g produktu otrzymanego w etapie 1 rozpuszczonego w 5 ml dioksanu i 4 ml 4N kwasu chlorowodorowego w dioksanie mieszano przez 20 godzin w temperaturze otoczenia i następnie dodano 10 ml eteru. Utworzony osad oddzielono, roztworzono w 15 ml wody i alkalizowano dodając węglan potasu. Fazę wodną następnie ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne poddano zwykłej obróbce, co po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem dało spodziewany produkt, który przekształcono w postać fumaranu działając etanolowym roztworem kwasu fumarowego.
Temperatura topnienia: 110-112°C.
P r z y k ł a d 36. Chlorowodorek dimetylokarbaminianu 2-[1-(metyloamino)cyklopropylo]etylu Etap 1: Dimetylokarbaminian 2-{1-[(tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]cyklopropylo}etylu. Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 11, stosując jako substrat związek z wytwarzania Q.
Etap 2: Chlorowodorek dimetylokarbaminianu 2-[1-(metyloamino)cyklopropylo]etylu.
Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 18 etap 2, stosując jako substrat związek otrzymany w poprzednim etapie.
Temperatura topnienia: 104-108°C.
PL 202 459 B1
P r z y k ł a d 37. Fumaran dimetylokarbaminianu 2-[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]etylu
Produkt otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 36, stosując jako substrat związek otrzymany w wytwarzaniu R.
Temperatura topnienia: 108-110°C.
Badania farmakologiczne związków według wynalazku 125
P r z y k ł a d 38. Przesunięcie wiązania [ I]-a-bungarotoksyny na receptorach nikotynowych elektrycznego organu drętwej ryby
Badanie, prowadzone według sposobu opisanego w J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631 było skierowane na oszacowanie powinowactwa związków niniejszego wynalazku do receptorów nikotynowych typu „mięśniowego”.
Błony (1-5 μg/ml) narządu eklektycznego drętwej ryby inkubowano (1 godzina, 22°C) w obecności serii stężeń (0,01-10 μM) każdego związku według wynalazku (rozcieńczone z 10 mM roztworu
125 podstawowego w DMSO) w obecności [ I]-a-bungarotoksyny (S. A.: 7,4 TBq/mmol : 0,2 nM) w buforze Krebsa (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) z 0,01% BSA; końcowa objętość: 500 pi. Niespecyficzne wiązanie określono inkubując błony w obecności α-bungarotoksyny (1 μΜ).
Wyniki wskazują, że do stężenia 10 μΜ związki według niniejszego wynalazku nie mają znacznego powinowactwa do receptorów nikotynowych typu „mięśniowego”.
P r z y k ł a d 39. Przesunięcie wiązania [3H]-epibatydyny na receptorach nikotynowych komórek IMR32
Badanie prowadzone według sposobu opisanego w Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287 skierowane było na określenie powinowactwa związków według wynalazku do receptorów nikotynowych typu „zwojowego”( American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138).
Błony (250 pg/ml) komórek neuroblastoma IMR-32 inkubowano (2 godziny, 20°C) w obecności serii stężeń (0,01-10 μΜ) każdego związku według wynalazku (rozcieńczone z podstawowego roztworu 10 mM w DMSO) i (±)-[3H]-epibatydyny (S. A.: 2464 GBq/mmol : 1,5 nM) w buforze fosforanowym (NaH2PO4 20 mM, pH 7,4); końcowa objętość: 250 pl. Niespecyficzne wiązanie określono przez inkubowanie błon w obecności 300 μΜ (-)nikotyny.
Wyniki wskazują, że do stężenia 10 μΜ związki według niniejszego wynalazku nie mają znacznego powinowactwa do receptorów typu „zwojowego”.
P r z y k ł a d 40. Przesunięcie wiązania [3H]-oksotremoryny-M na receptorach muskarynowych mózgu szczura
Badanie prowadzone sposobem opisanym w Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438 nakierowane było na określenie powinowactwa związków niniejszego wynalazku do receptorów muskarynowych.
Błony (250 μg/ml) mózgu szczura inkubowano (2 godziny, 20°C) w obecności serii stężeń (0,01-10 μΜ) każdego związku według wynalazku (rozcieńczone z podstawowego roztworu 10 mM w DMSO) i ([3H]-oksotremoriny-M (S. A.: 3174 GBq/mmol : 2 nM) w buforze fosforanowym (NaH2PO4 20 mNI, pH 7,4); końcowa objętość: 250 μΚ Niespecyficzne wiązanie określono przez inkubowanie błon w obecności atropiny (1 μΜ). Powinowactwo związków według niniejszego wynalazku do receptorów muskarynowych scharakteryzowano przez określenie Ki. Wyniki wskazały, że aż do stężenia 10 uM większość związków według wynalazku nie ma powinowactwa do receptorów muskarynowych.
Pewne związki według wynalazku mają K rzędu 10 uM.
125
P r z y k ł a d 41. Przesunięcie wiązania [ I]-a-bungarotoksyny na receptorach nikotynowych „typu α7” mózgu szczura
Badanie prowadzone według metody opisanej w Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436 nakierowane było na określenie powinowactwa związków według wynalazku do centralnych receptorów nikotynowych typu α7.
Błony (1000 μg/ml) mózgu szczura inkubowano (5 godzin, 37°C) w obecności serii stężeń (0,01-10 μΜ) każdego związku według wynalazku (rozcieńczone z podstawowego roztworu 10 mM w DMSO) i [125I]-a-bungarotoksyny (S. A.: 7,4 TBq/mmol : 1 nM) w buforze Krebsa (Tris-HCl 50γτιΜ, KCl 5mM, MgCl2 1 mN, CaCl2 2 mN, NaCl 100 mNI, pH 7,4) z 0,05% BSA; końcowa objętość: 500 μΙ Niespecyficzne wiązanie określono przez inkubowanie błon w obecności α-bungarotoksyny (1 μΜ). Powinowactwo związków według wynalazku do receptorów nikotynowych typu α7 scharakteryzowano przez określenie Ki.
PL 202 459 B1
Wyniki wskazały, że aż do stężenia 10 μM większość związków według wynalazku nie ma powinowactwa do centralnych receptorów nikotynowych typu α7. Pewne związki według wynalazku mają Ki rzędu 10 μM.
P r z y k ł a d 42. Przesunięcie wiązania [3H]-cytysyny na receptorach nikotynowych „typu α4β2” mózgu szczura
Badanie prowadzone według metody opisanej w Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12 nakierowane było na określenie powinowactwa związków według wynalazku do centralnych receptorów nikotynowych typu α4β2.
Błony (250 μg/ml) mózgu szczura inkubowano (2 godziny, 20°C) w obecności serii stężeń (0,01-10 μM) każdego związku według wynalazku (rozcieńczone z podstawowego roztworu 10 mM w DMSO) i [3H]-cytysyny (S. A.: 1184 GBq/mmol : 2 nM) w buforze fosforanowym (NaH2PO4 20 mM, pH 7,4); końcowa objętość: 250 pl. Niespecyficzne wiązanie określono przez inkubowanie błon w obecności 10 μΜ (-)nikotyny. Powinowactwo związków według wynalazku do centralnych receptorów nikotynowych typu cc4p2 scharakteryzowano przez określenie Ki.
Wyniki wskazały, że związki według wynalazku mają silne powinowactwo do centralnych receptorów nikotynowych typu α4β2, rzędu 10-100 nM.
Te wyniki jak również wyniki otrzymane w przykładach 39 do 42 wskazują, że związki niniejszego wynalazku są mocnymi centralnymi Ugandami nikotynowymi, które są specyficzne względem receptorów typu α4β2.
P r z y k ł a d 43. Pomiary in vivo uwalniania acetylocholiny za pomocą mikrodializy wewnątrzkorowej u przytomnego szczura Wistar
Układowe podawanie nikotyny i agonistów nikotyny powoduje wzrost, in vivo, acetylocholiny w różnych częściach mózgu (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eor. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Sondę do mikrodializy implantowano w środkowej przedczołowej korze samców szczurów Wistar. Po sześciu albo siedmiu dniach po implantowaniu sondy zostały oblane roztworem Ringers'a (NaCl 147 mM, KCl 2,7 mM, CaCl2 1,2 mM, MgCl2 1 mM, neostygmina 20 nM) przy szybkości przepływu 1 pl/min, zwierzę mogło się poruszać. Po 2 godzinach w klatkach zwierząt produkt poddawany testowi podano drogą wewnątrzotrzewnową. Grupa zwierząt kontrolnych otrzymała rozpuszczalnik stosowany do produktu. Dializaty (30 pl) zebrano co 30 minut w ciągu 4 godzin aby zmierzyć ekstra-synaptyczne korowe stężenia acetylocholiny za pomocą HPLC z detekcją amperometryczną. Wyniki przedstawiono w pg acetocholina/dializat, a porównania między grupami prowadzono za pomocą analizy wariancji stosując 2 współczynniki (obróbka x czas) z pomiarami powtarzanymi w czasie.
Otrzymane wyniki wskazały, że związki niniejszego wynalazku powodują wzrost, in vivo, korowe uwalnianie acetylocholiny w sposób zależny od dawki (+74% do + 138%) dla dawki od 0,3 do 3 mg/kg IP, wskazując właściwość agonisty - α4β2 związków według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 44. Choroby brzucha wywołane przez fenylo-p-benzochinon (PBQ) u myszy NMRI
Podanie wewnątrzotrzewnowe alkoholowego roztworu PBQ powoduje skurcze brzucha u myszy (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Skurcze charakteryzowały się powtórzonymi zwężeniami układu mięśniowego brzucha, którym towarzyszyły wydłużenia tylnych nóg. „Most analgesics antagonise those abdominal cramps” - Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). W czasie t = 0 minut, zwierzęta ważono i badany związek podano drogą IP. Grupie zwierząt kontrolnych podano rozpuszczalnik używany do związków. W czasie t = 30 minut roztwór alkoholowy PBQ (0,2%) podano drogą IP w objętości 0,25 ml/mysz. Bezpośrednio po podaniu PBQ zwierzęta umieszczono w cylindrach z pleksiglasu (L = 19,5 cm; I.D. = 5 cm). Od czasu t = 35 minut do t = 45 minut obserwowano reakcje zwierząt i prowadzący badania notował całkowitą liczbę skurczów brzucha na zwierzę. Wyniki wyrażono jako procentowe inhibitowanie liczby skurczów mierzonych u zwierząt kontrolnych, przy aktywnej dawce związków badanych.
Otrzymane wyniki pokazały inhibicję od 50 do 80% dla aktywnych dawek od 3 do 20 mg/kg IP, które wskazuje, że związki według wynalazku mają właściwości przeciwbólowe.
P r z y k ł a d 45. Społeczna identyfikacja u szczura Wistar
Początkowo opisany w 1982 r (J. Comp. Physiol., 1982,96, 1000-1006) test społecznej identyfikacji często był proponowany przez różnych autorów (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) do badania efektów percepcji pamięciowej nowych związków.
Test jest oparty na naturalnym wyrażeniu pamięci węchowej szczura i jego naturalnej tendencji do zapominania i pozwała na oszacowanie zapamiętywania przez rozpoznanie młodego zwierzęcia przez
PL 202 459 B1 dorosłego szczura. Młody szczur (21 dni) wzięty przypadkowo umieszczony został na 5 minut w klatce dorosłego szczura. Za pomocą urządzenia wideo badacz obserwował zachowanie odnoszące się do społecznej identyfikacji dorosłego szczura i mierzył całkowite trwanie. Następnie młodego szczura usunięto z klatki dorosłego szczura i umieszczono w jego własnej klatce aż do drugiego wprowadzenia. Dorosłemu szczurowi podano badany związek i po dwóch godzinach znowu skontaktowano z młodym szczurem na 5 minut. Zachowanie związane ze społeczną identyfikacją obserwowano znowu i mierzono czas jego trwania. Kryterium oceny była różnica (T2-T1) wyrażona w sekundach pomiędzy czasami „rozpoznania” w dwóch spotkaniach.
Otrzymane wyniki dały różnicę (T2-T1) od -31 do -45 s dla dawek od 1 do 3 mg/kg IP, co wskazuje, że związki według wynalazku bardzo podwyższają zapamiętywanie nawet przy małych dawkach.
P r z y k ł a d 46. Rozpoznawanie przedmiotu u szczura Wistar
Test rozpoznawania obiektu u szczura Wistar (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) został oparty na spontanicznej aktywności zwierzęcia do poszukiwania i ma charakterystyki pamięci epizodycznej u ludzi. Ten test pamięciowy jest czuły na starzenie (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) i na cholinergiczne zaburzenie czynności (Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283) i jest oparty na różnicach w poszukiwaniu dwóch obiektów jednej rodziny naprawdę jednakowych kształtów, innego nowego. Przed testem zwierzęta przyzwyczajono do otoczenia (ogrodzenie bez obiektu). Podczas pierwszej sesji szczury umieszczono (3 minuty) w ogrodzeniu, w którym były dwa identyczne obiekty. Czas poszukiwania mierzono dla każdego przedmiotu. Podczas drugiej sesji (3 minuty), 24 godziny później, jeden z dwóch obiektów został zastąpiony nowym obiektem. Czas szukania mierzono dla każdego obiektu. Kryterium oceny była różnica, Delta, wyrażona w sekundach, pomiędzy czasem szukania w przypadku nowego obiektu i czasem szukania podobnego obiektu w czasie drugiej sesji. Zwierzęta kontrolne, którym uprzednio podano nośnik doustnie 60 minut przed sesją, szukały podobny obiekt i nowy obiekt w identyczny sposób, co wskazywało, że obiekt wprowadzony wcześniej został zapomniany. Zwierzęta, którym podano związek, ułatwiający rozpoznawanie pamięciowe wybierały szukanie nowego obiektu co wskazywało, że obiekt wprowadzony wcześniej został zapamiętany.
Otrzymane wyniki wykazują różnicę Delta rzędu 6 sekund dla dawek od 0,3 do 1 mg/kg PO, co wskazuje, że związki według wynalazku znacznie podwyższają zapamiętywanie nawet przy małych dawkach.
P r z y k ł a d 47. Skład kompozycji farmaceutycznej dla 1000 tabletek, z których każda zawiera mg aktywnego składnika
Związek z przykładu 18 10 g
Hydroksypropylometyloceluloza 10 g
Skrobia pszenicy 15 g
Laktoza 90 g
Stearynian magnezu 2 g

Claims (16)

1. Związki cyklopropanowe dipodstawione o wzorze 1, w którym p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 1 włącznie, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3 włącznie,
R1 i R2 jednakowe lub różne, każdy niezależnie oznacza grupę wybraną z atomu wodoru, liniowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej lub R1 + R2 tworzy razem z atomem azotu niosącym je grupę pirolidynylową,
X oznacza grupę wybraną z atomu tlenu, siarki, grupy -CH=CH-, metylenu,
Y oznacza grupę wybraną z fenylu ewentualnie podstawionego grupą hydroksy, pirydylu ewentualnie podstawionego przez jeden lub większą ilość identycznych lub różnych grup wybranych z atomów fluorowca i liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilu, fenylo-(C1-C6)alkilu, w którym grupa alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, pirydylu-(C1-C6)alkilu, w którym grupa alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, -C(O)-A,
A oznacza grupę wybraną z liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilu, fenylu, pirydylu i NR3R4, przy czym R3 i R4, które mogą być jednakowe lub różne, każda oznacza grupę wybraną z atomu wodoru, liniowej lub rozgałęzionej grupy -(C1-C6)alkilowej, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą, z tym założeniem że:
PL 202 459 B1 ♦ w przypadku 1,1-dipodstawionych zwią zków o wzorze 1,
- p jest inne niż zero gdy X oznacza grupę metylenową, n ma wartość zero, Y oznacza grupę arylową lub heteroarylową, a R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę -(C1-C6)alkilową,
- p nie oznacza zero, gdy X oznacza grupę metylenową , n ma wartość zero, Y oznacza grupę acetylową, a R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C4)alkilową, ♦ w przypadku 1,2-dipodstawionych zwią zków o wzorze 1,
- R1 i R2 nie oznaczają jednocześ nie atomu wodoru, gdy p i n każ dy ma wartość zero i X-Y razem oznaczają grupę fenoksy (ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi grupami wybranymi z metoksy, dimetyloamino, chlorowca, metylu, trifluorometylu, nitro i amino), grupę fenylosulfanylową, grupę benzyloksylową, grupę benzylową lub grupę 2-fenyloetylową,
- R1 i R2 nie oznaczają jednocześnie grupy metylowej, gdy p i n każdy ma wartość zero i X-Y razem oznaczają grupę fenoksy (ewentualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chloru, trifluorometylu), grupę fenylosulfanylową lub grupę benzylową, a także z założeniem, że związki o wzorze 1 są inne niż następujące związki:
-(1-benzylocyklopropylo)metanoamina,
-(1-benzylocyklopropylo)-N,N-dimetylometanoamina,
-2-(fenoksycyklopropylo)metanoamina,
-2-(fenoksymetylo)-cyklopropanoamina,
-(N,N-dimetylo)-2-(acetoksymetylo)-cyklopropanometanoamina,
-N-{2-[2-(benzyloksy)etylo]cyklopropylo}-N,N-dimetyloamina.
2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2 włącznie, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne, każdy oznacza atom wodoru lub liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilową, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
4. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których X oznacza atom tlenu, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
5. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których Y oznacza grupę wybraną z -C(O)NR3R4, gdzie R3 i R4 mają znaczenia podane dla wzoru 1, acetylu, -C(O)-heteroarylu, fenylo-(C1-C6)alkilu, w którym część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona i pirydylu, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą .
6. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których Y oznacza grupę pirydylową, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą .
7. Zwią zki o wzorze 1 wedł ug zastrz. 1, którymi są związki o wzorze (1A), w którym n, p, X, Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
8. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, którymi są związki o wzorze (IB), w którym n, p, X, Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
9. Związki o wzorze (1B) według zastrz. 8, w których p oznacza 0 lub 1, n oznacza 0 lub 1, R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru albo liniow ą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, X oznacza atom tlenu i Y oznacza grupę wybraną z fenylo(C1-C6) alkilu, w którym część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, pirydylu i -C(O)-A, w którym A oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, mono(C1-C6)alkiloamino lub di(C1-C6)alkiloamino, część alkilowa (części alkilowe) są liniowe lub rozgałęzione, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
10. Związki o wzorze (1A) według zastrz. 7, w których p oznacza 0 lub 1, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3 włącznie, R1 i R2, które mogą być jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub tworzą z atomem azotu niosącym je grupę pirolidynylową, X oznacza tlenu, atom siarki lub grupę -CH=CH-, a Y oznacza grupę wybraną z fenylu (ewentualnie podstawionego grupą hydroksy, liniową lub rozgałęzioną grupą (C1-C6)alkilową lub atomem chlorowca), pirydylu, pirydylo(C1-C6)alkilu, w którym ugrupowanie alkilowe jest liniowe lub rozgałęzione (grupa pirydylowa w każdej z tych grup może być podstawiona grupą wybraną z atomu chlorowca i liniowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej) i -C(O)-A, gdzie A oznacza grupę wybraną z liniowej
PL 202 459 B1 lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej, liniowej lub rozgałęzionej mono (C1-C6)alkiloamino, liniowej lub rozgałęzionej di (C1-C6)alkiloamino i pirydylu, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
11. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, którymi są: metylokarbaminian 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu, dimetylokarbaminian 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu, dimetylokarbaminian [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, octan [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, octan 2-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]etylu, octan [1-(dimetyloamino)metylo]cyklopropylu, nikotynian [1-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu,
N,N-dimetylo-1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoamina,
N-metylo-1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoamina,
N,N-dimetylo-1-[(3-pirydylometoksy)metylo]cyklopropanoamina,
N,N-dimetylo-1-[2-(3-pirydyloksy)etylo]cyklopropanoamina,
4-({2-[1-dimetyloamino)cyklopropylo]etylo}sulfanylo)fenol, metylokarbaminian (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, metylokarbaminian (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, octan (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, octan (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropylu, octan (±)-cis-2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, octan (±)-trans-2-(dimetyloamino)cyklopropylo]metylu, (±)-cis-2-[(benzyloksy)metylo]-N,N-dimetyłocyklopropanoamina, (±)-trans-2-[(benzyloksy)metylo]-N,N-dimetylocyklopropanoamina, octan (±)-trans-2-[(dimetyloamino)metylo]cyklopropylu, dichlorowodorek 1-[(3-pirydyloksy)metylo]cyklopropanoamin,
Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-metylo-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy, Chlorowodorek N-metylo-1-{[(6-chloro-3-pirydyl)oksy]metylo}cyklopropanoaminy,
Chlorowodorek N-{1-[(3-fluorofenoksy)metylo]cyklopropylo}-N-metyloaminy, fumaran dimetylokarbaminianu 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]propylu, fumaran metylokarbaminianu 3-[1-(dimetyloamino)cyklopropylo]propylu,
Dichlorowodorek N-metylo-1-[(2-pirydylosulfanylo}metylo]cyklopropanoaminy,
Dichlorowodorek N-metylo-1-[3-(3-Dirydyloksy}propylo]cyklopropanoaminy,
Dichlorowodorek N-metylo-1-[2-(3-pirydylo)etylo]cyklopropanoaminy, fumaran N-metylo-1-[(Z)-2-(3-pirydylo)etenylo]cyklopropanoaminy, fumaran dimetylokarbaminianu [1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metylu,
Chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[2-(3-pirydylo) etylo]cyklopropanoaminy,
Fumaran 3-{[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]metoksy}pirydyny,
Fumaran N-metylo-1-[2-(3-pirydyloksy)etylo]cyklopropanoaminy,
Chlorowodorek dimetylokarbaminianu 2-[1-(metyloamino)cyklopropylo]etylu,
Fumaran dimetylokarbaminianu 2-[1-(1-pirolidynylo)cyklopropylo]etylu, ich izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
12. Sposób wytwarzania związków cyklopropanowych dipodstawionych o wzorze 1, znamienny tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się związek o wzorze (2), w którym G oznacza grupę chroniącą funkcyjne grupy hydroksylowe zwykle stosowane w syntezie organicznej, R oznacza atom wodoru lub liniową albo rozgałęzioną grupę alkilową (C1-C6), n1 oznacza 0 lub 1, które to związki o wzorze (2) są:
□ albo poddane reakcji z ciekł ym amoniakiem w obecnoś ci cyjanku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowym z wytworzeniem związków o wzorze (3), w którym G oznacza grupę chroniącą funkcyjne grupy hydroksylowe i n1 oznacza 0 lub 1, które to związki o wzorze (3) poddaje się działaniu dihalogenku w obecności zasady takiej jak wodorotlenek sodu z wytworzeniem związków o wzorze (4), w którym G i n1 mają wyżej podane znaczenia, pierwszorzędową grupę funkcyjną aminową związku o wzorze (4) selektywnie chroni się grupą zabezpieczającą G2, zwykle stosowaną w chemii organicznej taką jak grupa BOC (t-butoksykarbonylowa) z wytworzeniem związków o wzorze (5), w którym n1, G i G2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (5) sukcesywnie • poddaje się , w ś rodowisku zasadowym, dział aniu zwią zku o wzorze (6A), w którym R1 ma znaczenia podane dla wzoru (1) i L1 oznacza zwykłą grupę odszczepiającą syntezy organicznej,
PL 202 459 B1 • funkcyjną grupę aminową następnie odbezpiecza się, związki albo nie poddaje się dalszemu traktowaniu otrzymując w konsekwencji związki o wzorze (7A), w którym R1, n1 i G mają wyżej podane znaczenia, albo poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIB), w którym R2a ma to samo znaczenie co R2 zdefiniowane dla wzoru (1) z wyjątkiem znaczenia atomu wodoru i L1 ma wyżej podane znaczenia z wytworzeniem związku o wzorze (7B), w którym R1, R2a, n1 i G mają wyżej podane znaczenia, całość związków o wzorze (7A) i (7B) tworzących związki o wzorze (7), w którym n1, G, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, funkcyjną grupę hydroksylową związków o wzorze (7) odbezpiecza się i nastę pnie ♦ albo poddaje się dział aniu zwią zku o wzorze (8), w którym Y ma znaczenia podane dla wzoru (1) i L1 ma wyżej podane znaczenia z wytworzeniem związku o wzorze (1/a), który jest szczególnym przypadkiem związku o wzorze 1, w którym ni, Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru (1), ♦ albo reakcji z SOCI2 z wytworzeniem zwią zków o wzorze (9), w którym n1, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (9) poddaje się reakcji w środowisku zasadowym ze związkiem o wzorze (10), w którym Y1 oznacza grupę arylową, grupę arylo-(C1-C6)alkilową, w której ugrupowanie alkilowe jest liniowe lub rozgałęzione, grupę heteroarylową albo heteroarylo-(C1-C6)alkilową, w której ugrupowanie alkilowe jest liniowe lub rozgałęzione, z wytworzeniem związków o wzorze (1/b), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y1, n1, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, ♦ albo gdy n1 ma wartość 1 poddaje się działaniu konwencjonalnego środka utleniającego syntezy organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (11), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (11) albo poddaje się działaniu hydroksyloaminy o wzorze (12), w którym Y2 oznacza atom wodoru lub grupę Y1 zdefiniowaną wyżej z wytworzeniem związku o wzorze (1/c), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y2, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (1/c), w szczególnym przypadku gdy Y2 oznacza atom wodoru poddaje się działaniu związku o wzorze (14), w którym L1 ma wyżej podane znaczenia i Y3 oznacza grupę o wzorze -C(O)-A lub -C(S)-A jak zdefiniowano dla wzoru (1) z wytworzeniem związków o wzorze (1/d), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y3, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo poddaje się warunkom reakcji Wittig'a i następnie poddaje działaniu zwyczajnego środka redukującego syntezy organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (1/e), które są szczególnym przykładem związków o wzorze 1, w którym Y1, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo poddaje się działaniu związku o wzorze Ph3P=CHCO2Et, a następnie redukcji środkiem redukującym znanym z syntezy organicznej z wytworzeniem związku o wzorze (15), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (15) poddaje się działaniu związku o wzorze (8), jak określono wyżej z wytworzeniem związków o wzorze (1/f), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru (1), ♦ albo gdy n1 ma wartość 1 przekształca się w odpowiadające pochodne chlorowcowane w zwykłych warunkach chemii organicznej i następnie poddaje reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego w obecności sulfotlenku dimetylu z wytworzeniem związku o wzorze (16), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (16) przekształca się w ester w konwencjonalnych warunkach i następnie poddaje działaniu środka redukującego z wytworzeniem związków o wzorze (17A), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (17A) można poddać znowu, w sposób powtarzający, tej samej serii reakcji, które dają związki o wzorze (16) i (17A), aby otrzymać związki o wzorze (17B), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia i n3 oznacza liczbę całkowitą od 3 do 6 włącznie, całość związków o wzorze (17A) i (17B) tworzą związki o wzorze (18), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia i n2 oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 włącznie, które to związki o wzorze (18), albo poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Y-L1 jak opisano wyżej z wytworzeniem związków o wzorze (1/g), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y, n2, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo reakcji z S0Cl2 i następnie traktuje związkiem o wzorze (10) jak opisano wyżej z wytworzeniem związków o wzorze (1/h), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y1, n2, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, albo poddaje działaniu środka utleniającego, otrzymany aldehyd jako związek pośredni poddaje się reakcji z hydroksyloamina o wzorze (12) jak opisano wyżej i gdzie Y2 szczególnie oznacza atom wodoru i następnie, jeśli potrzeba, otrzymane związki poddaje się działaniu związku o wzorze (14), jak opisano wyżej z wytworzeniem związków o wzorze (1/i), które są szczególnym przypad28
PL 202 459 B1 kiem związków o wzorze 1, w którym R1, R2 i Y mają znaczenia podane dla wzoru (1) i n4 oznacza liczbę całkowitą mającą wartość (n2-1), gdzie n2 ma wyżej podane znaczenie, albo poddaje się, po działaniu środka utleniającego, warunkom reakcji Wittig'a i następnie poddaje się działaniu konwencjonalnym warunkom redukcyjnym syntezy organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (1/j), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym Y1, n4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, □ albo reakcji, w obecności Me3Al w nie polarnym rozpuszczalniku, ze związkiem o wzorze (19), w którym R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru (1) z wytworzeniem związków o wzorze (20), w którym n1, G, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (20) poddaje się działaniu środka redukującego zwykle używanego w syntezie organicznej z wytworzeniem związków o wzorze (21), w którym G, n1, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (21) można poddać całości reakcji jakim związki o wzorze (7) poddaje się aby uzyskać związki o wzorze (1/k), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, n, R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru (1), □ albo reakcji z chlorkiem tionylu, gdy R oznacza atom wodoru i następnie umieszcza w obecności diazometanu w wodnym środowisku z wytworzeniem związków o wzorze (22), w którym n1 i G mają wyżej podane znaczenia, które to związki o wzorze (22) można znowu poddać kilka razy tej samej serii reakcji z wytworzeniem związków o wzorze (23), w którym n1 i G mają wyżej podane znaczenia i p1 oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 włącznie, związki o wzorze (23) poddaje się reakcji z azydkiem difenylofosforylu, hydrolizuje i następnie traktuje związkiem o wzorze (6A), jak opisano wyżej z wytworzeniem związku o wzorze (24), w którym R1 ma znaczenia podane dla wzoru (1) i G, n1 i p1 mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (24) można poddać całości reakcji, którym związki o wzorze (7) poddaje się z wytworzeniem związków o wzorze (1/l), które są szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1, w którym X, Y, R1 i n mają znaczenia podane dla wzoru (1) i p1 ma znaczenia podane wyżej, całość związków o wzorze (1/a) do (1/l) stanowiących całość związków według wynalazku oczyszcza się, jeśli potrzeba, według konwencjonalnych technik oczyszczania, można je rozdzielać w ich różne izomery według konwencjonalnych technik rozdzielania i można je przekształcać, jeśli potrzeba, w sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera co najmniej jeden związek określony w zastrzeżeniach 1 do 11 sam lub w kombinacji z jednym lub większą ilością obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie akceptowalnych zaróbek lub nośników.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden aktywny składnik określony w zastrzeżeniach 1 do 11 do stosowania jako specyficzny ligand nikotynowy receptorów α4β2.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden aktywny składnik określony w zastrzeżeniach 1 do 11 do stosowania w leczeniu braku pamięci związanej ze starzeniem mózgu i z chorobami neurodestrukcyjnymi, a także do leczenia zaburzeń nastroju, syndromu Tourette, syndromu nadaktywności z brakiem uwagi, zaniechania tytoniu i bólu.
16. Kompozycja według zastrz.13, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden aktywny składnik określony w zastrzeżeniach 1 do 11 do stosowania w leczeniu braku pamięci związanej z chorobą Alzheimer'a, choroby Parkinson'a, choroby Pick'a, choroby Korsakoffa lub otępienia podkorowego i płatu czołowego.
PL348325A 2000-06-27 2001-06-27 Dipodstawione związki cyklopropanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające PL202459B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0008203A FR2810664B1 (fr) 2000-06-27 2000-06-27 Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348325A1 PL348325A1 (en) 2002-01-02
PL202459B1 true PL202459B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=8851706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348325A PL202459B1 (pl) 2000-06-27 2001-06-27 Dipodstawione związki cyklopropanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6943184B2 (pl)
EP (1) EP1170281B1 (pl)
JP (2) JP3720735B2 (pl)
KR (1) KR100450315B1 (pl)
CN (1) CN1176066C (pl)
AR (1) AR029537A1 (pl)
AT (1) ATE313524T1 (pl)
AU (1) AU777733B2 (pl)
BR (1) BR0102587A (pl)
CA (1) CA2351833C (pl)
DE (1) DE60115997T2 (pl)
DK (1) DK1170281T3 (pl)
EA (1) EA005185B1 (pl)
ES (1) ES2254344T3 (pl)
FR (1) FR2810664B1 (pl)
HK (1) HK1041605B (pl)
HU (1) HUP0102631A3 (pl)
MX (1) MXPA01006586A (pl)
NO (1) NO327882B1 (pl)
NZ (1) NZ512605A (pl)
PL (1) PL202459B1 (pl)
SI (1) SI1170281T1 (pl)
ZA (1) ZA200105300B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
FR2889187B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysusbstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2896800B1 (fr) * 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR100718472B1 (ko) * 2006-04-10 2007-05-18 김동현 걸레 세척장치
BRPI0922057A2 (pt) 2008-11-19 2015-12-15 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento dos transtorno cognitivos com (r)-7-cloro-n-(quiniclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida e sais farmeceuticamente aceitaveis do mesmo
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
RS56812B1 (sr) 2010-05-17 2018-04-30 Forum Pharmaceuticals Inc Farmaceutske formulacije koje sadrže kristalne oblike (r)-7-hloro-n-(kinuklidin-3-il)benzo(b)tiofen-2-karboksamid hidrohlorid monohidrata
WO2013169646A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
CN104119235B (zh) * 2014-07-30 2015-11-11 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种环丙基甲胺化合物及其制备方法
CA3018185C (en) * 2016-03-22 2020-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951461A (en) * 1959-11-17 1964-03-04 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to substituted 2-phenoxy-cyclopropylamines
FR1315433A (fr) * 1962-02-19 1963-01-18 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'amines cycliques
US3156725A (en) * 1962-04-18 1964-11-10 Smith Kline French Lab Substituted 2-phenoxy and phenylthio-cyclopropylamines
IN158970B (pl) * 1981-06-09 1987-02-28 Ici Plc
WO1996025160A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Novo Nordisk A/S The use of heterocyclic compounds
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines

Also Published As

Publication number Publication date
AU777733B2 (en) 2004-10-28
KR100450315B1 (ko) 2004-09-30
KR20020000844A (ko) 2002-01-05
CA2351833A1 (fr) 2001-12-27
FR2810664A1 (fr) 2001-12-28
NZ512605A (en) 2001-09-28
ZA200105300B (en) 2002-01-11
SI1170281T1 (sl) 2006-04-30
DK1170281T3 (da) 2006-05-01
NO327882B1 (no) 2009-10-12
EA200100597A3 (ru) 2002-04-25
FR2810664B1 (fr) 2004-12-24
EP1170281B1 (fr) 2005-12-21
PL348325A1 (en) 2002-01-02
JP2002069046A (ja) 2002-03-08
HUP0102631A2 (hu) 2002-05-29
CA2351833C (fr) 2006-07-18
CN1176066C (zh) 2004-11-17
EP1170281A1 (fr) 2002-01-09
US20050032845A1 (en) 2005-02-10
DE60115997T2 (de) 2006-10-26
US6943184B2 (en) 2005-09-13
ES2254344T3 (es) 2006-06-16
HK1041605A1 (en) 2002-07-12
EA005185B1 (ru) 2004-12-30
BR0102587A (pt) 2002-05-28
DE60115997D1 (de) 2006-01-26
NO20013206D0 (no) 2001-06-26
MXPA01006586A (es) 2002-03-20
AU5407501A (en) 2002-02-14
US20020022643A1 (en) 2002-02-21
ATE313524T1 (de) 2006-01-15
CN1330067A (zh) 2002-01-09
JP2005314431A (ja) 2005-11-10
JP3720735B2 (ja) 2005-11-30
NO20013206L (no) 2001-12-28
EA200100597A2 (ru) 2002-02-28
HUP0102631A3 (en) 2002-11-28
AR029537A1 (es) 2003-07-02
HK1041605B (zh) 2005-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005314431A (ja) １，１−及び１，２−ジ置換シクロプロパン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物
US6576762B2 (en) Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors
ZA200210207B (en) N-oxides as NK1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives.
JP2000509408A (ja) ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン
EP0808303B1 (en) 5-(4-subst.-piperidinyl-1)-3-aryl-pentanoic acid derivatives as tachykinin receptor antagonist
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
JP2001151754A (ja) ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
US6849624B2 (en) Aromatic and heteroaromatic substituted amides
EP1979321A1 (fr) Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene- et pyridinyloxyalkylene- cyclopropanamines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7388022B2 (en) Polysubstituted 1,1-pyridylaminocyclopropanamine compounds
EA011126B1 (ru) Новые многократно замещённые соединения 1,1-пиридилоксициклопропанамина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100627