JP2008518883A - タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な6−(2−アルキル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−CH3又は−CF3であり;
R2は、−C(O)−NH−アルキル又は−C(O)−N(アルキル)2であり、全てのアルキル基は以下のものにより任意に置換され
−OH;
−NH(アルキル);
−N(アルキル)2;
−ヘテロシクリル;又は
−NH−S(O)2−アルキル;
R3は、ヘテロシクリル;
−NH−C(O)−アルキル;
−NH−S(O)2−アルキルであり;且つ
R4は水素であり;或いは、
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン(oxathiin)−6−イル部分を形成する}
及び、それらの医薬として許容される塩である。
{式中、
R2は、−C(O)−NH−アルキルであり;当該アルキル基は、以下のものにより任意に一回置換される
−NH(アルキル);
−ピロリジニル;又は
−NH−S(O)2−アルキル;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素であり;或いは
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル部分を形成する}。
{式中、
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−アルキル、−C(O)−NH−メチレン−ピロリジニル;−C(O)−NH−エチレン−ピロリジニル又は−C(O)−NH−エチレン−NH−S(O)2−アルキルであり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素であり;或いは
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル部分を形成する}。
{式中、
R1は、−CH3である}。
{式中、
R1は、−CH3であり;
R2は、−C(O)−NH−アルキルであり;当該アルキル基は、以下のものにより任意に一回置換される
−NH(アルキル);
−ピロリジニル;又は
−NH−S(O)2−アルキル;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素であり;或いは
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル部分を形成する}。
{式中、
R1は、−CH3であり;
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−アルキル、−C(O)−NH−メチレン−ピロリジニル;−C(O)−NH−エチレン−ピロリジニル又は−C(O)−NH−エチレン−NH−S(O)2−アルキルであり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素である}。
{式中、
R1は、−CH3であり;且つ
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−CH3である}。
{式中、
R1は、−CH3であり;
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−CH3であり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素である}。
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド;及び
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド。
{式中、
R1は、−CH3であり;且つ
R2は、−C(O)−NH−メチレン−ピロリジニルである}。
{式中、
R1は、−CH3であり;
R2は、−C(O)−NH−メチレン−ピロリジニルであり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素である}。
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;及び
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド。
{式中、
R1は、−CH3であり;且つ
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−S(O)2−アルキルである}。
{式中、
R1は、−CH3であり;
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−S(O)2−アルキルであり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素である}。
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;及び
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド。
{式中、
R1は、−CF3である}。
{式中
R1は、−CF3であり;
R2は、−C(O)−NH−アルキルであり;当該アルキル基は、以下のものにより任意に1回置換され
−NH(アルキル);
−ピロリジニル;又は
−NH−S(O)2−アルキル;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素であり;或いは
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル部分を形成する}。
{式中
R1は、−CF3であり;
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−アルキル、−C(O)−NH−メチレン−ピロリジニル;−C(O)−NH−エチレン−ピロリジニル又は−C(O)−NH−エチレン−NH−S(O)2−アルキルであり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素であり;或いは
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル部分を形成する}。
{式中
R1は、−CF3であり;且つ
R2は、−C(O)−NH−メチレン−ピロリジニルである}。
{式中
R1は、−CF3であり;
R2は、−C(O)−NH−メチレン−ピロリジニルであり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素であり;或いは
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル部分を形成する}。
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)− ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル) −アミド;及び
2−(4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルアミノ)−6−(2− トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2− イルメチル) −アミド。
{式中
R1は、 −CF3であり;且つ
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−S(O)2−アルキルである}。
{式中
R1は、−CF3であり;
R2は、−C(O)−NH−エチレン−NH−S(O)2−アルキルであり;
R3は、モルホリノ;
−NH−S(O)2−アルキル;又は
−NH−C(O)−アルキルであり;且つ
R4は、水素であり;或いは
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル部分を形成する}。
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d] ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)− ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)− アミド;及び
2−(4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルアミノ)−6−(2− トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド。
a)式(III)の化合物中のカルボキシル基
b)式(IV)の化合物中のスルファニル基を対応するスルホキシド基に変換し、そのスルホキシド基を
c)式(VI)の各アニリンにより置換し
d)必要に応じて、一般式(I)の当該化合物((C)から得られた)を、医薬として許容される塩に変換する。
式(II)の置換アリールピルビン酸を、4−アミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルバルデヒドと縮合させて、式(III)の化合物を得ることができる。このような縮合反応は、塩基性条件下で、例えば水若しくはメタノール(MeOH)中の水酸化ナトリウム(NaOH)又はジメチルホルムアミド(DMF)、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)若しくはテトラヒドロフラン(THF)中の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス(undec)−7−エン(DBU)若しくはカリウムtert−ブトキシレート(butoxylate)(KOtBu)を用いて実施することができる。或いは、この縮合反応は、酢酸中で酢酸ナトリウムの存在下で実施する。反応温度は、室温(RT)から150℃の範囲である。
式(III)の適切なカルボン酸は、当業界で知られた標準的な手順により、式(IV)のアミド誘導体に変換することができる。例えば、第一に酸をカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾール又は塩化オキサリルとの反応により活性化し、その後単離せずに適切な置換アミンと反応させる。この反応は、THF、CH2Cl2又はNMPのような不活性溶媒中で、0℃〜150℃の範囲の温度で実施するのが最も良い。
式(IV)のピリドピリミジンの位置2のメチルチオ或いは任意の他のアルキルチオ又はアリールチオ基は、酸化により適切な離脱基に変換し、対応する式(V)のスルホキシド又は対応するスルホンとすることができる。適切な試薬は、例えば−40℃〜+65℃の温度範囲の、ジクロロメタン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)又はメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)のような不活性溶媒中の3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)又は2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジンである。
段階3からのスルホキシド又はスルホンを、精製形態又は粗生成物として式(VI)のアニリンと反応させて、式(I)の2−アニリノ置換ピリドピリミジンを得ることができる。この反応は、溶媒として過剰のアニリン中、或いはCH2Cl2、トルエン、アセトニトリル、DMF、ジメチルスルホキシド(DJMSO)又はNMPのような不活性溶媒中で、0℃〜150℃の範囲の温度で実施することができる。トリフルオロ酢酸(TFA)又は塩酸(HCl)のような酸を添加して反応を触媒することができる。mCPBAを前の酸化段階で用いた場合、粗反応混合物中に存在する形成したm−クロロ安息香酸は触媒としての役割を果たすことができる。
1.4.0gのガラスビーズを特注チューブGL25.4cmに量り取る(ビーズはチューブの半分を満たす)。
2.50mgの化合物を添加し、スパチュラを用いて分散し、ボルテックスする。
3.2mlのゼラチン溶液(重量 ビーズ:ゼラチン=2:1)を添加し、ボルテックスする。
4.光から保護するためにアルミホイルでキャップ及びラップする。
5.製粉機用のカウンターバランスを準備する。
6.Retschミル中で4時間、20/sで製粉する(いくつかの物質に関しては、最大で24時間30/sで製粉する)。
7.400gでの2分間の遠心分離により、受容バイアルに連結したフィルターホルダー上の2層のフィルター(100μm)を用いてビーズから懸濁液を抽出する。
8.抽出液を計量用シリンダーに移す。
9.最終体積に達するまで或いは抽出液が透明になるまで、少ない体積(ここでは、1mlの段階)で洗浄を繰り返す。
10.ゼラチンで最終体積まで満たし、均質化する。
srcファミリーチロシンキナーゼに対する阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の試験を用いることにより示された。
第一に、酵素を、本発明の対応する量の阻害剤を用いて、15℃で15分間プリインキュベートする。次いで、リン酸化反応を、ATP、ペプチド及びPT66を含む反応混合物を添加することにより開始し、その後振盪する。この反応の手順を、適切なウエルプレートリーダー中で、時間分解蛍光分光法を用いて直ちに測定する。
原発腫瘍を発生させるために、HT−29結腸癌細胞(ATTC HTB−38)(100μlの体積中に2.5x106)を、1mlの注射器と26Gの針を用いて雌性SCIDマウス(SCIDベージュ(重症複合免疫不全/ Charles River,Sulzfeld,Germanyから入手可能なベージュマウス))の左脇腹に皮下注入する。HT−29細胞は元はNCIから得ることができ、ワーキングセルバンク(working cell bank)に貯蔵されている。実験での使用の前に、細胞を解凍し膨張させる。9日目にマウスを処理群に指定する。グループ分け(n=12マウス/群)するために、その動物をca.120mm3/群の類似の平均原発腫瘍体積となるように無作為化する。試験化合物を、1日に1回、7.5%のゼラチンと0.22%のNaClの懸濁液として、実際の体重に基づいて10ml/kgの投与体積で、経口投与する。10日目に処理を開始し、試験最終日である30日目まで実施する。皮下原発腫瘍を、腫瘍細胞移植後7日目から開始して週2回、電子キャリパーを用いて2次元(長さと幅)で測定する。原発腫瘍体積を、以下の式を用いて計算する:V[mm3]=(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2。更に、全ての動物の体重を、少なくとも週2回記録する。最後に、腫瘍の試験の終わりに、外植し計量する。
a) 3−(2−メチルフェニル)−2−オキソプロピオン酸
150mlの5MのHCl水溶液中の11gの2−アセチルアミノ−3−(2−メチル−フェニル)−アクリル酸を、2.5時間還流した。400mlの氷水を添加した後に、得られた懸濁液をジクロロメタンで数回抽出した。有機相を高濃度炭酸ナトリウム溶液で3回洗い、水相をHClでpH1まで酸性化し、ジクロロメタンで再び抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣を室温で一晩静置して(upon standing)結晶化した。それをジクロロメタンに溶解し、ろ過し、60℃で再び蒸発させた。暖かい残渣をアセトニトリルで処理し、白色の沈殿が生じるまで冷却した。ジクロロメタン/ヘキサン/アセトニトリル(6:2:2)からの再結晶により、4.2gの表題の生成物を得た。
実施例a)からの1.05gの生成物を、11mlの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、0℃まで冷却した。2.00gの1,8−ジアザ−7−ビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)を液滴により添加し、5分後に1.00gの4−アミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルバルデヒドを添加した。この混合物を85℃で6時間加熱した。別の0.2gのケト酸a)を添加し、撹拌を12時間継続した。この混合物を冷却し、DMFを減圧下で除去し、残渣を150mlの水に溶解した。HClでpH2まで酸性化した後、粗生成物を沈殿させ、ろ過により単離した。ろ液をジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣を粗生成物と混ぜ合わせた。ジクロロメタン/エーテルからの再結晶により、1.5gの表題の生成物を得た。
実施例b)からの0.50gの中間体を2mlの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、室温で0.221gのカルボニルジイミダゾールで処理した。1時間後に、0.159gのN−(2−アミノ−エチル)−メタンスルホンアミドをその混合物に添加し、2時間撹拌を継続した。200mlの塩水を添加し、第1のクロップの粗生成物をろ過により単離した。ろ液をジクロロメタンにより抽出し、有機相を蒸発させ、残渣を粗生成物と混ぜ合わせた。酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより、120mgの表題の生成物を得た。
実施例c)と同様に、0.258gの(R)−2−アミノメチル−ピロリジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステル(AstaTechから購入)を用いる。
収量 208mg
20gのo−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、60gのN−アセチルグリシン及び12g酢酸ナトリウムを、68.2gの無水酢酸中において80℃で22時間撹拌した。この混合物を100mlの氷水に注ぎ、沈殿をろ過し、水で洗った。収量が35gの湿った粗生成物を、更なる精製を行わずに次の段階に進めた。
実施例e)からの生成物を、2Mの水酸化ナトリウム水溶液中で、60℃において1時間撹拌した。室温まで冷却した後、2.5gの活性炭を添加し、その混合物を20分間撹拌し、その後ろ過した。ろ液を高濃度のHClの添加により、pH1〜2まで酸性化した。得られた沈殿をろ過により単離し、水で洗い、減圧下で乾燥し、24.8gの表題の生成物を得た。
実施例f)の24gの生成物を、175mlの5MのHClに溶解し、100℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿した生成物をろ過により単離した(2.05g)。ろ液から油相を分離し、それを静置して固め、別の15.8gの表題の生成物を得た。
0〜5℃の乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)中の実施例g)からの3.2gの生成物を、4.28gの1,8−ジアザ−7−ビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)で5分間処理した。2.05gの4−アミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルバルデヒドを添加し、70〜80℃まで6時間加熱した。室温で更に16時間撹拌を継続し、DMFを減圧下で蒸発させた。残渣を、70mlの高濃度の炭酸ナトリウム溶液と40mlの酢酸エチルに取り入れた。有機相を除去し、炭酸塩相を酢酸エチルで洗った。高濃度のHClの添加によりpHを1〜2まで調節し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発により1.1gの固体残渣を得、少量の酢酸エチル中での沸騰及びろ過により更に精製した。
1.02gの表題の生成物を得た。
8mlの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)中の実施例h)からの0.5gの中間体を、0.275gのカルボニルジイミダゾールを用いて室温で1時間処理した。2mlのDMF中の0.283gのN−(2−アミノ−エチル)−メタンスルホンアミドをその混合物に添加し、1時間撹拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン溶出液を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。
0.495gの表題の生成物を得た。
実施例1:
(R)−2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド
0.5mlのジクロロメタン中の実施例d)からの70mgの中間体を、0〜5℃のジクロロメタン中の1.1当量のメタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)の乾燥(硫酸ナトリウム)溶液で液滴により処理した。HPLCにより酸化を観察し、30分後に別の0.1当量のmCPBAを添加した。酸化が完了した後に、過剰の過酸を数滴のジメチルスルファンの添加により急冷し、室温で10分間撹拌した。0.5mlのジクロロメタン中の25mg(1.1当量)の3−アセトアミノ−アニリンを混合物に添加し、室温で16時間撹拌を継続した。
収量 26mg。
2−(4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド
3mlのジクロロメタン中の45mgのmCPBAの乾燥(硫酸ナトリウム)溶液を、2mlのジクロロメタン中の80mgの中間体i)に、室温で液滴により添加した。30分後に、65.6mgの4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルアミン(国際公開第04/41823号に記載のとおりに調製した)を添加し、16時間撹拌を継続した。この混合物を10%の酢酸水溶液で洗い、有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカ/酢酸エチル上でクロマトグラフした。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、75mgの表題の生成物を得た。
Claims (10)
- 式Iの化合物
R1は、−CH3又は−CF3であり;
R2は、−C(O)−NH−アルキル又は−C(O)−N(アルキル)2であり、全てのアルキル基は以下のものにより任意に置換され
−OH;−NH(アルキル);−N(アルキル)2;−ヘテロシクリル;又は−NH−S(O)2−アルキル;
R3は、ヘテロシクリル;
−NH−C(O)−アルキル;
−NH−S(O)2−アルキルであり;且つ
R4は水素であり;或いは、
R3及びR4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン(oxathiin)−6−イル部分を形成する}
及び、それらの全ての医薬として許容される塩。 - R1が−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項2に記載の化合物:
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド;
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;及び
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−o−トリル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド。 - R1が−CF3である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項4に記載の化合物:
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド;及び
2−(4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4ラムダ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルアミノ)−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド。 - 式Iの化合物の製造のための方法であって、
a)式(III)の化合物中のカルボキシル基
b)式(IV)の化合物中のスルファニル基を対応するスルホキシド基に変換し、そのスルホキシド基を
c)式(VI)の各アニリンにより置換し
d)必要に応じて、一般式(I)の当該化合物((C)から得られた)を、医薬として許容される塩に変換する前記方法。 - 医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として請求項1〜5のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物を含む薬剤。
- 癌の処置のための請求項7に記載の薬剤。
- 癌の処置のための薬剤の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物の使用。
- 癌の処置のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の1つ以上の式Iの化合物の使用。
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