HU229215B1 - Substituted indoles for modulating nfkb activity - Google Patents

Substituted indoles for modulating nfkb activity Download PDF

Info

Publication number
HU229215B1
HU229215B1 HU0203228A HUP0203228A HU229215B1 HU 229215 B1 HU229215 B1 HU 229215B1 HU 0203228 A HU0203228 A HU 0203228A HU P0203228 A HUP0203228 A HU P0203228A HU 229215 B1 HU229215 B1 HU 229215B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
acid
formula
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
HU0203228A
Other languages
English (en)
Inventor
Olaf Ritzeler
Stilz Hans Ulrich Dr
Neises Bernhard Dr
Gerhard Jaehne
Joerg Habermann
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HUP0203228A2 publication Critical patent/HUP0203228A2/hu
Publication of HUP0203228A3 publication Critical patent/HUP0203228A3/hu
Publication of HU229215B1 publication Critical patent/HU229215B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Szubsztituált indobszármszékök az NT&B-ssktivitás mőd&sfísísárg
A találmány új szuhszdtnák mdoí-szármszékokra, előállításukra és -gyógy'swkéutí alkalmazásukra vonatkozik.
A WO 94/Ί2478 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés egyebek között olyan indolszármazékokat ír le, -amelyek a vérlemezkék aggrcg&lódását gátolják. Az „NEkB” egy heterodbner temszkrtpeiós faktor, amely számos gént képes- aktiválni, amelyek egyebek mellett gyulladást kelte eitoktóínekef, így az ILII , IE-2, TNFo. vagy IL-ő citokinmt kódolják. Az ΝΕχΒ & sejtek eitoszóijában a természetesen előfordutó ΪΚΒ jelű inhibitorával képzett komplexként van jelen. A sejtek például eiiokininek okozta seríkentése az ikS fbszfbrdezésáhez, majd ezt követő proteohdkus lebontásához vezet. A proteoíitikus lebontás következményeként az NFKÖ aktiválódik, a sejtmagba ndgrál és ott számos gyuliadáskeho gént aktivál
Olyan betegségek, rsiat reumatoid artiíisz (gyulladáskor), csontartritisz, asztma, saávmfarkms, Alzheámer kór vagy ateroszklerózis esetén az NEKB aktivitása a szokásos mérteket meghaladja. Az NFKB gátlása a rák terápiájában is hasznos, ott a dfösfaüknmes terápiát erősítik vele. Ki lehetőit mulatni, hogy a reuma-terápiában alkalmazott gyógyszerek, így glokokortikoídok, szalleüátok vagy aranysók a N.FKB-aktíváló szígnállánc különböző helyem gátiólag hatoak vagy a gének transzkripciójával közvetlenül interferálnak.
Az említett szignáiiánc elsÓ lépése az IKB lebontása. A foszfóriiezést .a fajlagos Χχδ-fcmáz enzim szabályozza. Eddig nem Ismertek olyan inhibitorok, amelyek az lKB-kinázt fajlagosan gátolják.
A reumatoid arbdsz (gyulladáskor), csöntartrídxz, asztma, szívinfarktus, Afeheimer kór, rákos betegségek (a citostatikumos terápia tokozására) vagy arteroszkterözís kezelésére alkalmas, hatásos vegyűleteket tartatva azt találtuk, hogy a találmány szériád indol-származékok az JKB-kmázt erősen és igen fajlagosan gátolják,
Á fentiek értelmében a találmány az (.1) áiialános képletéi vegyietekre és/vagy sztereoizomer formáikra és/vagy fiziológiailag elviselhető sóikra vonatkozik, amelyek képletében R.3 jeleatése (lí) általános képiéin csoport, melyben
D jelentess -C(O)-,
R? jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos tókilcsoport,
R8 jelentése 1, egyenes vagy elágazó szénláncá, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül szobszíitoáit
1,1 5-14 gyürütagd heteroarhcsoporttal vsgy 5-12 gyürőíagö heterociklusos csoporttal, ahol a heteorariíesöporl és heterociklusos csoport porok pitiéin, plrazin, furán, hóién, imidazol, pirazol, oxazoi, izoxazöb dazoi, izoiiazol, ietrazoi, triazolonok, I,2,3,5-oxatíadiazfil-2-oxiáok, oxadiazolonok, ízoxszolonok, oxadiszolidindionök, iriazolok, amelyek F, -CN, -CFj vagy -C(ö)-ö-(l~4 szénatomos alkil) szubsztííuenssel szubszihuáltak, 3-hidroxípííTo-2,4-dtenok, 5-oxo-l,2,4-nadlazolok, pinunöro, indok izoindok mászol, ftálazm, kmoliu, izokínolín, kinexairn, tanazolin, eíenolm, karbolín gyür&endszerektói és ezek benzanelláh, cikiopenta-, ciklehexa- és clklohepta-aneíiáli származékaitól származtathatok,
1.2 ~-ö~R:0 csoporttal,
1.3 -S(O)x-Rtó csoporttal, amelyben x értéke t), 1 vsgy .2,
1.4 ---NCR?'5), csoporttal,
1.5 (a) képiéin csoporttal vsgy
PŐ477-9449-SI, »-«-·♦.
« «φφφ
1,6 (b) képleíü csoporttal, vagy
Rs jelentése 2. aminosav jellemző maradéka, gllcin, slasin, valin, leucín, szoleuem, feailaiasír!, ítrozm, -szerte» triptofán, treorsín, eisztein, mehosín, aszparagiu, giutamia, lizin, hisztidüg argisrn, gluíantinsav, aszparagin&av, S-amiso-sdipinsav, 2-amáao-izovajsav> 2-ainíno-vajsav, 2,3~díamino-prt:!ptos)sav, 2,4-díamÍHO-vajsav, 1,2,3,4tolrahídroizokinolin-l-karbonsav, l»2,3,4-S«rrahiáreÍ2Xskínab'H-3-karbeasav,. 2-amíno-pmrehnssv, femt-glicm» 3(2-tsenil)-alaam, 3-{3~tiemlj-alanís, 2-(2-tíea$>-ghcla, 2-ajníoo-heptánsav, plpekólmsav,.hxdroxixzla, szsrkosís, N-meól-izoleneln, ő-N-metil-lirin, N-srsetll-valín, «orvaim, norlenein, oroirin, allo-izoieucm, alio-treonin, allohídroxi-lizin, 4-hídroxi-proljn, 3-hidroxi-prolín, 3-í2-naftil}-alan;n, 2~(l-naftíi~idanai), homofenilsilanin, homoetsztem, hotttíxiszíemsav, hotnotriptoián, ciszteinsav, 3-{2-?sWíl)-atem, 3-(3-piridil)-alasin, 3-(4pjriáílj-akmm, 2-amttXi~3-fémlamino-propiossav, S-anünorö-feniiammo-etíl-pfopioosav» fosz&rotricín, 4-dnortóialama, Ő-finor-fenilgtom, 2-fiuor-fedlalasmi,. 4-klór-fenilahntin, 4-rdtoe-fenilshmis, 4-amíno-fenilaiamm ciírulli», ciklohexil&l&mn, S-Saor-triptoff®, S-metoxi-tóptotán, mettoran-szolfon, rnetionm-szulfoxid és -NHNS.!‘?-C(O)14(Ri?5)2 csoportjából megválasztva,
F? jelentése
1. Rs,
2. egyenes vagy elágazó szérdáncű, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szakszóinak
2.1 arücsoporíisl, ahol az arilcsoport íenilesoport, naflilcsoport, hlfenílilcsoport, anírilcsoport és ílnorenílesopori közül megválasztott, ahol az arilcsoport szubsztifnálatlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, azonos vagy különböző szubszístoenssel szubszttoált, t-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxrcsoport, hakigénatom, nitro-, amino-, trifluonöetil-, kiátoxsl-, hidroxt-Cj-Cí-alfeií-esopert, például kídrori-metil-, l-hidroxi-etil- vagy 2-lrtdtoxi-eiilesopört, metíléndioxi-, eölésdioxi-, fonni!-, aceöl-, ci&bo, hidroxikarhonil-, aminokarhonil-» C:-C4-aSko:xí.karfeenil-, fenti-, fenoxi-, benzil-, benzrloxi- vagy totrazoklesoport közül megválasztva,
2.2 halogénaloínmal,
2.3 -CN vagy
2.4 ~CF$ csoporttal, vagy
3. arilcsopört, ahol az -arilesoport a feni megadott és szahszrirtnUatlan vagy a fent megadott módon ssubsrtitoálí,
S.l$ jelentése
a) hklrogénatom,
b) l-Ő szénatomos alkilcsoport, amely szoöszliíualatian vagy egyszeresem kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól glggetlcaöl szubsztkoált
1. ariicsoportíal, ahol az arilcsoport a fent megadott,
2. 5-14 gyüríítagú hetmwtlcssporítal» ahol a teeroariicsopart a fent megadott,
3. 5-12 györőtogo heterociklusos csoporttal, ahol a heterociklusos csoport a fent megadott,
4. halogénatommaí,
5. -N-(C j-Q -alkífh-esoporttal, ahol a értéke δ, 1 vagy 2 és az 3Íkálesoport(ok} sznbszdhiálstlasíok) vagy egyszeresen, kétszeresen, vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szubszüluálttakj haksgénaíommai vagy karboxíl-csoporrtsl, ♦ *·♦·*.*
-3XX * ** »· * * ♦ » * » <►« *♦*
»> ***
$. ksrtexilcsopmttól,
c) anfcsopört, ahol az arilosoport a fent megadott..
•d) 5-14 györtlíagú hetesOariicsoporí, atel a betsrearílcsoport a fent megadott, vagy e) 5-12 gydrSíagá beterocikiusos csoport, atel a heteroeíkluscs csoport a feni megadott, és (H!Ö)2 eseten a tó Rw jelentése egymástól függetlenül a),. .ej közöl valamelyik, jelentése
1. 1,3,4-oxadiazobi-csoport, amely sjstteetiteáíatlan vagy egyszerese®, kétszeresen vagy háromszorosan. szubsztitnálr atnino-, 'hidroxil- vagy 1 -4 szénatomos alkllcsoporttal.
2. -C(O)-R:l csoport, amelyben Ru jelentése 1, -0-R*8 vagy
2,-N(R^vagy
R7 és Rs a kapcsolódó nitrogén-, Hl szénatommal együtt (Ha) képletö gyűrűi alkot a pírról, pirtolb, pirrolidin, piridin, piperiái®, piperiléa, pirídazin, plriraídín, pirazí®, piporazm, pirazel, imidazol, pirazolin, imidazoliö. pírazolidís, itedazoltáta, «.vázol, tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadias>i-2-oxidok, triazoionok, oxadteoloaok, izoxazolonok, öKtóazolídindiönok, triazolok csoportjából, amelyek szabsztitaálaílaaofc vágj·' flaoratommal, ctaaoesoporttal, triflnormetilcsoporttal vagy -CCOj-O-iCj-Cri-aikiiesíiporttal szabsztitnáltak, 3-hidroxípirro-2,4-dioaok, 5-oxo-l jZA-tiadlszolok, izoxazoi, 2-tzoxazoHdm,. izoxazolidin, morfolin, izotiazol, tíazoí, izodazolidin, ftomorfolia, indazol, tíadiazol, benzlmidazol, ktnolin, íriszed, ítál&ziit, kmazolíxt, kmoxate, parin, pteridia, ittdoi, izokínolin, tetrteidrokinoh® és teö-ahidroizokinolin közül megválasztva, vagy
R* és Z a kapcsolódó szénatomokkal együtt (He) képletö györür alkat a pírról, pírrolin, pírrolldm, piridin, piperidiH, pteote, Rálásd», piperilés, pirídazhi, psrimídín, pirazm, pipemzin, pirazol, imidazol, 1,3,4oxadtaxol, saídazölm, pámzolidin, teidazsüdia, oxazoí, tzoxazol, 2-izoxszolídin, tzoxasolidí®, morfolin, izotiazol, tíazol, szödazolidi®, tiomorfolm, indazol, tettesd, benzimídazol, kinokn, odázol, teírazol, l^^^v-osatiadiazoLS-íssidok, -oxteiazolonok, tzoxazolonok, triazoiosok, oxadiszoliáiottok, íriazolok, amelyek sznbsztimáiatlanok vagy flnoraíormnal, cianoesoporiial, tritlHonnedlcaoportfal vagy -QOj-Ö-ÍCj-C^-alkifcsoporttál szabsztfoaáltak, S-hidroxipirto-Sjd-diosok, 5-oxo-l,2,4-iiaíiiazolok, kíoazolín, Jánosaim, parist,, indol, pteridin. letrahldrokinolin, tetrahldroizökmolin és izokinolls közül megválasztva, és
R5, R4 és R*jelentése biárogénaíöm,
R5 jelentése hidrogénatom és
R6 jelentető
1. fenilesopört, amely egyszereseit vagy kétszeresen, egymástól töggetlenöi szufesztituáií
1.1 clanocsoporttak
1.2 írifiaormetilesopertíal,
1.3 halogesatomnsak
1.4 -O-R13 csoporttal,
1.5 -~N(R!t5};: csoporttal,
Ld ~NR-C(O)-RÍ! csoporttal,
L?~S(O)j-R!° csoporttal, ahol x értéke d, 1 vagy 2,
ΦΧ»
1.3 csoportsai vagy ί .9 -fC'rCö-alkíl-NHi csoportsai
2. 5-14 gyürü-tagú heterosrilesoport, ahol a heteroadlcsoport a fest megadott, és sznbsztitnálatkm vagy egyszeresen, kétszeresen .vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szubsztitttált az 1,1.., 1,9 alatt definiált ssubsztífttensekkel, vagy
3. 5-12 györüíagü heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport a fent megadott, és sztibsztitnálatlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól fuggefiesül sznbsztitoált az 1.1... 1,9 alatt definiált sznbsztítnensekkel.
Különöse® előnyösek az olyan· (I) általános képletö vegyületek, amelyek képletében R;í jelersíése (II) általános képletű csoport, amelyben D jelentése -C(Ö)R7 jelentése hidrogénatom,
Z jelentése ~C(Ö)-€íí vagy -0(0)-01¾ csoport és
R* jelentése I, egyenes vagy elágazó szénláncá, 1-4 szénatomos aikifcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen egymástól függetlenül szufesztiíuált
1.1 -S(Ö>RW csoporttal, ahol Rl® jelentése a lent megadott,
1.2 ~N(Rí0)2 csoporttal, ahol R:0 jelentése a lent megadott vagy
1.3 pírról csoporttal, vagy
2. egy amínosav jellemző maradéka, hisztídi®, íriptofán, széfen, trecnin, cisztem. metiosm, aszparagin, giutamm, lizin, arglmn, glxtóammsav és asrparaginsav közül megválasztva,
R'? jelentése I, hidrogénatom,
2. egyenes vagy elágazószénláscű, 1-4 szénatomos aSólcsopört, amely egyszeresen, kétszeresen vagy hárorstszorosas, egymástól függetlenül szuhsatítaált -C{Ö)-O1I, -ÖH vagy -C(O)-NHj· csoporttal,
3. fenilcsoport, amely szubsztimálatian vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szubsziimálí halogénatorntnal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttah
Rts jelentése a) híthogérnttom, fe) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szahsztttaáláthm vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szubsztitnált fealogénatoannal, c) fendcsöport, amely szuhszntoáistlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül sztfessfimált halogónatonasa! vagy 1-4 szénaíomos alktfesoporttal,
R!, ft4 és R* hidrogénatont,
R'· jelentése hidrogénatom, és
Ré jelentése fenti- vagy pindindcsoport.
A Jtalogénatom” íermmusz Snor-, klór-, brőm- és jődalontokat jelöl. A „Cx-Cg-sifólcse^ort”, „CrCgalkilcsoport” vagy „Cj -C^-alkí.lesöpört” ícrotlnuszon 1-3 szénatomos, l-ő szénatomes, illetve C<-€r szenatomos, egyenes vagy elágazó szénláncé szénhidrogén-maradékokat értünk. Ciklnsos alkifcsoportok például 3-6 tagú monccikhisok, így cíklopropil-, dklobntsl-, cikiopentil- vagy ciklohexilcsopori.
-5«4 44
4 4
Κ 4 4
4* *44«
As „R: és .K* a kapcsolódó rairogéa- és szénatommal együtt (Ha) képletö heterociklusos gyűrűt alkot” kitótelen olyan csoportokat értünk, amelyek a púról, pirrolm, pirrolidln, únsdazol, pirazol, oxazuL izoxaaol, tetrazol,. ssoxazolm, izoxazolidia, msrfeliu, dazol, izodazol, izötiazolin, parin, Izotlazolidín, tíomoríöüa, pöáia, piperéim, pirasin, piperazm, páántdta, púidazin, indok izoindöl, indazok fcojzsnádszot, fláfeztn, kinolin, tzokinolin, kínosaim, kiuazohn, cinnolln, píeríöm, trinzolouok, teúazol, 1,2,3,5-oxgtiadiazol-2-oxldok, osadiazoloőofc, izoxaxolonok, ox&dia2oiídmoook, Mázolok, szubsztítuálvs Suoratommsi, ciano-, írtSnormetilvagy -C(O)-O-{CrC4)-alkji-csop<3rttal, S-hlílroxi-pirro-SA-diosok, 5-oxo-l,2,4~tiadiazolok, imidazoidln, -karból® győrürendszerektöl és ezek benzanellált sstesztótól származtathatók.
Az „arilcsoport” fogalom a gyűrűben 6-14 szénatomot tartalmazó armás szénhidrogéncsoportokat értünk; ilyen Cs-Ckr-arllcsoporsok például a fenllcsoport, a naitilcsoportok, igy az I -n&íiil- és 2-xiaítilcsoport, bííemlílesoportok, például a 2-bifenllil-, 3-bíFemlil- és 4-bjfenilílssopert, az anírü- és a Suorenilcsoporé Előnyős árucsoportok a feni!-, biftnűü- és naHiiesoport Az arilcsoporiök, különösen a fenlíesoportok egyszeresen vagy többszörösen, előnyősért egyszeresen, kétszeresen vagy- háromszorosan, azonos vagy különböző csoportokkal lehetitek szübsztltuáltak, Előnyös szubsztihiensek az alábbiak: 1-8 szénatomos, különösen 1-4 szésatomos alkllcsoportok, 1-8 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkoxiesoportok, halogénatomok, nitro~, amiuo-, Mfluormeül-, hifexlb, búdroxi-Ci-C^-alkíl-csoport, például hidroxl-nsetil-, 1-hidroxi-etö- vagy 2-hidroxíetilcsoport, rneúléndroxí-, etiléndioxi-, foriuil-, scetil-, ciano-, hidroxlkarbonil-, amínokarboníl-, Cy-Cr alkoxikarbonil-, fend-, íenoxi-, hensal-, benziloxi-, tetrazohlcsoport. Ez például az ariláSdl- vagy aril-karfeonílcsóportekra is érvényes. Az aritelkstooport különösen bensők, 1 - és 2-nafíil-tuet3-, 2-, 3- ás 4-bilenúíi-me?ii- és a 9-fluoreníl-metil-csop<3rt. Szubsztituált aril-alkil-csoportok például egy vagy több C:-C8-alkilcsoporttal, különösen Cj~C4~al-kilcsoporítal az ariirészben szubsztituált benzii- és n&ful-metil-esoportok, például ntetíl-benzii-, 4-Ízobutil-benzil-, 4-terc-butü-hanzdl«, 4-okíil-benzil-, 3,5~dimeíil-beftsü~, pentametibbenzil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy S-tnetíi-l -nafui-rsetil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy S-metil-Z-nafeil-metil-csopork egy vagy több C;-€salkoxi-, különösen CrC^síkuxicsöpordal az arilrészben szubszüisált benzilcsoportok és uaftü-suetil-csoporíok, például 4-Htetoxi.-bes2ál-, 4-neopenittoxt-beszíl-, 3,5-dimetoxi-beszil-, 3,4-ínetiléndiöxi-benztl-, 2,3,4-trinreíexl-benzii-csoport, továbbá níöo-lxntzil-estiportok, igy a 2-, 3- vagy d-nitro-benzil-esoper·, balogén-benzílesoportók, például a 2-, 3- és 4-klör- és 2-, 3- és 4-Ssior-benzil-esoport, Xd-dlklör-benzil-, pesiafíuor-benzilcsoport, tritluonmedl-feenzil-csoportok, például a 3- és 4-tnfluormetil~benzil-esoporí vagy a 3,5-bisz{irfSuormetü)-benzsl-csoport
A monoszubszíiíuált ;femlcsoportokban a szubsztituens 2-, 3- v&gv d-helyzetű lehet, A kétszeresen szuhszbtuáli fenllcsoponban a szubsztítuensek 2,3-helyzetűek, 2,4-helyzetűek, 2>5-helyzetűek, 2,6-helyzetüek, 2,6-heÍyzeiűek, 3,5-helyzetuek vagy 3,5-helyzetüek lehetnek. A háromszorosan szubsztitoálí rendcsoport a 2,3,4-helyzethen, a 2,3,5-helyzetben, a 2,4,5-helyzetben, a 2,4,MheIyzetben, a 2,3,ó-helyzetben vagy a 3,4,5helyzeíben lehet szuhsztituált
Az arilcsoportokkal kapcsolatos magyarázat értelemszerűen a kétvegyériékű ariléncsoportokra is érvényes, mint amilyenek a feniléncsoportok, például az 1,4-íbíúlén- vagy az 1,3-fennén-csoport.
A tenilén-Cj-Cé-alkilcsoport különösen fcniién-metU-csopoA (-CsRr€H2-) és femléa-etíl-csopor^ a
Cí-Cs-alkilén-fcsnlesoport különösen mehiér^íenil-escport (-CHrQHz-). A fenilén-C>;-Cft-slke!Úl-csöport különösen fesílén-etenil- és fenilén-propend-csoport.
« ««»*
Az „5-14 gyíirtttagá feeteroaríícscport” kifejezés 5-14 gyürütagú, mono- vagy polieiklasos: aromás rendszert jelöl, amely 1, 2, 3, 4 vagy 5 heteröatoarot tartalmaz gyűrdtagként, A beteroatomok tehetnek nitrogén-, oxigén- és kéu&tomok. Több hetematesn esetés ezek azonosak vagy különbözőek tekernek. A fcetetwilesopförtofc szinten egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen, kétszeresen vagy bfewaszorossn azonos vagy különböző csoportokkal tehetnek szubsztituáitak, Előnyös szübszötuensek az alábbiak: 1-8 szésatomos, különösen M szénatomos alcsoportok, 1-8 szénatemos, különösen 1-4 szénatomos alkoxíesoportok, hatogésateasok, ultro-, -N(h.!t>h, trifioörtneől-, hidtail-, kkteoxi-C{-C4-alkü-cs<^o.rt, példásul hnteoxl-tneül-, 1 -hidroxi-eíil- vagy Z-hídroxí-eiifcsoport, tnsttléndioxi-, forrni!-, aeetil-, oiano-, hidroxikarbouil-, aminokarbonil-, Cj-C^-aítaikarbonii-, íenil-, fenoxi-, benzil-, benzöoxi-, tetrazolílesoporí. Az 5-14 gyirütagú heteroariksoport előnyösen monocikíosos vsgy bicíkltssos aromás esopori, mely 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1,2 vagy 3 azonos vagy különböző heteroatomot tsrtalnm a nitrogén, oxigén és kén csoportjából, és amely 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1-3 azonos vagy különböző -szobszttenst hordoz, amely 1-6 széaatomcs alkil-, l -ö szénatotaos aikoxicsoport, fluor-, klőratona, nitroesopart, ~'Ν(Κκ)2> Irífíuormetíl-, hidroxil-, hidroxi-C:~C4-alkil-, Cj-C<e&exifcarfeonil-., fenti-, fönoxfe benziloxi- és/vagy beszitesoport lehet, Különösen előnyösen a ketearilcsoport 5-1Ö gyürűtagö, különösen 5- vagy ó gyűrtiíagö monociklusos vagy bteíktesos aromás csoport, amely 1, 2 vagy 3, különösen 1 vagy 2 azonos vagy különbőzé heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén és kén csoportjából, és amely Ci-C^-alkilcsoporttel, haíogénatommal, hiároxil-, csoporttal, Cj-C^-alktixi-, fenti-, íenoxt-, feeazítoxi- és/vagy beszitesöporttal egyszeresen vagy kétszeresen tehet szubsztituMt.
Az „3-12 gyürütagú heterociklusos csoport” tenntassz 5-12 tagú monociktesos vagy bíeiktesos heterociklusos gyűrűt jelöl, amely részlten telített vagy teljesen telített. A heteroatomok lehetnek például N-, O- és Satoraok. A heterociklusos csoport smfesztíteálaílaa vagy egy vagy több szénatomon vagy egy vagy több heteroatonaon azonos vagy különböző szubsrtiteensekkei szubsztituált. Ezek a szubsztítueasek a feeteroarilcsoport dcűnlálásákor megadottak, A heterociklusos gyűrő különösen egyszeresen vagy többszörösen, például egyszeresen, kétszeresen, háromszorosast vagy négyszeresen szénatomokon szubsztkuáit azonos vagy különböző szaösztkuensakkel az Cs-Q-alkil-, példás! C;-C;-alkil-, Gj-Ck-alkoxi··, például Cj-Cs-altei-, így meiöxicsoporí, feml.-Cj-C.raíkoxi-, például heszíloxicsoport, hídroxil-, oxo-csoport, h&logénatom, mtro-, amise- vagy tesOttortneiil-eseport sorából és/vagy a gyürü-ni.lrogésatom(ok}on Ci-Q-alkíl-, például CrCraIkil~, Így metil- vagy etltesoporítal, adott esetben szubsziituált fexsil- vagy ieníl-Cr Q-alkll-, így benzil-csoporftal szubsztitaálL a mtrogéstartehná heterociklusos csoportok N-ox idként vagy kvatemer sóként is lehetnek j elest.
Az 5-14 gydrütegú heteroarllcsoportok vagy az 5-12 gyűrütagú heterociklusos csoportok példái olyan csoportok, amelyek a pírról, ferán, tíofen, ixnidazsí, pisazol, oxazol, izoxazoi, tiazol, szoüazoi, tetr&zol, 1,2,3,5oxahadiazoi-2-öxidok, trlazoionok, oxsdiszotettok. izoxazolonok, oxadiazoiidmtltonok, triazolok, sznbszdteálva fluoratommul, cíatto-, Irifiuormeíil- vagy -CCOj-O-Cs-C^-aikil-csoporttal, 3-íti<teoxi-p«zo-2,4«dfoöok, 5oxo-1,2s4-dadiaxolok, pirídin, pirazin, pirímídín, tudói, Izoíndol, indazni, hálazín, kinohn, ízokínoiín, klnoxalm, kiuazolin, cinnolln, -karboim gyürürertstezerektol és ezek benzaneilált, eíklopenta-, cíklofcexa- vagy cíkloheptaaueilált szármssékatíől származtathatók, KŰlöstesea előnyős csoportok az alábbiak; 2- vagy 3-pirrolil-, fenilpiíToltb, így 4- vagy S-feml-pirrolil-, 2-fetii-, 2-tteníi-, 4-inudazoiri-, metíi-tmidazolil-, például l-mstil-2-, -4vagy -S-ímidazolil-, l,3-íiazol-2-ü-, 2-pirídtl-, 3-plrídii-, 4-pirid;i-, 2-, 3- vagy á-pírídil-N-oxiá-, 2-pirttxinil-,..2.-, 4- vagy 5-pirirnidmtl-, 2-, 3- vagy 5-indöld-, szabsztifuált iodohl-, például I-metil-, 5-oretil-, 5-metoxí-, 5feenzíloxi-, 5-kiór- vagy 4,5-dimeííi-iadoh.i-·, 1-ben?,il-2·· vagy -3-indolil-, 4,5,6,7~teirah!dro-2-indoiíl-.
teír:foi<lro-2-indoiii-, cildóhepté{b]-5-{Km>ni-, 2-. 3- vagy 4-kínolil-, I-, 3- vagy4-lzokisolü-, l-isxo-l,2-áihidroj-ízokinolil-, 2-kinoxalinii-, 2-benzo&rsnil-, S-bcszoíiemi-, 2-benzoxazolíl- vagy bejizodazoiíl- vagy dihidropindrnil-, pirrolídinil-, például 2- vagy 3-(N-meúl~pir?oltemíl)~, piperuziail-, morfolird!-, ísomorfolmil-, tetrafeidrotieníl- vagy bímzodioxolsrúi-csoport..
Az a-aminesavák általános szerkezeti képlete Hj£í-CH0L)-COGH.. Az a-atnsaosavak az R csoportban különböznek egymástól; ezt az R csoportot a jelen leírás keretében az ammosav .jellemző csopor^á’’-aak nevezzük
Aateanyibca R* jelentése egy amíposav jellemző csoportja, előnyős az alábbi természetesen előforduló α-amioosavak jellemző csoportja: gücsj, alanin, valfo, bucin, izoleuem, fimifolanm, tirozis, triptofán, szerirí, treonin. eisztem, tueífonin, aszparagin, ghuamin, lizín, hrsztidin, argüsto, gfoiammsav és assparagmsav. Különösen előnyős a hisztíöfo, trtptolan, széria, treonrn, eisztem, meíkmis, aszparagm, glutam®, lízin, arginis, glutammsav és sszparagfosav jellemző csoportja. R* jelentése előnyösen azonban a természetben nem előforduló aminosav jellemzó csoportja Is lehet, például a 2-ennno-adipmsav, 2-arniso-vajssv, 2-amsno-izovajsav, 2,3diarníno-propsonsav, 2,4-diammo-vajsav, 1,2,3,4-íetz2feidroizokÍJtolln-1 -karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidroizokinorm3- karbonsav, 2-amirío-pímelins&v, feidl-glicia, 3-(2-fenil)-alamn, l-C^Wsetój-abafe,· 2-(2-tienii}-ghcins 2amrno-heptássav, pipekollnsav, hidíoxi-lízls, szarfcozin, N-meúl-izo&uein, ő-N-metil-lizin, N-ntetü-valis, .«orvaira, sorleucin, omitin. allo-ízolencis, allo-íreemn. alfo-hldroxi-lizrn, 4-hidroxi-prolís, S-hiároxi-ptOlm, 3(2-naftil)-alanm, 3-{l-naftil-alanin), homofenrlálanin, hornoeisztein, hotnocisztemsav, homotriptofán, dszteinsav, 3-(2-piridil)~alardrs, 3-(3-piridiÍ)-alanin, 3-(4-prridd)-alanin, S-ammo^-feniiarnino-propionssv, 2ammo-S-fenilamfoo-etil-propsorssav, foszSaptric®, 4-floor-f‘enílalardn, 3-fíum\fendalsnm, 2-fluor-feniÍalaniu,
4- klór-fendalanin, 4-niöo-leruialsni-í, d-anímo-fosiialanin, cíkiohexüslanín, citnrllin, 5-fluor-tríptofán, 5metoxi-trtpiofán, metmm-szulfe®, melfonla-szulfoxid jellemző csoportja vagy ~NH-NS.!'3-C(ö)N(R:ö); csoport, >seíy csoportok adott esetben szubszihuáltak Is lehetnek, A természetesen előforduló aminosavak és a természetesen nem előforduló aminosavak esetén egyaránt, ha reakcióképes csoportot, például amino-, feidroxíl-, karboxü-, merkspto-, guanidil-, ímidazold- vagy íudolil-csoportot tartatomnak, ez a csoport védett is lehet.
Védőcsoportkém előnyösen a pepífáké-niáhan szokásosan alkalmazott N-védöcsoportok jöhetnek számításba, például ursíán típusú védőcsoportok, benzoxi-karbonil- (Z), ter-butoxikarbeníl- (Boc), $Ruoreurloxikarbonil- (Fmoc), alliloxi-karbosíl- (Atec) vádöcsoport, vágj' savamid típusú, például a forrni!-, acetil-, trifiuomceííl-védócsoport, vagy alkil típusúak, sünt a besztlcsoport. .Ha R* fondazol-csoporiot tartalmaz, a szolfonamid kialakításához használt (IV) általános képletű szuífonsav-származék az ámfo&zoi-mírogéa védőesoportjakéut szerepel; ez különösen bázis, például náöium-lúdroxid jelenlétében könnyen lehastfható, A kémiai reakciók kiindulási anyagok ismertek. Illetve az irodalomból ismert módszerek segítségével könnyen elöálllffeaíók.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek és/vagy sztereoizotw formáik és/vagy fiziológiailag elviselhető sóik előállítására alkalmas eljárásra Is vonatkozik. Az eljárásra jellemző, hogy a) egy (ÍV) áitaláuos képletö vegyületet, amelynek képletében Pg alkalmas vcdőcsöpsrtsi (például metilészler-csoportof), aaxidcsoportöt vagy hldroxilcsoportot jelent és Z, R? és R* jelentése sz (.1) általános képlet definiálásakor megadott, egy (Ili) általános képletö vegyidet savkloridlával vagy aktivált észterével a (111) általános képletben Dl jelentése -COOH vagy' szulfonilhalogén-csoport és R', Rfr és R* jelentése az (.1) általános képlet definiálásakor megadott - bázis jelenlétében és adott esetben vizelfc** » « φ vonó ágens jelenlétében. oldalban reagáliatunk, majd a védőcsopott lehasltása után (!) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy bj egy 0Va) átelásos képlető vegyületet, amelynek képletében R7 és Rs jelentése az (I) általános képlet definiálásakor megadott és B jelentése amíaovédő-csopott, kmbomk-soportjával t közbenső láncos, keresztül PS általános képlető polimer gyártóhoz kapcsolunk, és az Így kapott (V) általános képlető vegyüfoíet sz E védőcsoport iehssltása után egy (ΪΠ) általános képlető vegyüle&e!, amelynek képletében Rs, R* és R* jelentése sz (Ϊ) általános képlet definiálásakor megadott, bázis jelenlétében vagy adott esetben vlzelvonó ágens jelenlétében reagáltatpsk, és az- Így kapott <VQ általános képlető vegyületet a hordozóról lelassítjuk, majd (1) általános képlető vegyületté alakítjuk, vagy
c) egy (I) általános képlető vegyületet sóvá alaktak.
.Az a) elj árás változat esetén a íiVa) általános képletű vegyületek savcsoportját Pg tódőcsoportól látjuk ek A karbonsavnak ez a szelektív derivatiz&lása olyan módszerekkel történik, mist amilyenek a Honbsn-Weyl, Methsxlen dér orgnnischen Chemie, 15/1. kötetben találhatók, A b) eljárásváltozat esetén a kiindulási anyagok armnoesoporíját E védSesnperiíai látjuk el. Az ammocsoportok szelektív derivatizálása szintéit a Houben-Wsyl. Methoden dér organísehea Chemie, 15/1, kötetben található. Alkalmas Pg védöcsoport előnyösen a peptidkémáában szokásosan alkalmazott kntboxil-véáócsoportok jöhetnek számításba, például aJkálésater típusú védőcsoportok, Így metil-, etil-, terc-butil-, izopropil-, benzsi-, Suoreuil-rneiü-, aililcsoport; arílésstet típusú védöcsoportok, igy íbnüesoport; amid típusú védöesoporhsk, Igy amid- vagy benzhldrílamin-csoport Az E védöcsoporíként előnyösen a peptidkésaiáfean szökásesaa alkalmazott N-védöcsoportok jöhetnek számításba, például uretán típusú védöcsoportok, benzoxí-karhentl·- (Z), tere-butoxIkinhonS- (Soc), 9-fiuoreniloxikarbonil(Fmoc). alliloxi-karbonil- (Alocj védöesoporí, vagy savsmtd típusú, például a forrni!-, acedl-, triSunraeeiüvédőesoport, vagy alkil típusúak, miat a benzltesopon, Különösen előnyősnek a (trimenl-szilil>etox!-karboisüesoport (Teoc) is bizonyult (P. Kodenski, Froteetmg Groups, Th-íeme Verlag 1994).
Az indollsurbonsav-számtazékok előállítása Hősben-Weyí, Methodns dér organisehea Chemie, E61 A,, ül. E6-2B-, kötetben fontak szerint történik, A (Hl) általános képletű mdoikarbensav-szárosazékcák például bidrazmobenzoesav-ssánnnzékok és aril- vagy beteronrüketonok poláfoszforsav oldószerben 145 ’C-on végzett reogáltstáss útján állíthatók elő. Az ebhez szükséges hklrazino-benzoesísv-származékok előállítása szakember számára ismert módszerekkel történik, például & megfelelő- benzoesav-anilin-származéknkbói. Az aril- vagy heteroarilketonok szintén szakember számára ismeri módszerekkel állíthatók elő, például a -megfelelő savklorldök vagy nltrilek .szerves íéruvegyületekkel történő reagáliatásával.
A (IV) és a (Hl) képletű vegyületek kondeszálására előnyösen a szakember számára jól ismert peptidkémiaí kapcsolási reakciók szolgálnak (Hooben-Weyl, Methoáen dér organischen Cbernfo, Ϊ5/1. és 15/2. kőt, Georg Tbdeme Vérlag, Stuttgart, 1974), Koaáeazálöszer vagy kapcsolási reagens gyanánt például karbonüdümidazoi, karbödümidek, például diclklohexil-karbodilmid vagy díisopropil-karbodümid (DíC), az ö-((cíano(eíoxi~karhoml)~metílénj-ammo) -Ν,Ν,ΝζΝ’-t«tíametí!ttténta~tetrafl»or^or& (ΤΟΤΕ) vagy pr»pil-foszíöasav-anlúdrid (FF A) jöhet számításba.
A konderszálást a szokásos körülmények között végezzük. A kondenzálás során rendszerint szükséges, hogy a meglévő, a reakcióban részt nem vevő amlnoesoposlekat reverzibilis védőcsoportokkal védjük. Ugyanez érvényes a reakcióban részi nem vevő karboxtlesoporiokra is, ezek knndenzálás alatt előnyösen Cj-Cáalkílészter, benzllészter vagy íere-butilészter alakjában vannak jeles. Védelemre nincs szükség abban az eset•9Φφ Φ φ Φ Α
Α»ΦΦ - » **
Φ * X ♦ »
Φ Φ* Φ
X φ * Φ φ
ΪΧ Φ» φΦΦ* ben, hogy sz wlnocsöport csak előlépcsőként, például nsiro- vagy csmocscpoiátéat van jelen, és anúnoesoporttá. csak a kosáeozálás utóa alakítjuk, például hidrögénezésse!, Konáeazálás Hiáa a védőesoportokat alkalmas módon lehashhaílnk. Például nitroesoportok (antínosavakban gnanidíno-védelem), benzíloxí-karhoníb és észterbe!! betűcsoportok hidrogénezéssel távolithatők el A tere-butll típusú védőcsoportok savasa® basttha.íók le, míg a 9~ö«orem^meta-oxí4aaWsil-cscport szehnnder aminnal távolítható el.
Az (V) és (VI) képletben PS jellel ábrázolt polimer hordozó térhálósított po&síírol-gyanta, amely L közbeeső láncnak nevezett linkerrel rendelkezik. A linker egy alkalmas reakeióképes csoportot hordoz; ismert például ag aminocsoportos Rtsk-anün-gyaata, a hídroxflcsopoitot hordozó Wang-gyanta vagy Kaiser’s exlmgyasta. Alternatív módon más polimer hordozó, például üveg, gyapot vagy cellulóz kerülhetnek alkalmazásra. Az L jelű közbenső lánc kovalens kötéssel kapcsolódik a polimer hordozóhoz, másik vége reverzibilis, amidvagy észterszerö kötést létesít a (IVa.) képlett! vegyülettel, amely kötés a vegyület egész reagáítatása alatt megmarad. Erősen savas körülmények között (például trtduoreceísav) a hakeren lévő csoport ismét felszabadul.
A kívánt (F) általános képletü vegyületet a reakciósoroz&t különböző pontjain hasíthatjuk le a Imkertől,
A. Általános münkaelőirás (IVa) általános képletü védett andsosav szilárd hordozóra való kapcsolására
A szintézist 15 ml reakelőtértogatú reaktorokban végeztük. Mindegyik reaktorba ö,l?9 g Rink-amídAM (Fmoc-Pdstk-Ámíd AWNeva Biochem, kapacitás 0,56 mxnóVg; azaz 0,1 mmóbreaktor) töltöttünk. A Fmoo-védöcsopowtak a gyantáról való lehasítása céljából minden reaktorba dímotíl-fonnamidős 30 %-os. piperidin-oldatot adóink és az elegyet 45 percen át rázattak, utána szűrtük és a gyantát chmetíi-fonnamíddai háromszor mostuk.
A védett aminosav és a gyanta összekapcsolására az előkészített gyantához a megfelelő Fmocaminosav 0,5 M dlmetíl-fórmamídos oldatát (Ö,3 snmól); HOBt áimetilformaxnidos oldatát (ö,33 mmői) és EMC dsmeöl-tbsmamttíos oldatát (0,33 nmtől) adtuk és az elegyet 35 “C-on 16 órán át ráztuk. Utána a gyantái dimetii-formamiddal többszörösen mostuk.
A kapcsolás ellenőrzésére néhány gyantagyőngyöt kivettünk és KA1SER-tesztnek vetettünk alá; mindegyik teszt negatív volt,
A Fraoc csoport iehasítása a fent már említettek szerint pipendin dimetd-formarmddal készített, 30 %os oldatával történt.
Az indoíkarbonsavak kapcsolására a megfelelő 4- vagy 5-ssufeszüfuálí ssv dímeiit-fermamiddai készített .0,1 M oldatát (0,4 mától), a TÖTU kapesoíőreagens dimstíl-formarnídos Ö,5 M oldatát' (0,44 msnói) és DPEA dimedl-formmnidös 0,5 M oldatát (0,6 mmol) adtuk a reaktorba, és az elegyet 40 °C-oa l ó órán át kevertük. Utána a gyantát dimetil-formamlddai többszörösen mossuk.
A reakció ellenőrzésére megint kivettünk néhány gyantagyöngyőt KAJSER-teszt céljára.
A kívánt anyagot az alábbiak szerint lehasűottuk a szilárd hordozóról. Először a gyantát díklórmsíánnal többszőr mostak. Utána a lehasííé oldatot (5Θ % díklór-metán és 50 % (95 % TFA, 3 % B>O, 3 % Sríizopropd-szílán) elegye) adagolnak és a reaktort szobahőmérsékleten 1 őrá» át ráztuk. Az elegyet szűrtük és a szörletet szárazra pároltuk. A. maradékot dietíl-éterrel kicsaptuk, majd szűrtük.
A szilárd maradékok a kívánt termeket rendszerint nagy tisztaságban tartalmazzák. Szükség esetén a termék prepmtrv fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (elnensek; A: ΚχΟ/Ο,Ι % TFA, B; acetoniítiVO, 1 % TEA) frakcionáiimtó. Á terméket a frakciók holllfeálásával kapjuk.
-iö$ » * ** » * ♦ *»·*«
A sóképaésre képes (I) általános képletü vegyületekből, sriereoizomur formáiból is, ismeri módos sőt képezhetünk. A karbonsavak bázlkus reagensekkel, így hídroxiddal, karbonáttal, hidrogén-karbonáttal, alkoholáttal vagy ammóniával, vagy pedig szerves bázissal, így trimetíl- és triefilammonl, ohmot- vagy íriotanolamínnal vagy bázikns aminosavvtd, így liziunel, ontítiaael vagy atgininns! stabil alkálifém-, alkáliföld·fém- vagy adott esetben szubsztituált asunóulumsókat képeznek, A bázlkus csoportot tartalmazd (í) általános .képletü vegyületek. erős savakkal stabil savaddiciős sókat alkotnak. A sóképzéshez szervetlen és szerves savak jöhetnek számításba, például biárcgénkioríd, hldrogóubromid, kén-, foszfor-, metánszulfon-, betraoszulfon-, ptoluolszulfon-, d-brómbsuzol-szulfou-, oíklohexilsmiáoszulfon-, írifluonnetil-szttlfon-, ecet-, oxál-, borkő-, borostyánkő- vagy triSuorecetsav.
A ta&Mmy gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletü vegyüietet és/vagy vagy fiziológiailag elfogadható sóját érivagy sztereoizomer formáját tartalmazza hatásos menynyiségbes, gyógyászatliag elfogadható hordozó-, adalékanyaggal és/vagv egyéb hatóanyagokkal és segédanyagokkal együtt.
Farmakológiái tulajdonságaik alapján s találmány szerinti vegyületek olyan betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, amely betegségek lefolyásában az iKÍ3-kinaz megnövelt aktivitású. ilyen betegségek például a mozgásszervek krónikus betegségei, igy gyulladásos, immanrendsser vagy anyagcsere okozta akut és krónikus artritisz, artropátía, reumateíá artritisz, degenerácsós izületi betegségek, igy osrieoarírógfe, spondilózis, ponesorvadás, szűleisérűlés vagy az: ízület hosszabb kényszernyugalma (raentszkas vagy patólasérülés esetés) ntán, szalagszakadás, kötőszövet kóros elváltozást!, példáid kollagenózLs; periodontális, mialgia és a csontanyagcsere zavarai, a tumor tretósis faktor alfa (IWa) tálexpresszdojával vagy fokozódó koncentrációjával összefüggő betegségek, így kaehexía, szklerózis multiplex, koponya-agy sérülések, Crohnbetegség, béldagsustök, vagy ateroszklerőzis, szűkületek, ulcerádó, Álzheitner-kor, tzoassorvadás, rákos megbetegedéseik ( a eitotoxtotaos terápia fokozásával), szívinfarktus, köszvény, fertőzések, endotoxíkus sokk, vírusfertőzések, például influenza, HlV-fertőzés, AIDS vagy adenovirusok, herpeszvírusok okozta betegségek, parazítaribrtőzések, így malária vagy lepra, gomba- és élesztőfertőzések, agyhártyagyulladás, krónikus gyulladásos tüdőbetegségek, például krónikus bronehitisz vagy asztma, akut légzöszervi bajok, akut ssínovitísz, tuberkulózis, pszoríázis, oukorbaj, akut vagy krónikus kilókési reakciók kezelésére szervátültetés után, krónikus Graft-versus-Host-belegsógek és gyulladásos érbetegségek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában orálisan vagy parenteralísan adagolható^
A találmány a gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra is vona&ozík. Az eljárásra jellemző, hogy legalább egy fi) általános képletü vegyüietet gyógyászatba» alkalmas és vagy űziológíaílsg elfogadható hordozóval és adott esetben további alkalmas hatóanyagokkal, adalék- vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Alkalmas szilárd vagy galetukus készítmények például granulátumok, porok, drazsék, tabletták, (míkrojkapssuiák, végbélkúpok, szörp, oldatok, szuszpenzíók, emulziók, cseppek vagy injektálható oldatok, továbbá késleltetett hatöanyag-leadásó készítmények. Előállításuk során a szokásos segédanyagok. így bardszők, szétesést elősegítő anyagok, kötő-, bevonó-, duzzasztó-, csúszó - és kenőanyagok, aromaanyagok, édesítők és oldódást közvetítő anyagok kerülnek felhasználásra. Gyakran alkalmazott segédanyagként az alábbiakat emeljük ki; magpéziumkarbooát, íjfándioxíd, isktéz, mansít és egyéb cukrok, taíkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, eellnlóz és származékai, állati és növényi eredetű olajok, például cstskwájölsj, napraforgó-, földimogyoró- és
ΦΦ φ:
ΧΧΦ szeszámoiaj, peltetílésglikol és oldószerek, például steril viz, sgy- vagy töbhértékü alkoholok, például glicerin. A gyógyászati késaaitnésyek előnyösen adagolási egységekben vannak jelen, ahol mindegyik egység a találmány szerinti (1) általános képletü vegyület bizonyos dózisát tartalmazza. A szilárd készítmények, Így tabletta, kapszula, drazsé vagy végbélkúp esetén egy adagolási egység akár 100© mg, előnyösen mintegy 50-300 tag hatóanyagot tartalmazhat, míg az ampullákba töltött injekciós oldatok esetén a dózis legfeljebb kb. 300 mg,, előnyösen mintegy 10-10Ö mg. Egy felnőtt, mintegy 7ö kg tosttöotegil beteg napi dózisa 29 mg - 1000 mg, előnyösen mintegy 100 - 500 mg hatóanyag, az alkalmazott (í) általános képiető vegyület hatásosságától függően. A körülményektől függően ennél magasabb vagy' alacsonyabb napi dózis is lehetséges. A napi dózis egyetlenegy dózisegységben vagy főbb kisebb dözisegységben adható be meghatározott íntetvallumokban.
Az alábbi példákban a végtermékeket többnyire tomegspektrográfiás módszerrel (FAB-. ES1-MS) azonosítják. A hőmérsékletet cC-bso adjak meg, a szobahőmérséklet termbmsz 22 °C-26 °C hőmérsékletet jelőtjt. Az alkalmazott rövidítések konvencionálisak vagy megmagyarázzuk.
Példák
SzahsztiíuáU. bdolkarbonsav stk előállítása
Aj e#ű«ísvd/&í&rí
2,.i~2)í/é«i/-///-iedv/-o-áuróoas«y
1,96 g (lö mától)- dezoxibeuzoiuí ás 1,52 g- 4-hidrazini>honzoesavat mozsárban aprítunk, majd nyitott lombikban 16Ő eC-o« 15 percen át őmlesztjlik. A lehűlt olvadékhoz föl) ml ecets&vai és 30 ml tömény sósavat adunk és az elegyet visszafoiyató hűtő alatt 3 órán át forraljak. A lehűlt oldathoz vizet aduok, mire a 2,3-ddeníl-lH-indol-5-karbonsav kiválik. Tisztítás céljából a nyersterméket meleg toluoilal elkeverjük, leszívat juk és újból szárítjuk, így 2,3-dlfeulf-lH-bsdol-.5-karbonsavat kapunk,
2) eíjárűtsráfarzat
2~PírbfÍM“4-'íf-2iJ-ínrí«i-5-ksr,böasuv g foszfotpentoxldhoz 12,5 ml 85 %-os ortöfesziorsavat adunk; a reakcíöelegy erősen felmelegszik. Az elegyet ó© aC-ra lehűtjük, majd 8,90 -g {65,,84 mmól) 4-propíoml-piridist. és 4,20 g (27,60 mmól) 4~ hídrazinö-benzoesavaí adagolunk, majd az elegyet 145 °€-on 45 percen át keverjük, Utána az elegyet vízre öntjük, mim a sárga 2-piridin~4-ü- l H-indel-5-karbonsav kiválik. .A csapadekot leszívatjuk és vízzel semlegesre mossuk. Az igy 1ÖÖ %-os hozamban .kapott 2-pjrídín-4-il-ÍH-índóí-5“karbönsavat további tisztítás nélkül használjuk lel ammosav-származékokkal való kapcsolásra,
Aminosav-származékok és szubsztituált índolkarbonsav-származékok összekapcsolása
C) eljárásváltözat
T^'Ditesíi-lH-máol-S-kaífeonsav-íl-karbamoil-^-feníl-propill-Íimid
8, í 6 g (0,5 mmól) 2,3-difenil-lH-máol-5-karbonsav (lásd A) eljárásváltözat) lö ml vízmentes dimetilforma-níddal készített oldalához szobahőmérsékleten egymás után 0,11 g (0,5 mmól) L-homofeutlalasinamidhidrokiorídot, 0, fő g TO'fU-t, azaz: O-íjrciano-íeíoxí.-karbonilj-íHeíilénj-anúnoj-.NkNjNyN’-tetramstiluréníumíeírafiaorobörátöt, majd 0,14 ml (1 mmol) drizopropiiamint adunk. Az elegyet szöbabóntérsékleien 6 órán át keverjük, csökkentett nyomáson hetönsényitjük és a maradékot etii-aeetátban oldjuk, A szerves fázist egymás után vízzel, telített nátrium-fcarbonát-oidahal, vízzel és végül telített NaCl-oldattal mossuk, magnézium»κ szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyotnásots bepátoíjsuk. így 2,3-dtfeHfl-'ÍH-iadol>5-'k8rfx3Hsav-{lkarbsmoíi-3-femí-pröpil)-amíáot kapunk, op.: 120-125 °C.
7. példa
3-Metil-2-pir!din-4-il-lH-jndol-5-karbonsav-(l-karbamoil-3-pírro!-l-íl-propil-asníd)
0,16 g ¢0,5 mmól) 2s3-sti^tíM'H-átdo1-5-kaafeoasav(lfed A) eljárásváltozat) 10 .ml vízmentes dlmetílfonnamiddai készített oldatához szobahőmérsékleten egymás után 0,983 g (0,5 mmól) 4-(l-pírrolil)-L-2beuziloxlkarbonilamíuo-vajs&vamídot, ö,16 g TOTü-t, azaz ö-{[cisno-íetoxi-k3rboníl)-m.eíjlé3t]-2minofN,N,N!,Ny-telrsmetílurónmm-íetralIuoroboráíöt, majd 0,14 ml (1 mmol) etd-diizopropílammt adok. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 érán át keverjük, csökkentett nyomásos beíöményítjsk és a maradékot etíl-aceíáfban oldjak. A szerves fázist egymás «tán vízzel, telített náírlnís-karbonát-oidatiai, vízzel és végül telített N&Cloldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítják, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljak,. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk,
a) 4~(1 -pbrolil)-L-2-benziloxikarbomlamino-vajsav
1,25 g (5,9 mmol) Ne-Z-L''2;4-diastí.«evajssv 60 ml vízzel készített, srgossal öblített oldatához 0,66 g (5,0 mától) 2,5-dlmsíoxi-íetrahídroftt£ánt! majd 1,7 ml jégecetet adnak és az ©legyet 20 °C-on 12 órán át keverjük. Utána a reakcíéelegyet etd-aeetátíal többször exírabáljnk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes aátrium-szulfáttal szárítjuk, sz&jük és a szikiétől csökkentett nyomáson hetöméuyttjük. A nyersterméket fehkromatográfíás módszerrel kovasavgélen díklőr-metán, metanol és ecetsav 109:5:1 íf-arányú ©legyével tisztítjuk, A? .eluens eltávolítása után 1,3 g (87 %) 4-(l -pítrohlí-L-2d)enzilox!karbosíiautmo-vajsavai kapunk.
b) 4-(l-Pirrolil)-L-2-benziboxíkarbotiiíamíríO-vajsavamíd
1,2 g (4,0 mmól) 4-(i-pírroHl)-L-2-benz3l-oxík3rbosíiiimíno-vajsav és 0,61 g (4,0 mmól) N-hidroxihenzotriazol-ammómumsó 16 ml dimeííl-formamiddal készített oldatához ö ®C-oa 0,82 g (4,0 mmól) N,N’~ dícíklohexií-karbodiiimdet és 0,68 mi (4,9 mmól) N-etil-diizopropilaismt. adunk és a reakcíőelegyet 30 percen át 0 ®C-ou, majd 30 percen át 20 °C-on keverjük. A kivált karbarfiídot kiszűrjük és a szűríetei vákuumban szárazra pároljuk. A uyerstermóket kromatográfiás módszerrel kovasavgélen díkiór-metán, metanol és ecetsav 100:5:1 tf-arányú elegyével issziiíjuk. Hozam: 6,89 g (74 %).
c) 4-(I -pírroIíl)-L-2-ammo-vajsav
9,89 g (2,65 mmól) 4-(I-pitrolil)-l,~2-besztioxikarbonilsmino-vajsavíímid 20 ml metanollal készíteti oldatához közömbös gászlégkör alatt 80 mg katalizátort (1Ö %-os Pd-G) adunk, és a Z-védöcsoport teljes lehasításáig hiárogéngázt vezetünk az oldatba, A katalizátort kiszűrjük és a szörleteí bepároljuk, így 9,4 g ($0,5 %) 4(1 -pírroni)~L~2-am.ino-vajsav-amído! kapaok.
2. D) eljárásváitozat
3. példa
2-Piridín-4-íl-lH-ind.oí-5'kas-bonsítv-(l-karbanroil-2-fe5tíl-szu.ifaud)-eííl)-amid
0..2O g (9.84 mmól) 2-pjndÉBr4til-íH-iadol:-5-ksfísoasavhoz 0,21 g (1,97 suttól) .2-amiae-3fenilszulfanil-propionsav 46 ml diíuetfl-fórstamíddal készíteti oldatát, maid 9 °C-on 9,66 g (1,2? mmól) beszotríazol-i-il-oxi-íripÍrrolidíuo-foszföniunr-kexaBuorefoszfátot és 0,37 ml (2,12 mmól) N-etíl-N,Ndiízopropii-ajnínt adunk és a. reakcíőelegyet 20 “C-ott két órán át keverjük. Az oldatot csökkentőit nyomásos beíöméayítjük és a termék közepes nyomású öszlopkrornstográfiás módszer segítségével (diklór-nietán/mefanot
X ««* *
φ φ * ♦ Φ φ* »xe«
-- 9:1) tisztítjuk. így 0,19 g (54 %) 2-píridin-4-í.l-lH-mdol~5-karbonsav-{l..karhamoii-2-fenil-szu:lfauíl-e:hÍ)amidet kapunk.
9. példa
3-Femlamfeo-etii-2-((2-piridm-4-il-IH-fedol5-karbQnil)-an3Ínoj-propioríSttv-muíd a) L-2~amíno-3-fesil-amino-etil-prop toasav
54,8 g {0,209 mól) trifenil-foszfos 6Ö8 nsl acetonitrillel készíteti: szaszpeuziéját a nedvesség kizárása mellett -35 ’€ és -45 *-C közötti hőmérsékletre kötjük, majd ezen a hőmérsékleten 50 pere alatt 36,4 g (0,209 mól) azídodlknrbrmsav-djetilészíert csepegtetünk az «légyhez. Az elegyet 15 percen át -35 ’C-oa kévéjük, majd 50 g (0,209 mól) N-lxajzil-oxi-kasioosil-L-szerin 500 ml acetoxriírtlld készített oldatát adagoljuk,. ügyelve, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -35 ’C'-oL Az elegyet 5 eC-o« 12 óján át utóreagáltatiuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldatot csökkentet; nyomáson oldószermentesítjük és a nyersterméket, közepes nyomású kromatográfiás módszerrel kovasavgélen tisztítjuk (diklór-meíán/acetoniíril ~ 25:1). Az oldószer eltávolítása után 20,8 g (54 %-os hozam) tiszta N-bsuzil-oxi-ksrisosil-LrSzerln-b-laktont kapunk (lásd Óig. Syníh, 1991 (70) 1. oldaltól) Snom tűk alakfában. Összegképlet C: tH-uNö^ móltömeg 221,2; (M-Hd) 222,1
7,3· ml (57,36 mmó!) N-etíl-amlhr 250 acetouitrilfel készített oldatához argon védőgáz alatt 15,5 mí (63,51 mmó!) N,O~bísz(irlraetn~szffi}-aeeíamidöt adunk, és az elegyet 50 ’C-oa 3 órán át keverjük. Utána az slegyhez 20 ’C-on 10,7 g (48,37 unttól) fesd lakion 25Ö ml acetonitrillel készített oldatát adjuk és sz «legyet vissz&folyatő hűtő alatt 17 órán áí forraljak. Az oldószer eltovotítása után a maradékhoz telített nátriumkarbonát-oldatot adunk, miközben az oldat pH-értéke nem haladja meg a 9-et. A. vizes szuszpenziáí kevés dietíieterrel mossuk, utána tömény sósavval pH 6-7-rs savanyítjuk, majd NaHPÖ4-püfferrel a pH-értéket 5-re állítjuk, Á vizes oldatot stíl-acetáítal többszőr extraháljuk. Az oldószer elpárologtatósa után a kívánt terméket 45 %-os hozsánnái (7,4 g) kapjuk. Összegképlet -Cj^Njö^ móltömeg: 342,4; MS(M+H) 343,2 ml metanolhoz -10 ’C-on 6,5 mi (8$, 1 tnmól) öonlikioridot csepegtetnek, majd az oldatot 30 percen át keverjük. Utána &z oldathoz 8,6 g (25,12 mmól) l.-2-amme-etíi-3-femÍ~aniino-pr<?pionsav 75 ml metanollal készített oldatát adjuk, és sz elegyet -10 ’C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-aeetátban oldjuk. Az: oldatot nátrimu-karhonáí-oidattal mossuk. Az oldószer elpárologtatása és a maradék tsash-kromatográSás tisztítása (a-heptásvetil-aeetát - 7:3) után 4,43 g (SÖ %) L'2-amiíto-etjl~3-femÍ-amino-proplonsav-metiiésztert kapunk. Összegképlet Cj»H24NjO4; móltömeg: 356,4; MS (M-öí) 337,3
A védőesoperi lehasltására 4,4 g (12,35 mmol) Z-védett származékot 590 ml metanolban oldunk és az oldathoz közömbös gázlégkör alatt Idő mg 18· %-os Pd(OH>2-C~kat&lízáiori adunk. Az oldatba a Z-védöcsopotí teljes lehasltásáighídrogéngázt vezetünk be. A katalizátor kiszűrése és a szőriét bepárlása után 2,8 g <100 %)L2-as5moetjÍ-3-íé:Hl-ajuiuo-proplönsavat kapunk, Összegképlet CnH;«í9>Oó mólíőmeg: 223,3; MS (M4H) 223,1
h) eljáráslépés
0,63 g (2,64 nunólj 2-plrídfe-4-ii-lH-ísdol-5-karbonAav {8) eijárásváltozat szerint előállítva] 158 ml dhnetil-formnmsddal készített szuszpenziójához 1,81 g (3,08- mmől) TOTU-t ós 0,63 mi (3,71 msxól) etildíizopropil-arnmt adónk, Á reákcióslegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, és a kapott tiszta oldathoz
8,73 g (3,28 mnsól) (S)-2-anüno-3~feml-am.jno-etsl-proplousav-meílfesztert [a) szerint előállítva] adnak. Az elegyet 15 órás át keverjük, maid csökkentett nyomáson betöményiíjük, és a cím szerinti vegyület metilészíerét «ι« ♦ φ * «♦♦Φ Φ* ♦ ΦΦ >
<♦ φ * *♦ ♦φ fíasb-knmattjgxáfiás módszerrel kovasavgélsa (áiklör-meláBímotajioi ~ 19:1) eskülördíjük. Hozam: Ö,44 g; összegképlet: Cs«H2áN4Oj·; méltömeg » 442.2; MS <M+H> 443,3.
Az· így kapott metilészíer 0,22 .g-ját (0,497 mmóljét) 100 ml metanolban oldjuk, az oldatot 0 “C-ra bötjök és 1,5 órán át ammóniát vezetünk be. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a metanolt elpárologtatjuk. A nyersterméket kovasavgélen slash-kromatografeljuk (dtklőr-ínetéateetool ~ 19:1). Hozam: 0,09b g (45,2 %) CjsHj^Q»; mőítőmeg 427,2; MS (MMí) 428,3.
Az alábbi I. táblázatban összefoglalt vegyületeket as A),. .£>> eljárásokkal állítottuk elő.
Példa Szerkezet összegképlet MSCMAH) .Eljárás
1. M,W,« 473,58 474,2 A)
F c CzsHzrMsOz C)
VC o Y Y Ύ.Υ
2, ''^s M.W.-398,45 <<>Q O B)
CÍZH22N4O2 Cl
vC UK, o Ύ -o
3. M.W. = 416,50 417,1 A)
jl CzzHícNzOzS D)
ww 1 Cí C Y ~~v./
4. M.W.« 417,9 418,1 S)
y Czsl-bsNsOsS C)
s F
Cy'\ OH 0 Ά 8 ^Y./
5. f Ύ ?4.W.~ 431,51 432.1 B)
ÍL Y C£4HzrN30sS C)
rí-8 o
Cy-C OH íS Hr Χί^··' Y _y
**'·♦ n « *»
Példa Szerkezet Összegképlet MS (M+í-I) Eljárás
6. TÁCAO M.W.= 430,53 CZiH2ZN.íO2S 43 f,2 B) <Ö
7. 9 A M.W. = 518,47 C23H22N4Ö3 v CzHF 302 483,2 B) C)
8. ff w-to/* H M.W. ~ 475,58 C24325N5Ö2* CzhkOz 416,5 B) C)
19 1 A ο Γ O i l M W H * Ά V'V » M.W. = 427,2; C2SH25N5O2: 423,3
Ás lKB-kíjiáz aktivitásai ELíSA-teszt-készkótel mértük, amely az 1K8 protein anaínosavsasktmciájából a 32-36. szerín aminosavat tartateazö, hmtmiiezetí szahsrtrátumpeptídböi és fajlagos, az: ÍKB proteiasek csak. a föszforílezeö formájához kötődő pofi- vagy monoklonális: antitestből (például New England Biolahs, Beveriy, ©A, USA cég §240 katalógusszámé terméke) áll. Ezt a komplexet (A proteinnel bevont) antitestkötö lemezen immobshzáltek és bioría-kötő protein és HRP (például streptavidis-HRP) konjugstumáv&l detektáltak. Az aktivitást szufeszrtatuös-foszfopepíiddsl felvett szabványgörfee segítségével számszerűsítettük.
Megvalósítás:
A kináz-komplex kinyerésére lö mi BeLa S3-sej {kivonat S lOO-ai 48 ml 58 mM HBPES-sxel (pH 7,5) hígítottunk, 48 % animónmm-szulfálxa hoztok és jégen 30 percen át inkubáituk. A csapaóék-pelíetet 5 ml SECpnfferban (50 mM BEPES. pH 7,5, I mM DTT, 0,5 ruM EDTA, 10 mM 2-gteofwszfát) oldottak, 20.000 g mellett J 5 perces át: centsifögálíuk, majd 0,22 um szűrőn át szűrtök. A mintát SEC-puíferrel kiegyensúlyozott ♦ ♦·**· * χ ·> v X» 9·
320 ml-es Superose-é b'PkC-oszloprs (Amersham Pharsiacia Bsotech AB, Uppsala, Svédország}· vittük és 4 ’Coxi az áramlási sebességei 2 mkperc-re áiiitoiíuk be, A 67Ö kDa mó-MmegS etalonnal azonos átfolyási idővel étkező frakciókat aktiválás céljából egyesítettük. Az aktiválás Iöö oM MEKKlA, 250 pM MgA'FP, 10 mM MgCl·, 5 tsM duiotreitol (DTT), lö oiM 2-glícerofesz£át, 2,5 μΜ'mikroeisztin-LR elegyébeu történt 37 “C-ott Az aktíváit, «szünet-SÖ e€-o® tároltuk.
A dínsetil-szulfoxklhan oldott kísérleti vegyieteket (2 pl) 25 eC-©» 38 perem át 43 μί aktívák enzimmel (l;2S arányim hígítva reskciépufferrel: SÖrsM HEPES, pH 7,5, 10 «Μ MgClj, 5 »M DTT, 10 nsM Sgiloeroíbszfát, 2,5 μΜ rmtoeisatm-LX) előmkubáltuk. Utána»mintákhoz 5 μ! (200 μΜ.) szsfeszírátm-peptíáet adtunk [fefetra-^CH^-DSHDSGiJISMKIJ-COflBd, a mintákat 1 érán át ínkubáltük, majd a reakciót 150 pl 50 :mM HEPES pH 7,5, 0,1 % SSA, 58 mM EDTA, antitest [1:20Öj elegyével félbeszakítottuk. Iöö pl félbeszakított reakcióelegyet, illetve ugyanennyit egy etalon íbszfbpeptid hígítást sorból ibíoííu-(CHÁDRí®S(PÖ3)öLDSMKD-CONÖ2j A-profem-lemezre vittünk (Piarcé Chemical Co,, Rockford, ÍL, USA) és 2 órán át rázatva inkuháltunk, Három mosási lépés után (P.BS) 100 pl 8,5 pg/atl streptavidm-HKPA (terma peroxldází) (hígítv'a 50 mM 8,1 % SSA~t tartalmazó HEPES-szel) adtunk a mintához 3Ö percre, öt PBS-es mosási lépés után 100 pl ThlB-szubsztráíumot (Rirkegaará & Petry Laboraíeries, Gaíthershurg, USA) adtunk a mintához,, majd a szia kifejlődését I ÖÖ pl 0,18 M kénsav adagolásával megszakítottuk. Az áhszorbeálást 450 nm-né! mértük, A szabvány-görbét ^-paraméteres dőzis-hatás-ősszefiiggésnek megfelelő lineáris regresszióval vettük, fék A szabvány-görbe alapján as enamakímtást,. illetve annak a kísérleti vegyület okozta gátlását számszerüsttettttk.
PKA, PKC, COÍ módszer
A eAMP-foggó protefefcmázt (PKA), a profeinfeísáz C-t (PKC) és a kazernkinázt S-t (CKH) az Upstato Biotechnologíe megfelelő· teszt-kitjcível a gyártó előírása szerint mértük 58 pM ATP-koncatíráeró mellett azza! az eltéréssel, hogy a foszfoceihdóz szűró helyett multí-screeu-letsezeket (Millipore; föszföcellttíóz MS-PH. MAPHNÖB1Ö. katalógusszám) alkalmaztunk a megfelelő elszívóreudszerrei. A. lemezeket utána Wallae Microfíeta szcintillációs számlálóval kiértételtük, Mötáeokísérleti vegyület koncentrációja Iöö pM. volt
Mindegyik anyaggal két mérést végeztünk. Az átlagértékekből (enzim anyaggal vagy atfelköl) az (enzim nélküli) kontroli átlagértékét kivontuk és a százalékos gátlást kiszámítottuk, Az iCjö-számitás a GraFit 3-0 szöfíveresomaggal történt. Az eredményeket az alábbi 2. táblázatban közöljük:
2. táblázat: 1CS} (μΜ), 111. százalékos gátlás 100 μΜ koncentráció esetén
Példa száma ϊχδ-kísáz 1C55 PKA %-os gátlása PKC %-os gátlá- : sa CX ÍS %-os gátlása
I 32 n.a. na. rt.a.
2 Ö,ól 24 15 25
3 0,55 35 39 37
4 0,50 42 33 47
5 ..............M .. 55 8 27
6 4,0 ÓŐ 5« 30
7 3,0 s.a. n.a. 18
9 1.0 Ö 23 8
ma. “ nincs adat

Claims (7)

  1. Szabadalmi ígénypontek
    1, (1) általános képietö vegyületek és/vagy sztsreoízomer formáik és/vagy tiziotógiailag elviselhető sóik, amelyek képletében R3 jelentése (11) általános képietö csoport, amelyben D jelentése -0(0)-,
    R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 széaatomos alkiiesoport,
    R? jelentése 1, egyenes vagy elágazd szénláncú, 1-4 szénatomon alkiiesoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül szabsztítuált
    1.1 §-M győrüt&gú heteroariicsoporttol vagy 5-52 győratagú heterociklusos csoporttal, ahol a heteorarslesoport és heterociklusos csoport pírról, pirídtó, pirazis, imán, tíofén, imiáazol, pirazol, oxazol, izoxazol, tiázol, ízotiazoi, tetrsxol, triazolonok, .l:2,3,5-oxatiaáiazol-2-oxidok, oxadiazolonok,. ízoxazolonok, oxadlazolidindiosok, sriazolok, amelyek F, -CN, -CFj vagy -~C(0)-O-{ 1 -4 szénatomos alkil) szabsztítuenssel szubsztlíuáltak, 3-íiídroxíp3íro-2,4-dionok, 5-oxo*l,2,4~tiad£az@bk, pírímidtó, indok izoisdol, tódazol, íláíazte, któoltó, tóoktóöltó, któoxaitó, któazoltó, cionolin, karboltó gyűrűrendszerektöl és ezek henzaseilalt, eiklopenta-, cíkiohexa- és cíklohepla-anellált származékaitól származtathatók,
    1.2 -0~RUi csoporttal,
    1.3 -S(ÖR-Ríy csoporttól, amelyben x értéke ö, 1 vagy 2,
    1.4 -N(R:0)?. csoporttal,
    1.5 (a) képletű csoporttal vagy
    1.6 (b) képietö csoporttal, vagy
    Rs jelentése 2, att-teosav jellemző maradéka, glsctó, alantó, váltó, leuctó, isolenctó, fenil&laxáa, tkoztó, szertó, triptofán, íreoutó, risztéin, meiionte, aszparagtó, ghstamin, hztó, hisztidin, argtótó, glntamínsav, aszparagínsev, 2-amtóo-adlpinsav, 2-amiöo-izovsjsav, 2-amino-vajsav, 2,3-diamtóo-propionsav, 2,4~ílíamíno-vajsav, 1,2,3,4tetóahidroizokinoiin-l-karboasav, 1,2,3,4-ietóahitlfoí2ökísöhs-3-karhonsav, 2-amtóo-pimeltósav, fenil-glieto, 3(2~íiemi)~alantó, 3-<3-íteníl>aiasín, 2~í2~íieoil)-gliem, S-ammo-heptánsav, pipekoltósav, hiároxi-hzin, szarkozis, N-meíi'1-ízoleü.cÍK, ó-N-metil-liztó, N-metii-váltó, oorvalirs, nőtlenem, ormító. tótó-izoleuctó, alte-treonín, ailo-hidrotó-liztó, 4-hidroxj-proltó, J-mdroxi-proltó, 3-(2-Hafül)-alasÍ8, l-(i-aaftil-alanm), homofosiltóantó, homodsztein, homoeisztetósav, feomotriptohte, císzteinsav, 3-{2-piridil)-atarsin, 3-(3-pi«dtÍ>atóá, 3-(4piridíij-alantó, ^-aitóno-J-fenilamiuo-propfonsav, 2-ajn!íJo-2-tét5Ílsnrlso-etll-proptonsav, foszftóotrtcín, 4-ítóor~ feoibbntó, S-flnor-feniialama, 2-S»<sr-feü'latón, 4-ldőr-fsmlalantó, 4-nitro-fonilalantó, é-antino-iesilalanm, riírullto, cíklohexlíalantó, 5-fuor-lriptofán, 5-mstoxÍ-iriptotán, meíiosm-szulfon, rnetiosm-sznlibxid és -NH~ NRiö-C(0)N(R:ö)j csoportjából megválasztva,
    R9 jelentése
    1. Rs,
  2. 2. egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénafomos alkiiesoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szabszttoált
    2.1 ani-csoportíal, ahol az arllesoport ieníiesopork nafillcsoport, bifeoililesoport, antnlesoport és fluorenilcsoport közül megválasztott, ahol sz micsoport sznbszíitaálatlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy hárornszorosan, azonos vagy különböző szobsztitaensssl sznbsztituáit, 1-8 szénatomos **♦ * « Λ ***»
    -18* X * *
    9 * X « ♦ «χ« «Φ >*.* ** *:♦ » « ♦
    Φ χ » * Φ · idkilcsoport, 1-8 szén&fosnes alkoxicsoport, kalögénatöss, síire-,, amine-, irilhiormsui--, hidroxik, hldroxi-Ci-Cí-alkil-esoport, példád hidroxi-metil-, 1 -hidroxi-etil- vagy 2-hidroxí-ettlcsopori, medléndioxí-, etlléndioxi-, foradí-, acedi-, daao-, hidroxikarbonil-, ammokarhonll-, C5-Ck'iúkoxikarhonil-, fenti-, fenoxí-, bemül-, henzüoxl- vagy tetrszolilesoport közül megválasztva,
    2.2 halogénstömmal,
    2.3 -CN vagy
    2.4 -CFj csoporttal, vagy
  3. 3, aríksoport, ahol az árucsoport a fed megadott és sznbsztimálatlan vagy a fest megadott módos szubsztitoált,
    R}® jelentése
    a) hidrogénatom,
    b) 1-é szénatomos alklksopori, amely szuhszhtoálatlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szubsztítuált
    1. arilesoportfal» ahol az arílcsopori a fest megadott,
    2. 5-14 gyűrőtagó heíeröarilcsoporttnl, ahol a heteroanlesoport a fent megadod,
    3. 5-12 gyűrőtagő heterociklusos csoporttal, ahol a heterociklusos csoport a fent megadott,
  4. 4. halogénatommal,
  5. 5. -N-lCj -Cíi -alkil)a-esoporttaí, ahol a érteke Ö, 1 vagy 2 és az alkílcsoport(ok) szuhszdtasiatlanfok) vagv egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szttfeszíituáltCak) halogénatommal vagy kMboxfl-csoporttal,
  6. 6. karhoxlksoporttal,
    c) arílcsöport, ahol az arilcsoport a fent megadott,
    d) 5-14 gyűrőtagó heteroarilcsoport, ahol a heteroarílcsoport a fest megadott, vagy
    e) 5-12 győrűtagú heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport a feni megadott, és <R :S)2 esetén a kéí S.!Í jelentése egymástól függetlenül a),,, e) közül valamelyik,
    Z jelentése
    1, 1,3,4-oxadrazolil-esöpart, amely szuhszdfeáhítlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy lúromszrtrosaa sznhszíisiált amino-, hldroxíl- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal.
    2. ~C(O}-R.k csoport, amelyben R,! jelentése 1, -Ö-.R18 vagy
    2. -N(R!%, vagy
    R' és R* 'a kapcsolódó nitrogén-, hl. szénatommal együtt (Haj képletű győrtií alkot a pírtól, pirrolio, pirtoliáin, piridin, piperldin, pipettáén, piridazin, pirsmldin, pirazin, píperazin, pímzol, imldazol, piraxolia, imldazol®, pfeazoiídín, irmdnzolidin, oxazol, tetrazoL l,23,5-oxatfediazol-2-oxidok, iriazolonok, oxadxszötenok, izoxazolonok, oxadiszolidindionok, triazoiok csoportjából, amelyek sznhsztítnálsílanok vagy fluoratommal, ciasöcsísporttal, trifluormetílcsoporttal vagy -C{Ö)-0-(C.j-C4-aOexopertíal szubsztttuáltak, 3-hidroxs.plmv2,4-dfenok, 5-oxo-l,2,4-iiadiazolok, izoxazol, 2-izoxazolídm, izexazelidin, moríólín, izetiazol, tbzol, isohazolidtn, ttomorfehn, Indazol, tisdiazol, bensimidazol. kínohn, tríszol, ílalazin, kinazolin, kinoxahn, pnrm, pterídm, indok izokinolm, tetralsidrokinohn és teirahsdröisokinoíis közül megválasztva^ vagy » A « *
    Rs és Ζ a kapcsolódó szénatomokkal együtt <ric) képien! gyünk alkot a pirröl, pirrolm, pírroKdh, plridltr, piperidín, pirazolio, fiátóa, píperiién, piridazín, pirimidm, pírasín, piperazm, pírazol, anidazol, 1,3,4oxadiazöl, imsdazolia, pirazolklm, íímdazölidia, oxazol, izoxazol, 2-izoxasoKdm, izoxaxöiidm, móriéira, jzoíiaxol, tiazei, izotiazolidxn, tiemorfelm, isdaaol, tiadiazol, beszimidazoi, kiirolm, íriszei, tetrazol, l.d.S.S-exatiadsazol-á-oxsdoki, cxadinzolosok, izoxazolonok, íriazclouok, oxsdiazolidioook, triazelok, amelyek szubszbtnáladanok vagy fiuoratotmsai, cismocsoporttai, ttiSnonnetílcsoporttal vagy -C(Ö}~O-(t2;-C<.)-alkiIcsoportíal szubsztitíjáitak. 3-hidroxipirro-2,4-dsosok, 5-oxo-1,2,4-tiadíazeldk, kmasolm., kinoxaliu, puriu, indok pterídí®, teteahidrokmíslin, telrahidmizokmolm és izokisolin közűi megválasztva, és
    R!, R2 és R'1 * * jelentése hidrogénatom,
    Rs jelentése hidrogénatom .és.
    R6 jelentése
    I. rendcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül szubsztituált tt cinaocsoporttal, i ,2 triöuormetileswporttal,
    1.3 halo&éö&tsnsmal,
    1.4 ~ü-Ri0 csoporttal, l .5 ~N{R'°)2 csoporttal,
    1.6 -NK -CiO)-Rn csoporttól,
    1.7 — $(O)x~R!ö csoportul, ahol x értéke ö, 1 vagy 2,
    1.8 -C(O)-R!; csoporttal vagy
    1.9 -(Ci-C«)saSdl~NHj csoporttal
    2, 5-14 gyüríitagú beteroarilesoporí, ahol & heterearilcsoport a fent megadott, és szubsztituáiatlao vagy egyswssen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül ssubsztduált az 1.1.., 1,9 alatt definiált sztófesztimensekkei, vagy
    3, 5-12 gyarütagü heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport a fent megadott, ét; szubsztiíuálaíitm vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól fSggetlenül szubsztituált az 1.1,,,1,9 alatt definiált sznbszüinensekkei.
    2. Áz l. igénypont szériád fi) áltsiános kepietü vegyületek, amelyek képletében
    R} jelentése (Π) általános képletű csoport, amelyben
    D jelentése ~C(O}R' jelentése luárögénatom,
    Z jelentése -C(O)-ÖH vagy -CfOj-NHs csoport és
    R* jelentése I. egyenes vagy elágazó szésláneú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszerese» egymástól függetlenül szubsztituált
    Ll -•S(O)-R”’ csoporttal, ahol R‘e jelentése a lest megadott í ,2 -NCR'’0)’, csoporttal, ahol R;’ jelentése a leüt megadott vagy
    1 -3 pirrol csoporttal, vagy φ
    -28· * *·».♦
    2. egy aminosav jellemző maradéka, hisxtidin, triptohto, szerín, treotfa, cisztein, metionin, aszparagin, glutasnin, fain, .argjnin, glutóminsav és sszparagtosav közűi megválasztva,
    R’? jelentése L hidrogénatom.
    2. egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénaloosos sfaiksopotí, amely egyszeresen, kétszeresen vagy hárataostosaa, egymástól függetlenül szufesztltuált ~C(Ö)-OH, -OH vagy ~€(0}-NHj csoporttal
    3. fenilcsoport, amely szufcsztiíuálatlna vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól függetlenül szubsztituált halogénatommal vagy 1-4 szénatómos alkilcsoportíal,
    RSÖ jelentése a) hidrogénatom,
    b) 1-6 szénatomos alkifcsoport, amely szubszütuálaíl&ti vagy egyszeresen, kétszeresen vagy hároutszwrosas, egymástól higgetfcnül sssbszötnált bidogénatommal,
    c) fenilcsoport, amely szubsztltuálatksn vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, egymástól Riggetlenül ssubsrtituáli h&iogéuatoínmal vagy 1-4 szénatomos alcsoporttal,
    R\ R2 és P0 hidrogénatom,
    R·' jelentése hidrogénatom, és
    R* jelentése férni- vagy piriáÍHílcsoport.
    3, Eljárás az 1. vagy 2, igénypont szerinti (I) általános képlett! vegyületek előállítására, assej jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általáuos képletü vegyületet, atnelvnek képletében Pg alkalmas védőcsoportot (például metilésztcr-esoportet), amidcsoportot vagy hidroxilesopörtot jelent és % R7 és R* jelentése az 0) általános képlet definiálásakor megadott, egy (fii) általános képletü vegyület savktoridjával vagy aktivált észterével - a (III) általános képletben Dl jelentése -COOH vagy szalíordlhalogén-csoport és Rs, R° és R9 jelentése az 0) általános képlet definiálásakor megadod - bázis jelenlétében és adott esetben vfesslvostó ágens jelenlétében oldatban rsagált&Pxuk, majd a védőcsoport lefeasltása után (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
    b) egy OVa) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R7 és Rs jelentése az (1) általános képlet definiálásakor megadott és E jelentése aminovédö-esoport, karfeonilcsoperíjával L közbenső láncos keresztül PS általános: képletü polimer gyantához kapcsolunk, és az így kapott (V) általános képlett! vegyöleífií az E védőcsoport lehasítása után egy (Ili) általános képletü vegyüietíel, amelynek képletében Rs, R” és R9 jelentése az (í) általános képlet definiálásakor megadott, bázis jelenlétében vagy adott esetben vízelvonó ágens jelenlétében reagáiíatjuk, és az így kapott (VI) általános képletü vegyületet a hordozóról lebasttjuk, majd (l) általános képletü vegyületté alakítjuk, vagy
    c) egy (0 általános képletü vegyületet sóvá alakítunk.
    4, Győgyszerkészíímény, amely legalább egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag alkalmas, fiziológiailag elviselhető .hordozóanyaggal, adalékanyaggal és/vagy további hatóanyaggal és segédanyaggal együtt.
    5, Az l. vagy 2. Igénypont szerinti vegyületek alkalmazása olya® betegségek kezelésére és megelőzésért* alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek NFkB fokozódó aktivitásával járnak.
    2 Ι·- φ φ· φ
    Φ *Φ
    Χ« ΦΦ*»
    ό. Αζ 5. igénypont szerinti alkalmazás a mozgásszervek krónikus betegségei, így gyulladásos, immunrendszer vagy anyagcsere okozta akut és krónikus ariríírsz, artropáda, reuruatoid artritísz, degeneráeiös ízületi betegségek, így oszteoartrőzís, spontlilőzís, poresorvadás, izSietsérüíés vagy az Ízület hosszabb kényszamyugídmn (meniszkus vagy patellusérűiés esetés) után, szalagszakadás, kötőszövet kóros elváltozása, például koilagenözis; psrioóontáhs, nüalgia és a csontanyagcsere zavarai, a tumor nekrozís faktor alfa (TNFa)· tülexpresszióiával vagy fokozódó koncestráciőjüvai összefüggő betegségek, így kachexía, szklerozis multiplex, koponya-agy sérülések, Croltn-befegség, béidaganatok, vagy aísroszkíerőzts, szűkületek, tdeeráció, Alzhehnerfcor, izomsorvadás, rákos megbetegedések ( a citotexíknmos terápia fokozásával), szívinfarktus, kőssveny, fertőzések, «ndotoxskw sokk, vírusfertőzések, példád influenza, HÍV-íértőzés, AIDS vagy adenovimsok, herpeszviriísok okozta betegségek, parazita-fertőzések, így malária vagy lepra, gomba- és éissztofértözések, agyhártyagyulladás, krónikus gyulladásos tüdőbetegségek, például krónikus bronehitisz vagy asztma, akut légzőszerv! bajok, akut szinovitísz, tuberkulózis, pszomzís, cukorba). akut vagy krónikus kilökést reakciók kezelésére szervátültetés után, krónikus Graü-versus-kfost-betegségek és gyulladásos érbetegségek kezelésére.
  7. 7. Eljárás gyógyászati késztaény előállítására, aszaljfe/tenusve, hogy legalább egy, 1. vagy 2. igésypcsat szerinti (1) általános képleté vegyűleiet gyógyászatiiag alkalmas, fiziológiailag elviselhető hordozóanyaggal, adalékanyaggal és/vagy további hatóanyaggal és segédanyaggal együtt győgyszerkészítjnéauyé alakítunk.
HU0203228A 1999-10-26 2000-10-17 Substituted indoles for modulating nfkb activity HU229215B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951360A DE19951360A1 (de) 1999-10-26 1999-10-26 Substituierte Indole
PCT/EP2000/010210 WO2001030774A1 (de) 1999-10-26 2000-10-17 Substituierte indole zur modulierung von nfkb-aktivität

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203228A2 HUP0203228A2 (hu) 2003-02-28
HUP0203228A3 HUP0203228A3 (en) 2004-01-28
HU229215B1 true HU229215B1 (en) 2013-09-30

Family

ID=7926798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203228A HU229215B1 (en) 1999-10-26 2000-10-17 Substituted indoles for modulating nfkb activity

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20030119820A1 (hu)
EP (1) EP1261601B1 (hu)
JP (1) JP3843012B2 (hu)
KR (1) KR100795709B1 (hu)
CN (1) CN1172929C (hu)
AT (1) ATE437867T1 (hu)
AU (1) AU781553B2 (hu)
BR (1) BR0015026B1 (hu)
CA (1) CA2389165C (hu)
CY (1) CY1110521T1 (hu)
CZ (1) CZ304885B6 (hu)
DE (2) DE19951360A1 (hu)
DK (1) DK1261601T3 (hu)
EE (1) EE05036B1 (hu)
ES (1) ES2329871T3 (hu)
HK (1) HK1049671A1 (hu)
HR (1) HRP20020357B1 (hu)
HU (1) HU229215B1 (hu)
IL (2) IL149272A0 (hu)
ME (1) ME00434B (hu)
MX (1) MXPA02003998A (hu)
NO (1) NO323952B1 (hu)
NZ (1) NZ518587A (hu)
PL (1) PL200115B1 (hu)
PT (1) PT1261601E (hu)
RS (1) RS50424B (hu)
RU (1) RU2255087C2 (hu)
SI (1) SI1261601T1 (hu)
SK (1) SK287116B6 (hu)
TR (1) TR200201144T2 (hu)
WO (1) WO2001030774A1 (hu)
ZA (1) ZA200203204B (hu)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
BR0114978A (pt) 2000-10-26 2004-04-20 Tularik Inc Composições e métodos que são úteis no tratamento de condições ou doenças inflamatórias, metabólicas, e proliferativas celulares
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
AU2002319814A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
JP4599501B2 (ja) * 2001-11-07 2010-12-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 多発性骨髄腫および他の癌の処置におけるＩκＢのインヒビターとしてのカルボリン誘導体
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
DE60305446T4 (de) 2002-01-07 2009-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Desazapurine und deren verwendung
EP1513516B1 (en) 2002-06-06 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO(2,3-b) PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1462105A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-29 Procorde GmbH Activation specific inhibitors of NF-kB and method of treating inflammatory processes in cardio-vascular diseases
WO2004092167A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
ES2431314T3 (es) 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
DE602005020263D1 (de) 2004-04-09 2010-05-12 Millennium Pharm Inc Für die behandlung von entzündlichen krankheiten nützliche beta-carboline
US7425580B2 (en) 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
UA99699C2 (ru) 2005-06-30 2012-09-25 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные индолкарбоксамида и фармацевтическая композиция, которая их содержит
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
EP1915378A4 (en) 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
US7592353B2 (en) 2006-06-06 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
DK2119703T3 (da) * 2007-01-15 2013-01-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nyt indolderivat med inhiberende virkning på I-B-kinase.
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20210107137A (ko) 2008-04-21 2021-08-31 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
KR20110031481A (ko) * 2008-07-14 2011-03-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
AU2009298981B2 (en) 2008-10-02 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivative and use thereof
DE102008052943A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
AU2009307580B2 (en) * 2008-10-23 2015-04-23 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Phenanthroindolizidine derivative and NFkB inhibitor containing same as active ingredient
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20110305706A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-15 Scott Thomas Brady Compositions and Methods for Treating a Disease Mediated by Soluble Oligomeric Amyloid Beta
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
RU2013110525A (ru) 2010-08-12 2014-09-20 Санофи Способ получения энантиомерных форм производных 2,3-диаминопропионовой кислоты
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN114432423A (zh) * 2014-09-26 2022-05-06 拉金德拉·萨哈伊·巴特纳格尔 用于治疗疾病和病症的NFkB活性的抑制剂
CA3029281A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
CA3085346A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
FR3107832B1 (fr) * 2020-03-05 2022-04-29 Oreal Compositions et procédés pour les cheveux
US20210236398A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 L'oreal Compositions and methods for hair

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69327536T2 (de) * 1992-10-14 2000-07-06 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
GB9605065D0 (en) * 1996-03-11 1996-05-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1998005637A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-12 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarbonsäuren und acylindoldicarbonsäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der cytosolischen phospholipase a¿2?
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
PT948495E (pt) * 1996-11-19 2004-08-31 Amgen Inc Agentes anti-inflamatorios de pirrolo fundido substituidos em arilo e heteroarilo
NZ503491A (en) * 1997-11-10 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co 2-substituted amino-1,3-benzothiazole derivatives useful as protein tyrosine kinase inhibitors
SK12752000A3 (sk) 1998-02-25 2001-03-12 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
RS50340B (sr) * 1999-06-23 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Supstituisani benzimidazoli
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
RU2006143758A (ru) 2004-05-12 2008-06-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) По существу чистая 2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбонил]-амино}-3-(фенилпиридин-2-иламино)-пропионовая кислота в качестве ингибитора 1кв киназы

Also Published As

Publication number Publication date
ATE437867T1 (de) 2009-08-15
KR100795709B1 (ko) 2008-01-21
RS50424B (sr) 2009-12-31
NO20021808D0 (no) 2002-04-17
ES2329871T3 (es) 2009-12-02
IL149272A0 (en) 2002-11-10
CA2389165A1 (en) 2001-05-03
CZ304885B6 (cs) 2015-01-07
NO323952B1 (no) 2007-07-23
DE19951360A1 (de) 2001-05-03
CZ20021413A3 (cs) 2002-07-17
RU2255087C2 (ru) 2005-06-27
KR20030004302A (ko) 2003-01-14
BR0015026B1 (pt) 2011-11-29
WO2001030774A1 (de) 2001-05-03
CN1379772A (zh) 2002-11-13
JP3843012B2 (ja) 2006-11-08
AU1272801A (en) 2001-05-08
PL200115B1 (pl) 2008-12-31
IL149272A (en) 2007-02-11
JP2003519101A (ja) 2003-06-17
ME00434B (me) 2011-10-10
EE200200217A (et) 2003-06-16
US20040209868A1 (en) 2004-10-21
SK5432002A3 (en) 2002-11-06
ZA200203204B (en) 2002-10-23
EP1261601B1 (de) 2009-07-29
NO20021808L (no) 2002-04-17
EP1261601A1 (de) 2002-12-04
PL354528A1 (en) 2004-01-26
AU781553B2 (en) 2005-05-26
CN1172929C (zh) 2004-10-27
US7342029B2 (en) 2008-03-11
MXPA02003998A (es) 2002-10-23
SK287116B6 (sk) 2009-12-07
HRP20020357A2 (en) 2004-02-29
HRP20020357B1 (en) 2010-10-31
DK1261601T3 (da) 2009-11-16
PT1261601E (pt) 2009-10-15
SI1261601T1 (sl) 2009-12-31
US20030119820A1 (en) 2003-06-26
DE50015700D1 (de) 2009-09-10
YU21702A (sh) 2004-11-25
CA2389165C (en) 2010-11-16
HUP0203228A2 (hu) 2003-02-28
HK1049671A1 (en) 2003-05-23
US20050282866A1 (en) 2005-12-22
TR200201144T2 (tr) 2003-02-21
CY1110521T1 (el) 2015-04-29
BR0015026A (pt) 2002-07-16
HUP0203228A3 (en) 2004-01-28
NZ518587A (en) 2004-06-25
EE05036B1 (et) 2008-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229215B1 (en) Substituted indoles for modulating nfkb activity
CA2377085C (en) Substituted benzimidazoles
EP3368529B1 (en) Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
AU2003263196B2 (en) Indole or benzimidazole derivatives for modulating IkappaB kinase
CZ145398A3 (cs) Cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a -karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje a jejich použití
KR20060056352A (ko) 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들
SK17042001A3 (sk) Derivát indolylpiperidínu ako antihistaminické a antialergické činidlo
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
US5500427A (en) Cyclic compounds and their use
TW200418808A (en) Novel pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
JP2001506243A (ja) 複素環式カルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体拮抗物質としての使用
WO1999002519A1 (fr) DERIVES D&#39;ACIDE 4,5-DIHYDRO-[1H]-BENZ[g]INDAZOLE-3-CARBOXYLIQUE
EP0427860A1 (en) New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
Sharma et al. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF 4'-(5-AMINO-6-CHLORO-2-SUBSTITUTED-BENZOIMIDAZOL-1-YLMETHYL)]-BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID AS ANTIHYPERTENSIVE AGENTS.
KR0181212B1 (ko) 비페닐 유도체 및 이의 제조방법
KR20020047301A (ko) 소듐2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 및 엔도텔린길항제로서의 그의 용도
JPH08231504A (ja) ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees