ES2254344T3 - 1,1- y 1,2- ciclopropanos disustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

1,1- y 1,2- ciclopropanos disustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2254344T3
ES2254344T3 ES01401677T ES01401677T ES2254344T3 ES 2254344 T3 ES2254344 T3 ES 2254344T3 ES 01401677 T ES01401677 T ES 01401677T ES 01401677 T ES01401677 T ES 01401677T ES 2254344 T3 ES2254344 T3 ES 2254344T3
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): donde: p representa un número entero entre 0 y 6, ambos inclusive, n representa un número entero entre 0 y 6, ambos inclusive, R1 y R2, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, arilo y arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R1+R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un sistema monocíclico o bicíclico, saturado, de 3 a 10 eslabones y que contienen eventualmente un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, X representa un grupo seleccionado entre átomos de oxígeno, átomos de azufre, un grupo -CH=CH-, mmetileno, u grupo de fórmula -HC=N-O-y un grupo de fórmula -O-CH2-CH=CH- donde el átomo de oxígeno está unido a la parte Y de los compuestos de fórmula (I), Y representa un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, heteroarilalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -C(O)-A y -C(S)-A, donde A representa un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, heteroarilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado y NR3R4, donde R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo y arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R3+R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un sistema monocíclico o bicíclico de 3 a 10 carbonos, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.

Description

1,1- y 1,2-ciclopropanos disustituidos, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos ciclopropano 1,1- y 1,2-disustituidos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes desde un punto de vista farmacológico por su interacción específica con los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2, que encuentran su aplicación en el tratamiento de neuropatologías asociadas al envejecimiento cerebral, trastornos del humor, dolor y de la privación nicotínica.
El envejecimiento de la población debido al aumento de la esperanza de vida al nacimiento ha generado de forma paralela un considerable incremento de la incidencia de neuropatologías relacionadas con la edad y particularmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral y sobre todo de neuropatologías relacionadas con la edad son déficits de las funciones mnémicas y cognitivas que pueden conducir a la demencia. Está ampliamente demostrado que entre los diferentes neurotransmisores, la acetilcolina ocupa una lugar preponderante en las funciones de memoria y que las vías neuronales colinérgicas se destruyen dramáticamente en ciertas enfermedades neurodegenerativas o cuando existen déficits de activación en el envejecimiento cerebral. Por ello numerosos intentos terapéuticos han tratado de impedir la destrucción del neuromediador mediante la inhibición de la acetilcolina-esterasa o han buscado sustituir el neuromediador deficitario. En este último caso, los agonistas colinérgicos propuestos han sido de tipo muscarínico, específicos para los receptores post-sinápticos M1.
Recientemente, se ha demostrado que el efecto colinérgico relacionado con la enfermedad de Alzheimer afecta más a aquellas neuronas que portan los receptores nicotínicos que a las que portan los receptores muscarínicos (Schroder y Coll., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Bikhauser Boton, 1994, 181-185). Además, numerosos estudios han demostrado que la nicotina tiene propiedades facilitadoras de memoria (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191 y que estas propiedades se ejercen tanto sobre las funciones mnémicas (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97) como sobre las facultades de atención y vigilancia (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Por otro lado, la nicotina tiene efectos neuroprotectores frente a agentes excitotóxicos tal como el glutamato (Brain Res., 644, 181-187).
El conjunto de todo esto muy probablemente habrá que relacionarlo con los estudios epidemiológicos que han mostrado una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson en los sujetos fumadores. Además, varios estudios han puesto de manifiesto la importancia de la nicotina en el tratamiento de trastornos del humor tales como estados depresivos, ansiosos o esquizofrénicos. Por último, se ha mostrado que la nicotina presenta propiedades antálgicas. El conjunto de las propiedades terapéuticas de la nicotina, así como las descritas para otros agentes nicotínicos, está avalado por su actividad frente a los receptores centrales que difieren estructural y farmacológicamente de los receptores periféricos (músculo y ganglio). Los receptores centrales de tipo \alpha4\beta2 son los que mayor representación tienen en el sistema nervioso central y están implicados en la mayoría de los efectos terapéuticos de la nicotina (Life Sci., 1995, 56, 545-570).
Varios documentos tales como Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28 (12), 1953-1957 y 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046, o algunas patentes o solicitudes de patente como DE 36 08 727, EP 124 208 o WO 94/10158 describen y reivindican compuestos que comprenden una unidad ciclopropano 1,1- o 1,2-disustituido. Ninguna de estas referencias describen o sugieren para estos compuestos una actividad farmacológica específica respecto a receptores nicotínicos y más particularmente respecto a receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2, propiedad original de los compuestos descritos por la Firma solicitante. La patente WO 96/25160 describe compuestos azabiciclo derivados con una actividad farmacológica específica respecto a receptores nicotínicos colinérgicos. Por este motivo ningún elemento en la técnica anterior presagiaba las características específicas y sorprendentes de los productos reivindicados en la presente solicitud.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son nuevos y constituyen potentes ligandos nicotínicos selectivos del subtipo receptorial \alpha4\beta2 central. Por este motivo, son útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y demencias frontales y subcorticales, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad con déficits de atención, de privación nicotínica y de dolor.
Más particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde:
p
representa un número entero comprendido entre 0 y 6, ambos inclusive,
n
representa un número entero comprendido entre 0 y 6, ambos inclusive,
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, arilo y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{1}+R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un sistema monocíclico o bicíclico, saturado, de 3 a 10 eslabones y que contienen eventualmente un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
X
representa un grupo seleccionado entre átomos de oxígeno, átomos de azufre, un grupo -CH=CH-, metileno, un grupo de fórmula -HC=N-O- y un grupo de fórmula -O-CH_{2}-CH=CH- donde el átomo de oxígeno está unido a la parte Y de los compuestos de fórmula (I),
Y
representa un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, -C(O)-A y -C(S)-A, donde
A
representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{3}+R_{4} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un sistema monocíclico o bicíclico de 3 a 10 carbonos,
sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
\bulleten el caso de compuestos de fórmula (I) 1,1-disustituidos,
-
p es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n toma el valor cero, Y representa un grupo arilo o heteroarilo, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, bencilo, feniletilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo morfolino, tiomorfolino o un sistema cíclico carbonado saturado de 5 a 7 eslabones,
-
p es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n toma el valor cero, Y representa un grupo acetilo, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, fenilo, bencilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo piperidinilo o morfolino,
-
R_{1} y R_{2} no representan simultáneamente un grupo metilo:
\bullet
bien cuando p y n toman cada uno el valor 1, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un grupo seleccionado entre p-nitrobenzoilo, p-aminobenzoilo, p-clorofenilaminocarbonilo y acetilo,
\bullet
o bien cuando p toma el valor cero, n toma el valor 1, X representa un átomo de oxígeno o de azufre, e Y representa un grupo 2-quinolilo sustituido en posición tres por un grupo alquilo (C_{3}-C_{4}) lineal o ramificado, o fenilo,
-
Y no representa un grupo 1,2-benzoisoxazol-3-ilo cuando n toma el valor 1, p toma el valor cero y X representa un átomo de oxígeno,
\bulleten el caso de compuestos de fórmula (I) 1,2-disustituidos,
-
R_{1} y R_{2} no representan simultáneamente un átomo de hidrógeno cuando p y n toman cada uno el valor cero y X-Y representan juntos un grupo fenoxi (eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre metoxi, dimetilamino, átomos de halógeno, metilo, trifluorometilo, nitro y amino), fenilsulfanilo, benciloxi, bencilo o 2-feniletilo,
-
R_{1} y R_{2} no representan simultáneamente un grupo metilo, cuando p y n toman cada uno el valor cero y X-Y representan juntos un grupo fenoxi (eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de cloro y trifluorometilo), un grupo fenilsulfanilo o un grupo bencilo,
entendiéndose igualmente que los compuestos de fórmula (I) son diferentes de los compuestos siguientes:
-
(1-bencilciclopropil)metanoamina,
-
(1-bencilciclopropil)-N,N-dimetilmetanoamina,
-
2-(fenoxiciclopropil)metanoamina,
-
2-(fenoximetil)ciclopropanoamina,
-
(N,N-dimetil)-2-(acetoximetil)ciclopropanometanoamina,
-
N-{2-[2-(benciloxi)etil]ciclopropil}-N,N-dimetilamina.
Por grupo arilo se entiende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados.
Por grupo heteroarilo, se comprende un sistema monocíclico aromático o bicíclico de 5 a 12 eslabones, que contienen de uno a tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de los cuales uno de los ciclos, en el caso de un sistema bicíclico, tiene carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado, pudiendo cada uno de estos grupos estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes anteriormente definidos en el caso del grupo arilo.
De un modo general, los compuestos 1,1-disustituidos y 1,2-disustituidos se refieren, respectivamente, a aquellos compuestos que presentan una unidad
2
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc...
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales n es un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive.
De un modo ventajoso, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales p es un número entero que toma el valor 0 ó 1.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} preferentes según la invención son átomos de hidrógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados.
El sustituyente X preferente según la invención es un átomo de oxígeno.
Los sustituyentes Y preferentes según la invención son los grupos seleccionados entre -C(O)NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son como se han definido para la fórmula (I), acetilo, -C(O)-heteroarilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y heteroarilo. De un modo ventajoso, el grupo heteroarilo preferente en las definiciones de Y es el grupo piridinilo.
Según una variante ventajosa de la invención, los compuestos preferentes son aquellos compuestos de fórmula (I) 1,1-disustituidos que presentan la fórmula (IA):
3
en la cual n, p, X, Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I).
Según otra variante ventajosa de la invención, los compuestos preferentes son aquellos compuestos de fórmula (I) 1,2-disustituidos que presentan la fórmula (IB):
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual n, p, X, Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I).
De un modo particularmente ventajoso, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (IB) donde p representa 0 ó 1, n representa 0 ó 1, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un grupo seleccionado entre fenilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, piridinilo y -C(O)-A siendo A un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, la parte alquilo lineal o ramificada.
En otro modo muy interesante, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (IA) donde p representa 0 ó 1, n es un número entero comprendido entre 0 y 3, ambos inclusive, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo pirrolidinilo, X representa un átomo de oxígeno, azufre o un grupo -CH=CH- e Y representa un grupo seleccionado entre fenilo (eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un átomo de halógeno), piridinilo, piridinilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (estando el grupo piridinilo en cada uno de los grupos eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) y -C(O)-A donde A representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino lineal o ramificado, dialquil(C_{1}-C_{6})amino lineal o ramificado y piridinilo.
De un modo particularmente ventajoso, los compuestos preferentes de la invención son:
\sqbullet Metilcarbamato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etilo,
\sqbullet Dimetilcarbamato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etilo,
\sqbullet Dimetilcarbamato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metilo,
\sqbullet Acetato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metilo,
\sqbullet Acetato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etil,
\sqbullet Acetato de 1-[(dimetilamino)metil]ciclopropilo,
\sqbullet Nicotinato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metilo,
\sqbullet N,N-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet N-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet N,N-dimetil-1-[(3-piridinilmetoxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet N,N-dimetil-1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet 4-({2-[1-dimetilamino)ciclopropil]etil}sulfanil)fenol,
\sqbullet (\pm)cis-2-(dimetilamino)ciclopropil metilcarbamato,
\sqbullet (\pm)trans-2-(dimetilamino)ciclopropil metilcarbamato,
\sqbullet (\pm)cis-2-(dimetilamino)ciclopropil acetato,
\sqbullet (\pm)trans-2-(dimetilamino)ciclopropil acetato,
\sqbullet (\pm)cis-2-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato,
\sqbullet (\pm)trans-2-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato,
\sqbullet (\pm)cis-2-[(benciloxi)metil]-N,N-dimetilciclopropanoamina,
\sqbullet (\pm)trans-2-[(benciloxi)metil]-N,N-dimetilciclopropoanamina,
\sqbullet (\pm)trans-2-[(dimetilamino)metil]ciclopropil acetato,
\sqbullet Diclorhidrato de 1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-metil-3- piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de N-{1-[(3-fluorofenoxi)metil]ciclopropil}-N-metilamina,
\sqbullet Fumarato de 3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]propil dimetilcarbamato,
\sqbullet Fumarato de 3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]propil metilcarbamato,
\sqbullet Diclorhidrato de N-metil-1-[(2-piridinilsulfanil)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Diclorhidrato de N-metil-1-[3-(3-piridiniloxi)propil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Diclorhidrato de N-metil-1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Fumarato de N-metil-1-[(Z)-2-(3-piridinil)etenil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Fumarato de [1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metil dimetilcarbamato,
\sqbullet Clorhidrato de N,N-dimetil-1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Fumarato de 3-{[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metoxi}piridina,
\sqbullet Fumarato de N-metil-1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de 2-[1-(metilamino)ciclopropil]etil dimetilcarbamato y
\sqbullet Fumarato de 2-[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]etil dimetilcarbamato.
Los isómeros así como las sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes forman parte integrante de la invención.
La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde G representa un grupo protector de las funciones hidroxilo clásico utilizado en síntesis orgánica, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y nI representa 0 ó 1,
compuestos de fórmula (II), que:
\bullet
O bien reaccionan con amoniaco líquido en presencia de un cianuro alcalino en un disolvente alcohólico para conducir a los compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual G representa un grupo protector de las funciones hidroxilo y nI representa 0 ó 1,
\newpage
compuestos de fórmula (III) que se tratan con un dihalógeno en presencia de una base como hidróxido sódico, para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
7
en la cual G y nI son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) en los cuales se protege selectivamente la función amina primaria con un grupo protector G_{2} clásico utilizado en química orgánica como el grupo BOC (t-butiloxicarbonilo), para conducir a los compuestos de fórmula (V):
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual nI, G y G_{2} son como los definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (V) que son seguida y sucesivamente:
-
tratados con un compuesto de fórmula (VIA), en medio básico:
(VIA)R_{1}-L_{1}
en la cual R_{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y L_{1} representa un grupo saliente usual de la síntesis orgánica,
-
luego se desprotege su función amina o bien luego no experimentan otro tratamiento y conducen entonces a los compuestos de fórmula (VIIA):
9
en la cual R_{1}, nI y G son como se han definido anteriormente,
o bien se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VIB):
(VIB)R_{2a}-L_{1}
donde R_{2a} tiene las mismas definiciones que R_{2}, tal como se ha definido en la fórmula (I), a excepción del valor átomo de hidrógeno, y L_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (VIIB):
10
donde R_{1}, R_{2a}, nI y G son como se han definido anteriormente,
\newpage
formando el conjunto de compuestos de fórmulas (VIIA) y (VIIB) los compuestos de fórmula (VII):
11
en la cual nI, G, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (VII) cuya función hidroxilo se desprotege y después:
\blacklozenge
o bien se tratan con un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)Y - L_{I}
en la cual Y es como se ha definido en la fórmula (I) y L_{I} es como se ha definido anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
donde nI, Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
\blacklozenge
o bien se hacen reaccionar con SOCl_{2} para conducir a los compuestos de fórmula (IX):
13
donde nI, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IX) que se hacen reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (X):
(X)Y_{1} - SH
en la cual Y_{1} representa un grupo arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo o heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1}, nI, R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que anteriormente,
\newpage
\blacklozenge
o bien se someten, en el caso en que nI tome el valor 1, a la acción de un agente oxidante clásico de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
15
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XI) que:
\ding{226}
o bien se tratan con una hidroxilamina de fórmula (XII):
(XII)H_{2}N - OY_{2}
en la cual Y_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo Y_{1} tal como se ha definido anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
16 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{2}, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, compuestos de fórmula (I/c) que, en el caso particular en que Y_{2} representa un átomo de hidrógeno, se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XIV):
(XIV)Y_{3} - L_{1}
en la cual L_{1} es como se ha definido anteriormente e Y_{3} representa un grupo de fórmula -C(O)-A o -C(S)-A tales como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
17
donde Y_{3}, R_{1} y R son como se han definido anteriormente,
\ding{226}
o bien se tratan bajo las condiciones de reacción de Wittig y luego se someten a la acción de un agente reductor clásico de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
18
donde Y_{1}, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
\newpage
\ding{226}
o bien se someten a la acción de un compuesto de fórmula Ph_{3}P=CH-CO_{2}Et y luego se reduce por la acción de un agente reductor de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
19 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XV) que se tratan con un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
20
donde Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
\blacklozenge
o bien se transforman, en el caso en que nI tome el valor de 1, en su derivado halogenado correspondiente según condiciones usuales de química orgánica, a continuación se hace reaccionar con un cianuro alcalino en presencia de dimetilsulfóxido, para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
21
en la cual R_{1}, R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XVI) que se transforman en éster según condiciones clásicas y luego se someten a un agente reductor para conducir a los compuestos de fórmula (XVIIA):
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XVIIA) que pueden ser sometidos de nuevo, y de forma repetitiva, a la misma serie de reacciones que han conducido a los compuestos de fórmulas (XVI) y (XVIIA), para conducir a los compuestos de fórmula (XVIIB):
23
donde R_{1}, R_{2} son como se han definido anteriormente y n_{3} es un número entero comprendido entre 3 y 6 ambos inclusive,
\newpage
el conjunto de los compuestos de fórmulas (XVIIA) y (XVIIB) forman los compuestos de fórmula (XVIII):
24
en la cual R_{1} y R_{2} son tales como se han definido anteriormente y n_{2} es un número entero comprendido entre 2 y 6 ambos inclusive,
compuestos de fórmula (XVIII) que:
\ding{226}
o bien reaccionan con un compuesto de fórmula Y-L_{1} tal como se ha descrito anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
25
donde Y, n_{2}, R_{1} y R_{2} son como se han descrito anteriormente,
\ding{226}
o bien reaccionan con SOCl_{2} y luego se tratan con un compuesto de fórmula (X) tal como se ha descrito anteriormente para conducir a los compuestos de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
26
donde Y_{1}, n_{2}, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito anteriormente,
\ding{226}
o bien se someten a la acción de un agente oxidante, el aldehído intermedio obtenido se hace entonces reaccionar con una hidroxilamina de fórmula (XII) tal como la descrita anteriormente donde Y_{2} representa específicamente un átomo de hidrógeno; a continuación, si se desea, los compuestos obtenidos se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XIV) tal como se ha descrito anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
27
en la cual R_{1}, R_{2} e Y son como se han definido en la fórmula (I) y n_{4} representa un número entero de valor (n_{2}-1) siendo n_{2} tal como se ha definido anteriormente,
\ding{226}
o bien se tratan, después de la acción de un agente oxidante, en condiciones de reacción de Wittig, y luego se tratan en condiciones de reducción clásica de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
28
donde Y_{1}, n_{4}, R_{1} y R_{2} son como se han descrito anteriormente,
\bullet
o bien reaccionan en presencia de Me_{3}Al en un disolvente apolar, con un compuesto de fórmula (XIX):
(XIX)HNR_{1}R_{2}
en la cual R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (XX):
29
en la cual n_{1}, G y R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XX) que se someten a la acción de un agente reductor clásico de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
30
en la cual G, n_{1}, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXI) que pueden ser sometidos al conjunto de reacciones a las cuales se someten los compuestos de fórmula (VII), para conducir a los compuestos de fórmula (I/k); caso particular de los compuestos de fórmula (I):
31 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, Y, n, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
\bullet
o bien reaccionan con cloruro de tionilo, en el caso en que R represente un átomo de hidrógeno, y luego se ponen en presencia de diazometano en medio acuoso, para conducir a los compuestos de fórmula (XXII):
32
en la cual n_{1} y G son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXII) que pueden de nuevo experimentar varias veces la misma serie de reacciones, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIII):
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual n_{1} y G son como se han definido anteriormente y p_{1} representa un número entero comprendido entre 2 y 6 ambos inclusive,
compuestos de fórmula (XXIII) que se hacen reaccionar con difenil fosforil azida, se hidrolizan y luego se tratan con un compuesto de fórmula (VIA) tal como se ha descrito anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIV):
34
en la cual R_{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y G, n_{1} y p_{1} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXIV) que pueden ser sometidos al conjunto de reacciones a las cuales se someten los compuestos de fórmula (VII), para conducir a los compuestos de fórmula (I/I), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R_{1} y n son como los definidos en la fórmula (I) y p_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos de fórmulas (I/a) a (I/I) el conjunto de compuestos de la invención, que son purificados, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden ser separados en sus diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que son transformados, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que en el caso de los compuestos de fórmula (XI), el aldehído no es estable cuando R_{1} y R_{2} representan ambos un grupo metilo.
Según una variante del procedimiento de preparación, algunos compuestos de la invención de fórmula (IA) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (a_{1}):
36
donde R representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
compuestos de fórmula (a_{1}) de los cuales una de las funciones éster se saponifica, y luego se someten a la acción de la azida difenilfosforilo y de metanol o terc-butanol, en un medio polar y aprótico, para conducir a los compuestos de fórmula (b_{1})
37
donde R es como se ha definido anteriormente y R_{10} representa un grupo metilo o terc-butilo,
compuestos de fórmula (b_{1}) en los cuales se sustituye la función carbamato mediante la acción de un compuesto de fórmula (c_{1}):
(C_{1})R_{1} - Hal
donde R_{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
para conducir a los compuestos de fórmula (d_{1})
38
en la cual R, R_{1} y R_{10} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (d_{1}) que se reducen para conducir a los compuestos de fórmula (e_{1}) en el caso en que R_{10} represente un grupo metilo, y a los compuestos de fórmula (e_{2}) en el caso en que R_{10} represente un grupo terc-butilo:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
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donde R_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
compuestos de fórmula (e_{2}) en los cuales se desprotege la función carbamato según métodos clásicos de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (e_{3}):
40
donde R_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (e_{1}) y (e_{3}) que pueden ser sometidos a una cualquiera de las reacciones a las cuales se han sometido los compuestos de fórmula (VII) en el procedimiento general de formación de los compuestos de fórmula (I), para conducir a los compuestos de fórmula (I/m), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
41
donde R_{1}, n, X e Y son tales como se han definido en la fórmula (I) y R_{20} representa un grupo metilo o un átomo de hidrógeno según sea el producto utilizado de fórmula (e_{1}) ó (e_{3}).
Los compuestos de fórmulas (II), (VIA), (VIB), (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVIII), (a_{1}) y (e_{1}) son o bien productos comerciales, o bien se obtienen según métodos clásicos de síntesis orgánica, y son bien conocidos por el experto en la materia.
En particular, los compuestos de fórmula (II), 1,2-disustituidos, pueden obtenerse a partir de derivados hidroxialio o hidroxivinilo cuya función hidroxi esté protegida por un grupo protector clásico de síntesis orgánica. Estos compuestos de fórmula (II/a):
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual G es un grupo protector y n_{1} representa 0 ó 1,
se hacen reaccionar, en presencia de tetraacetato de rodio, con un compuesto de fórmula N_{2}CH_{2}CO_{2}R donde R representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir a los compuestos de fórmula (II) tales como los esperados:
43
Respecto a los métodos clásicos de protección y desprotección de las funciones hidroxi o amino (grupos G, G_{2} definidos en el procedimiento general de obtención de los compuestos de fórmula (I)), el experto en la materia puede acudir al libro de T. W. Greene, "Protective Group in Organic Synthesis", Willey-Interscience, New-York, 1981.
De un modo general, se entiende por isómeros de los compuestos de la invención, isómeros ópticos tales como enantiómeros y diastereoisómeros. Más particularmente, las formas enantiómeras puras de los compuestos de la invención pueden separarse a partir de las mezclas de enantómeros que se hacen reaccionar con un agente de liberación de desdoblamiento de los racémicos, existiendo el indicado agente en cuanto al mismo en forma de un enantiómero puro, permitiendo obtener los diastereoisómeros correspondientes. Estos diastereoisómeros se separan seguidamente según técnicas de separación bien conocidas del experto en la materia, tales como cristalización o cromatografía, y luego el agente de desdoblamiento se elimina utilizando técnicas clásicas de la química orgánica, para conducir un enantiómero puro.
Los compuestos de la invención, que están presentes en forma de una mezcla de diastereoisómeros, se separan en sus formas puras utilizando técnicas clásicas de separación tales como cromatografía.
En algunos casos particulares, el procedimiento de preparación de los compuestos de la invención puede conducir a la formación predominante de un enentiómero o de un diastereoisómero con relación al otro.
Los compuestos de la presente invención, aparte de sus propiedades farmacológicas como ligandos nicotínicos, y selectivamente del subtipo receptorial \alpha4\beta2, son útiles en el tratamiento de déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias frontales y subcorticales, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad con déficits de atención, de la privación nicotínica y del dolor.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros, o una de sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se citarán más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), per o transcutánea, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, bucal, ocular o respiratoria.
Las composiciones farmacéuticas según la invención para la inyección parenteral comprenden en particular soluciones estériles acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles reconstituibles en soluciones o dispersiones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención adecuadas para la administración oral sólida comprenden en particular comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, bolsitas, cápsulas, granulados; y para la administración líquida oral, nasal, bucal u ocular comprenden particularmente emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, y las de administración per o transcutánea comprenden particularmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches.
Las composiciones farmacéuticas citadas anteriormente ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Entre los excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, a título indicativo y no limitativo, diluyentes, disolventes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, ligantes, agentes de hinchamiento, agentes desintegrantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes, aromatizantes, etc...
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la composición farmacéutica utilizada, la naturaleza y la gravedad de la afección, y la toma de tratamientos asociados eventuales. La posología oscila entre 1 mg a 500 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos operativos conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a productos intermedios de síntesis útiles en la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y en las preparaciones se determinaron mediante las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojos, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa,...).
Los puntos de fusión se determinaron bien sea en platina calentadora Kofler o bien en platina calentadora bajo microscopio. Cuando el compuesto existe en forma de sal, el punto de fusión dado así como el microanálisis elemental corresponden al del producto salificado.
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Preparación A
Clorhidrato de (\pm)cis 2-(dimetilamino)ciclopropanol
Fase 1
2-(viniloxi)tetrahidro-2H-pirano
Una mezcla de 1,52 mol de 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano, 93 g de hidróxido sódico reducido en polvo y 25 g de monosulfato de tetrabutilamonio se agitó 1 hora y luego se destiló a 50ºC bajo 20 torr. El destilado se secó seguidamente sobre sulfato de sodio permitiendo separar el producto esperado.
Fase 2
2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropanoato de etilo
A una solución de 0,75 mol del compuesto obtenido en la Fase 1 en 200 ml de éter se añadieron 1,5 g de acetato de rodio y luego en 6 horas una solución de 93 g de diazoacetato de etilo en 50 ml de éter. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtró y luego se destiló a 50-90ºC bajo 0,5 torr. El residuo obtenido se redestiló a 80-84ºC bajo 0,2 torr permitiendo separar el producto esperado.
Fase 3
2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropanocarboxamida
En un autoclave, se calentó una solución de 0,25 mol del compuesto obtenido en la Fase 2, 2 g de cianuro de sodio, 300 ml de una solución 2N de amoniaco en metanol y 80 ml de amoniaco líquido durante 5 días a 65ºC, y luego se concentró a sequedad. El residuo se recuperó con una mezcla de diclorometano/disolución saturada de carbonato potásico, se filtró sobre celita, y luego se trató clásicamente. Después de evaporación a presión reducida, el residuo se trituró en éter de petróleo, se filtró, se aclaró y se secó permitiendo separar el producto esperado.
Fase 4
2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropilamina
A una solución refrigerada de 2,2 mol de hidróxido sódico en 800 ml de agua se añadieron 33 g de cloruro, y luego 52 g del compuesto obtenido en la Fase 3. Después de vuelta a temperatura ambiente, el medio de reacción se calentó 16 horas a 65ºC, luego se enfrió a 20ºC y se saturó con carbonato de potasio. Después de extracción con éter, las fases orgánicas juntas se secaron y luego se concentraron a presión reducida permitiendo separar el producto esperado.
Fase 5
2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 0,25 mol del compuesto obtenido en la Fase 4 en 300 ml de diclorometano se añadieron 0,65 mol de trietilamina. El medio se refrigeró a 0ºC y se adicionaron 0,3 mol de dicarbonato de di-terc-butilo en 250 ml de diclorometano durante una hora. Después de retorno a temperatura ambiente, el medio de reacción se agitó 20 horas y luego se añadieron 200 ml de una disolución saturada de carbonato de sodio. Después de decantación, las fases orgánicas se trataron de forma usual, luego se concentraron a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/acetato de etilo: 95/5) permitió separar el producto esperado en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
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Fase 6
Cis-terc-butil-N-metil[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropil]carbamato y trans-terc-butil-N-metil[2-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropil]carbamato
A una solución refrigerada a 0ºC de 4,4 g de hidruro de sodio en 250 ml de dimetilformamida se añadieron 26 g del compuesto obtenido en la Fase 5 en 20 ml de dimetilformamida. Después de retorno a temperatura ambiente, el medio se agitó 2 horas y luego se adicionaron en 15 minutos 15,6 g de yoduro de metilo. Después de 16 horas de agitación, el medio de reacción se concentró, se recuperó con una mezcla de éter/disolución saturada de carbonato de sodio. Las fases orgánicas se trataron seguidamente de forma usual y luego se concentraron. Una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/tetrahidrofurano) permitió separar el isómero trans y luego el isómero cis del producto esperado.
Fase 7
Cis N,N-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropanoamina
A una solución refrigerada a 0ºC de 7,5 g del isómero cis obtenido en la fase precedente en 75 ml de tetrahidrofurano se adicionaron 46 ml de Red-Al® al 65% en tolueno. El medio de reacción se agitó 2 horas a 0ºC, 16 horas a temperatura ambiente, y luego se refrigeró a 0ºC e hidrolizó con 100 ml de agua destilada. Después de extracción con éter, las fases orgánicas juntas se trataron de forma usual y luego se concentraron. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 90/10) permitió separar el producto esperado.
Fase 8
Clorhidrato de (\pm)cis 2-(dimetilamino)ciclopropanol
A 1,8 g del compuesto obtenido en la Fase 7 en 30 ml de éter se adicionaron, bajo atmósfera inerte, 6 ml de una disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 16 horas a temperatura ambiente, el medio se filtró, se aclaró con éter, y luego se secó a presión reducida permitiendo separar el producto esperado.
Punto de fusión: 160-162ºC.
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Preparación B
Clorhidrato de (\pm)trans 2-(dimetilamino)ciclopropanol
Fase 1
Trans N,N-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 7 de la Preparación A utilizando como sustrato el isómero trans obtenido en la Fase 6 de la Preparación A.
Fase 2
Clorhidrato de (\pm)trans 2-(dimetilamino)ciclopropanol
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 8 de la Preparación A utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1. El producto se recristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión: 118-120ºC.
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Preparación C
(\pm)trans 2-[(benciloxi)metil]ciclopropil(metil)carbamato de metilo
Fase 1
2-[(benciloxi)metil]ciclopropanoato de etilo
A una solución de 0,3 mol de alil bencil éter en 150 ml de éter se añadieron con la ayuda de un empujador de jeringa 31,2 g de diazoacetato de etilo. Después de 16 horas de agitación, se añadieron de nuevo 31,2 g de diazoacetato de etilo. Después de 24 horas, el medio se filtró. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego se trató de forma usual. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió aislar el producto esperado.
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Fase 2
Ácido 2-[(benciloxi)metil]ciclopropanoico
Una solución de 0,23 mol del compuesto obtenido en la Fase 1 en 500 ml de etanol, 230 ml de hidróxido sódico 1N y 5 ml de dimetilsulfóxido se llevó a reflujo 2 horas y luego se concentró. El residuo se recuperó en una mezcla agua/éter. Después de tratamiento clásico, las fases orgánicas juntas se concentraron. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió aislar una mezcla cis/trans de los productos obtenidos, de la cual algunas fracciones se enriquecieron con isómero cis y otras con isómero trans.
Fase 3
(\pm)trans 2-[(benciloxi)metil]ciclopropilcarbamato de metilo
A 11 g de isómero trans del producto obtenido en la Fase 2 en 100 ml de tolueno y de 5,4 g de trietilamina se añadieron 14,7 g de difenil fosforil azida. El medio se calentó durante 2 h 30 min a 80ºC, y luego se añadieron 2,6 g de metanol. Después de 16 horas a 80ºC, el medio de reacción se refrigeró, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó y luego se concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano) permitió aislar el producto esperado en una relación diastereoisomérica trans/cis: 94/6.
Fase 4
(\pm)trans 2-[(benciloxi)metil]ciclopropil(metil)carbamato de metilo
A una solución refrigerada a 0ºC de 10,2 g del compuesto obtenido en la Fase 3 en 150 ml de dimetilformamida se adicionaron, por partes, 2,1 g de hidruro de sodio. Después de 30 minutos a 0ºC y luego 24 horas a temperatura ambiente, se adicionaron 7,24 g de yoduro de metilo y la agitación se mantuvo durante 72 horas. Después de evaporación del disolvente, el residuo se recuperó en éter, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego con una disolución al 10% de cloruro de litio. Después de tratamiento usual, una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano) permitió aislar el producto esperado.
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Preparación D
(\pm)cis 2-[(benciloxi)metil]ciclopropil(metil)carbamato de metilo
Fase 1
(\pm)cis 2-[(benciloxi)metil]ciclopropilcarbamato de metilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 3 de la Preparación C utilizando como sustrato el isómero cis obtenido en la Fase 2 de la Preparación C. El producto se aisló en una relación diastereoisómerica cis/trans:
77/23.
Fase 2
(\pm)cis 2-[(benciloxi)metil]ciclopropil(metil)carbamato de metilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 4 de la Preparación C utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase 1.
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Preparación E
Clorhidrato de trans 2-[(dimetilamino)metil]ciclopropanol
Fase 1
N,N-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropano carboxamida
A una solución de 70 ml de trimetilaluminio 2M en tolueno y 250 ml de tolueno se adicionaron, a -15ºC, 6,1 g de dimetilamina. Después de 20 minutos, el medio se llevó a temperatura ambiente y tras 1 h 30 min, se añadieron 26,3 g del compuesto obtenido en la Fase 2 de la Preparación A en 75 ml de tolueno. El medio de reacción se calentó seguidamente durante 16 horas a 85ºC, luego se refrigeró en un baño de hielo, se adicionaron 270 ml de una disolución 0,5 N de ácido clorhídrico y luego se filtró y decantó. Las fases orgánicas juntas se trataron de modo usual y luego se concentraron a presión reducida permitiendo aislar el producto esperado en una relación diastereoisomérica trans/cis de 80/20.
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Fase 2
Trans N,N-dimetil-N-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciclopropil]metil}amina
A una suspensión de 3,1 g de AlLiH_{4} en 120 ml de éter se adicionaron lentamente 14 g del compuesto obtenido en la Fase 1 en 50 ml de éter. Después de 16 horas a reflujo, el medio de reacción se refrigeró a 0ºC, se hidrolizó, se filtró y luego se concentró a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/metanol: 90/10) permitió separar el producto esperado en una relación diastereoisomérica trans/cis de 99/1.
Fase 3
Clorhidrato de trans 2-[(dimetilamino)metil]ciclopropanol
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 8 de la Preparación A utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 2 y añadiendo etanol al medio de reacción.
Punto de fusión: 93-96ºC.
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Preparación F
[1-(dimetilamino)ciclopropil]metanol
Fase 1
Ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanoico
A una solución refrigerada de 5ºC de 1,45 mol de 1,1-ciclopropanodicarboxilato de metilo en 2,5 l de metanol se adicionaron 1,45 l de hidróxido sódico 1N. Después de 4 días de agitación a temperatura ambiente, el medio se concentró en sus tres cuartas partes, se extrajo con éter y luego se trató de forma usual permitiendo aislar el producto esperado.
Fase 2
1-[(metoxicarbonil)amino]ciclopropanoato de metilo
A una solución llevada a 80ºC de 1,09 mol del compuesto obtenido en la Fase 1 en 1,09 l de tolueno y 153 ml de trietilamina se adicionaron 300 g de difenil fosforil azida. La reacción es fuertemente exotérmica. Al final de toda la liberación gaseosa, la reacción se refrigeró a 50ºC, se añadieron 66,3 ml de metanol y luego el medio se calentó de nuevo a 70ºC durante 2 horas. Después de refrigeración y tratamiento clásico, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97/3) permitió aislar el producto esperado.
Fase 3
1-[(metoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropanoato de metilo
A una solución refrigerada a 5ºC de 99,7 g del compuesto obtenido en la Fase 2 en 1,7 l de dimetilformamida anhidra se añadieron, por partes, 24,7 g de hidruro de sodio. Después de 15 minutos a 5ºC y luego 3 horas a temperatura ambiente, se adicionaron gota a gota 38,2 ml de yoduro de metilo. Después de 20 horas de reacción, el medio se evaporó. El residuo se recuperó en éter y luego se trató de forma clásica. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió aislar el producto esperado.
Fase 4
[1-(dimetilamino)ciclopropil]metanol
A una solución de 44 g de LiAlH_{4} en 1,05 l de tetrahidrofurano se adicionaron, en 30 minutos, 44 g del compuesto obtenido en la Fase 3 disueltos en 350 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 horas de reflujo, el medio se refrigeró a 5ºC y se añadieron 44 ml de agua, 44 ml de hidróxido sódico 4N y luego 132 ml de agua. Su filtración seguida de concentración a presión reducida permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión: < 50ºC.
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Preparación G
Clorhidrato de 1-[(dimetilamino)metil]ciclopropanol
Fase 1
1-hidroxi-N,N-dimetilciclopropanocarboxamida
A una solución de 6 g de ácido 1-hidroxiciclopropanoico en 120 ml de diclorometano y 10,5 ml de piridina se adicionaron, gota a gota, 17,1 ml de cloruro de trimetilsililo. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio se refrigeró a 0ºC y se adicionaro 10 gotas de dimetilformamida y luego 5,4 ml de cloruro de oxalilo. La reacción se agitó 1 hora a 0ºC, 1 hora a temperatura ambiente y luego se añadió una solución de 2,4 g de dimetilamina en 10 ml de piridina. La agitación se mantuvo durante 20 horas y luego, después de refrigeración a 0ºC, se añadieron 14 g de ácido cítrico en 120 ml de metanol. Después de retorno a temperatura ambiente durante una hora, el medio de reacción se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 1N, luego con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego de NaCl. La fase orgánica se trató de forma clásica y una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 90/10) permitió aislar el producto esperado.
Fase 2
Clorhidrato de 1-[(dimetilamino)metil]ciclopropanol
A una solución de 0,9 g de AlLiH_{4} en 30 ml de éter se adicionaron lentamente 1,5 g del compuesto obtenido en la Fase 1 en 20 ml de éter. Después de 5 horas a reflujo, el medio de reacción se refrigeró e hidrolizó con hielo. La fase acuosa se decantó, se saturó con carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. Las fase orgánicas se secaron y luego concentraron a presión reducida. El residuo se recuperó mediante 25 ml de éter y 2 ml de una disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. El precipitado se filtró permitiendo aislar el producto esperado.
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Preparación H
Clorhidrato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etanol
Fase 1
Clorhidrato de 1-(clorometil)-N,N-dimetilciclopropanoamina
A una solución de 18,4 g del compuesto de la Preparación F en 240 ml de éter se añadieron 80 ml de éter clorhídrico. El precipitado obtenido se filtró, se aclaró con éter y se secó y luego se diluyó en 320 ml de tolueno a los cuales se añadieron, gota a gota, 32 ml de cloruro de tionilo. Después de 3 horas a 60ºC, el medio se refrigeró a 5ºC, se filtró, se lavó con tolueno y se secó permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 198ºC.
Fase 2
[1-(dimetilamino)ciclopropil]acetonitrilo
A una solución de 43 g de cianuro de sodio, 3,5 g de yoduro de potasio en 400 ml de dimetilsulfóxido se añadieron 30,3 g del compuesto obtenido en la Fase 1. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 490 ml de una disolución acuosa de carbonato de sodio al 10% y luego cloruro de sodio. El medio se extrajo con éter. Después de tratamiento clásico de las fases orgánicas, una cromatografía sobre gel de sílice permitió aislar el producto esperado.
Fase 3
[1-(dimetilamino)ciclopropil]acetato de metilo
A una solución refrigerada a 5ºC de 14,5 g del compuesto obtenido en la Fase 2 en 230 ml de metanol anhidro se añadieron 40 ml de metanol clorhídrico anhidro 2N y luego ácido clorhídrico gas hasta saturación. El medio se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó. El residuo se recuperó en una disolución de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Después de tratamiento clásico de las fases orgánicas, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió aislar el producto esperado.
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Fase 4
Clorhidrato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etanol
A una solución de 5 g de AlLiH_{4} en 300 ml de tetrahidrofurano se adicionaron lentamente 10,2 g del compuesto obtenido en la Fase 3 disuelto en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas a reflujo, el medio de reacción se refrigeró a 5ºC y se añadieron 10,7 ml de agua, 10,7 ml de hidróxido sódico 4N y luego 32,1 ml de agua. Después de filtración y concentración a presión reducida, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permitió aislar el producto esperado, que se transformó en su clorhidrato mediante una disolución de ácido clorhídrico en dioxano.
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Preparación I
1-(hidroximetil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Fase 1
1-[terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanoato de metilo
Una solución de 80 g de ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanoico, 78 ml de trietilamina en 550 ml de tolueno, adicionada con 152 g de difenil fosforil azida se calentó a 80ºC. Después de terminar la liberación gaseosa, la temperatura se llevó de nuevo a 50ºC y se añadieron 61 g de terc-butanol. Después de 7 horas de reacción a 80ºC, el medio se concentró. El residuo se recuperó con éter, se lavó con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}, después con una disolución de ácido clorhídrico 1N y luego con una disolución de NaHCO_{3}. Después de secado y evaporación de la fase orgánica, el residuo se recuperó en 300 ml de ciclohexano y luego se concentró a sequedad. El residuo obtenido se trituró en pentano, se filtró y luego se secó permitiendo aislar el producto esperado.
Fase 2
1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropanoato de metilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 3 de la Preparación F utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Fase 3
1-(hidroximetil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 23 g del compuesto obtenido en la Fase 2 en 100 ml de tetrahidrofurano se adicionó una disolución de 100 ml de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente y luego 8 horas a reflujo, el medio de reacción se refrigeró a 0ºC, se hidrolizó, se diluyó con éter, se decantó, se secó y concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió aislar el producto esperado.
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Preparación J
1-(2-cloroetil)-N,N-dimetilciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 de la Preparación H utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación H.
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Preparación K
1-(hidroximetil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 3 de la Preparación I utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1 de la Preparación I.
Punto de fusión: 80-82ºC.
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Preparación L
3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-1-propanol
Fase 1
1-formilciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Una solución de 8,3 g de dimetilsulfoxido en 25 ml de diclorometano se añadió, a -60ºC, a una solución que contenía 6,2 g de cloruro de oxalilo en 110 ml de diclorometano. Después de 20 minutos al medio de reacción se añadieron 8,9 g del compuesto de la Preparación I diluidos en diclorometano y, por último, después de 30 minutos de reacción, 20 ml de trietilamina. Después de retorno a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de agua y el medio se sometió a tratamiento habitual. Una cromatografía en gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió aislar el producto esperado.
Fase 2
3-{1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}-2-propenoato de etilo
1,15 g del producto obtenido en la Fase 1 y 2,01 g de (carboetoximetilen)trifenilfosforano en 30 ml de diclorometano se llevaron 20 horas a reflujo, se concentraron a presión reducida y luego se cromatografiaron sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 52ºC.
Fase 3
3-{1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}propanoato de etilo
8,0 g del producto obtenido en la Fase 2 disueltos en 200 ml de etanol se hidrogenaron durante 4 horas a 20ºC y 5 bares, en presencia de 1,0 g de Pd/C al 10%. Después de filtración y concentración a sequedad, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió aislar el producto esperado (líquido).
Fase 4
3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-1-propanol
8,5 g del producto obtenido en la Fase 3 disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 6,9 g de hidruro de litio-aluminio en suspensión en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de 16 horas a reflujo, el medio se refrigeró a 5ºC y se hidrolizó sucesivamente mediante 6,9 ml de agua, 6,9 ml de hidróxido sódico 4N y luego 20,7 ml de agua. Después de tratamiento usual, una cromatografía del residuo sobre gel de sílice permitió aislar el producto esperado (líquido).
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Preparación M
1-(bromometil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 4 g del compuesto de la Preparación I en 100 ml de éter se adicionaron, a 20ºC, 7,9 g de trifenilfosfina y luego 9,9 g de tetrabromometano. Después de 24 horas de agitación, filtración y concentración a sequedad, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 62-64ºC.
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Preparación N
(2E)-3-(3-piridinil)-2-propenoato de terc-butilo
A una solución de 45 g de ácido (2E)-3-(3-piridinil)-2-propenoico en 300 ml de éter se añadió éter clorhídrico hasta pH ácido. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con éter y se secó a presión reducida. El producto se recuperó entonces en 600 ml de cloruro de tionilo, se llevó a reflujo 2 horas y luego se concentró a presión reducida, y se recuperó sucesivamente en tolueno y luego en éter. El residuo obtenido se diluyó entonces en 1 litro de tetrahidrofurano, se agitó a 5ºC y se añadieron 67 g de terc-butilato de potasio en 2,5 l de tetrahidrofurano. Después de 3 horas de reacción a 5ºC y 1 hora a 20ºC, el medio de reacción se sometió a tratamiento usual permitiendo obtener, después de evaporación a presión reducida, el producto esperado.
Punto de fusión: aceite.
Preparación O
Cloruro de trifenil(3-piridinilmetil)fosfonio
Se añadieron 13,1 g de trifenilfosfina a una solución de 8,2 g de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en 120 ml de dimetilformamida. Después de 5 minutos de agitación, el medio se colocó 30 minutos a reflujo en un aparato de microondas y luego se refrigeró a 5ºC. Los cristales obtenidos se filtraron, se aclararon con dimetilformamida, luego con éter y se secaron a presión reducida permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 315-318ºC.
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Preparación P
[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metanol
Fase 1
1-(1-pirrolidinil)ciclopropanocarbonitrilo
Una mezcla que contenía una gota de cloruro de trimetilsililo y 67,8 g de [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano en 65 ml de metanol se añadió a 62,6 g de clorhidrato de pirrolidina y 28,7 g de cianuro de potasio disuelto en 260 ml de metanol. Después de 20 minutos de agitación a 20ºC y luego 20 horas a 50ºC, el medio se concentró a sequedad, se recuperó en diclorometano, se filtró y concentró de nuevo a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}) permitiendo aislar el producto deseado.
Fase 2
1-(1-pirrolidinil)ciclopropanocarboxamida
Se hizo burbujear a 20ºC una corriente de ácido clorhídrico gas durante 5 horas en una mezcla que contenía 5,2 g del producto obtenido en la Fase 1 disuelto en 100 ml de metanol. Se concentró a sequedad, se recogió en 20 ml de una disolución acuosa de carbonato de sodio y 20 ml de diclorometano. Después de tratamiento usual, una cromatografía sobre gel de sílice permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 62ºC.
Fase 3
1-(1-pirrolidinil)ciclopropanoato de etilo
Una solución que contenía 11,4 g de tetrafluoroborato de trietiloxonio y 40 ml de diclorometano se añadió, gota a gota a 0ºC, en una suspensión que contenía 1,54 g del producto obtenido en la Fase 2, 10 g de fosfato disódico y 120 ml de diclorometano. Después de 20 horas a 20ºC, se añadieron 40 ml de una disolución acuosa de carbonato disódico al 10%. Se decantó y extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron a sequedad. Se recuperó el residuo en 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y se dejó la solución así obtenida a 20ºC durante 3 horas. Se alcalinizó con carbonato disódico y se extrajo con diclorometano. Se secaron las fases diclorometano juntas sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió aislar el producto deseado.
Fase 4
[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metanol
Se vertieron en 5 minutos 20,5 g del producto obtenido en la Fase 3 y 100 ml de tetrahidrofurano en una suspensión que contenía 8,57 g de hidruro de litio-aluminio y 400 ml de tetrahidrofurano. El medio se llevó a reflujo durante 2 horas, se refrigeró a 5ºC y se hidrolizó mediante aportes sucesivos de 9 ml de agua, 9 ml de hidróxido sódico 4N y luego 27 ml de agua. Se filtró la alúmina y se aclaró con tetrahidrofurano. Los filtrados juntos se concentraron a sequedad permitiendo obtener el producto deseado (líquido).
\newpage
Preparación Q
1-(2-hidroxietil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Fase 1
1-(bromometil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron 100,1 g de trifenilfosfina y luego 125,5 g de tetrabromometano a una solución que contenía 50,7 g del producto de la Preparación I en 1,25 l de éter. Se agitó durante 20 horas a 20ºC, se filtró el insoluble y se concentró a sequedad. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}) lo cual permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 53ºC.
Fase 2
1-(cianometil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Se agitó a 70ºC durante 20 horas una mezcla que contenía 26,4 g del producto de la Fase 1, 26 g de cianuro de potasio y 2,6 g de yoduro de potasio en 264 ml de dimetilsulfóxido. Se refrigeró y se añadieron 400 ml de carbonato de sodio al 10% en agua. Después de extracción con éter y tratamiento usual, una evaporación a presión reducida del residuo permitió aislar el producto esperado.
Fase 3
[1-(metilamino)ciclopropil]acetato de metilo
Se añadieron 89 ml de metanol clorhídrico 4N a una solución que contenía 22,2 g del producto obtenido en la Fase 2 disuelto en 450 ml de metanol. Se hicieron burbujear 200 g de ácido clorhídrico gas a una temperatura inferior a 40ºC. Se dejó 20 horas a temperatura ambiente, luego se concentró a sequedad y se recuperó el residuo en 80 ml de carbonato de sodio al 10%. Después de tratamiento usual, una cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/etanol: 97/3) permitió aislar el producto deseado.
Fase 4
{1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}acetato de metilo
Se añadieron gota a gota a 5ºC una solución que contenía 17,5 g de dicarbonato de diterbutilo y 120 ml de diclorometano a una solución que contenía 9,5 g del producto obtenido en la Fase 3 y 0,88 g de (3-dimetilamino)piridina en 120 ml de diclorometano. Después de 2 horas a 5ºC, y luego 2 horas a 20ºC, el medio se lavó con una disolución acuosa de cloruro de amonio y luego con una solución al 10% de bicarbonato de sodio. Después de tratamiento usual, una evaporación a presión reducida permitió obtener el producto deseado.
Fase 5
1-(2-hidroxietil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Se vertieron, a 20ºC en 20 minutos, 20 ml de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano en una mezcla que contenía 4,86 g del producto obtenido en la Fase 4 y 20 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente y luego 1 hora a reflujo, el medio se refrigeró a 5ºC y luego se hidrolizó con una mezcla de 8 ml de agua y 4 ml de una disolución acuosa de carbonato de sodio al 10%. Se extrajo varias veces la fase acuosa con éter. Después de tratamiento usual, una cromatografía del residuo sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/tetrahidrofurano: 98/2) permitió aislar el producto esperado (líquido).
Preparación R
2-[1-pirrolidinil))ciclopropil]etanol
Fase 1
1-(bromometil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación M utilizando como sustrato el producto de la Preparación K.
Punto de fusión: 96ºC.
\newpage
Fase 2
1-(cianometil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación H Fase 2, utilizando como sustrato el producto obtenido anteriormente.
Punto de fusión: 89ºC.
Fase 3
[1-(amino)ciclopropil]acetato de metilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación H Fase 3, utilizando como sustrato el producto obtenido anteriormente.
Fase 4
[1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)ciclopropil]acetato de metilo
Una solución que contenía 1,29 g del producto obtenido en la fase precedente y 1 g de anhídrido succínico en 30 ml de tolueno, se llevó a reflujo durante 1 hora, y luego se añadieron 2,8 ml de trietilamina. Después de 20 horas de reflujo, el medio se concentró a sequedad. El residuo se recuperó entonces con tolueno, y luego se evaporó a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió aislar el producto esperado.
Fase 5
2-[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]etanol
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación L Fase 4, utilizando como sustrato el producto obtenido anteriormente (líquido).
Preparación S
Metil[1-(2-oxoetil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación L Fase 1, utilizando como sustrato el producto de la Preparación Q.
Punto de fusión: 93ºC.
Ejemplo 1 Clorhidrato de (\pm)-cis-2-(dimetilamino)ciclopropil acetato
Una solución bajo atmósfera inerte de 0,28 g del compuesto de la Preparación A en 4 ml de ácido acético, a la que se habían añadido 0,22 g de cloruro de acetilo se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se recuperó en 10 ml de dioxano y se concentró a sequedad de nuevo. La operación se repitió hasta cristalización. Los cristales obtenidos se diluyeron en 10 ml de éter, se filtraron y secaron permitiendo aislar el producto esperado.
Punto de fusión: amorfo.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 46,11 7,90 7,68 19,44
% encontrado 46,01 7,70 7,48 19,63
Ejemplo 2 Clorhidrato de (\pm)-cis-2-(dimetilamino)ciclopropil metilcarbamato
Una solución de 0,4 g del compuesto de la Preparación A en 30 ml de acetonitrilo y 0,25 g de isocianato de metilo se calentó 8 horas a 80ºC, luego se evaporó. El residuo se recuperó con una mezcla agua/éter y se saturó con carbonato de potasio. La fase orgánica se trató de forma clásica y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97/3). El compuesto obtenido se transformó en su clorhidrato de forma usual. El producto obtenido cristaliza en una mezcla al 5% de acetonitrilo en éter.
Punto de fusión: 105-110ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 41,65 7,89 13,88 17,56
% encontrado 41,68 7,88 13,93 18,25
Ejemplo 3 Clorhidrato de (\pm)-trans-2-(dimetilamino)ciclopropil acetato
El producto se obtuvo según el Procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación B.
Punto de fusión: 148-150ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 46,80 7,85 7,80 19,83
% encontrado 46,67 7,82 7,50 19,97
Ejemplo 4 Clorhidrato de (\pm)-trans-2-(dimetilamino)ciclopropil metilcarbamato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 2 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación B.
Punto de fusión: 158-160ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 42,60 7,81 14,19 17,96
% encontrado 42,54 7,69 13,97 18,09
Ejemplo 5 Clorhidrato de (\pm)-trans-2-[(benciloxi)metil]-N,N-dimetilciclopropanoamina
Una solución refrigerada a 5ºC de 7 g del compuesto de la Preparación C en 140 ml de tetrahidrofurano, a la que se había añadido 60 ml de una solución de Red-Al® al 65% en tolueno, se agitó durante 2 horas a 5ºC, 16 horas a temperatura ambiente, luego se refrigeró a 0ºC y se hidrolizó. La solución se diluyó entonces con éter, se filtró y se decantó, y la fase orgánica se concentró. El residuo se transformó en su clorhidrato de forma clásica permitiendo obtener el producto esperado.
Punto de fusión: 118-120ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 64,59 8,34 5,79 14,66
% encontrado 64,14 8,46 5,78 14,54 
\newpage
Ejemplo 6 Clorhidrato de (\pm)-cis-2-[(benciloxi)metil]-N,N-dimetilciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación D.
Punto de fusión: 90-92ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 64,59 8,34 5,79 14,66
% encontrado 64,35 8,07 5,84 14,84
Ejemplo 7 Clorhidrato de (\pm)-trans-[2-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato
Fase 1
Clorhidrato de (\pm)trans[2-(dimetilamino)ciclopropil]metanol
A una solución de 4 g del compuesto del Ejemplo 5 en 200 ml de amoniaco líquido condensado se añadieron, por partes, 1,2 g de sodio. Después de 3 horas, se añadieron 100 ml de éter y luego 5 ml de etanol. La agitación se mantuvo durante 16 horas y luego el medio se concentró y recuperó en diclorometano. La fase orgánica se trató de forma clásica y luego se evaporó. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 90/10) permitió aislar el producto esperado que se transformó en su clorhídrato.
Punto de fusión: 88-90ºC.
Fase 2
Clorhidrato de (\pm)trans[2-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 144-146ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 49,61 8,33 7,23 18,31
% encontrado 49,58 8,34 7,11 18,09
Ejemplo 8 Clorhidrato de (\pm)-cis-[2-(dimetilaminoi)ciclopropil]metil acetato
Fase 1
Clorhidrato de (\pm)cis[2-(dimetilamino)ciclopropil]metanol
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 7 utilizando como sustrato el compuesto del Ejemplo 6.
Punto de fusión: 112-114ºC.
Fase 2
Clorhidrato de (\pm)cis[2-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 108-110ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 49,61 8,33 7,23 18,31
% encontrado 49,37 8,34 7,16 18,24
Ejemplo 9 Clorhidrato de (\pm)-trans-2-[(dimetilamino)metil]ciclopropil]acetato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación E.
Punto de fusión: 100-105ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 49,61 8,33 7,23 18,31
% encontrado 49,32 8,37 7,11 18,26
Ejemplo 10 Clorhidrato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación F.
Punto de fusión: 100-102ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 49,61 8,33 7,23 18,31
% encontrado 49,27 8,37 7,16 18,28
Ejemplo 11 Clorhidrato de [1-[(dimetilamino)ciclopropil]metil]dimetilcarbamato
A una solución, bajo atmósfera inerte, de 2,1 g del compuesto de la Preparación F en 20 ml de piridina se añadieron 1,95 g de cloruro de dimetilcarbamoilo y luego, después de 48 horas a temperatura ambiente, la misma cantidad de reactivo. La reacción se llevó 3 horas a reflujo, luego se evaporó. El residuo se recuperó con dioxano y luego se concentró de nuevo, se recuperó con éter, se lavó con una disolución de NaHCO_{3}. La fase orgánica se extrajo con una disolución de HCl 0,1 N y la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y luego se extrajo con éter. Las fases orgánicas se trataron de forma clásica y se concentraron. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 90/10) permitió aislar el producto esperado, que se transformó en su clorhidrato.
Punto de fusión: 166-168ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 48,54 8,60 12,58 15,92
% encontrado 48,55 8,53 12,22 15,61
Ejemplo 12 Clorhidrato de 1-[(dimetilamino)metil]ciclopropil acetato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación G.
Punto de fusión: 166-170ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 49,61 8,33 7,23 18,31
% encontrado 49,52 8,46 7,21 18,88
Ejemplo 13 Clorhidrato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etil acetato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación H.
Punto de fusión: 79-81ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 51,16 8,78 6,63 16,78
% encontrado 51,05 8,60 6,90 16,94
Ejemplo 14 Fumarato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etil dimetilcarbamato
Una solución a 5ºC de 1,3 g del compuesto de la Preparación H en 25 ml de tetrahidrofurano, a la que se habían añadido 0,4 g de hidruro de sodio, se agitó durante 10 minutos a 5ºC, 1 hora a temperatura ambiente y luego 2 horas a 40ºC y por último se llevó de nuevo a 5ºC. Se adicionaron entonces 1,2 g de cloruro de dimetilcarbamoilo lentamente y el medio de reacción se agitó 1 hora a 5ºC, 1 hora a temperatura ambiente y luego 7 horas a 40ºC y por último se concentró a presión reducida. El residuo se recuperó con diclorometano, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó y concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) permitió aislar el producto esperado, que se transformó en su fumarato de forma clásica.
Punto de fusión: 148-149ºC.
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 53,15 7,65 8,86
% encontrado 52,71 7,52 8,56
Ejemplo 15 Fumarato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etil metilcarbamato
A una solución, refrigerada a 5ºC, de 1,3 g del compuesto de la Preparación H en 26 ml de éter se adicionaron 0,63 g de isocianato de metilo, luego el medio se llevó a reflujo 4 horas. Se repitieron tres veces los aportes de isocianato de metilo alternativamente a los períodos de reflujo de 4 horas. Al final de la reacción, el medio se concentró a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/metanol: 95/5) permitió aislar el producto esperado, que se transformó en su fumarato según un procedimiento clásico.
Punto de fusión: 118-119ºC.
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 51,65 7,33 9,27
% encontrado 51,67 7,38 9,08
Ejemplo 16 Clorhidrato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metil nicotinato
Una solución de 0,9 g de clorhidrato de cloruro de ácido nicotínico, 0,76 g del compuesto de la Preparación F, 0,06 g de 4-dimetilaminopiridina en 15 ml de piridina se calentó durante 5 horas a 80ºC y luego se concentró a presión reducida. El residuo se recuperó en una mezcla de éter y de una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se trató de forma clásica y luego se concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97/3) permitió aislar el producto que se transformó en su clorhidrato de forma clásica.
Punto de fusión: >130ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 45,01 6,61 8,75 22,14
% encontrado 45,06 6,70 8,61 21,03
Ejemplo 17 Clorhidrato de N,N-dimetil-1-[(3-piridinilmetoxi)metil]ciclopropanoamina
A una solución de 3,4 g del compuesto de la Preparación F en 55 ml de dimetilformamida se añadieron 1,32 g de hidruro de sodio. La reacción se mantuvo durante 1 h 30 min a 45ºC, luego se llevó de nuevo a temperatura ambiente antes de refrigerarse a 0ºC, y se añadieron 0,036 mol de cloruro de 3-picolilo. El medio de reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente seguido de 5 horas a 50ºC y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se recuperó con una disolución saturada de carbonato de sodio luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se trató de forma clásica y se evaporó. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/metanol: 97,5/2,5) permitió aislar el producto esperado, que se transforma en su clorhidrato de forma clásica.
Punto de fusión: 205-210ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 51,62 7,22 10,03 25,40
% encontrado 51,72 7,22 9,78 25,46
Ejemplo 18 Clorhidrato de N-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
N-metil{1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
A una solución, refrigerada a 0ºC, de 7,9 g de trifenilfosfina en 80 ml de tetrahidrofurano se adicionaron 4,7 ml de azodicarboxilato de dietilo. Después de 45 minutos, la reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se añadieron 2,9 g de 3-hidroxipiridina y 4 g del compuesto de la Preparación I en suspensión en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de 24 horas de agitación, el medio se concentró a presión reducida y luego se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se alcalinizó mediante adición de carbonato de potasio sólido y luego se reextrajo con éter. Las fases orgánicas juntas se trataron de forma usual y luego se evaporaron. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió aislar el producto esperado.
Fase 2
Clorhidrato de N-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Una solución que contenía 0,32 g del compuesto obtenido en la Fase 1 en 3 ml de dioxano y 3 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano, se agitó 1 hora a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte, luego se diluyó en éter. La fase líquida se decantó entonces y el residuo se recuperó en 25 ml de etanol. La solución se concentró hasta 2 ml, luego se diluyó con 20 ml de éter, se agitó, y el precipitado formado se filtró, se aclaró y se secó, permitiendo separar el producto esperado.
Punto de fusión: 152-155ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 46,82 6,52 10,92 27,64
% encontrado 46,83 6,48 10,68 27,68
Ejemplo 19 Clorhidrato de N,N-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
A una solución, refrigerada a 0ºC, de 1,38 g de ácido fórmico, 1,12 ml de formaldehido al 37% en agua, y 0,15 ml de agua destilada se añadieron 1,07 g del compuesto del Ejemplo 18 diluido en 1,2 ml de agua. La reacción se colocó 16 horas a reflujo y luego se refrigeró a 0ºC y se añadieron 10 ml de hidróxido sódico 4N. El medio se extrajo con éter. La fase orgánica se trató de forma usual y se evaporó. El residuo se recuperó en etanol, y de nuevo se concentró, y luego se diluyó en 20 ml de éter y 4 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. La mezcla se agitó 20 minutos, se filtró, se aclaró con éter y luego se secó, permitiendo separar el producto esperado.
Punto de fusión: 215-220ºC.
Ejemplo 20 Diclorhidrato de N,N-dimetil-1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropanoamina
Una solución que contenía 0,58 g de sal sódica de 3-hidroxipiridina en 5 ml de dimetilsulfóxido y 0,46 g del compuesto de la Preparación J se colocó 16 horas a reflujo, y luego se llevó de nuevo a temperatura ambiente, y se recuperó en una mezcla éter/disolución saturada de carbonato de sodio. Después de decantación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y luego las fases orgánicas se lavaron con una disolución de hidróxido sódico 1N, y luego con una disolución al 10% de cloruro de litio. Después de concentración, el residuo se recuperó en 20 ml de éter y el diclorhidrato del producto esperado se obtuvo de forma clásica.
Punto de fusión: 173-175ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% calculado 50,75 7,31 11,34 24,97
% encontrado 50,76 7,28 9,72 24,37
Ejemplo 21 Clorhidrato de 4-({2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etil}sulfanil)fenol
Una solución que contenía 0,4 g de 4-hidroxitiofenol al 90%, 0,46 g del compuesto de la Preparación J en 10 ml de dimetilformamida y 0,7 g de carbonato de potasio se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con éter. El medio se aciduló mediante 15 ml de ácido clorhídrico 1N, luego se decantó. La fase orgánica se reextrajo con 15 ml de ácido clorhídrico 1N y las fases acuosas se alcalinizaron y extrajeron con acetato de etilo. Después del secado de las fases acetiladas y concentración de éstas, el residuo obtenido corresponde al producto esperado y se transforma en su clorhidrato de modo clásico.
Punto de fusión: 193-195ºC.
Ejemplo 22 Diclorhidrato de 1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropilcarbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 18 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación K.
Punto de fusión: 112-114ºC.
\newpage
Fase 2
Diclorhidrato de 1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 18 Fase 2 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 120-122ºC.
Ejemplo 23 Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-metil-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina
Fase 1
Metil(1-{[(6-metil-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 18 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación I y 6-metil-3-piridinol.
Punto de fusión: 62-64ºC.
Fase 2
Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-metil-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 18 Fase 2 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 172-175ºC.
Ejemplo 24 Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina
Fase 1
Metil(1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 18 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación I y 2-cloro-5-hidroxipiridina.
Punto de fusión: 70-72ºC.
Fase 2
Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 18 Fase 2 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 120-122ºC
Ejemplo 25 Clorhidrato de N-{1-[(3-fluorofenoxi)metil]ciclopropil}-N-metilamina
Fase 1
metil(1-{[(6-metil-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 18 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación I y 3-fluorofenol.
\newpage
Fase 2
Clorhidrato de N-{1-[(3-fluorofenoxi)metil]ciclopropil}-N-metilamina
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 18 Fase 2 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 98-100ºC.
Ejemplo 26 Fumarato de 3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]propil dimetilcarbamato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 11 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Preparación L.
Punto de fusión: 110-111ºC.
Ejemplo 27 Fumarato de 3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]propil metilcarbamato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 15 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Preparación L.
Punto de fusión: 150-151ºC.
Ejemplo 28 Diclorhidrato de N-metil-1-[(2-piridinilsulfanil)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
Metil{1-[(2-piridinilsulfanil)metil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
Se añadieron 1,75 g de carbonato dipotásico a una solución de 1,33 g de 2- mercaptopiridina y 2,65 g del compuesto de la Preparación M en 25 ml de dimetilformamida. Después de 24 horas de agitación a 20ºC, el medio de reacción se recuperó en éter, se filtró y concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano) permitió aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 62-64ºC.
Fase 2
Diclorhidrato de N-metil-1-[(2-piridinilsulfanil)metil]ciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 18 Fase 2 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 174-178ºC.
Ejemplo 29 Diclorhidrato de N-metil-1-[3-(3-piridiniloxi)propil]ciclopropanoamina
Fase 1
Metil{1-[3-(3-piridiniloxi)propil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 18 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación L.
\newpage
Fase 2
Diclorhidrato de N-metil-1-[3-(3-piridiniloxi)propil]ciclopropanoamina
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 18 Fase 2 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la Fase 1.
Punto de fusión: 118-120ºC.
Ejemplo 30 Diclorhidrato de N-metil-1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropanoamina
Fase 1
Metil{1-[(Z)-2-(3-piridinil)etenil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
Se añadieron 24,7 g del producto obtenido durante la Preparación O a una mezcla que contenía 6,5 g de tercbutilato de potasio en 100 ml de dimetilsulfóxido. Después de 1 hora de agitación se adicionaron 5,5 g del producto obtenido en la Fase 1 de la Preparación L en 20 ml de dimetilsulfóxido. Después de 1 hora 30 min de reacción, el medio se diluyó en éter y se añadieron 120 ml de agua. Las fases orgánicas se extrajeron con ácido clorhídrico 1N y luego se trataron de forma usual. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió aislar el producto esperado.
Fase 2
Metil{1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
Se hidrogenaron 5,1 g del producto obtenido en la Fase 1 en solución en 120 ml de metanol en presencia de 1 g de Pd/C al 10% (20ºC, 1 bar, 3 horas). Se filtró, se aclaró el catalizador con metanol, se concentró a sequedad, se secó a 45ºC bajo 0,5 torr, permitiendo obtener el producto deseado.
Fase 3
Diclorhidrato de N-metil-1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropanoamina
Se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una mezcla que contiene 4,4 g del producto obtenido en la Fase 2 en 20 ml de dioxano. Se agitó durante 4 horas a 20ºC y luego se añadieron 20 ml de éter. Se observó una cristalización. Los cristales se filtraron, se lavaron con éter y se secaron a 50ºC bajo 0,5 torr permitiendo obtener el producto esperado.
Punto de fusión: 202-205ºC.
Ejemplo 31 Fumarato de N-metil-1-[(Z)-2-(3-piridinil)etenil]ciclopropanoamina
Se añadieron 12 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una mezcla que contenía 2,3 g del producto obtenido en la Fase 1 del Ejemplo 30, en solución en 12 ml de dioxano, se agitó durante 4 horas a 20ºC, luego se añadieron 30 ml de éter y se agitó de nuevo durante 16 horas a 20ºC. Se formó un precipitado y se decantó la fase sobrenadante. El residuo se recuperó en una disolución acuosa de carbonato de sodio y luego se extrajo varias veces con éter. Las fases etéreas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en etanol y se adicionaron 1,2 g de ácido fumárico disuelto en etanol permitiendo separar, después de filtración y aclarado de los cristales formados con éter, el producto esperado.
Punto de fusión: 116-118ºC.
Ejemplo 32 Fumarato de [1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metil dimetilcarbamato
A una solución de 1,98 g del producto de la Preparación P en 40 ml de tetrahidrofurano se adicionaron 0,62 g de hidruro de sodio. El medio se agitó 20 minutos a 5ºC, 1 hora a 20ºC, 2 horas a 40ºC, luego se refrigeró a 5ºC y se añadieron 1,8 g de cloruro de dimetilcarbamoilo en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, la reacción se llevó de nuevo a la temperatura ambiente durante 20 horas y luego se evaporó. El residuo se recuperó en diclorometano y se trató de modo usual. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97/3) permitió aislar el producto deseado, que se transformó en fumarato mediante adición de 0,95 g de ácido fumárico.
Punto de fusión: 123-124ºC.
Ejemplo 33 Clorhidrato de N,N-dimetil-1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropanoamina
Se disolvieron 1,5 g del compuesto del Ejemplo 30 en una disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio, después se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Se añadieron entonces 1,17 ml de formol y 1,43 g de ácido fórmico a 5ºC al residuo obtenido, y luego 0,15 ml de agua. La mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas, se refrigeró a 5ºC, y luego se alcalinizó mediante hidróxido sódico 4N. Una extracción con éter, seguida de una evaporación de la fase acuosa permitió obtener un residuo que se recuperó en una mezcla de 20 ml de éter y 3 ml de dioxano/ácido clorhídrico 4N. La mezcla obtenida se diluyó con 50 ml de éter y se agitó 20 horas, luego se filtró y se secó, permitiendo separar el producto esperado.
Punto de fusión: 200-203ºC.
Ejemplo 34 Fumarato de 3-{[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metoxi}piridina
Se introdujeron, gota a gota a -15ºC, 15,2 g de azodicarboxilato de diisopropilo en una mezcla que contenía 19,7 g de trifenilfosfina y 300 ml de tetrahidrofurano, y luego se refrigeró a -20ºC y se añadieron, en pequeñas fracciones, 4,95 g de 3-hidroxipiridina en solución en 25 ml de tetrahidrofurano, y luego 7,06 g del compuesto de la Preparación P en solución en 25 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 horas a -20ºC, el medio se concentró a sequedad y luego se añadió ciclohexano al residuo. Después de filtración y concentración del filtrado, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (tolueno/etanol: 85/15) permitiendo separar el producto esperado, que se transformó en su fumarato mediante una solución etanólica de ácido fumárico.
Punto de fusión: 118-120ºC.
Ejemplo 35 Fumarato de N-metil-1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropanoamina
Fase 1
metil{1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
A una solución de 1,7 g de trifenilfosfina y 0,6 g de 3-hidroxipiridina en 25 ml de tetrahidrofurano se añadieron sucesivamente 1,3 g del compuesto de la Preparación Q, y 1,35 g de azodicarboxilato de diisopropilo. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio se concentró, y luego se recuperó en éter, se extrajo con ácido clorhídrico 1N. Después de tratamiento usual, las fases orgánicas se evaporaron a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió separar el producto esperado.
Fase 2
Fumarato de N-metil-1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropanoamina
Una solución de 1,2 g del producto obtenido en la Fase 1 disuelto en 5 ml de dioxano y 4 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, luego se añadieron 10 ml de éter. El precipitado formado se decantó, se recuperó en 15 ml de agua, se alcalinizó por adición de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo entonces con diclorometano. Las fases orgánicas se sometieron a tratamiento usual, que después de concentración a presión reducida, permitieron obtener el producto esperado, que se transformó en fumarato mediante tratamiento con una solución etanólica de ácido fumárico.
Punto de fusión: 110-112ºC.
Ejemplo 36 Clorhidrato de 2-[1-(metilamino)ciclopropil]etil dimetilcarbamato
Fase 1
2-{1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}etil dimetilcarbamato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 11 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación Q.
Fase 2
Clorhidrato de 2-[1-(metilamino)ciclopropil]etil dimetilcarbamato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 18 Fase 2 utilizando como sustrato el compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 104-108ºC.
Ejemplo 37 Fumarato de 2-[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]etil dimetilcarbamato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 36 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación R.
Punto de fusión: 108-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios farmacológicos de los compuestos de la invención Ejemplo 38 Desplazamiento de la fijación de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina en los receptores nicotínicos del órgano eléctrico de torpedo
Este estudio, realizado según el método descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631, tiene por objeto evaluar la afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los receptores nicotínicos de "tipo muscular".
Se incubaron membranas (1-5 \mug/ml) de órgano eléctrico de torpedo (1h, 22ºC) en presencia de un rango de concentraciones (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) en presencia de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 0,2 nM) en tampón Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) con 0,01% de BSA, volumen final de 500 \mul. El enlace no-específico se determinó por incubación de las membranas en presencia de \alpha-bungarotoxina (1 \muM).
Los resultados indican que los compuestos de la presente invención no tienen ninguna afinidad significativa respecto a los receptores nicotínicos de "tipo muscular" hasta una concentración de 10 \muM.
Ejemplo 39 Desplazamiento de la fijación de [^{3}H]-epibatidina sobre los receptores nicotínicos de células IMR32
Este estudio, realizado según la técnica descrita en Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287, tiene por objeto determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los receptores nicotínicos de "tipo ganglionario" (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138).
Se incubaron membranas (250 \mug/ml) de células neuroblastoma IMR-32 (2h, 20ºC) en presencia de un rango de concentraciones (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y de (\pm)-[^{3}H]-epibatidina (A.S.:2464 GBq/mmol: 1,5 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. El enlace no específico se determinó por incubación de las membranas en presencia de 300 \muM de (-)nicotina.
Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención no tienen ninguna afinidad significativa sobre los receptores nicotínicos de "tipo ganglionario" hasta la concentración de 10 \muM.
Ejemplo 40 Desplazamiento de la fijación de [^{3}H]-oxotremorina-M sobre los receptores muscarínicos de cerebro de rata
Este estudio, realizado según el método descrito en Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los receptores muscarínicos.
Se incubaron membranas (250 \mug/ml) de cerebro de rata (2h, 20ºC) en presencia de un rango de concentraciones (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y de [^{3}H]-oxotremorina-M (A.S.: 3174 GBq/mmol: 2 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final 250 \mul. El enlace específico se determinó por incubación de las membranas en presencia de atropina (1 \muM). La afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores muscarínicos se caracteriza por la determinación del K_{i}.
Los resultados demuestran que la mayor parte de los compuestos de la presente invención, hasta la concentración de 10 \muM, no presentan afinidad respecto a los receptores muscarínicos. Algunos compuestos de la invención presentan un K_{i} del orden de 10 \muM.
Ejemplo 41 Desplazamento de la fijación de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina sobre los receptores nicotínicos de "tipo \alpha7" de cerebro de rata
Este estudio se realizó según el método descrito en Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436 y tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores centrales nicotínicos de tipo \alpha7.
Se incubaron membranas (1.000 \mug/ml) de cerebro de rata (5h, 37ºC) en presencia de un rango de concentraciones (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y de [^{125}I]-\alphabungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 1 nM) en tampón Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) con 0,05% de BSA, volumen final de 500 ml. El enlace no específico se determinó por incubación de las membranas en presencia de \alpha-bungarotoxina (1 \muM).
La afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores nicotínicos de tipo \alpha7 se caracteriza por la determinación de K_{i}.
Los resultados indican que la mayor parte de los compuestos de la presente invención, hasta la concentración de 10 \muM, no presentan afinidad respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha7. Algunos compuestos de la invención presentan un K_{i} del orden de 10 \muM.
Ejemplo 42 Desplazamiento de la fijación de [^{3}H]-citisina sobre los receptores nicotínicos de "tipo \alpha4\beta2" de cerebro de rata
Este estudio, realizado según la técnica descrita en Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2.
Se incubaron membranas (250 \mug/ml) de cerebro de rata (2h, 20ºC) en presencia de un rango de concentraciones (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y de [^{3}H]-citisina (A.S.: 1184 GBq/mmol: 2 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. El enlace no específico se determinó por incubación de las membranas en presencia de 10 \muM de (-)-nicotina. La afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2 se caracteriza por la determinación de K_{i}.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención presentan una fuerte afinidad respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2, con K_{i} del orden de 10-100 nM.
Estos resultados, así como los obtenidos en los Ejemplos 39 a 42, indican que los compuestos de la presente invención son potentes ligandos nicotínicos centrales específicos de los receptores de tipo \alpha4\beta2.
Ejemplo 43 Medida in vivo de la liberación de acetilcolina por microdiálisis intracortical en ratas Wistar en vigilia
La administración sistémica in vivo de nicotina y de agonistas nicotínicos induce un aumento de acetilcolina en diversas regiones cerebrales (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Una sonda de microdiálisis se implantó a nivel del cortex prefrontal medio de ratas macho Wistar. Seis o siete días después de la implantación de las sondas, éstas se perfundieron con Ringer (NaCl 147 mM, KCl 2,7 mM, CaCl_{2} 1,2 mM, MgCl_{2} 1 mM, neoestigmina 20 nM) con un régimen de 1 \mul/min en el animal libre de moverse. Después de 2 horas de estabulación, el producto estudiado se administró vía intraperitoneal. Un grupo de animales control recibió el disolvente del producto. Luego, los dializados (30 \mul) se recogieron cada 30 minutos durante 4 h con el fin de medir las concentraciones extra-sinápticas corticales de acetilcolina mediante HPLC en detección amperométrica. Los resultados se expresan en pg de acetilcolina/dializado y las comparaciones inter-grupos se realizaron mediante un análisis variacional de 2 factores (tratamiento x tiempo) con medidas repetidas en el tiempo.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención aumentan la liberación cortical in vivo de acetilcolina de forma dosis-dependiente (+ 74% a + 138%) para dosis activas que van de 0,3 a 3 mg/kg IP e indican el carácter agonista \alpha4\beta2 de los compuestos de la presente invención.
Ejemplo 44 Torsiones abdominales inducidas por fenil-p-benzoquinona (PBQ) en el ratón NMRI
La administración intraperitoneal de una solución alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en el ratón (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Estos calambres se caracterizan por contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas de una extensión de los miembros posteriores. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos calambres abdominales (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). A t=0 min, los animales se pesaron y el producto estudiado se administró vía IP. Un grupo de animales control recibió el disolvente del producto. A t = 30 min, una solución alcohólica de PBQ (0,2%) se administró vía IP a un volumen de 0,25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocaron en cilindros de plexiglas (L = 19,5 cm; D.I. = 5 cm). De t=35 min a t=45 min se observó la reacción de los animales y anortando el experimentador el número total de calambres abdominales por animal. Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición del número de calambres abdominales medido con respecto a los animales control a la dosis activa del compuesto
estudiado.
Los resultados obtenidos muestran una inhibición que va del 50 al 80%, para dosis activas que van de 3 a 20 mg/kg IP. Esto demuestra que los compuestos de la invención están dotados de propiedades antálgicas.
Ejemplo 45 Reconocimiento social en la rata Wistar
Inicialmente descrito en 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96; 1000-1006), el ensayo del reconocimiento social fue propuesto después por diferentes autores (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el estudio de los efectos mnemocognoscitivos de nuevos compuestos. Basado en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su olvido natural, este ensayo permitió apreciar la memorización, por el reconocimiento de un joven congénere, en ratas adultas. Una rata joven (21 días) tomada al azar se colocó en una jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Por medio de un dispositivo de vídeo, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y anota la duración global. Luego la joven rata es sacada de la jaula de la rata adulta y se coloca en una jaula individual, hasta una segunda presentación. La rata adulta recibe entonces el producto a ensayar vía intraperitoneal y, 2 horas más tarde, se pone de nuevo en presencia (5 minutos) de la joven rata. El comportamiento de reconocimiento social se observa entonces de nuevo y se mide su duración. El criterio de valoración es la diferencia (T2-T1), expresada en segundos, de los tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2-T1) de entre (-31) y (-45) s para dosis que van de 1 a 3 mg/kg IP. Esto demuestra que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma muy importante, y a bajas dosis.
Ejemplo 46 Reconocimiento de objetos en la rata Wistar
El ensayo de reconocimiento de objetos en la rata Wistar (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) se basa en la actividad explorativa espontánea del animal y presenta las características de la memoria episódica en el hombre. Sensible al envejecimiento (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180), así como a los disfuncionamientos colinérgicos (Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283), este ensayo de memoria está basado en la exploración diferencial de 2 objetos de forma bastante similar, uno familiar, el otro nuevo. Previamente al ensayo, los animales son habituados al entorno (recinto sin objeto). En el transcurso de una primera sesión, las ratas se colocaron (3 minutos) en el recinto donde se encuentran 2 objetos idénticos.
Se midió el tiempo de exploración de cada objeto. En el transcurso de la segunda sesión (3 minutos), 24 horas más tarde, 1 de los 2 objetos es sustituido por un nuevo objeto. Se midió el tiempo de explotación de cada objeto. El criterio de enjuiciamiento es la diferencia Delta, expresada en segundos, de los tiempos de exploración del objeto nuevo y del objeto familiar en el transcurso de la segunda sesión. Los animales testigo, tratados previamente con el vehículo vía oral 60 minutos antes de cada sesión, exploran de forma idéntica el objeto familiar y el objeto nuevo, lo cual confirma el olvido del objeto ya presentado. Los animales tratados mediante un compuesto facilitador mnemocognoscitivo, exploran de forma preferencial el objeto nuevo, lo cual confirma el recuerdo del objeto ya presentado.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia Delta del orden de 6 s, para dosis que van de 0,3 a 1 mg/kg PO, lo cual muestra que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma importante, y a muy bajas dosis.
\newpage
Ejemplo 47 Composiciones farmacéuticas para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 18 
\dotl
10 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 
\dotl
10 g
Almidón de trigo 
\dotl
15 g
Lactosa 
\dotl
90 g
Estearato de magnesio 
\dotl
2 g

Claims (17)

1. Compuestos de fórmula (I):
44
donde:
p
representa un número entero entre 0 y 6, ambos inclusive,
n
representa un número entero entre 0 y 6, ambos inclusive,
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, arilo y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{1}+R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un sistema monocíclico o bicíclico, saturado, de 3 a 10 eslabones y que contienen eventualmente un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
X
representa un grupo seleccionado entre átomos de oxígeno, átomos de azufre, un grupo -CH=CH-, metileno, un grupo de fórmula -HC=N-O-y un grupo de fórmula -O-CH_{2}-CH=CH- donde el átomo de oxígeno está unido a la parte Y de los compuestos de fórmula (I),
Y
representa un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, -C(O)-A y -C(S)-A, donde
A
representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado entre átomos de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o R_{3}+R_{4} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un sistema monocíclico o bicíclico de 3 a 10 carbonos,
sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
\bulleten el caso de compuestos de fórmula (I) 1,1-disustituidos,
-
p es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n toma el valor cero, Y representa un grupo arilo o heteroarilo, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, bencilo, feniletilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo morfolino, tiomorfolino o un sistema cíclico carbonado saturado de 5 a 7 eslabones,
-
p es diferente de cero cuando X representa un grupo metileno, n toma el valor cero, Y representa un grupo acetilo, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, fenilo, bencilo o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo piperidinilo o morfolino,
-
R_{1} y R_{2} no representan simultáneamente un grupo metilo:
\bullet
bien cuando p y n toman cada uno el valor 1, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un grupo seleccionado entre p-nitrobenzoilo, p-aminobenzoilo, p-clorofenilaminocarbonilo y acetilo,
\bullet
o bien cuando p toma el valor cero, n toma el valor 1, X representa un átomo de oxígeno o de azufre, e Y representa un grupo 2-quinolilo sustituido en posición tres por un grupo alquilo(C_{3}-C_{4}) lineal o ramificado, o fenilo,
-
Y no representa un grupo 1,2-benzoisoxazol-3-ilo cuando n toma el valor 1, p toma el valor cero y X representa un átomo de oxígeno,
\bulleten el caso de compuestos de fórmula (I) 1,2-disustituidos,
-
R_{1} y R_{2} no representan simultáneamente un átomo de hidrógeno cuando p y n toman cada uno el valor cero y X-Y representan juntos un grupo fenoxi (eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre metoxi, dimetilamino, átomos de halógeno, metilo, trifluorometilo, nitro y amino), fenilsulfanilo, benciloxi, bencilo o 2-feniletilo,
-
R_{1} y R_{2} no representan simultáneamente un grupo metilo, cuando p y n toman cada uno el valor cero y X-Y representan juntos un grupo fenoxi (eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de cloro y trifluorometilo), un grupo fenilsulfanilo o un grupo bencilo,
entendiéndose igualmente que los compuestos de fórmula (I) son diferentes de los compuestos siguientes:
-
(1-bencilciclopropil)metanoamina,
-
(1-bencilciclopropil)-N,N-dimetilmetanoamina,
-
2-(fenoxiciclopropil)metanoamina,
-
2-(fenoximetil)ciclopropanoamina,
-
(N,N-dimetil)-2-(acetoximetil)ciclopropanometanoamina,
-
N-{2-[2-(benciloxi)etil]ciclopropil}-N,N-dimetilamina.
entendiéndose también que:
\sqbullet
Por grupo arilo se entiende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados).
\sqbullet
Por grupo heteroarilo, se comprende un sistema monocíclico aromático o bicíclico de 5 a 12 eslabones, que contienen de uno a tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de los cuales uno de los ciclos, en el caso de un sistema bicíclico, tiene carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado, pudiendo cada uno de estos grupos estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes anteriormente definidos en el caso del grupo arilo.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque n es un número entero comprendido entre 0 y 2, ambos inclusive, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de oxígeno, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo seleccionado entre -C(O)NR_{3}R_{4} en el cual R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula (I), acetilo, -C(O)-heteroarilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y heteroarilo, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo piridinilo, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IA):
45
en la cual n, p, X, Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IB):
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual n, p, X, Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I), sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque p es un número entero que toma el valor de 0 ó 1, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (IB) según la reivindicación 8, caracterizados porque p representa 0 ó 1, n representa 0 ó 1, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un grupo seleccionado entre fenilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, piridinilo, y -C(O)-A en el cual A representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, siendo la parte alquilo lineal o ramificada, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (IA) según la reivindicación 7, caracterizados porque p representa 0 ó 1, n es un número entero comprendido entre 0 y 3 ambos inclusive, R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman juntos con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo pirrolidinilo, X representa un átomo de oxígeno, azufre o un grupo -CH=CH- e Y representa un grupo seleccionado entre fenilo (eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un átomo de halógeno), piridinilo, piridinilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (estando el grupo piridinilo en cada uno de los grupos eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre átomo de halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), y -C(O)-A en el cual A representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino lineal o ramificado, dialquil(C_{1}-C_{6})amino lineal o ramificado y piridinilo, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
\sqbullet Metilcarbamato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etilo,
\sqbullet Dimetilcarbamato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etilo,
\sqbullet Dimetilcarbamato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metilo,
\sqbullet Acetato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metilo,
\sqbullet Acetato de 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]etil,
\sqbullet Acetato de 1-[(dimetilamino)metil]ciclopropilo,
\sqbullet Nicotinato de [1-(dimetilamino)ciclopropil]metilo,
\sqbullet N,N-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet N-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet N,N-dimetil-1-[(3-piridinilmetoxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet N,N-dimetil-1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet 4-({2-[1-dimetilamino)ciclopropil]etil}sulfanil)fenol,
\sqbullet (\pm)cis-2-(dimetilamino)ciclopropil metilcarbamato,
\sqbullet (\pm)trans-2-(dimetilamino)ciclopropil metilcarbamato,
\sqbullet (\pm)cis-2-(dimetilamino)ciclopropil acetato,
\sqbullet (\pm)trans-2-(dimetilamino)ciclopropil acetato,
\sqbullet (\pm)cis-2-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato,
\sqbullet (\pm)trans-2-(dimetilamino)ciclopropil]metil acetato,
\sqbullet (\pm)cis-2-[(benciloxi)metil]-N,N-dimetilciclopropanoamina,
\sqbullet (\pm)trans-2-[(benciloxi)metil]-N,N-dimetilciclopropoanamina,
\sqbullet (\pm)trans-2-[(dimetilamino)metil]ciclopropil acetato,
\sqbullet Diclorhidrato de 1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-metil-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de N-metil-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de N-{1-[(3-fluorofenoxi)metil]ciclopropil}-N-metilamina,
\sqbullet Fumarato de 3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]propil dimetilcarbamato,
\sqbullet Fumarato de 3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]propil metilcarbamato,
\sqbullet Diclorhidrato de N-metil-1-[(2-piridinilsulfanil)metil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Diclorhidrato de N-metil-1-[3-(3-piridiniloxi)propil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Diclorhidrato de N-metil-1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Fumarato de N-metil-1-[(Z)-2-(3-piridinil)etenil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Fumarato de [1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metil dimetilcarbamato,
\sqbullet Clorhidrato de N,N-dimetil-1-[2-(3-piridinil)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Fumarato de 3-{[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]metoxi}piridina,
\sqbullet Fumarato de N-metil-1-[2-(3-piridiniloxi)etil]ciclopropanoamina,
\sqbullet Clorhidrato de 2-[1-(metilamino)ciclopropil]etil dimetilcarbamato y
\sqbullet Fumarato de 2-[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]etil dimetilcarbamato.
sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual G representa un grupo protector de las funciones hidroxi clásico en síntesis orgánica, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y nI representa 0 ó 1,
\newpage
compuestos de fórmula (II), que:
\bulletO bien reaccionan con amoniaco líquido en presencia de un cianuro alcalino en un disolvente alcohólico para conducir a los compuestos de fórmula (III):
48
en la cual G representa un grupo protector de las funciones hidroxilo y nI representa 0 ó 1,
compuestos de fórmula (III) que se tratan con un dihalógeno en presencia de una base como hidróxido sódico, para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
49
en la cual G y nI son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) en los cuales se protege selectivamente la función amina primaria con un grupo protector G_{2} clásico utilizado en química orgánica como el grupo BOC (t-butiloxicarbonilo), para conducir a los compuestos de fórmula (V):
50
en la cual nI, G y G_{2} son como los definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (V) que son seguida y sucesivamente:
-
tratados con un compuesto de fórmula (VIA), en medio básico:
(VIA)R_{1}-L_{1}
en la cual R_{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y L_{1} representa un grupo saliente usual de la síntesis orgánica,
-
luego se desprotege su función amina o bien luego no experimentan otro tratamiento y conducen entonces a los compuestos de fórmula (VIIA):
51
en la cual R_{1}, nI y G son como se han definido anteriormente,
o bien se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VIB):
(VIB)R_{2a}-L_{1}
donde R_{2a} tiene las mismas definiciones que R_{2}, tal como se ha definido en la fórmula (I), a excepción del valor átomo de hidrógeno, y L_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
\newpage
para conducir a los compuestos de fórmula (VIIB):
52
donde R_{1}, R_{2a}, nI y G son como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos de fórmulas (VIIA) y (VIIB) los compuestos de fórmula (VII):
53
en la cual nI, G, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (VII) cuya función hidroxilo se desprotege y después:
\blacklozenge
o bien se tratan con un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)Y - L_{I}
en la cual Y es como se ha definido en la fórmula (I) y L_{I} es como se ha definido anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
54
donde nI, Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
\blacklozenge
o bien se hacen reaccionar con SOCl_{2} para conducir a los compuestos de fórmula (IX):
55
donde nI, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IX) que se hacen reaccionar en medio básico con un compuesto de fórmula (X):
(X)Y_{1} - SH
en la cual Y_{1} representa un grupo arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo o heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
56
donde Y_{1}, nI, R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que anteriormente,
\newpage
\blacklozenge
o bien se someten, en el caso en que nI tome el valor 1, a la acción de un agente oxidante clásico de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XI) que:
\ding{226}
o bien se tratan con una hidroxilamina de fórmula (XII):
(XII)H_{2}N - OY_{2}
en la cual Y_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo Y_{1} tal como se ha definido anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{2}, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, compuestos de fórmula (I/c) que, en el caso particular en que Y_{2} representa un átomo de hidrógeno, se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XIV):
(XIV)Y_{3} - L_{1}
en la cual L_{1} es como se ha definido anteriormente e Y_{3} representa un grupo de fórmula -C(O)-A o -C(S)-A tales como se han definido en la fórmula (I), para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{3}, R_{1} y R son como se han definido anteriormente,
\ding{226}
o bien se tratan bajo las condiciones de reacción de Wittig y luego se someten a la acción de un agente reductor clásico de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
60
donde Y_{1}, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
\ding{226}
o bien se someten a la acción de un compuesto de fórmula Ph_{3}P=CH-CO_{2}Et y luego se reduce por la acción de un agente reductor de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XV) que se tratan con un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
62
donde Y, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
\blacklozenge
o bien se transforman, en el caso en que nI tome el valor de 1, en su derivado halogenado correspondiente según condiciones usuales de química orgánica, a continuación se hace reaccionar con un cianuro alcalino en presencia de dimetilsulfóxido, para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XVI) que se transforman en éster según condiciones clásicas y luego se someten a un agente reductor para conducir a los compuestos de fórmula (XVIIA):
64
en la cual R_{1}, R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XVIIA) que pueden ser sometidos de nuevo, y de forma repetitiva, a la misma serie de reacciones que han conducido a los compuestos de fórmulas (XVI) y (XVIIA), para conducir a los compuestos de fórmula (XVIIB):
65
donde R_{1}, R_{2} son como se han definido anteriormente y n_{3} es un número entero comprendido entre 3 y 6 ambos inclusive,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (XVIIA) y (XVIIB) forman los compuestos de fórmula (XVIII):
66
en la cual R_{1} y R_{2} son tales como se han definido anteriormente y n_{2} es un número entero comprendido entre 2 y 6 ambos inclusive,
compuestos de fórmula (XVIII) que:
\ding{226}
o bien reaccionan con un compuesto de fórmula Y-L_{1} tal como se ha descrito anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
67
donde Y, n_{2}, R_{1} y R_{2} son como se han descrito anteriormente,
\ding{226}
o bien reaccionan con SOCl_{2} y luego se tratan con un compuesto de fórmula (X) tal como se ha descrito anteriormente para conducir a los compuestos de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
68
donde Y_{1}, n_{2}, R_{1} y R_{2} son como se ha descrito anteriormente,
\ding{226}
o bien se someten a la acción de un agente oxidante, el aldehído intermedio obtenido se hace entonces reaccionar con una hidroxilamina de fórmula (XII) tal como la descrita anteriormente donde Y_{2} representa específicamente un átomo de hidrógeno; a continuación, si se desea, los compuestos obtenidos se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XIV) tal como se ha descrito anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
69
en la cual R_{1}, R_{2} e Y son como se han definido en la fórmula (I) y n_{4} representa un número entero de valor (n_{2}-1) siendo n_{2} tal como se ha definido anteriormente,
\ding{226}
o bien se tratan, después de la acción de un agente oxidante, en condiciones de reacción de Wittig, y luego se tratan en condiciones de reducción clásica de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
70
donde Y_{1}, n_{4}, R_{1} y R_{2} son como se han descrito anteriormente,
\newpage
\bulleto bien reaccionan en presencia de Me_{3}Al en un disolvente apolar, con un compuesto de fórmula (XIX):
(XIX)HNR_{1}R_{2}
en la cual R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (XX):
71
en la cual n_{1}, G y R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XX) que se someten a la acción de un agente reductor clásico de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
72
en la cual G, n_{1}, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXI) que pueden ser sometidos al conjunto de reacciones a las cuales se someten los compuestos de fórmula (VII), para conducir a los compuestos de fórmula (I/k); caso particular de los compuestos de fórmula (I):
73
donde X, Y, n, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
\bulleto bien reaccionan con cloruro de tionilo, en el caso en que R represente un átomo de hidrógeno, y luego se ponen en presencia de diazometano en medio acuoso, para conducir a los compuestos de fórmula (XXII):
74
en la cual n_{1} y G son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXII) que pueden de nuevo experimentar varias veces la misma serie de reacciones, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIII):
75
en la cual n_{1} y G son como se han definido anteriormente y p_{1} representa un número entero comprendido entre 2 y 6 ambos inclusive,
\newpage
compuestos de fórmula (XXIII) que se hacen reaccionar con difenil fosforil azida, se hidrolizan y luego se tratan con un compuesto de fórmula (VIA) tal como se ha descrito anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIV):
76
en la cual R_{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y G, n_{1} y p_{1} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXIV) que pueden ser sometidos al conjunto de reacciones a las cuales se someten los compuestos de fórmula (VII), para conducir a los compuestos de fórmula (I/I), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
77
en la cual X, Y, R_{1} y n son como los definidos en la fórmula (I) y p_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos de fórmulas (I/a) a (I/I) el conjunto de compuestos de la invención, que son purificados, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden ser separados en sus diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que son transformados, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
15. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 14, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 útiles como ligandos nicotínicos específicos de los receptores \alpha4\beta2.
16. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 14, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de la hiperactividad con déficit de atención, de la privación nicotínica y del dolor.
17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 14, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff o las demencias frontales y subcorticales.
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