PL200115B1 - Nowe podstawione indole, lek zawierający nowe podstawione indole oraz zastosowanie nowych podstawionych indoli - Google Patents
Nowe podstawione indole, lek zawierający nowe podstawione indole oraz zastosowanie nowych podstawionych indoliInfo
- Publication number
- PL200115B1 PL200115B1 PL354528A PL35452800A PL200115B1 PL 200115 B1 PL200115 B1 PL 200115B1 PL 354528 A PL354528 A PL 354528A PL 35452800 A PL35452800 A PL 35452800A PL 200115 B1 PL200115 B1 PL 200115B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- substituted
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- -1 cachexia Chemical compound 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 4
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019428 Ligament disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031134 Meningeal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 2
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YRYZJFOPGVHZMJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2NC=1C1=CC=NC=C1 YRYZJFOPGVHZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- WSPPMWBJFMUSTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)O)=CC=C2NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WSPPMWBJFMUSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical class NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710099573 Casein kinase II subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101710159482 Casein kinase II subunit alpha' Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010073357 cyanoginosin LR Proteins 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N microcystin-LR Chemical compound C([C@H](OC)[C@@H](C)\C=C(/C)\C=C\[C@H]1[C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N(C)C(=C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(O)=O)C(O)=O)C)C1=CC=CC=C1 ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N 0.000 description 2
- DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N microcystin-LR Natural products COC(Cc1ccccc1)C(C)C=C(/C)C=CC2NC(=O)C(NC(CCCNC(=N)N)C(=O)O)NC(=O)C(C)C(NC(=O)C(NC(CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(=C)N(C)C(=O)CCC(NC(=O)C2C)C(=O)O)C(=O)O DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZUOBXSFSOHMI-FVGYRXGTSA-N (2s)-2-amino-4-phenylbutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 NPZUOBXSFSOHMI-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- PIEQYCZWVUKOGO-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-anilinopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC1=CC=CC=C1 PIEQYCZWVUKOGO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHFHXVRHACYSR-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=NC=C1 AFHFHXVRHACYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUBQWNJDIAEES-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-phenylsulfanylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CSC1=CC=CC=C1 XYUBQWNJDIAEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LLJJDLHGZUOMQP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-5-methoxy-3-indolyl]-4-(1H-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C3=CN(CCCN(C)C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CNC2=C1 LLJJDLHGZUOMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEDUMANIZZAJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pyridin-4-yl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(C)=C1C1=CC=NC=C1 JBEDUMANIZZAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150091111 ACAN gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067632 Cartilage atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 description 1
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNDGNSOCBWTJG-UHFFFAOYSA-N aniline;benzoic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 NNNDGNSOCBWTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- URQAMACHHWVNRD-UHFFFAOYSA-O azanium;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound [NH4+].C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 URQAMACHHWVNRD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 102000043871 biotin binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108700021042 biotin binding protein Proteins 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(4,5,6,7-tetrabromo-1h-benzoimidazol-2-yl)-amine Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C2NC(N(C)C)=NC2=C1Br SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HASJWDPFBRPJNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-ethoxycarbonylanilino)methylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCNC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 HASJWDPFBRPJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108010005709 protein kinase C kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Zwi azki o ogólnym wzorze (I) nadaj a si e do wytwarzania leków przeznaczonych do profilak- tyki i leczenia schorze n, w przebiegu których zaanga zowana jest wzmo zona aktywno sc NF ?B. Zwi azki te s a specyficznymi inhibitorami kinazy I ?B. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych podstawionych indoli, leku zawierającego podstawione indole jako substancję czynną oraz zastosowania nowych podstawionych indoli.
W zgłoszeniu patentowym WO 94/12478 opisano, między innymi, pochodne indolu, powodujące zahamowanie agregacji płytek krwi.
NFkB jest heterodimerycznym czynnikiem transkrypcyjnym, mogącym aktywować wiele genów, które kodują, między innymi, cytokiny sprzyjające zapaleniom, takie jak IL-1, IL-2, TNFa lub IL-6. NFkB, skompleksowany ze swym naturalnie występującym inhibitorem IkB, znajduje się w cytosolu komórek. Stymulacja komórek, na przykład przez cytokiny, prowadzi do fosforylacji i następującego po tym rozkładu IkB. Skutkiem takiego proteolitycznego rozkładu jest zaktywowanie NFkB, który następnie przemieszcza się do jądra, gdzie aktywuje liczne geny sprzyjające stanom zapalnym.
W schorzeniach takich, jak zapalenie stawów reumatoidalne (przy zapaleniu), zapalenie kości i stawów, astma, zawał mięśnia sercowego, choroba Alzheimera lub miażdżyca naczyń, NFkB zostaje zaktywowany ponad zwykłą miarę. Zahamowanie czynności NFkB jest pożyteczne także w leczeniu raka, ponieważ można to wykorzystać do wzmocnienia terapii prowadzonej z udziałem cytostatyków. Można było wykazać, że takie leki jak glukokortykoidy, salicylany lub sole złota, stosowane w leczeniu reumatyzmu, ingerują w sposób hamujący, w różnych miejscach, w działanie łańcucha sygnałowego aktywującego NFkB, względnie bezpośrednio przeszkadzają transkrypcji genów.
Pierwszym etapem wspomnianej kaskady sygnałowej jest rozkład IkB. Wspomniana fosforylacja kontrolowana jest przez specyficzną kinazę IkB. Dotychczas nie poznano jeszcze żadnych inhibitorów hamujących w sposób specyficzny kinazę IkB.
W trakcie usiłowań zmierzających do otrzymania skutecznie działających związków nadających się do leczenia zapalenia stawów reumatoidalnego (przy zapaleniu), zapalenia kości i stawów, astmy, zawału mięśnia sercowego, choroby Alzheimera, schorzeń nowotworowych (wzmocnienie terapii prowadzonej z udziałem cytostatyków) lub miażdżycy naczyń, wykryto, że pochodne indolu według wynalazku są silnymi i specyficznymi inhibitorami kinazy IkB.
Wynalazek dotyczy podstawionych indoli o wzorze I
i/lub postaci steroizomerycznej związku o wzorze I i/lub fizjologicznie tolerowanej soli związku o wzorze I, przy czym podstawniki R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
R3 oznacza grupę o wzorze II:
w których to wzorach:
D oznacza -C(O)-,
R7 oznacza atom wodoru,
R8 oznacza
1. grupę - (C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jednokrotnie podstawioną, przez:
PL 200 115 B1
1.1. grupę heterocykliczną stanowiącą pirol
1.2. grupę -S(O)x-R10,przy czym x oznacza liczbę całkowitą 0,
1.4. grupę -N(R10)2,
2. charakterystyczną resztę aminokwasu, wybranego z grupy obejmującej homofenyloalaninę lub alaninę, 9
R9 oznacza:
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie jednokrotnie podstawioną fenylem,
2. fenyl ewentualnie podstawiony jednokrotnie fluorowcem,
3. atom wodoru,
R10 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę -(C1-C6)-alkilową, ewentualnie jedno- do trzykrotnie podstawioną fluorowcem,
c) fenyl ewentualnie podstawiony jedno- lub dwukrotnie fluorowcem lub
d) grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny, pirymidyny lub tiazolu i w przypadku grupy o wzorze (R10)2, podstawniki R10 mają niezależnie od siebie znaczenia wymienione w pkt. od a) do d),
Z oznacza
1. grupę heterocykliczną wybraną z 1,3,4-oksadiazolu, pirazolu lub triazolu, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie jednokrotnie podstawiona grupą NH2 lub okso lub
2. grupę o wzorze -C(O)-R11,
R11 oznacza 1. grupę (O)-R10 lub 2. -NH2
R6 oznacza 1. fenyl lub
2. grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny lub pirymidyny, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie jednokrotnie podstawiona grupą NH2 lub NH(C1-C4)-alkilową.
Korzystne są podstawione indole według wynalazku stanowiące związki o wzorze I w którym podstawniki R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
R3 oznacza grupę o wzorze II:
w których to wzorach:
D oznacza -C(O)-,
R7 oznacza atom wodoru,
R8 oznacza
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jednokrotnie podstawioną, przez:
1.1. grupę heterocykliczną stanowiącą pirol
1.2. grupę -S(O)x-R10, przy czym x oznacza liczbę całkowitą 0,
1.4. grupę -N(R10)2,
2. charakterystyczną resztę aminokwasu, wybranego z grupy obejmującej homofenyloalaninę lub alaninę, 9
R9 oznacza:
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jednokrotnie podstawioną fenylem,
2. fenyl ewentualnie podstawiony jednokrotnie fluorowcem,
3. atom wodoru,
R10 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę -(C1-C6)-alkilową, ewentualnie jedno- do trzykrotnie podstawioną fluorowcem,
c) fenyl ewentualnie podstawiony jedno- lub dwukrotnie fluorowcem lub
PL 200 115 B1
d) grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny, pirymidyny lub tiazolu i w przypadku grupy o wzorze (R10)2, podstawniki R10 mają niezależnie od siebie znaczenia wymienione w pkt. od a) do d),
Z oznacza
1. ugrupowanie 1,3,4-oksadiazolu ewentualnie jednokrotnie podstawione grupą NH2 lub 2. grupę o wzorze -C(O)-R11,
R11 oznacza
1. grupę (O)-R10 lub 2. - NH2 R6 oznacza 1. fenyl lub
2. grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny lub pirymidyny, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie jednokrotnie podstawiona grupą NH2 lub NH(C1-C4)-alkilową.
Szczególnie korzystne są podstawione indole według wynalazku o wzorze ogólnym I w którym podstawniki R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
R3 oznacza grupę o wzorze II:
w których to wzorach:
D oznacza -C(O)-,
R7 oznacza atom wodoru,
Z oznacza grupę -C(O)-OH lub -C(O)-NH2 R8 oznacza
1. grupę - (C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jednokrotnie podstawioną, przez: 1.1. ugrupowanie pirolu
1.2. grupę -S(O)x-R10, przy czym x oznacza liczbę całkowitą 0,
1.3. grupę -N(R10)2 albo
2. charakterystyczną resztę aminokwasu, wybranego z grupy obejmującej homofenyloalaninę lub alaninę, 9
R9 oznacza:
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie jednokrotnie podstawioną fenylem,
2. fenyl ewentualnie podstawiony jednokrotnie fluorowcem,
3. atom wodoru,
R10 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę -(C1-C6)-alkilową, ewentualnie jedno- do trzykrotnie podstawioną fluorowcem,
c) fenyl ewentualnie podstawiony jedno- lub dwukrotnie fluorowcem lub w przypadku grupy o wzorze (R10)2, podstawniki R10 oznaczają niezależ nie od siebie znaczenia wymienione w pkt. od a) do c),
R6 oznacza 1. fenyl lub
2. ugrupowanie pirydyny.
Przedmiotem wynalazku jest również lek, charakteryzujący się tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I powyżej określonego łącznie z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie tolerowanym nośnikiem, dodatkiem i/lub innymi substancjami pomocniczymi.
Na podstawie swych właściwości farmakologicznych, związki według wynalazku nadają się do stosowania w profilaktyce i leczeniu tych wszystkich chorób, w przebiegu których zaangażowana jest wzmożona aktywność kinazy IkB. W związku z powyższym przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze I wyżej określonego do wytwarzania leków przeznaczonych do profilaktyki lub leczenia schorzeń, w przebiegu których zaangażowana jest wzmożona aktywność NFkB. takich jak przewlekłych schorzeń układu ruchu, jak zapalne, immunologiczne lub metabolicznie
PL 200 115 B1 uwarunkowane ostre i przewlekłe wysypki skórne w gośćcu, artropatie, zapalenie stawów reumatoidalne, albo schorzenia stawów zwyrodniające, jak gościec zwyrodniający, zmiany zwyrodnieniowe kręgów, zanik chrząstki w następstwie urazu stawów lub dłuższego unieruchomienia stawów po uszkodzeniach łąkotki lub rzepki albo przerwania więzadła, lub chorób tkanki łącznej, jak kolagenozy i zapalenia ozę bnej, bóle mięśni i zakłócenia metabolizmu kostnego, albo choroby uwarunkowane nadekspresją czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) lub podwyższonym stężeniem TNF-α, jak charłactwo, stwardnienie rozsiane, uraz czaszkowo-mózgowy, choroba Crohna i wrzód jelita, albo takie choroby, jak miażdżyca naczyń, stenozy, owrzodzenia, choroba Alzheimera, zanik mięśni, schorzenia nowotworowe (wzmocnienie terapii prowadzonej z udziałem cytostatyków), zawal mięśnia sercowego, dna, posocznica, wstrząs zakaźny, wstrząs endotoksyczny, zakażenia wirusowe, takie jak grypa, zapalenie wątroby, zakażenia HIV, AIDS, albo choroby wywołane przez adenowirusy lub wirusy opryszczki, choroby spowodowane zakażeniem pasożytami, takie jak malaria lub trąd, grzybice i drożdżyce, schorzenia opon mózgowych, przewlekłe zapalne choroby płucne, jak zapalenie oskrzeli i astma, zespół ostrych zaburzeń oddechowych, ostre zapalenie błony maziowej, gruźlica, łuszczyca, cukrzyca, leczenie reakcji odrzucenia przeszczepianych narządów przez ich biorców (o przebiegu ostrym lub przewlekłym), przewlekłe choroby na tle reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi i zapalne choroby naczyń.
Przez określenie fluorowiec rozumie się fluor, chlor, brom lub jod.
Przez określenie grupa -(C1-C6)-alkilowa lub grupa -(C1-C4)-alkilowa rozumie się grupy węglowodorowe o łańcuchu węglowym prostym lub rozgałęzionym, zawierającym, odpowiednio, od 1 do 6 i od 1 do 4 atomów węgla.
W przypadku jednokrotnie podstawionych grup fenylowych, podstawnik może znajdować się w pozycji 2, 3 lub 4. Grupa fenylowa podstawiona dwukrotnie może być 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-podstawiona.
Ugrupowania heterocykliczne będące podstawnikami we wzorze I są niepodstawione lub podstawione jednokrotnie grupą NH2 lub NH(C1-C4)-alkilową.
Ugrupowania heterocykliczne zawierające azot mogą występować także jako N-tlenki lub w postaci soli czwartorzędowych.
Ogólny wzór strukturalny α-aminokwasów przedstawia się następująco:
—GOOH
H/ł α-Aminokwasy różnią się między sobą resztą R, która w zakresie niniejszego wynalazku okre-
W przypadku, gdy R8 oznacza charakterystyczną resztę danego aminokwasu, to aminokwas wybrany jest z grupy obejmującej homofenyloalaninę lub alaninę.
W przypadku aminokwasów zawierających grupy funkcyjne, takie jak grupa aminowa czy grupa karboksylowa, można także dokonać zabezpieczenia tych grup.
Korzystnie, jako odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, można posłużyć się grupami N-zabezpieczającymi stosowanymi w chemii peptydów, na przykład grupami zabezpieczającymi typu uretanu, grupą benzyloksykarbonylową (Z), grupą tertbutyloksykarbonylową (Boc), grupą 9-fluorenyloksykarbonylową (Fmoc), grupą alliloksykarbonylową (Aloc) albo grupami typu grup tworzących amid kwasowy, zwłaszcza grupą formylową, grupą acetylową lub grupą trifluoroacetylową, jak również typu grup alkilowych, jak w przypadku, na przykład, grupy benzylowej.
Nowe podstawione idole o wzorze I i/lub stereoizomeryczne postaci związku o wzorze I i/lub fizjologicznie tolerowane sole związku o wzorze I mogą być wytwarzane sposobem polegającym na tym, że:
a) związek o wzorze IV:
PL 200 115 B1 w którym:
Pg oznacza stosowną grupę zabezpieczającą (na przykład ester metylowy), grupę amidową lub grupę hydroksylową, a Z, R7 i R8 mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru I, poddaje się w roztworze reakcji z chlorkiem kwasowym lub aktywnym estrem zwią zku o wzorze III:
w którym:
D1 oznacza -COOH lub sulfonylofluorowiec, oraz
R5, R6 i R9 mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru I, w obecnoś ci zasady i, ewentualnie, ś rodka odwadniają cego i po odszczepieniu grupy zabezpieczającej przekształca w związek o wzorze I, albo
b) związek o wzorze IVa:
w którym:
R7 i R8 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru I, oraz E oznacza grupę zabezpieczającą grupę N-aminową, sprzęga się, z wykorzystaniem jego grupy karboksylowej, poprzez łańcuch pośredni o symbolu L, z żywicą polimeryczną o wzorze ogólnym PS, w wyniku czego powstaje związek o wzorze V:
który następnie, po selektywnym odszczepieniu grupy zabezpieczającej E, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym:
R5, R6 i R9 mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru I, w obecności zasady i, ewentualnie, środka odwadniającego, z utworzeniem związku o wzorze VI:
po czym tak otrzymany związek o wzorze VI, po odszczepieniu od materiału podłożowego, przeprowadza się w związek o wzorze I, albo
c) związek o wzorze I przeprowadza się w fizjologicznie tolerowaną sól.
Zgodnie z wariantem a) sposobu postępowania, kwasowe grupy funkcyjne związków o wzorze IVa zabezpiecza się grupą zabezpieczającą Pg, przy czym takiej selektywnej derywatyzacji kwasów karboksylowych dokonuje się z zastosowaniem metod opisanych w: Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, tom 15/1. W wariancie b), aminowe grupy funkcyjne związków wyjściowych
PL 200 115 B1 o wzorach zabezpiecza się grupą zabezpieczają cą E, przy czym takiej selektywnej derywatyzacji grup aminowych dokonuje się z zastosowaniem metod opisanych w: Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, tom 15/1. Jako odpowiednich grup zabezpieczających o symbolu Pg korzystnie używa się stosowanych w chemii peptydów grup zabezpieczających grupy karboksylowe, na przykład takich grup zabezpieczających, jak grupy typu grup tworzących estry alkilowe, na przykład grupy metylowej, grupy etylowej, grupy tert-butylowej, grupy izopropylowej, grupy benzylowej, grupy fluorenylometylowej, grupy allilowej, oraz grupy typu grup tworzących estry arylowe, na przykład grupy fenylowej, a takż e grupy typu grup tworzą cych amidy, na przykł ad grupy amido- lub benzhydryloaminowej. Jako odpowiednich grup zabezpieczających o symbolu E korzystnie używa się stosowanych w chemii peptydów grup N-zabezpieczających, na przykład grup typu uretanu, takich jak grupa benzyloksykarbonylowa (Z), grupa tert-butyloksykarbonylowa (Boc), grupa 9-fluorenylometoksykarbonylowa (Fmoc) i grupa alliloksykarbonylowa (Aloc), albo typu grup tworzących amid kwasowy, zwłaszcza grupy formylowej, grupy acetylowej lub grupy trifluoroacetylowej, albo typu grup alkilowych, jak w przypadku, na przykład, grupy benzylowej.
Szczególnie użyteczna jest w tym przypadku także grupa (trimetylosililo)etoksykarbonylowa (Teoc) [P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag (1994)].
Pochodne kwasu indolokarboksylowego otrzymuje się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w: Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, tom E6-2A względnie E6-2B. I tak, do wytworzenia pochodnych kwasu indolokarboksylowego o wzorze III można, korzystnie, użyć pochodnych kwasu hydrazynobenzoesowego oraz arylo- lub heteroaryloketonów, w obecności polikwasu fosforowego jako rozpuszczalnika, w temperaturze 145°C. Potrzebne tu pochodne kwasu hydrazynobenzoesowego otrzymuje się zgodnie ze sposobami postępowania znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, na przykład z zastosowaniem odpowiednich anilinowych pochodnych kwasu benzoesowego, a arylo- lub heteroaryloketony wytwarza się także znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki metodami, na przykład z odpowiednich chlorków kwasowych lub nitryli na drodze reakcji, na przykład, ze związkami metaloorganicznymi.
Korzystnie, w celu przeprowadzenia kondensacji związków o wzorze IV ze związkami o wzorze III stosuje się sposoby sprzęgania dobrze znane specjalistom w dziedzinie techniki, dotyczącej chemii peptydów (patrz, na przykład: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomy 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)]. Jako środki kondensujące lub odczynniki sprzęgające bierze się tu pod uwagę takie związki, jak karbonylodiimidazol, karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid (DIC), tetrafluoroboran O-{[cyjano(etoksykarbonylo)metyleno]-amino}-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TOTU) lub bezwodnik kwasu propylofosfonowego (PPA).
Reakcje kondensacji można przeprowadzić w warunkach typowych. W przypadku kondensacji, z reguły istotne jest zabezpieczenie obecnych w cząsteczce, niereagujących grup aminowych dającymi się usunąć (odwracalnymi) grupami zabezpieczającymi. To samo dotyczy nie biorących udziału w reakcji grup karboksylowych, które podczas prowadzenia kondensacji występują w postaci estrów (C1-C6)-alkilowych, benzylowych lub tert-butylowych. Zabezpieczenie grup aminowych jest zbyteczne wtedy, gdy grupy te w związkach prekursorowych występują jeszcze jako grupy nitrowe lub cyjanowe i dopiero po kondensacji dochodzi do ich utworzenia jako takich za pomocą uwodornienia. Po przeprowadzeniu reakcji kondensacji, obecne w cząsteczce grupy zabezpieczające odszczepia się we właściwy sposób. I tak, na przykład, grupy NO2 (zabezpieczenie grupy guanidynowej w aminokwasach), grupy benzyloksykarbonylowe i grupy benzylowe w estrach benzylowych można usunąć przez działanie wodorem. Grupy zabezpieczające typu grup tert-butylowych odszczepia się w warunkach kwasowych, podczas gdy grupę 9-fluorenylometoksykarbonylową usuwa się przy użyciu aminy drugorzędowej.
Oznaczony we wzorach V i VI symbolem PS nośnik polimeryczny jest usieciowaną żywicą polistyrenową z łącznikiem określonym jako łańcuch pośredni o symbolu L. Łącznik ten zawiera stosowną grupę funkcyjną, przykładowo aminową (żywica znana, na przykład, jako Rink-Amid Harz) lub grupę OH, (żywica znana, na przykład, jako Wang-Harz lub Kaiser's Oxim-Harz). Alternatywnie, można użyć innych nośników polimerycznych, takich jak szkło, bawełna lub celuloza, z rozmaitymi łańcuchami pośrednimi L. Oznaczony symbolem L łańcuch pośredni jest związany kowalencyjnie z nośnikiem polimerycznym i umożliwia utworzenie odwracalnego, amidowego lub estrowego typu wiązania ze związkiem o wzorze IVa, które to wiązanie pozostaje trwałe w trakcie dalszego przerobu związku o wzorze IVa związanego z nośnikiem; jednakże, w silnie kwasowych warunkach reakcji,
PL 200 115 B1 na przykład w przypadku mieszanin z kwasem trifluorooctowym, grupa znajdująca się przy łączniku zostaje uwolniona.
Uwolnienie pożądanego związku o wzorze ogólnym I z łącznika może nastąpić w rozmaitych punktach omawianego ciągu reakcji.
A. Ogólny sposób postępowania przy sprzęganiu zabezpieczonych aminokwasów o wzorze IVa na stałym nośniku
Syntezy dokonuje się w reaktorach o objętości reakcyjnej każdorazowo wynoszącej 15 ml. Każdy z reaktorów wypełnia się 0,179 g Rink-Amid-AM Harz (Fmoc-Rink-Amid AM/Nova Biochem; rzeczywista zawartość 0,56 mmola/g, co oznacza 0,1 mmola/reaktor). W celu odszczepienia grupy zabezpieczającej Fmoc z żywicy, do każdego reaktora wprowadza się 30% roztwór piperydyny w DMF i powstałą mieszaninę wytrząsa się w ciągu 45 minut (min), po czym sączy i żywicę trzykrotnie przemywa DMF.
W celu sprzężenia zabezpieczonego aminokwasu, do tak przygotowanej ż ywicy wprowadza się , każdorazowo, 0,5 M roztwór odpowiedniego Fmoc-aminokwasu (0,3 mmola w DMF), dodaje roztwór HOBt (0,33 mmola w DMF) i roztwór DIC (0,33 mmola w DMF) i utworzoną tak mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 godzin (h) w temperaturze 35°C. Następnie żywicę przemywa się kilkakrotnie DMF.
W celu sprawdzania zakresu zachodzącego sprzęgania pobierano pojedyncze kuleczki żywicy i poddawano je badaniu w teście KAISER. W każ dym przypadku test dawał wynik ujemny.
Odszczepianie grupy zabezpieczającej Fmoc odbywało się, jak o tym wyżej wspomniano, z udział em 30% roztworu piperydyny w DMF.
W celu sprzężenia kwasów indolokarboksylowych, wprowadza się 0,1 M roztwór odpowiedniego 4- lub 5-podstawionego kwasu (0,4 mmola w DMF); 0,5 M roztwór odczynnika sprzęgającego TOTU (0,44 mmola w DMF) i 0,5 M roztwór DIPEA (0,6 mmola w DMF), po czym powstałą mieszaninę wytrząsa się w ciągu 16 godzin w temperaturze 40°C, a następnie kilkakrotnie przemywa DMF.
W celu kontrolowana przebiegu reakcji pobierano pojedyncze kuleczki żywicy i poddawano je badaniu w teście KAISER.
W celu odszczepienia pożądanych substancji od stałego nośnika ż ywicę przemyto kilkakrotnie dichlorometanem, po czym dodano roztwór odszczepiający (50% dichlorometanu i 50% mieszaniny o skł adzie: 95% TFA, 2% H2O, 3% triizopropylosilanu) i utworzoną tak mieszaninę wytrz ą sano w cią gu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do sucha. Pozostałość poddano wytrącaniu przy użyciu eteru dietylowego i odsączono.
Stałe pozostałości albo zawierały pożądane związki o wysokiej, najczęściej, czystości, albo były poddawane frakcjonowaniu, na przykład, z zastosowaniem preparatywnej chromatografii cieczowej wysokosprawnej (wysokociśnieniowej) z odwróconymi fazami (eluenty: A: H2O/0,1% TFA; B: acetonitryl/0,1% TFA). Otrzymywane frakcje liofilizowano, w wyniku czego otrzymywano pożądane związki.
Wytwarzanie fizjologicznie tolerowanych soli z użytych do otrzymywania soli związków o wzorze I, włączają c w to postacie stereoizomeryczne, odbywa się w sposób znany. Kwasy karboksylowe tworzą z odczynnikami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, alkoholany i amoniak, albo z zasadami organicznymi, takimi jak, na przykład, trimetylo- lub trietyloamina, etanoloamina lub trietanoloamina, a także z zasadowymi aminokwasami, takimi jak lizyna, ornityna lub arginina, trwałe sole z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych lub, ewentualnie podstawione, sole amoniowe. Jeśli tylko związki o wzorze I wykazują obecność grup zasadowych, można z nich tworzyć, przy użyciu mocnych kwasów, trwałe kwaśne sole addycyjne. Wchodzą tu w grę zarówno kwasy nieorganiczne, jak i organiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-bromobenzenosulfonowy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas trifluorometylosulfonowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy lub kwas trifluorooctowy.
Leki według wynalazku charakteryzują się skuteczną zawartością co najmniej jednego związku o wzorze I i/lub fizjologicznie tolerowanej soli zwią zku o wzorze I i/lub ewentualnie stereoizomerycznej postaci związku o wzorze I, łącznie z farmaceutycznie właściwym i fizjologicznie tolerowanym nośnikiem, dodatkiem i/lub innymi substancjami aktywnymi i pomocniczymi.
Leki według wynalazku dostarcza się na ogół drogą doustną lub pozajelitową. Możliwe jest także stosowanie doodbytnicze i przezskórne.
Leki według wynalazku wytwarzane są sposobem polegającym na tym, że formułuje się w odpowiednią postać stosowania co najmniej jeden związek o wzorze I z farmaceutycznie odpowiednim
PL 200 115 B1 i fizjologicznie tolerowanym noś nikiem i, ewentualnie uż ytymi, odpowiednimi substancjami aktywnymi, dodatkowymi lub pomocniczymi.
Do odpowiednich stałych lub galenowych postaci preparatów należą, na przykład, granulaty, proszki, drażetki, tabletki, (mikro)kapsułki, czopki, syropy, soki, zawiesiny, emulsje, krople lub roztwory dające się wstrzykiwać, jak również preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej. Przy ich wytwarzaniu znajdują zastosowanie zwykle używane środki pomocnicze, takie jak nośniki, środki rozsadzające, lepiszcza, środki powlekające, środki spęczniające, środki antyadhezyjne lub smary, środki poprawiające smak, środki słodzące i środki solubilizujące.
Jako często stosowane środki pomocnicze wymienić można węglan magnezu, ditlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, białko mleka, żelatynę, skrobię, celulozę i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, takie jak tran z wątroby ryb, olej słonecznikowy, olej arachidowy i olej sezamowy, glikol polietylenowy oraz rozpuszczalniki, takie jak woda jałowa oraz jedno- lub wielowartościowe alkohole, takie jak gliceryna. Korzystnie, preparaty farmaceutyczne formułuje się i podaję jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera, jako składnik aktywny, określoną dawkę związku według wynalazku o wzorze I. W przypadku stałych dawek jednostkowych, takich jak tabletki, kapsułki, drażetki lub czopki, dawka ta może wynosić do około 1000 mg i korzystnie może mieścić się w zakresie od około 50 mg do 300 mg. W przypadku roztworów do wstrzykiwań w postaci ampułek, dawka ta może wynosić do około 300 mg i korzystnie może mieścić się w zakresie od około 10 do 100 mg. W przypadku leczenia osób dorosłych o masie ciała około 70 kg, wskazane jest, aby dawki dzienne, w zależności od skuteczności działania związku o wzorze I, mieściły się w zakresie od około 20 mg do 1000 mg substancji aktywnej, korzystnie w zakresie od około 100 mg do 500 mg. Jednak, ewentualnie, można stosować także większe i mniejsze dawki dzienne. Podawanie dawki dziennej może odbywać się jednorazowo, w postaci pojedynczej dawki jednostkowej lub kilku mniejszych dawkach jednostkowych, albo też kilkakrotnie w ciągu dnia, w mniejszych dawkach podzielonych, w określonych odstępach czasowych.
Produkty końcowe oznaczano z reguły metodami spektroskopii mas (FAB-, ESI-MS). Temperaturę podawano w stopniach Celsjusza. Skrót RT oznacza temperaturę pokojową (od 22°C do 26°C). Zastosowane skróty albo zostały objaśnione, albo mają powszechnie przyjęte znaczenie.
Przykłady
Wytwarzanie podstawionych kwasów indolokarboksylowych
Sposób postępowania - wariant A).
Kwas 2,3-difenylo-1H-indolo-5-karboksylowy
W moź dzierzu roztarto razem 1,96 g (10 mmoli) dezoksybenzoiny i 1,52 g kwasu 4-hydrazynobenzoesowego, a następnie otrzymaną mieszaninę stopiono w otwartych kolbach, w ciągu 15 minut, w temperaturze 160°C. Schłodzony stop zadano 100 ml kwasu octowego i 30 ml stężonego kwasu solnego i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po dodaniu do schłodzonego roztworu wody, wytrącił się wytworzony kwas 2,3-difenylo-1H-indolo-5-karboksylowy, który odsączono i przemyto wodą, po czym wysuszono. W celu oczyszczenia, produkt surowy mieszano z ciepł ym toluenem i po odsą czeniu ponownie wysuszono, w wyniku czego otrzymano kwas 2,3-difenylo-1H-indolo-5-karboksyIowy.
Sposób postępowania - wariant B).
Kwas 2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksylowy
Do 20 g P2O5 dodano 12,5 ml 85% H3PO4, przy czym mieszanina reakcyjna silnie się ogrzała. Następnie, mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 60°C i dodano 8,90 g (65,84 mmola) 4-propionylopirydyny i 4,20 g (27,60 mmola) kwasu 4-hydrazynobenzoesowego, po czym całość mieszano w ciągu 45 minut w temperaturze 145°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do wody, w wyniku czego wytrącił się powstały kwas 2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksylowy, w postaci osadu o barwie ż ó ł tej. Utworzony osad odsą czono i przemyto wodą do odczynu oboję tnego. Otrzymanego w ten sposób, z wydajnoś cią iloś ciową , kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksylowego uż yto, z pominię ciem dalszego oczyszczania, do sprzę gania z pochodnymi aminokwasów.
Sprzęganie pochodnych aminokwasów z podstawionymi pochodnymi kwasu indolokarboksylowego
Sposób postępowania - wariant C).
P r z y k ł a d 1
2,3-Difenylo-1H-indolo-5-karboksy-(1-karbamoilo-3-fenylopropylo)amid
W 10 ml osuszonego dimetyloformamidu (DMF), w temperaturze pokojowej, rozpuszczono 0,16 g (0,5 mmola) kwasu 2,3-difenylo-1H-indolo-5-karboksylowego (patrz: Sposób postępowania
PL 200 115 B1
- wariant A) i dodano kolejno 0,11 g (0,5 mmola) chlorowodorku L-homofenyloalaninoamidu, 0,16 g tetrafluoroboranu O-{[cyjano(etoksykarbonylo)metylideno]-amino-1,1,3,3-tetrametylo}uroniowego (TOTU) i 0,14 ml (1 mmol) diizopropyloaminy. Całość mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem węglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym osuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,3-difenylo-1H-indolo-5-karboksy(1-karbamoilo-3-fenylopropylo)amid.
Temperatura topnienia: 120 - 125°C.
P r z y k ł a d 7 (3-Metylo-2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksy-(1-karbamoilo-3-pirol-1-ilopropylo)amid
W 10 ml osuszonego dimetyloformamidu (DMF), w temperaturze pokojowej, rozpuszczono 0,13 g (0,5 mmola) kwasu 3-metylo-2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksylowego (patrz: Sposób postępowania - wariant A) i dodano kolejno 0,083 g (0,5 mmola) 4-(1-pirolilo)-L-2-benzyloksykarbonyloaminobutyroamidu, 0,16 g (0,5 mmola) tetrafluoroboranu O-{[cyjano(etoksykarbonylo)metylideno]-amino-1,1,3,3-tetrametylo}uroniowego (TOTU) i 0,14 ml (1 mmol) etylodiizopropyloaminy. Całość mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem węglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym osuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przeprowadzono metodą preparatywnej HPLC.
a: Kwas 4-(1-pirolilo)-L-2-benzyloksykarbonyloaminomasłowy.
Do przepłukiwanego argonem roztworu 1,25 g (5,0 mmola) kwasu Na-Z-L-2,4-diaminomasłowego w 60 ml wody wprowadzono 0,66 g (5,0 mmola) 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu, a następnie 1,7 ml kwasu octowego lodowatego i całość mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze 20°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną poddano kilkakrotnie ekstrakcji przy użyciu octanu etylu, po czym fazy organiczne połączono, osuszono siarczanem sodu, przesączono i otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddano oczyszczaniu metoda chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH: 100/5/1) i po usunięciu eluentu otrzymano 1,3 g (87%) kwasu 4-(1-pirolilo)-L-2-benzyloksykarbonyloaminomasłowego.
b: 4-(1-Pirolilo)-L-2-benzyloksykarbonyloaminobutyroamid.
W 10 ml DMF rozpuszczono 1,2 g (4,0 mmola) kwasu 4-(1-pirolilo)-L-2-benzyloksykarbonyloaminomasłowego i 0,61 g (4,0 mmola) soli N-hydroksybenzotriazoloamoniowej, po czym dodano, w temperaturze 0°C, 0,82 g (4,0 mmola) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i 0,68 ml (4,0 mmola) N-etylodiizopropyloaminy i całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, a potem w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C. Wytracony mocznik odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (i.V.) do sucha. Produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH : 100/5/1).
Wydajność: 0,89 g (74%). c: 4-(1-Pirolilo)-L-2-aminobutyroamid.
W 20 ml metanolu rozpuszczono 0,80 g (2,65 mmola) 4-(1-pirolilo)-L-2-benzyloksykarbonyloaminobutyroamidu i do utworzonego tak roztworu dodano, w atmosferze gazu obojętnego, 80 mg katalizatora (10% Pd-C). Następnie, wprowadzano wodór, aż do uzyskania całkowitego odszczepienia grupy zabezpieczającej Z. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymano 0,4 g (90,5%) 4-(1-pirolilo)-L-2-aminobutyroamidu.
2. Sposób postępowania - wariant D).
P r z y k ł a d 3
2-Pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksy-(1-karbamoilo-2-fenylosulfanyloetylo)amid
Do 0,20 g (0,84 mmola) kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksylowego dodano 0,21 g (1,07 mmola) kwasu 2-amino-3-fenylosulfanylopropionowego w 40 ml DMF, po czym, w temperaturze 0°C, dodano 0,66 g (1,27 mmola) heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytripirolidyno-fosfoniowego i 0,37 ml (2,12 mmola) N-etylo-N,N-diizopropyloaminy, po czym całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Następnie, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej średniociśnieniowej (CH2Cl2/CH3OH 9 : 1), w wyniku czego otrzymano 0,19 g (54%) 2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksy(1-karbamoilo-2-fenylosulfanyloetylo)amidu.
PL 200 115 B1
P r z y k ł a d 9
3-Fenyloaminoetylo-2-[(2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-4-karbonylo)amino]propionoamid
a) Kwas L-2-amino-3-fenyloaminoetylopropioniowy
W 600 ml acetonitrylu zawieszono 54,8 g (0,209 mola) trifenylofosfiny i utworzoną tak zawiesinę schłodzono, bez dostępu wilgoci, do temperatury mieszczącej się w zakresie od -35°C do -45°C. Następnie, we wspomnianej temperaturze, w ciągu 50 minut, wkroplono 36,4 g (0,209 mola) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego i całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -35°C. Do powstałej mieszaniny wkroplono roztwór 50 g (0,209 mola) N-benzyloksykarbonylo-L-seryny w 500 ml acetonitrylu, przy czym utrzymywano temperaturę nie wyższą od -35°C. Następnie mieszaninę pozostawiono w celu przereagowania na 12 godzin w temperaturze 5°C, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany tak produkt surowy poddano oczyszczaniu metoda chromatografii średniociśnieniowej na żelu krzemionkowym (DCM/Acan : 25/1). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 20,8 g (wydajność 45%) czystego benzyloksykarbonylo-L-serylo-e-laktonu [patrz także: Org. Synth., 70, 1 i nast, (1991)] w postaci drobnych igiełek.
Wzór sumaryczny: C11H11NO4.
Masa cząsteczkowa: 221,2.
MS (M+H) 222,1.
Do 7,3 ml (57,36 mmola) N-etyloaniliny w 250 ml acetonitrylu dodano, w atmosferze ochronnej argonu, 15,5 ml (63,51 mmola) N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu i całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Następnie, w temperaturze 20°C, wprowadzono roztwór 10,7 g (48,37 mmola) powyższego laktonu w 250 ml acetonitrylu i całość ogrzewano w ciągu 17 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość zadano nasyconym roztworem węglanu sodu, z utrzymaniem pH roztworu nie wyższym od 9. Powstałą wodną zawiesinę przemyto eterem dietylowym użytym w niewielkiej ilości, a po tym zakwaszono do pH mieszczącego się w zakresie od 6 do 7 przy użyciu stężonego kwasu solnego i doprowadzono do wartości pH 5 przy użyciu buforu z NaHPO4. Powstały wodny roztwór poddano kilka razy ekstrakcji przy użyciu octanu etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 7,4 g (wydajność 45%) pożądanego związku.
Wzór sumaryczny: C19H22N2O4.
Masa cząsteczkowa: 342,4.
MS (M+H) 343,2.
Do 75 ml metanolu wkroplono, w temperaturze -10°C, 6,5 ml (89,1 mmola) chlorku tionylu i całość mieszano w ciągu 30 minut. Następnie, dodano roztwór 8,6 g (25,12 mmola) kwasu L-2-aminoetylo-3-fenyloaminopropionowego w 75 ml metanolu i całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -10°C, a potem w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto roztworem węglanu sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej (n-heptan/octan etylu 7 : 3) otrzymano 4,43 g (wydajność 50%) estru metylowego kwasu L-2-aminoetylo-3-fenyloaminopropionowego.
Wzór sumaryczny: C20H24N2O4.
Masa cząsteczkowa: 356,4.
MS (M+H) 357,3.
PL 200 115 B1
W celu odszczepienia grupy zabezpieczającej, w 500 ml metanolu rozpuszczono 4,4 g (12,35 mmola) pochodnej zabezpieczonej grupą zabezpieczającą Z, po czym, w atmosferze gazu obojętnego, dodano 100 mg katalizatora [10% Pd(OH)2-C] i wprowadzano wodór, aż do całkowitego odszczepienia grupy zabezpieczającej Z. Po odsączeniu katalizatora i zatężeniu przesączu otrzymano 2,8 g (wydajność ilościowa) kwasu L-2-aminoetylo-3-fenyloaminopropionowego.
Wzór sumaryczny: C12H18N2O2.
Masa cząsteczkowa: 223,3.
MS (M+H) 223,1.
Etap procesu b)
Sporządzono zawiesinę 0,63 g (2,64 mmola) kwasu 2-pirydyn-4-ylo-1H-indolo-5-karboksylowego, wytworzonego sposobem opisanym w powyższym sposobie postępowania - wariant B), w 150 ml DMF, po czym kolejno dodano 1,01 g (3,08 mmola) TOTU i 0,63 ml (3,71 mmola) etylodiizopropyloaminy. Całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej i do powstałego klarownego roztworu wprowadzono 0,73 g (3,28 mmola) estru metylowego kwasu (S)-2-amino-3-fenyloaminoetylopropionowego wytworzonego sposobem opisanym w pkt. a). Całość mieszano w cią gu 15 godzin, po czym mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem i po wyodr ę bnieniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (DCM : MeOH = 19 : 1) otrzymano 0,44 g estru metylowego związku tytułowego.
Wzór sumaryczny: C26H26N4O3.
Masa cząsteczkowa: 442,2.
TMS (M+H) 443,3.
W 100 ml metanolu rozpuszczono 0,22 g (0,497 mmola) tak otrzymanego estru metylowego i powstały roztwór oziębiono do temperatury 0°C, po czym wprowadzano do niego, w ciągu 1,5 godziny, amoniak. Następnie, roztwór odstawiono na noc w temperaturze pokojowej, a potem odparowano metanol. Otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (DCM : MeOH = 19 : 1), w wyniku czego otrzymano 0,096 g (wydajność 45,2%) pożądanego związku.
Wzór sumaryczny: C25H25N5O2.
Masa cząsteczkowa: 427,2.
MS (M+H) 428,3.
W poniższej tabeli 1 zestawiono związki odpowiednio do Sposobów postępowania - warianty A) - D).
Uwaga.
(W poniższej tabeli 1 użyto następującego oznaczenia skrótowego:
M.cz. = masa cząsteczkowa (przyp. tłumacza). s.p.-w. = sposób postępowania - wariant...
PL 200 115 B1
Tabela 1
| Przy- kład | Wzór strukturalny | Wzór sumaryczny | MS (M+H) | Uwagi |
| 1 | MH, ^^7 | M.cz.= 473,58 C31H27N3O2 | 474,2 | S.p.-w. A) S.p.-w. C) |
| 2 | Qs^ —-Λ /X=\ V ΙΛ,Κ> | M.cz.= 398,46 C24H22K4O2 | 399, 3 | S.p.-w. B) S.p.-w. C) |
| 3 | 0 'ϊί\ννθ | M.cz.= 416,50 C23H2oN402S | 417, 1 | S.p.-w. A) S.p.-w. D} |
| 4 | 0 rs0 OH tL j~-u C ~ H | M. cz. - 417,9 C23Hi<>N3O3S | 418, 1 | S.p.-w. B) S.p.-w. C) |
| 5 | X =«, vSipH-o 0” V......$ H | M.C2.— 431,51 C24H2iN3O3S | 432,1 | S.p.-w. B} S.p.-w. C) |
| 1 6 | 9 ,5 f j? chj ’vCLfO | M.cz.= 430,53 C24H22N4O2S | 431,2 ssssssssssssass | S.p.-w. B) S.p.-w, C) |
PL 200 115 B1
Tabela 1 c.d
| 7 | Λ w, | 0 U CH; OH | M.CZ.= 516,47 C23H22N4O3 . c2hf3o2 | 403,2 | S. p . -w. S.p.-w. | B) C) | |
| Cc | <** | ||||||
| 8 | X | 0 U CFfOH | M.cz.= 475,50 C24H25N502. | 416,5 | S.p--w. S. p . -w. | B) C} | |
| C2H4O2 | |||||||
| f} | H | ||||||
| ΙίΌ | M.cz.= 427,2 | ||||||
| 9 | c2Sh25n5o2 | 428,3 | |||||
| •o~c H | 0 | p |
Przykłady farmakologiczne
Oznaczanie aktywności kinazy IkB techniką ELISA
Aktywność kinazy IkB oznaczano techniką ELISA, opartą na użyciu modyfikowanego biotyną peptydu substratowego, który zawiera sekwencję aminokwasów w białku IkB od seryny 32 do 36, oraz swoistego pali-, lub monoklonalnego przeciwciała (na przykład z firmy New England Biolabs, Beverly, MA, USA, nr. kat.: 9240), wiążącego się jedynie z ufosforylowaną formą peptydu IkB. Kompleks ten immobilizuje się na płytce do wiązania przeciwciał (pokrytej warstwą białka A) i poddaje detekcji przy użyciu koniugatu złożonego z wiążącego biotynę białka i HRP (na przykład streptawidyna-HRP). Aktywność można było skwantyfikować na podstawie krzywej wzorcowej z substratowym fosfopeptydem.
Wykonanie.
W celu otrzymania kompleksu kinazy, 10 ml ekstraktu komórek HeLa S3 S100 rozcieńczono 40 ml 50 mM HEPES, pH 7,5, wprowadzono do 40% siarczanu amonu i inkubowano na lodzie w ciągu 30 minut. Wytrącony osad rozpuszczono w 5 ml buforu SEC (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-glicerolofosforanu), po czym wirowano przy 20000 x g w ciągu 15 minut i przesączono przez filtr 0,22 nm. Próbę naniesiono na 320 ml kolumnę Superose-6 FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Szwecja), zrównoważoną buforem SEC i przepuszczono z szybkością przepływu wynoszącą 2 ml/min w temperaturze 4°C. Frakcje objęte czasem przepływu wzorca masy cząsteczkowej 670 kDa połączono w celu zaktywowania enzymu aktywacji. Aktywację uzyskano przez 45-minutową inkubację z 100 nM MEKK1A, 250 μM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM ditiotreitol (DTT), 10 mM 2-glicerolofosforan, 2,5 μM Microcystin-LR, w temperaturze 37°C. Zaktywowany enzym przechowywano w temperaturze -80°C.
Przeprowadzono wstępną inkubację rozpuszczonych w DMSO substancji testowanych (2 μθ w ciągu 30 minut, w temperaturze 25°C, z 43 μl zaktywowanego enzymu (rozcieńczenie 1 : 25 w buforze reakcyjnym 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 10 mM β-glicerolofosforan, 2,5 μM Microcystin-LR). Następnie, dodano 5 μl peptydu substratowego [biotyna-(CH2)6PL 200 115 B1
-DRHDSGLDSMKD-CONH2] (200 μM) i po upływie godziny inkubację zatrzymano przy użyciu 150 μl 50 mM HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 50 mM EDTA, przeciwciało [1 : 200]. Następnie, 100 μl zastopowanej tak mieszaniny reakcyjnej, względnie szeregu rozcieńczeń wzorcowego fosfopeptydu [biotyna-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2] naniesiono na płytkę Protein-A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) i inkubowano, przy wstrząsaniu, w ciągu 2 godzin. Po przeprowadzeniu 3 przemywań przy użyciu PBS, dodano 100 μl 0,5 μg/ml koniugatu streptawidyna-HRP (peroksydaza chrzanowa) (w rozcieńczeniu w 50 mM HePeS/0,1% BSA) na 30 minut. Po 5 przemyciach pBs dodano 100 μl TMB-Substrat (z firmy Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) i zatrzymano powstawanie zabarwienia za pomocą dodania 100 μl 0,18 M kwasu siarkowego. Absorpcję mierzono przy 450 nm. Krzywą wzorcową wykreślono z wykorzystaniem metody liniowej regresji odpowiadającej 4-parametrowej zależności dawka-działanie. Na podstawie tej krzywej wzorcowej kwantyfikowano aktywność enzymu względnie jego zahamowanie przez substancje testowane.
Metoda PKA, PKC, CK II.
Kinazę białek cAMP-zależną (PKA), kinazę białka C i kinazę kazeinową II (CK II) oznaczano przy użyciu odpowiednich zestawów testowych z firmy Upstate Biotechnologie, zgodnie z instrukcją wytwórcy, przy stężeniu ATP wynoszącym 50 μM. W odróżnieniu od zalecanego przepisu, zamiast filtra fosfocelulozowego używano płytek Multi-Screen (Millipore; Phosphocellulose MS-PH, poz. kat. MAPHNOB10) wraz z odpowiednim systemem odsysającym. Płytki poddawano następnie pomiarom w liczniku scyntylacyjnym Wallac MicroBeta. Stosowano każdorazowo wsad 100 μM substancji testowanej.
Każdą substancję badano w dwóch powtórzeniach. Od wartości średnich (enzym z substancją i enzym bez substancji) odejmowano wartość średnią próby ślepej (bez enzymu) i obliczano % zahamowania. Obliczenia wartości IC50 dokonano z wykorzystaniem pakietu programowego GraFit 3.0. Otrzymane wyniki zamieszczono w poniższej tabeli 2.
T a b e l a 2
Hamowanie kinazy przy stężeniu badanej substancji wynoszącym 100 μM lub IC50 w μM
| Przykład numer | Kinaza IkB IC50 | PKA % zahamowania | PKC % zahamowania | CK II % zahamowania |
| 1 | 32 | n.o. | n.o. | n.o. |
| 2 | 0,61 | 24 | 15 | 35 |
| 3 | 0,55 | 35 | 39 | 37 |
| 4 | 0,50 | 42 | 33 | 47 |
| 5 | 1,8 | 55 | 8 | 27 |
| 6 | 4,9 | 60 | 58 | 39 |
| 7 | 3,0 | n.o. | n.o. | 18 |
| 9 | 1,0 | 0 | 23 | 0 |
n.o. = nie oznaczono.
Claims (5)
1. Nowe podstawione indole o wzorze I:
PL 200 115 B1 i/lub postać steroizomeryczna związku o wzorze I i/lub fizjologicznie tolerowana sól związku o wzorze I, przy czym podstawniki R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
R3 oznacza grupę o wzorze II:
w których to wzorach:
D oznacza -C(O)-,
R7 oznacza atom wodoru,
R8 oznacza
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jednokrotnie podstawioną, przez:
1.1. grupę heterocykliczną stanowiącą pirol
1.2. grupę -S(O)x-R10, przy czym x oznacza liczbę całkowitą 0,
1.4. grupę -N(R10)2,
2. charakterystyczną resztę aminokwasu, wybranego z grupy obejmującej homofenyloalaninę lub alaninę, 9
R9 oznacza:
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie jednokrotnie podstawioną fenylem,
2. fenyl ewentualnie podstawiony jednokrotnie fluorowcem,
3. atom wodoru,
R10 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę -(C1-C6)-alkilową, ewentualnie jedno- do trzykrotnie podstawioną fluorowcem,
c) fenyl ewentualnie podstawiony jedno- lub dwukrotnie fluorowcem lub
d) grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny, pirymidyny lub tiazolu i w przypadku grupy o wzorze (R10)2, podstawniki R10 mają niezależnie od siebie znaczenia wymienione w pkt.od a) do d),
Z oznacza
1. grupę heterocykliczną wybraną z 1,3,4-oksadiazolu, pirazolu lub triazolu, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie jednokrotnie podstawiona grupą NH2 lub okso lub
2. grupę o wzorze -C(O)-R11,
R11 oznacza 1. grupę (O)-R10 lub
2. -NH2
R6 oznacza 1. fenyl lub
2. grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny lub pirymidyny, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie jednokrotnie podstawiona grupą NH2 lub NH(C1-C4)-alkilową.
2. Nowe podstawione indole według zastrz. 1, znamienne tym, że podstawniki R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
R3 oznacza grupę o wzorze II:
w których to wzorach:
D oznacza -C(O)-,
R7 oznacza atom wodoru,
R8 oznacza
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jednokrotnie podstawioną, przez:
PL 200 115 B1
1.1. grupę heterocykliczną stanowiącą pirol
1.2. grupę -S(O)x-R10,przy czym x oznacza liczbę całkowitą 0,
1.4. grupę -N(R10)2,
2. charakterystyczną resztę aminokwasu, wybranego z grupy obejmującej homofenyloalaninę lub alaninę, 9
R9 oznacza:
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jednokrotnie podstawioną fenylem,
2. fenyl ewentualnie podstawiony jednokrotnie fluorowcem,
3. atom wodoru,
R10 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę -(C1-C6)-alkilową, ewentualnie jedno- do trzykrotnie podstawioną fluorowcem,
c) fenyl ewentualnie podstawiony jedno- lub dwukrotnie fluorowcem lub
d) grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny, pirymidyny lub tiazolu i w przypadku grupy o wzorze (R10)2, podstawniki R10 mają niezależnie od siebie znaczenia wymienione w pkt. od a) do d),
Z oznacza
1. ugrupowanie 1,3,4-oksadiazolu ewentualnie jednokrotnie podstawione grupą NH2 lub
2. grupę o wzorze -C(O)-R11,
R11 oznacza
1. grupę (O)-R10 lub
2. -NH2
R6 oznacza
1. fenyl lub
2. grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydyny lub pirymidyny, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie jednokrotnie podstawiona grupą NH2 lub NH(C1-C4)-alkilową
3. Nowe podstawione indole według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że podstawniki R1, R2, R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
R3 oznacza grupę o wzorze II:
w których to wzorach:
D oznacza -C(O)-,
R7 oznacza atom wodoru,
Z oznacza grupę -C(O)-OH lub -C(O)-NH2 R8 oznacza
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jednokrotnie podstawioną, przez:
1.1. ugrupowanie pirolu
1.2. grupę -S(O)x-R10, przy czym x oznacza liczbę całkowitą 0,
1.3. grupę -N(R10)2 albo
2. charakterystyczną resztę aminokwasu, wybranego z grupy obejmującej homofenyloalaninę lub alaninę, 9
R9 oznacza:
1. grupę -(C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie jednokrotnie podstawioną fenylem,
2. fenyl ewentualnie podstawiony jednokrotnie fluorowcem,
3. atom wodoru,
R10 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę -(C1-C6)-alkilową, ewentualnie jedno- do trzykrotnie podstawioną fluorowcem,
c) fenyl ewentualnie podstawiony jedno- lub dwukrotnie fluorowcem lub
PL 200 115 B1 w przypadku grupy o wzorze (R10)2, podstawniki R10 oznaczają niezależnie od siebie znaczenia wymienione w pkt. od a) do c),
R6 oznacza
1. fenyl lub
2. ugrupowanie pirydyny.
4. Lek, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I określonego w zastrz. 1 - 3, łącznie z farmaceutycznie odpowiednim i fizjologicznie tolerowanym nośnikiem, dodatkiem i/lub innymi substancjami pomocniczymi.
5. Zastosowanie co najmniej jednego nowego podstawionego indolu o wzorze I określonego w zastrz. 1 - 3, do wytwarzania leków przeznaczonych do profilaktyki lub leczenia schorzeń, w przebiegu których zaangażowana jest wzmożona aktywność NFkB. takich jak przewlekłych schorzeń układu ruchu, jak zapalne, immunologiczne lub metabolicznie uwarunkowane ostre i przewlekłe wysypki skórne w gośćcu, artropatie, zapalenie stawów reumatoidalne, albo schorzenia stawów zwyrodniające, jak gościec zwyrodniający, zmiany zwyrodnieniowe kręgów, zanik chrząstki w następstwie urazu stawów lub dłuższego unieruchomienia stawów po uszkodzeniach łąkotki lub rzepki albo przerwania więzadła, lub chorób tkanki łącznej, jak kolagenozy i zapalenia ozębnej, bóle mięśni i zakłócenia metabolizmu kostnego, albo choroby uwarunkowane nadekspresją czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) lub podwyższonym stężeniem TNF-α, jak charłactwo, stwardnienie rozsiane, uraz czaszkowo-mózgowy, choroba Crohna i wrzód jelita, albo takie choroby, jak miażdżyca naczyń, stenozy, owrzodzenia, choroba Alzheimera, zanik mięśni, schorzenia nowotworowe (wzmocnienie terapii prowadzonej z udziałem cytostatyków), zawal mięśnia sercowego, dna, posocznica, wstrząs zakaźny, wstrząs endotoksyczny, zakażenia wirusowe, takie jak grypa, zapalenie wątroby, zakażenia HIV, AIDS, albo choroby wywołane przez adenowirusy lub wirusy opryszczki, choroby spowodowane zakażeniem pasożytami, takie jak malaria lub trąd, grzybice i drożdżyce, schorzenia opon mózgowych, przewlekłe zapalne choroby płucne, jak zapalenie oskrzeli i astma, zespół ostrych zaburzeń oddechowych, ostre zapalenie błony maziowej, gruźlica, łuszczyca, cukrzyca, leczenie reakcji odrzucenia przeszczepianych narządów przez ich biorców (o przebiegu ostrym lub przewlekłym), przewlekłe choroby na tle reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi i zapalne choroby naczyń.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951360A DE19951360A1 (de) | 1999-10-26 | 1999-10-26 | Substituierte Indole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354528A1 PL354528A1 (pl) | 2004-01-26 |
| PL200115B1 true PL200115B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=7926798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354528A PL200115B1 (pl) | 1999-10-26 | 2000-10-17 | Nowe podstawione indole, lek zawierający nowe podstawione indole oraz zastosowanie nowych podstawionych indoli |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030119820A1 (pl) |
| EP (1) | EP1261601B1 (pl) |
| JP (1) | JP3843012B2 (pl) |
| KR (1) | KR100795709B1 (pl) |
| CN (1) | CN1172929C (pl) |
| AT (1) | ATE437867T1 (pl) |
| AU (1) | AU781553B2 (pl) |
| BR (1) | BR0015026B1 (pl) |
| CA (1) | CA2389165C (pl) |
| CY (1) | CY1110521T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304885B6 (pl) |
| DE (2) | DE19951360A1 (pl) |
| DK (1) | DK1261601T3 (pl) |
| EE (1) | EE05036B1 (pl) |
| ES (1) | ES2329871T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049671A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020357B1 (pl) |
| HU (1) | HU229215B1 (pl) |
| IL (2) | IL149272A0 (pl) |
| ME (1) | ME00434B (pl) |
| MX (1) | MXPA02003998A (pl) |
| NO (1) | NO323952B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ518587A (pl) |
| PL (1) | PL200115B1 (pl) |
| PT (1) | PT1261601E (pl) |
| RS (1) | RS50424B (pl) |
| RU (1) | RU2255087C2 (pl) |
| SI (1) | SI1261601T1 (pl) |
| SK (1) | SK287116B6 (pl) |
| TR (1) | TR200201144T2 (pl) |
| WO (1) | WO2001030774A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203204B (pl) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE05180B1 (et) | 1999-12-24 | 2009-06-15 | Aventis Pharma Limited | Asaindooli sisaldav farmatseutiline kompositsioon raviotstarbeliseks kasutamiseks, asaindoolid ning nende kasutamine ravimite valmistamiseks, mis on ette nhtud proteiinikinaasi kataltilise toime prssimiseks |
| DE60133758T2 (de) | 2000-10-26 | 2009-07-02 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Antiphlogistische mittel |
| GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| ATE469892T1 (de) * | 2001-08-13 | 2010-06-15 | Du Pont | Substituierte 1h-dihydropyrazole, ihre herstellung und verwendung |
| AU2002352498A1 (en) | 2001-11-07 | 2003-05-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma and others cancers |
| WO2003048152A2 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Tularik Inc. | Inflammation modulators |
| BR0306785A (pt) | 2002-01-07 | 2004-11-09 | Eisai Co Ltd | Deazapurinas e seus usos |
| AU2003237330A1 (en) | 2002-06-06 | 2003-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses |
| US6974870B2 (en) | 2002-06-06 | 2005-12-13 | Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. | Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses |
| DE10237723A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie |
| US7462638B2 (en) * | 2002-08-17 | 2008-12-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy |
| DE10237722A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
| JP2006512313A (ja) | 2002-10-31 | 2006-04-13 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗炎症剤 |
| US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| EP1462105A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-09-29 | Procorde GmbH | Activation specific inhibitors of NF-kB and method of treating inflammatory processes in cardio-vascular diseases |
| KR20060006031A (ko) * | 2003-04-09 | 2006-01-18 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 염증 질환 치료에 유용한 베타-카르볼린 |
| US20050004164A1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-01-06 | Caggiano Thomas J. | 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use |
| EA200901463A1 (ru) | 2004-02-20 | 2010-08-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Ингибиторы вирусной полимеразы |
| UA88638C2 (ru) | 2004-04-09 | 2009-11-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Бета-карболины, полезные для лечения воспалительного заболевания |
| US7425580B2 (en) | 2004-05-19 | 2008-09-16 | Wyeth | (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands |
| TW200616967A (en) | 2004-06-24 | 2006-06-01 | Smithkline Beecham Corp | Novel indazole carboxamides and their use |
| PE20060748A1 (es) | 2004-09-21 | 2006-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2 |
| DE102005025225A1 (de) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten |
| CN101247804B (zh) | 2005-06-30 | 2012-09-26 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 化学化合物 |
| US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
| WO2007019674A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| JP2009001495A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-01-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体 |
| WO2007146602A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use |
| JP2010500300A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | サノフィ−アベンティス | アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 |
| RU2470918C2 (ru) * | 2007-01-15 | 2012-12-27 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ IκB КИНАЗЫ β |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| MX2010011545A (es) | 2008-04-21 | 2011-04-11 | Otonomy Inc | Formulaciones para tratar enfermedades y afecciones del oido. |
| EP2310372B1 (en) | 2008-07-09 | 2012-05-23 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| US8445529B2 (en) * | 2008-07-14 | 2013-05-21 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative having, carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group |
| MD4009C2 (ro) * | 2008-07-15 | 2010-08-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos |
| CA2738563C (en) | 2008-10-02 | 2014-02-11 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 8-substituted isoquinoline derivatives and the use thereof |
| DE102008052943A1 (de) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
| CN102186850B (zh) * | 2008-10-23 | 2014-10-29 | 株式会社益力多本社 | 菲骈吲哚里西定衍生物和将其作为有效成分的NFκB抑制剂 |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US20110305706A1 (en) * | 2009-02-23 | 2011-12-15 | Scott Thomas Brady | Compositions and Methods for Treating a Disease Mediated by Soluble Oligomeric Amyloid Beta |
| EP2406249A1 (en) | 2009-03-10 | 2012-01-18 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
| US8785608B2 (en) | 2009-08-26 | 2014-07-22 | Sanofi | Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| JP6000248B2 (ja) | 2010-08-12 | 2016-09-28 | サノフイ | ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマ体の製造方法 |
| CN102584842A (zh) * | 2011-01-17 | 2012-07-18 | 北京大学 | 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途 |
| WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2016049580A2 (en) * | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Rajendra Sahai Bhatnagar | Inhibitors of nf kappa-b activity for treatment of diseases and disorders |
| CN109689027A (zh) | 2016-06-29 | 2019-04-26 | 奥德纳米有限公司 | 甘油三酯耳用制剂及其用途 |
| CN111511730B (zh) * | 2017-12-19 | 2023-07-25 | 百时美施贵宝公司 | 可用作tlr抑制剂的被酰胺取代的吲哚化合物 |
| US20210236398A1 (en) * | 2020-01-31 | 2021-08-05 | L'oreal | Compositions and methods for hair |
| FR3107832B1 (fr) * | 2020-03-05 | 2022-04-29 | Oreal | Compositions et procédés pour les cheveux |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559127A (en) * | 1992-10-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| GB9225141D0 (en) * | 1992-12-01 | 1993-01-20 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| JP3213426B2 (ja) * | 1993-02-19 | 2001-10-02 | エーザイ株式会社 | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体 |
| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| GB9605065D0 (en) * | 1996-03-11 | 1996-05-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ATE255090T1 (de) * | 1996-08-01 | 2003-12-15 | Merckle Gmbh | Acylpyrroldicarbonsäuren und acylindoldicarbonsäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der cytosolischen phospholipase a2 |
| FR2751966B1 (fr) * | 1996-08-01 | 1998-10-30 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
| WO1998022457A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Amgen Inc. | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
| JP2001522800A (ja) * | 1997-11-10 | 2001-11-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ベンゾチアゾールたんぱくチロシン・キナーゼ抑制剤 |
| AU765427B2 (en) * | 1998-02-25 | 2003-09-18 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| PT1194425E (pt) * | 1999-06-23 | 2005-10-31 | Aventis Pharma Gmbh | Benzimidazoles substituidos |
| DE10237722A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
| US7462638B2 (en) | 2002-08-17 | 2008-12-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy |
| CA2566213A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substantially pure 2-{[2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carbonyl]-amino}-3-(phenylpyridin-2-yl-amino)-propionic acid as an ikb kinase inhibitor |
-
1999
- 1999-10-26 DE DE19951360A patent/DE19951360A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-17 ES ES00974405T patent/ES2329871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 TR TR2002/01144T patent/TR200201144T2/xx unknown
- 2000-10-17 EP EP00974405A patent/EP1261601B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 EE EEP200200217A patent/EE05036B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CA CA2389165A patent/CA2389165C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 BR BRPI0015026-6A patent/BR0015026B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CN CNB008144729A patent/CN1172929C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 PT PT00974405T patent/PT1261601E/pt unknown
- 2000-10-17 CZ CZ2002-1413A patent/CZ304885B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 WO PCT/EP2000/010210 patent/WO2001030774A1/de active IP Right Grant
- 2000-10-17 ME MEP-2008-655A patent/ME00434B/me unknown
- 2000-10-17 DK DK00974405T patent/DK1261601T3/da active
- 2000-10-17 AT AT00974405T patent/ATE437867T1/de active
- 2000-10-17 RU RU2002113651/04A patent/RU2255087C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 PL PL354528A patent/PL200115B1/pl unknown
- 2000-10-17 AU AU12728/01A patent/AU781553B2/en not_active Ceased
- 2000-10-17 IL IL14927200A patent/IL149272A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-17 KR KR1020027005395A patent/KR100795709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 SK SK543-2002A patent/SK287116B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 DE DE50015700T patent/DE50015700D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 HU HU0203228A patent/HU229215B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 MX MXPA02003998A patent/MXPA02003998A/es active IP Right Grant
- 2000-10-17 JP JP2001533128A patent/JP3843012B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 NZ NZ518587A patent/NZ518587A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 SI SI200031041T patent/SI1261601T1/sl unknown
- 2000-10-17 RS YUP-217/02A patent/RS50424B/sr unknown
-
2002
- 2002-04-17 NO NO20021808A patent/NO323952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-22 IL IL149272A patent/IL149272A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-23 ZA ZA200203204A patent/ZA200203204B/en unknown
- 2002-04-24 HR HR20020357A patent/HRP20020357B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-10-04 US US10/263,691 patent/US20030119820A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-14 HK HK03101851A patent/HK1049671A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-11 US US10/842,427 patent/US20040209868A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-22 US US11/187,396 patent/US7342029B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-26 CY CY20091101115T patent/CY1110521T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200115B1 (pl) | Nowe podstawione indole, lek zawierający nowe podstawione indole oraz zastosowanie nowych podstawionych indoli | |
| PL206826B1 (pl) | Podstawione benzimidazole | |
| US7220769B2 (en) | Azolylbenzamides and analogues and their use for treating osteoporosis | |
| CZ300127B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| JPH07188165A (ja) | ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 | |
| JP2009513677A (ja) | 化合物 | |
| JP2011507850A (ja) | Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ | |
| JPH10510536A (ja) | ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物 | |
| TW523504B (en) | Biphenylamidine derivatives | |
| JP5324785B2 (ja) | 複素環アミド化合物及びその用途 | |
| CA2353063C (en) | Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists | |
| US9340573B2 (en) | Azaindolines | |
| US9403768B2 (en) | Indolines | |
| US5932582A (en) | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs | |
| US6100423A (en) | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof | |
| JP2009520782A (ja) | 化合物 | |
| EP0623023A1 (en) | Retroreverse pyrrole-amidino oligopeptide anticancer agent analogues, preparation of same, and pharmaceutical compositions containing such analogues | |
| CA2791875C (en) | Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor xa | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| KR20010033528A (ko) | 골다공증의 치료를 위한 ａ.ｏ.에 유용한 인돌 유도체 | |
| JP4852537B2 (ja) | 免疫抑制へテロ環化合物 | |
| ES2244474T3 (es) | Isonipecotamida para el tratamiento de trastornos mediados por integrina. | |
| SK2962003A3 (en) | Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors | |
| US6172256B1 (en) | Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof | |
| JP2008518883A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な６−（２−アルキル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン |