CZ20021413A3 - Substituované indoly - Google Patents

Substituované indoly Download PDF

Info

Publication number
CZ20021413A3
CZ20021413A3 CZ20021413A CZ20021413A CZ20021413A3 CZ 20021413 A3 CZ20021413 A3 CZ 20021413A3 CZ 20021413 A CZ20021413 A CZ 20021413A CZ 20021413 A CZ20021413 A CZ 20021413A CZ 20021413 A3 CZ20021413 A3 CZ 20021413A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
unsubstituted
formula
Prior art date
Application number
CZ20021413A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304885B6 (cs
Inventor
Olaf Ritzeler
Hans Ulrich Stilz
Bernhard Neises
Gerhard Jaehne
Jörg Habermann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20021413A3 publication Critical patent/CZ20021413A3/cs
Publication of CZ304885B6 publication Critical patent/CZ304885B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Substituované indoly
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných indolů, způsobů jejich výroby a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
V patentové přihlášce WO 94/12478 byly mimo jiné popsány indolové deriváty, které inhibují agregaci krevních destiček. V patentové přihlášce WO 94/08962 byly popsány antagonisty fibrinového receptorů, inhibující vázání fibrinogenu a agregaci krevních destiček.
NFkB je heterodimerní transkripční faktor, který může aktivovat celou řadu genů, kódujících mimo jiné cytokiny jako jsou IL-1, IL-2, TNFa nebo IL-6. NFkB se nachází v buněčném cytosolu komplexován společně s jeho přirozeně se vyskytujícím inhibitorem IkB. Stimulace buněk, například pomocí cytokinů, vede k fosforylaci a konečně k proteolytickému odbourání IkB. Toto proteolytické odbourání vede k aktivaci NFkB, který poté přechází do buněčného jádra kde aktivuje řadu proinflamatorických genů.
U onemocnění jako jsou revmatická artritida (při zápalech), osteoartritida, astma, srdeční infarkt, Alzheimerovo onemocnění nebo atherioskleróza je NFkB aktivován větší měrou než normálně. Brždění NFkB je také užitečné při rakovinné terapii, kde jsou kvůli zesílenému účinku nasazena cytostatika. Bylo prokázáno, že léčiva jako jsou glukokortikoidy, salicyláty nebo zlaté soli, které se používají při léčení revmatismu, působí inhibičně na různé • ·· • · · · · · · · · · ·· · · · · · · · • · · · ···«··· · · stádia signálního řetězce aktivovaného NFkB nebo přímo interferují s genovou transkripcí.
Prvním krokem zmíněné signální kaskády je odbourání IkB. Tato fosforylace je regulována pomocí specifické IkB kinázy. Dříve nebyly známy žádné inhibitory, které by specificky inhibovaly IkB kinázu.
Během naší snahy získat sloučeniny působící při léčení revmatické artritidy (při zápalech), osteoartritidy, astmatu, srdečního infarktu, Alzheimerova onemocnění, rakoviny (potenciování cytotoxické terapie) nebo atheriosklerózy, bylo shledáno, že indolové deriváty podle tohoto vynálezu jsou silnými a velmi specifickými inhibitory IkB kinázy.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
a/nebo stereoizomerních fyziologicky přijatelných ze substituentů R1, R2, R3 \ /N. Vl.
R forem sloučenin vzorce solí sloučenin vzorce I, a R4 má vzorec II,
Z (Π) kde
I a/nebo kde j eden
R
D označuje skupinu -C(0)-, -S(0)- nebo -S(0)2-,
R7 je vodík nebo alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 je R9 nebo charakteristický zbytek aminokyseliny, R9 je • · · · · ·
1. aryl, kde aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný,
2. heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný,
3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, který je nesubstituovaný nebo substituovaný,
4. alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený nebo je jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný s
4.1 arylem, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,
4.2 5-ti až 14-ti členným heteroarylem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,
4.3 5-ti až 12-ti členným heterocyklem, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,
4.4 skupinou -O-R10,
4.5 =0,
4.6 halogenem,
4.7 skupinou -CN,
4.8 skupinou -CP3,
4.9 skupinou -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
10 skupinou -C (0) -O-R10,
11 skupinou -C(0) -N(R10) 2
12 -N(R10)2,
13 - (C3-C6) - cykloalkylem,
14 skupinou vzorce
0 0 0 0 00 0 000 0000 00 0000 00 · 0 000 0000000 0 0
0000 00 00 0 00 0000
R ίο
R
R nebo
4.15 skupinou vzorce
-R
R10 je a) atom vodíku
b) alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný s
1) arylem
2) 5-ti až 14-ti členným heteroarylem,
3) 5-ti až 12-ti členným heterocyklem,
4) halogenem,
5) skupinou -N-(Ci~C6) n-alkyl, kde n je celé číslo nula, 1 nebo 2, a alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem nebo se skupinou -C(O)-OH nebo
6) skupinou -C(O)-OH,
c) arylem,
d) 5-ti v az 14-ti členný heteroaryl, nebo
e) 5-ti v az 12-ti členný heterocyklus a
v případě (R10)2 má R10 nezávisle na sobě význam a) až e) .
Z je l.aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,
2. 5-ti až 14-ti členný heteroaryl, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,
3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,
4. skupina -C(O)-R1;L, kde » · »· · ·
R11 je
1. skupina -O-R10 nebo
2. skupina -(NR10)2, nebo
R7 a R8 tvoří společně s dusíkovým a uhlíkovým atomem k nimž jsou připojeny heterocyklický kruh vzorce Ha \ /Z
D
A I B \l γ
(Ea) kde D, Z a R11 jsou definovány stejně jako ve vzorci II,
A je dusíkový atom nebo skupina - ch2-,
B je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo
ch2-,
X je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo
ch2-,
Y chybí nebo je atom kyslíku, atom síry, atom
dusíku nebo skupina -CH2-, nebo
X a Y společně vytváří fenylový, 1,2-diazinový,
1,3-diazinový nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem neobsahuje více než jeden atom síry, X není atom síry nebo atom dusíku, když A je atom dusíku, neobsahuje více než jeden atom síry, 1, 2, 3 nebo 4 dusíkové atomy a kde nejsou současně kyslíkový a sírový atom, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s alkylem majícím 1 až 8 uhlíkových atomů, nesubstituovaným nebo jednou až dvakrát substituovaný s 1.1. skupinou -OH,
1.2. alkoxyskupinou mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
1.3. halogenem,
1.4. nitroskupinou,
1.5. aminoskupinou,
9
9 9 9
9 9 9
9 · · ···· • 999
9 · 9999
9999
9« ·9
9 9 9
9 * • 99
9 9 • 9 9 9 9 9
1.6. skupinou -CF3,
1.7. methylendioxyskupinou,
1.8. skupinou -C(O)-CH3,
1.9. skupinou -CH(O),
1.10. kyanoskupinou,
1.11. skupinou -C(O)-OH,
1.12. skupinou -C(O)-NH2,
1.13. alkoxykarbonylovou skupinou mající 1 až 4 atomy uhlíku
1.14. fenylem,
1.15. fenoxyskupinou,
1.16. benzylem,
1.17. benzyloxyskupinou nebo
1.18. tetrazolylovou skupinou, nebo
1.19. hydroxyskupinou,
R8 a Z tvoří společně s uhlíkovými atomy, připojeny, heterocyklický kruh vzorce líc, k nimž j sou
(Hc) kde D, R7 a R10 jsou stejné jako v definici vzorce II.
T je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo skupina -CH2-, W je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo skupina -CH2-, V chybí nebo je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo skupina -CH2-,
T a V nebo V a W společně vytváří fenylový, 1,2-diazinový, 1,3-diazinový nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém tvořený Ν, T, V, W a dva uhlíkové atomy neobsahuje více než jeden atom kyslíku, neobsahuje více než
4444 • 4 4 *4* 44
4 4 «44 4444 • 4 4444 44 4
4444 4444 444 4
444 4 4 4 444
4444 44 44 · ·4 4444 jeden atom síry a obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 dusíkové atomy a kde nejsou současně kyslíkový a sírový atom, kde kruhový systém tvořený N, Τ, V, W a dva uhlíkové atomy je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný se substituenty definovanými výše pod body 1.1. až 1.19, a kde ostatní substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě
1. vodíkový atom,
2. halogen,
3. aryl, kde aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný,
4. heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný,
5. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, který je nesubstituovaný nebo substituovaný,
6. alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku,
7. kyanoskupina,
8 . skupina -O-R10,
9 . skupina -N(R10)2,
10 . . skupina -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1
nebo 2, nebo
11. . skupina -CF3,
R5 je 1. vodíkový atom,
2 . hydroxyskupina,
3 . skupina =0, a
R6 je 1. aryl, kde aryl může být nesubstituovaný nebo
substituovaný,
2 . heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh,
který je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát
substituovaný,
0* *000
1 0 0» » 0 • 0 0 00» · « 0 * Λ 0 0*0··»·* 2 00000···» 000 ft
000000000
0000 00 00 0 ·· 00·0
3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, který je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát substituovaný.
S výhodou jsou sloučeniny vzorce I, kde jeden ze substituentů R1, R2, R3 a R4 je zbytek vzorce II, kde D je skupina -C(O)-,
R7 je atom vodíku nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
R8 je 1. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený nebo je jedenkrát nebo dvakrát navzájem nezávisle substituovaný s
1.1 5-ti až 14-ti členným heteroarylem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,
1.2 5-ti až 12-ti členným heterocyklem, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,
1.3 skupinou -O-R10,
1.4 skupinou -S(O)x~R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
1.5 skupinou -N(R10)2,
1.6 skupinou vzorce
nebo
1.7 skupinou vzorce nebo
2. označuje charakteristický zbytek aminokyseliny, R9 j e 1. R8,
2. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený nebo je jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný • · • ·
2.1 arylem, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,
2.2 halogenem
2.3 skupinou -CN nebo
2.4 skupinou -CF3 nebo
3. aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný R10 je a) vodíkový atom,
b) alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s
1. arylem,
2. heteroarylem majícím 5-ti až 14-ti členný kruh,
3. heterocyklem, majícím 5-ti až 12-ti členný kruh,
4. halogenem,
5. skupinou -N (Ci-C6)n-alkyl, kde n je celé číslo nula, 1 nebo 2 a alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát 'nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem nebo substituentem -C(O)-OH nebo
6. skupinou -C(O)-OH,
c) aryl,
d) heteroaryl mající 5-ti až 14-ti členný kruh,
e) heterocyklus, mající 5-ti až 12-ti členný kruh, a pro případ (R10)2 má R10 nezávisle na sobě význam a) až e) ,
Z je 1. 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát substituovaný se skupinou -NH2, -OH nebo alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
2. skupina -C(O)-R1:L, kde
1. skupina -O-R10 nebo
2. skupina -N(R10)2,
R11 je • · · · · · * • · · » · · • · · · · · ······· · · • · · β · ···· isochinolin, oxadiazolon, připojeny, pyrrolin,
R7 a R8 tvoří společně s dusíkovým a uhlíkovým atomem, k nimž jsou připojeny, kruh vzorce Ha ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, indol, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazín, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, purin, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, thiadiazol, benzimidazol, thiomorfolin, isothiazolidin, indazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, pteridin, tetrahydrochinolin,
1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, tetrazol, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo -C(0)O- (C1-C4)-alkylem, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4thiadiazol a tetrahydroisochinolin, nebo
R8 a Z tvoří společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou kruh vzorce líc ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazín, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, 1,3,4-oxadiazol, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, isothiazolidin, tetrazol, thiomorfolin, indazol, thiadiazol, benzimidazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, purin, pteridin, indol, tetrahydrochinolin, triazolone, tetrahydroisochinolin,
1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, který je substituovaný s F, -CN, -CF3 nebo -C (0)-O-(C1-C4) alkylem, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5oxo-1,2,4-thiadiazol a isochinolin, a ostatní substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě:
1. vodíkový atom,
2. halogen, • · • · · 9 · 9 · • · 9 · 9 9 ·
9999999 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9999
3. aryl, kde aryl může být nesubstituovaný nebo sub s t i t uovaný,
4. heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný,
5. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, který je nesubstituovaný nebo substituovaný,
6. alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku,
7. kyanoskupina,
8. skupina -CF3,
9. skupina -O-R10,
10. skupina -N(R10)2, nebo
11. skupina -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
R5 je vodíkový atom a
R6 jel. fenyl, jedenkrát nebo dvakrát navzájem nezávisle substituovaný s
1.1 skupinou -CN,
1.2 skupnou -CF3,
1.3 halogenem
1.4 skupinou -O-R10,
1.5 skupinou -N(R10)2,
1.6 skupinou -NH-C (O) -R11,
1.7 skupinou -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
1.8 skupinou -C (O)-R11 nebo
1.9 skupinou - (Ci-C4)-alkyl-NH2.
2. heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný substituenty definovanými pod body
1.1 až 1.9 nebo
3. 5-ti až 12-tičlenný heterocyklus, který je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem • •toto • · • « · to » · to ·« to · to · to · · • to · · to to to to · to · · to • •toto ·» ·« to ·· toto·· nezávisle substituovaný substituenty definovanými pod body
1.1 až 1.9.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde jeden ze substituentů R1, R2, R3 a R4 je zbytek vzorce II, kde D je skupina -C(O)-,
R7 je vodíkový atom,
Z je skupina -C(O)-OH nebo -C(O)-NH2,
R8 je 1. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, který je rovný nebo rozvětvený a jedenkrát nebo dvakrát navzájem nezávisle substituovaný s
1.1 skupinou -S(O)-R10, kde R10 je definován výše,
1.2 skupnou -N(R10)2, kde R10 je definován výše,
1.3 pyrrolem nebo
2. charakteristický zbytek aminokyseliny,
R10 je a) vodíkový atom,
b) alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem,
c) fenylem, kde fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný s halogenem nebo alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, v případě (R10)2 má R10 navzájem nezávisle význam a) až c) , ostatní substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou vodíkový atom,
R5 je atom vodíku,
R6 je fenyl nebo pyridin,
R9 je 1. vodíkový atom l
2. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkyl je
rovný nebo rozvětvený j edenkrát, dvakrát nebo třikrát
navzájem nezávisle substituovaný se skupinou -C(O)-OH, hydroxyskupinou nebo skupinou -C(O)-NH2, nebo • · • · · to ·· * · toto·· ·· ··
3. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem nebo alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku.
Pod pojmem „halogen rozumíme fluor, chlor, brom nebo jod. Pojem „-(Ci~C8)-alkyl , (Ci-C6) -alkyl nebo ,,-(C1-C4)alkyl označuje uhlovodíkový zbytek, který je rovný nebo rozvětvený a který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, 1 až 6 atomů uhlíku nebo 1 až 4 atomy uhlíku. Cyklické alkylové zbytky jsou například 3-až 6-tičlenné monocykly jako třeba cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Pod pojmem R7 a R8 vytváří společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, heterocyklický kruh vzorce Ha rozumíme zbytky sloučenin jako jsou pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, tetrazol, isoxazolin, isoxazolidin, morfolin, thiazol, isothiazol, isothiazolin, purin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyridin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyrimidin, pyridazin, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, fthalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, triazolon,
1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, oxadiazolidindion, triazole, které jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo skupinou -C (O) -O- (Ci-C4) -, 3-hHydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, imidazolidin, -karbolin a benzoanelované deriváty těchto heterocyklů.
tetrazol, isoxazolon,
Termín aryl popisuje aromatické uhlovodíkové zbytky mající 6 až 14 uhlíkových atomů v kruhu. - (C6-Ci4)-arylové zbytky jsou například fenyl, naftyl, například 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, například 2-bifenylyl, 3-bifenylyi a 4-bifenylyl, • ♦ · · · · • · antryl nebo fluorenyl. Bifenylylové zbytky, naftylové zbytky a obzvláště fenylový zbytek jsou výhodné arylové zbytky. Arylový zbytek, obzvláště fenylový zbytek, může být jednou nebo vícekrát, s výhodou jednou, dvakrát nebo třikrát substituován stejnými nebo rozdílnými zbytky, obzvláště zbytky vybranými ze skupiny obsahující - (Cx-Ce)-alkyl, obzvláště - (C1-C4)-alkyl, - (Cx-C6)-alkoxy, obzvláště - (Cx-C4) alkoxy, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(Cx-C4) alkyl jako jsou hydroxymethyl nebo 1-hydroxy ethyl nebo 2hydroxyethyl, methylendioxy, ethylendioxy, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, -(CxC4)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. Totéž platí o zbytcích jako jsou například arylalkyl nebo arylkarbonyl. Arylalkylový zbytek je obzvláště benzyl jako třeba 1- y 2-naftylmethyl, 2-, 3- a 4bifenylylmethyl a 9-fluorenylmethyl. Substituované arylalkyové zbytky jsou například jedenkrát nebo vícekrát substituovány s- (Cx-C6) -alkylovým zbytkem, obzvláště - (Cx-C4) alkylovým zbytkem, v aromatické části substituované benzylové zbytky a naftylmethylové zbytky, například 2-, 3- a 4methylbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 4-terc-butylbenzyl, 4oktylbenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-1-naftylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethyl, jedenkrát nebo vícekrát substituované - (Cx-C6) -alkoxy zbytky, obzvláště - (Cx-C4) alkoxyzbytky, v arylové části substituované benzylové zbytky a naftylmethylové zbytky, například 4-methoxybenzyl, 4neopentyloxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 3,4-methylendioxybenzyl, 2,3,4 -trimethoxybenzyl, nitrobenzylový zbytek, například 2-, 3- a 4-nitrobenzyl, halobenzylové zbytky, např.
• · ·
2-, 3- a 4-chlor- a 2-, 3- a 4-fluorbenzyl, 3,4dichlorbenzyl, pentafluorbenzyl, trifluormethylbenzylový zbytek, například 3- a 4-trifluormethylbenzyl nebo 3,5bis (trifluormethyl)ový zbytek.
U monosubstituovaných fenylových zbytků může být substituent v poloze 2-, v poloze 3- nebo v poloze 4-. Dvojnásobně substituované fenylové zbytky mohou být substituovány ve 2,3-polohách, 2,4-polohách, 2,5-polohách, 2,6-polohách, 3,4-polohách nebo v polohách 3,5-. U trojnásobně substituovaných fenylových zbytků mohou být substituenty ve 2,3,4-polohách, 2,3,5-polohách, 2,4,5polohách, 2,4,6-polohách, 2,3,6-polohách nebo 3,4,5-polohách.
Popis týkající se arylových zbytků je platné také pro dvojvazné arylové zbytky, např. pro fenylenové zbytky, které mohou být například jako 1,4-fenylen nebo 1,3-fenylenové zbytky.
Fenylen-(Ci-Cg)-alkyl je obzvláště fenylenmethyl (-C6H4-CH2-) a fenylenethyl, (Ci-C6)-alkylen-fenyl obzvláště methylenfenyl (-CH2-C6H4-). Fenylen- (C2-C6) -alkenyl je obzvláště fenylenethenyl a fenylenpropenyl.
Termín „5-ti až 14-ti členný heteroaryl označuje zbytek monocyklického nebo polycyklického aromatického systému, majícího 5 až 14-ti členný kruh, obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů jako členy kruhu. Příklad heteroatomů jsou N, O a
S. Pokud obsahuje více heteroatomů, mohou být stejné nebo rozdílné. Stejně tak heteroarylové zbytky mohou být jedenkrát nebo víckrát, s výhodou jedenkrát, dvakrát nebo třikrát substituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující - (Ci-C6) -alkyl, obzvláště - (C1-C4) ·· 4444 •444 44 44 4 44 4444 alkyl, - (Ci-C6)-alkoxyskupinu, obvzláště - (C1-C4) alkoxy, halogen, nitroskupinu, -N(R10)2, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy- (C1-C4)-alkylovou skupinu jako hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, - (C1-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, tetrazolylovou skupinu. Výhodný je heteroaryl mající 5-ti až 14-ti členný kruh, kterým je monocykliký nebo bicyklický aromatický zbytek, obsahující 1, 2, 3 nebo 4, obzvláště 1, 2 nebo 3, stejné nebo rozdílné heteroatomy ze skupiny N, 0 a S, který je substituovaný s 1, 2, 3 nebo 4, výhodně s 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty ze skupiny obsahující - (Ci-Cg) -alkylovou skupinu, - (Ci-C6) -alkoxyskupinu, fluor, chlor, nitroskupinu, -N(R10)2, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy- (C1-C4) -alkylovou skupinu, - (C1-C4) alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.
Termín „5-ti až 12-ti členný heterocyklus označuje monocyklický nebo bicyklický 5-ti až 12-ti členný heterocyklický kruh, který je částečně nebo úplně nasycený. Příklady heteroatomů jsou N, 0 a S. Heterocyklus je nesubstituovaný nebo je jednou nebo víckrát substituován na uhlíkových atomech nebo na heteroatomech stejnými nebo rozdílnými substituenty. Tyto substituenty byly uvedeny výše u definice substituentů heteroarylových zbytků. S výhodou je heterocyklický kruh jedenkrát nebo víckrát, například jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát substituován na uhlíkových atomech stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující -(Ci-C8)-alkylovou skupinu, například • to · · to *
···· ·· ·· · ·· ····
- (C1-C4) -alkylovou skupinu, - (Ci-C8) -alkoxyskupinu, například
- (Ci-C4)-alkoxyskupinu jako třeba methoxy, fenyl - (C1.-C4) alkoxyskupinu, například benzyloxyskupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a/nebo je substituován na dusíkových atomech heterocyklického kruhu s -(Ci-Cs) alkylovou skupinou, například -(C1-C4)-alkylem jako je methyl nebo ethyl, případně substituovaným fenylem nebo fenyl-(CiC4)-alkylem, například benzylem. Dusíkaté heterocykly mohou být také ve formě N-Oxidů nebo ve formě kvartérním solí.
Příklady 5-ti až 12-ti členných heteroarylů nebo heterocyklů jsou zbytky sloučenin jako jsou pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, triazolon, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, kteé jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo -C(0)-0(Ci - C4)-alkyl skupinou, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4thiadiazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, -karbolin a benzo anelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů. Obzvláště výhodné jsou zbytky jako jsou 2- nebo 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl jako 4- nebo 5-fenyl-2pyrrolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 4-imidazolyl, methylimidazolyl, například l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3nebo 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 5-indolyl, substituovaný 2-indolyl, jako například 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5bBenzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, 1-benzyl2- nebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, Cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolyl, 1-, 3- nebo » ♦ · · · · ·· · ·· ·· • * · ··· ···· • · 4 4 4 4 4 4 · • · · 4 4444444 4 4
4444 44 94 4 44 4444
4-isochinolyl, 1-oxo-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl nebo benzothiazolyl nebo dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, například 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothienyl nebo benzodioxolanyl.
Obecná struktura a-aminokyselin je následující:
n H K^C-COOH h2n α-Aminokyseliny se navzájem odlišují prostřednictvím zbytků R, který se v rámci této patentové přihlášky označuje jako „charakteristický zbytek aminokyseliny.
Pro případ, kdy R8 je charakteristickým zbytkem aminokyseliny, bude s výhodou charakteristický zbytek zbytkem přírodně se vyskytujících aaminokyselin jako jsou glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, glutarová kyselina a asparagová kyselina. Obzvláště výhodné jsou histidin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, glutarová kyselina a asparagová kyselina. Kromě toho jsou jako R8 výhodné charakteristické zbytky aminokyselin, které se nevyskytují v přírodě, jako např. 2-aminoadipová kyselina, 2aminomáselná kyselina, 2-aminoisomáselná kyselina, 2,3diamino-propionová kyselina, 2,4-diaminomáselná kyselina,
1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-l-karboxylová kyselina,
1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 2aminopimelová kyselina, fenylglycin, 3-(2-thienyl)-alanin, 3(3-thienyl)-alanin, 2-(2-thienyl)-glycin, 2-amino-heptanová • · · · * » • 0 • · • 0 • 0000 · · • 0 • ·
kyselina, pipekolinová kyselina, hydroxylysin, sarkosin, Nmethylisoleucin, 6-N-methyl-lysin, N-methylvalin, norvalin, norleucin, ornithin, allo-isoleucin, allo-threonin, allohydroxylysin, 4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, 3 -(2-naftyl)alanin, 3 -(1-naftyl-alanin), homofenylalanin, homocystein, homocysteinová kyselina, homotryptofan, cysteinová kyselina,
-(2-pyridyl)-alanin, 3 -(3-pyridyl)alanin, 3 -(4-pyridyl)alanin, 2-amino-3-fenylaminopropionová kyselina, 2-amino-3fenylaminoethylpropionová kyselina, fosfinothricin, 4fluorfenylalanin, 3-fluorfenytalanin, 4-fluorfenylalanin, 3fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 2-fluor-fenylalanin, 4chlorfenylalanin, 4-nitrofenylalanin, 4-aminofenylalanin, cyklohexylalanin, citrullin, 5-fluortryptofan, 5methoxytryptofan, methionin-sulfon, methionin-sulfoxid nebo -NH-NR10-C (O) N (R10) 2, které jsou také případně substituovány.
U přírodních i nepřírodních aminokyselin mohou být aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina ochráněna.
Jako chránící skupiny se s výhodou používají N-chránící skupiny známé z peptidové chemie, jako např. chránící skupiny urethanového typu, benzyloxykarbonyl (Z) , t-butyloxykarbonyl (Boc), 9-fluorenyloxykarbonyl (Fmoc), allyloxykarbonyl (Aloe) nebo typ amidů kyselin jako např. formyl, acetyl nebo trifluoracetyl stejně jako alkylového typu například benzyl. V případě imidazolových zbytků v R8 se jako chránící skupiny imidazolového dusíku používají deriváty sulfonové kyseliny tvořící sulfonamidy vzorce IV, které se opět nechají odštěpit obzvláště v přítomnosti báze jako třeba hydroxid sodný. Výchozí látky pro chemické přeměny jsou známé nebo je možné je snadno připravit pomocí postupů popsaných v literatuře.
<4· »·Μ »4 · 44 • 4 4 444 4444
4444 4« 4
444 4444444 4 4
444 444 444
4444 44 *4 4 »4 4444
Přihláška dále popisuje způsob výroby sloučenin vzorce I a/nebo stereoizomerních forem sloučenin vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučeniny vzorce I, vyznačující se tím, že
a) sloučenina vzorce IV η'Ύ; Rá8
-Pg (IV) kde Pg je vhodná chránící skupina (např. methylester), amidová skupina nebo hydroxyskupina a Z, R7 a R8 jsou
definovány stejně jako ve vzorci I, se nechá v roztoku
reagovat s chloridem kyseliny nebo aktivovaným esterem
sloučeniny vzorce III
RS_
\ JL \ (iii)
^01
Rs
kde Dl je skupina -COOH nebo sulfonylhalogenová skupina a R5,
R6 a R9 jsou definovány stejně jako ve vzorci I,
v přítomnosti báze nebo popřípadě v přítomnosti dehydratačních činidel a po odštěpení chránící skupiny se převede na sloučeninu vzorce I, nebo
b) sloučenina vzorce IVa
(IVa) kde R7 a R8 jsou definovány stejně jako ve vzorci I a E je chránící skupina, se připojí pomocí karboxylové skupiny fr* frfrfrfr frfr · frfr ·· fr· » frfr· frfrfrfr frfr * · · fr · · » fr frfrfr fr · frfr » fr fr 9 fr • frfr frfrfr frfrfr • frfrfr frfr frfr * frfr frfrfrfr prostřednictvím spojovacího řetězce L k polymerní pryskyřici obecného vzorce PS za vzniku sloučeniny vzorce V,
která reaguje po selektivním odstranění chránící skupiny E se sloučeninou vzorce III, kde R5, R6 a R9 jsou definovány stejně jako ve vzorci I v přítomnosti báze nebo popřípadě v přítomnosti dehydratačních činidel za vzniku sloučeniny VI
přičemž sloučenina vzorce VI po odštěpení z nosiče poskytuje sloučeninu vzorce I,
c) sloučenina vzorce I se převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
Podle způsobu výroby a) se kyselé reakce sloučeniny vzorce IVa ochrání chránící skupinou Pg, tato selektivní derivátizace karboxylové skupiny se provádí způsoby popsanými např. v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie, díl 15/1. Ve způsobu výroby b) se aminoskupiny výchozích látek ochrání chránícími skupinami E, přičemž tyto selektivní derivatizace aminoskupiny se provádí např. podle metod popsaných v HoubenWeyl „Methoden der Org. Chemie, díl 15/1. Jako vhodné chránící skupiny se používají např. chránící skupiny typu alkylesterů jako je methylová skupina, ethylová skupina, • · • · 9
9
9999 99 99 9 99 9999 terč.butylová skupina, isopropylová skupina, benzylová skupina, fluorenylmethylová skupina, allylesterová skupina, arylesterového typu jako je fenylester, amidového typu jako je amid nebo benzhydrylamin. Jako vhodné chránící skupiny E se používají např. chránící skupiny rozšířené v peptidové chemii, např. chránící skupiny urethanového typu jako je benzyloxykarbonylová skupina (Z), terč.butyloxykarbonylová skupina (Boc), 9-fluorenymethoxykarbonylová skupina (Fmoc) a allyloxykarbonylová skupina (Aloe) nebo typu amidu kyseliny jako obzvláště formylová skupina, acetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina popř. chránící skupiny alkylového typu jako je benzylová skupina. Obzvláště vhodná je také (trimethylsilyl)ethoxykarbonylová chránící skupina (Teoc) (P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).
Syntéza derivátů indolkarboxylové kyseliny se provádí podle metod popsaných např. v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie, díl E6-2A popř. E6-2B. Při syntéze derivátů indolkarboxylové kyseliny vzorce III se s výhodou nechá reagovat hydrazinobenzoová kyselina a aryl- nebo heteroarylketon v přítomnosti polyfosforečné kyseliny jako rozpouštědla při 145 °C. Syntéza zmíněných hydrazinobenzoových kyselin se provádí podle metod známých odborníkům v oboru, např. z odpovídajících anilinů benzoových kyselin, aryl- nebo heteroarylketony se oproti tomu připravují známými metodami např. z odpovídajících chloridů kyselin nebo nitrilů reakcí s např. organometalickými sloučeninami.
Ke kondenzaci sloučenin vzorce IV se sloučeninami vzorce III se využívají s výhodou dobře známé kaplovací metody z peptidové chemie (viz např. Houben-Weyl, Methoden der • · ti • ti • ti • · · ·
Organischen Chemie, díl 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Jako kondenzační činidla nebo kaplovací činidla připadají v úvahu sloučeniny jako je karbodiimid jako např. dicyklohexylkarbodiimid nebo diisopropylkarbodiimid (DIC), 0-((kyano(ethoxykarbonyl)-methylen)amino)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluronium-tetrafluoroborát (TOTU) nebo anhydrid propylfosfonové kyseliny (PPA).
Kondenzace může být provedena za standardních podmínek. U kondenzací je pravidlem, že přítomné aminoskupiny, které nejsou určené pro reakci, se chrání reverzibilními chránícími skupinami. To samé platí o karboxylových skupinách, které se během kondenzace chrání jako (Ci-Cs) alkylestery, benzylestery nebo terc.butylestery. Chránění aminoskupin lze ušetřit, když se aminoskupiny použijí ve formě předstupně jako jsou nitroskupiny nebo kyanoskupiny a po kondenzaci je možné vytvořit aminoskupiny pomocí hydrogenace. Po kondenzaci jsou postranní chránící skupiny vhodným způsobem odštěpeny. Například mohou být N02 skupiny (chránící skupina giuanidinu v aminokyselinách), benzyloxykarbonylově skupiny a benzylové skupiny v benzylesterech hydrogenolyzovány. Chránící skupiny terč.butylového typu se odštěpují kysele, zatímco 9fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odštěpuje sekundárními aminy.
Polymerní nosič PS uvedený ve vzorcích V a VI je zesítovaná polymerní pryskyřice se spojovacím řetězcem označeným jako L (linker). Tento linker nese vhodnou funkční skupinu, například polymer nesoucí amin je známý jako Rink-amidová pryskyřice, nebo polymer obsahující OH skupiny, známý jako Wangova pryskyřice nebo Kaiserova oximová pryskyřice. Alternativně mohou být použity jiné polymerní nosiče jako je • · • · · · ·· ·· • · · · • · · * · ······ · · sklo, bavlna nebo celulosa s různými spojovacími řetězci L. Popsaný spojovací řetězec L je kovalentně připojen na polymerní nosič a dovoluje reversibilní vznik amidické nebo esterové vazby se sloučeninou vzorce IVa, která zůstává během dalších reakcí sloučeniny Via stabilní, ovšem za silně kyselých reakčních podmínek, např. reakcí s kyselinou trifluoroctovou, mohou být skupiny připojené k linkeru opět uvolněny. Uvolnění sloučeniny obecného vzorce I z linkeru může být provedeno v různých stádiích reakčního sledu.
A. Obecný postup kondenzace chráněných aminokyselin vzorce IVa na pevném nosiči:
Syntéza byla prováděna v reaktorech o reakčním objemu 15 ml. Každý reaktor byl naplněn s 0,179 g Rink-Amidové pryskyřice (Fmoc-Rink-Amid AM/Nova Biochem, 0,56 mmol/g to znamená 0,1 mmol/reaktor). K odštěpení Fmoc chránící skupiny z pryskyřice byl do každého reaktoru dávkován 30% roztok piperidinu v DMF a směs byla třepána 45 min. Na závěr byla směs zfiltrována a pryskyřice byla třikrát promyta s dimethylformamidem (DMF).
Ke kaplovací reakci chráněných aminokyselin byly k výše připravené pryskyřici nadávkovány 0,5 M roztoky odpovídajících Fmoc-aminokyselin (0,3 mmol v DMF), roztok HOBt (0,33 mmol v DMF) a roztok DIC (0,33 mmol v DMF) a směs byla míchána 16 hod při 35 °C. Na závěr byla pryskyřice několikrát promyta s DMF.
K analýze byl odlomen kousek pryskyřice a byl podroben KAISER testu, přičemž ve všech případech byly testy negativní. Odštěpení Fmoc chránící skupiny bylo provedeno 30% roztokem piperidinu v DMF.
Pro kaplování indolkarboxylové kyseliny byl nadávkován 0,1 mol roztok odpovídající 4- nebo 5-substituované kyseliny • · • · · · • · • · · · · · · · « • · · · · · · · * « · · · ······· · · (0,4 mmol v DMF) , 0.5 mol roztok DIPEA (0,6 mmol v DMF) a směs byla třepána 16 hod při teplotě 40 °C. Na závěr byla promyta několikrát s DMF.
K reakční kontrole byl opět odlomen malý kousek pryskyřice a podroben KAISER testu.
K odštěpení požadované látky od pevného nosiče byla pryskyřice několikrát promyta pomocí dichlormethanu. Na závěr byl nadávkován štěpící roztok (50% dichlormethan a 50% směs kyseliny trifluoroctové, 2% vody, 3% triisopropylsilanu) a směs byla třepána 1 h při laboratorní teplotě. Směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen dosucha. Zbytek byl vysrážen etherem a zfiltrován.
Tuhé zbytky obsahovaly požadované produkty většinou ve vysoké čistotě nebo byly čištěny např. pomocí vysokotlaké preparativní kapalinové chromatografie na reverzní fázi (Eluent A: voda/0,1% TFA, B: acetonitril/0,1%/TFA). Lyofilizace vzniklých frakcí poskytla požadované produkty.
Příprava fyziologicky přijatelných solí ze sloučenin vzorce I schopných tvořit soli, stejně jako jejich stereoizomerních forem, se provádí známým způsobem. Karboxylové kyseliny tvoří s bazickými činidly jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoholáty, amoniak nebo organické báze jako např. trimethylamin nebo triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo s aminokyselinami jako je lysin, ornithin nebo arginin stabilní soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo substituované amonné soli. Podobně sloučeniny obecného vzorce I nesoucí bazické skupiny vytváří se silnými kyselinami stabilní adiční soli kyselin. Zde je možno využít jak anorganické tak také organické kyseliny jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina • · • · • · · • 9 99
9 9 9
9 ·
sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina
4-brombenzensulfonová kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález také popisuje léčiva, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahují alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I a/nebo případné stereoizomerní formy sloučeniny vzorce I, společně s farmakologicky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přídavnými látkami a/nebo dalšími aktivními a pomocnými látkami.
Na základě farmakologických vlastností se sloučeniny podle tohoto vynálezu hodí pro profylaxi a terapii všech takových onemocnění, na jejichž průběh má vliv zesílená aktivita IkBkinázy. K nim patří např. chronická onemocnění pohybového aparátu jako zánětlivé, imunologické nebo látkovou výměnou vyvolané akutní a chronické artritidy, artropatie, revmatická artritida nebo degenerativní kloubní onemocnění jako je osteoartrosa, spondylosa, úbytek chrupavek po kloubních traumatech nebo po delší kloubní nečinnosti po poranění menisku nebo čéšky, při přetržených vazech nebo onemocněních pojivových tkání jako jsou kolagenosa a periodontitida, myalgie a poruchy látkové výměny kostních tkání nebo onemocnění, způsobená zvýšenou expresí nádorového nekrotického faktoru alfa (TNF-α) nebo zvýšenou koncentrací TNF-α jako je kachexie, násobná sklerosa, mozková traumata, Crohnova nemoc a střevní vředy nebo onemocnění jako je atherosklerosa, stenosa, ulcerace, Alzheimerova nemoc, rozpad «····· · · · ftft ftft ftft · ftftft ···«
•ftftft ftft ftft · ·· ···· svalů, rakovinné nemoci (potenciování cytotoxické terapie), srdeční infarkt, dna, sepse, septický šok, endotoxický šok, virové infekce jako je chřipka, hepatitis, HIV infekce, AIDS nebo onemocnění způsobená adenoviry nebo herpesviry, parasitické infekce jako je malárie nebo lepra, houbové nebo kvasinkové infekce, zánět mozkových blan, chronické zánětlivé plicní onemocnění jako je chronická bronchitida nebo astma, akutní respirační stresový syndrom, akutní synovitis, tuberkulosa, psoriáza, diabetes, léčení akutního nebo chronického odmítnutí transplantovaných orgánů příjemcem, chronické odmítnutí štěpů a zánětlivé onemocnění cév.
Léčiva podle tohoto vynálezu se obecně podávají orální nebo parenterální cestou. Je také možná rektální nebo transdermální aplikace.
Vynález také popisuje způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se alespoň z jedné sloučeniny vzorce I a farmaceuticky vhodného a fyziologicky přijatelného nosiče a popřípadě dalších vhodných účinných, přídavných nebo pomocných látek vytvoří vhodná dávková forma.
Vhodné tuhé nebo galenické formy jsou například granulát, prášek, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injektovatelné roztoky stejně jako preparáty s odloženým účinkem, při jejichž přípravě aw využívají obvyklá pomocná činidla jako jsou nosiče, desintegrační činidla, pojivá, potahová činidla, bobtnající látky, klouzky nebo mazadla, chuťové látky, sladidla a rozpouštědla. Jako často používané pomocné látky můžeme jmenovat uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosa, manitol a další cukry, talek, mléčný albumin, želatina, • · · · • · ·· ·· • · * · • · · • · · • · 9 · 9 · · · škrob, celulosa a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje jako jsou rybí tuk, slunečnicový, podzemnicový nebo sesamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla jako jsou sterilní voda a jedno- nebo vícesytné alkoholy jako třeba glycerín. S výhodou se farmaceutické preparáty připravují v dávkových formách, které v každé jednotce obsahují známé množství sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu. U tuhých dávkových forem jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky může dávka obsahovat asi 1000 mh, s výhodou asi 50 až 300 mg a u injektovatelných roztoků v ampulích je to až 300 mg, s výhodou 10 mg až 100 mg. Pro léčení dospělých pacientů, asi 70 kg těžkých, je denní dávka aktivní sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu asi 20 mg až 1000 mg, s výhodou asi 100 mg až 500 mg. Podle podmínek mohou být vhodné také vyšší nebo nižší denní dávky. Podávání denní dávky může být prováděno jak pomocí jediné dávkové formy nebo tak, že se podává několik menších dávek rozdělených do určitých intervalů.
Příklady provedení vynálezu
Koncové produkty byly měřeny pomocí hmotnostní spektroskopie (FAB-ESI-MS). Teplotní údaje jsou uváděny ve stupních Celsia, RT označuje laboratorní teplotu (22 až 26 °C) . Použité zkratky jsou buď vysvětleny nebo odpovídají běžným konvencím.
Příprava substituovaných indolkarboxylových kyselin
Varianta A: 2,3-Difenyl-1H-indol-5-karboxylová kyselina Deoxybenzoin (1,96 g, 10 mmol) a 1,52 g 4-hydrazinbenzoové kyseliny bylo rozetřeno a poté společně taveno v otevřené baňce při teplotě 160 °C po dobu 15 minut. K ochlazené ·· «····· ·♦ · ·· • fr · · · · ···· • · frfr·· · · · • * · · · ·#·· · · · * ··· ··· ··· tavenině bylo přidáno 100 ml kyseliny octové a 3 0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla zahřívána 3 hod za refluxu. Po přidání vody k ochlazenému roztoku se vyloučil produkt 2,3-difenyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina. Sraženina byla odsáta, promyta s vodou a sušena. Surový produkt byl kvůli čištění míchán s horkým toluenem, odsát a znovu usušen. Byla získána 2,3-difenyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina.
Varianta B)
2-Pyridin-4-yl-1H-indol-5-karboxylové kyselina
Bylo smícháno 20 g P2O5 s 12,5 ml kyseliny fosforečné (H3PO4 85%), přičemž došlo k silnému zahřátí reakční směsi. Poté byla reakční směs ochlazena na 60 °C a bylo přidáno 8,90 g (65,84 mmol) 4-propionylpyridinu a 4,20 g (27,60 mmol) 4hydrazinbenzenové kyseliny. Poté byla směs míchána 45 min při 145 °C. Reakční směs byla vylita do vody, přičemž vypadl žlutě zbarvený produkt 2-pyridin-4-yl-lH-indol-5-karboxylová kyselina. Tato sraženina byla odsáta a promyta s vodou do neutrální reakce. Takto získaná 2-pyridin-4-yl-lH-indol-5karboxylová kyselina (kvantitativní výtěžek) byla použita bez dalšího čištění do kondenzace s aminokyselinovými deriváty.
Kondenzace aminokyselinových derivátů se substituovanými indolkarboxylovými kyselinami Varianta C)
Příklad 1 (l-karbamoyl-3-fenylpropyl)amid kyseliny 2,3-difenyl-lHindol-5-karboxylové
0,16 g (0,5 mmol) 2,3-difenyl-1-indol-5-karboxylové kyselina (viz varianta přípravy A) bylo rozpuštěno v 10 ml suchého dimethylformamidu (DMF) při laboratorní teplotě a
4 4 4
4 4 44 44
4 444 4444
4444 44 4
444 4444444 4 4
444 444 444
4444 44 «4 4 «4 4444 poté bylo přidáno 0,11 g (0,5 mmol) L-homofenylalaninamid hydrochloridů, 0,16 g TOTU (0-[(kyano(ethoxykarbonyl)methyliden)amino)-1,1,3,3-tetramethyl]uroniumtetrafluoroborátu a 0,14 ml (1 mmol) diisopropylaminu. Směs byla míchána 6 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická fáze byla postupně promyta s vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze pak byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Byl získán(l-karbamoyl-3-fenylpropyl)amid kyseliny 2,3-difenyl1H-indol-5-karboxylové s teplotou tání 120 až 125 °C.
Příklad 7:
(1-karbamoyl-3-pyrrol-1-ylpropyl)amid 3-methyl-2-pyridin-4yl-1H-indol-5-karboxylové kyseliny
0,13 g (0,5 mmol) 3-methyl-2-pyridin-4-yl-lH-indol-5karboxylová kyselina (viz. varianta přípravy A) bylo rozpuštěno v 10 ml suchého dimethylformamidu (DMF) za laboratorní teploty a poté bylo přidáno 0,083 g (0,5 mmol) amidu 4-(1-pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny, 0,16 g (0,5 mmol) TOTU (0-[(kyano(ethoxykarbonyl)methyliden)amino)-1,1,3,3-tetramethyl]uroniumtetrafluoroborátu a 0,14 ml (1 mmol) ethyl-diisopropylaminu. Směs byla míchána 6 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická fáze byla postupně promyta s vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze pak byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Čištění bylo provedeno pomocí preparativní HPLC.
··· · ·· « ««to ···· ·· ···· ·· to « · · · ·«····· · to ···«·· ··· ···· to· ·· · ·· ···♦ a: 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselná kyselina
K roztoku 1,25 g (5,0 mmol) Na-Z-L-2,4-diaminomáselné kyseliny v 60 ml vody bylo pod argonovou atmosférou přidáno 0,66 g (5,0 mmol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu následováno 1,7 ml kyseliny octové a směs byla míchána 12 h při 2 0 °C. Reakční směs byla několikrát extrahována s ethylacetátem, organické fáze byly spojeny s sušeny se síranem sodným a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn pomocí flash chromatografie na silikagelu (CH2CI2/CH3OH/CH3COOH: 100/5/1) . Po odstraněni elučního činidla bylo získáno 1,3 g (87%) 4-(1-pyrrolyl)-L-2benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny.
b: Amid 4-(1-pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny
4-(1-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselná kyselina (1,2 g, 4,0 mmol) a 0,61 g (4,0 mmol) amonné soli Nhydroxybenzotriazolu bylo rozpuštěno v 10 ml DMF a při 0 °C bylo přidáno 0,82 g (4,0 mmol) N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,68 ml (4,0 mmol) N-ethyl-di isopropyl aminu a směs byla míchána 3 0 min při 0 °C a 3 h při 2 0 °C. Vyloučená močovina byla odsáta a filtrát byl odpařen do sucha. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (CH2CI2/CH3OH/CH3COOH :100/5/1). Výtěžek: 0,89 g (74%).
c: Amid 4-(1-pyrrolyl)-L-2-aminomáselné kyseliny
Amid 4-(1-pyrrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny (0,80 g, 2,65 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml methanolu a pod ^inertním plynem bylo přidáno 80 mg katalyzátoru (10% Pd-C) a poté byl kvůli odstranění Z-chránící skupiny zaveden vodík. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odpařen za ·· ···· 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 9999 vzniku 0,4 g (90,5%) amidu 4-(1-pyrrolyl)-L-2-aminomáselné kyseliny.
2. Způsob výroby, varianta D
Příklad 3:
(1-karbamoyl-2 -fenylsulfanylethyl)amid 2-pyridin-4-yl-1Hindol-5-karboxylové kyseliny
K 0,20 g (0,84 mmol) 2-pyridin-4-yl-lH-indol-5karboxylové kyseliny bylo přidáno 0,21 g (1,07 mmol) 2-amino3-fenylsulfanylpropionové kyseliny ve 40 ml DMF a při 0 °C bylo přidáno 0,66 g (1,27 mmol) benzotriazol-1oxytripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu a 0,37 ml (2,12 mmol) N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a směs byla míchána 2 h při 2 0 °C. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku a byla čištěna pomocí středotlaké sloupcové chromatografie (CH2CI2/CH3OH 9:1). Bylo získáno 0,19 g (54%) (1-karbamoyl-2fenylsulfanylethyl)amidu 2-pyridin-4-yl-lH-indol-5karboxylové kyseliny.
Příklad 9:
Amid kyseliny 3-fenylaminoethyl-2-[(2-pyridin-4-yl-lH-indol5-karbonyl)amino]propionové
a) L-2-Amino-3-fenylaminoethylpropionová kyselina • ft ft · ftft ft ft ftft • ftft
ftftft • ftftftft ·
54,8 g (0,209 mol) trifenylfosfinu bylo suspendováno v 600 ml acetonitrilu a s vyloučením vlhkosti byla směs ochlazena na -35 až -45 °C. Poté bylo přidáno během 50 min 36,4 g (0,209 mol) diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs byla míchána 15 min při -35 °C. K této směsi byl přikapán roztok 5 0 g (0,209 mol) N-benzyloxykarbonyl-L-serin v 500 ml acetonitrilu, přičemž teplota nevystoupila nad -35 °C. Poté byla směs nechána reagovat 12 h při 5 °C a byla zahřáta na laboratorní teplotu. Reakčni roztok byl odpařen za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn pomocí střednětlaké chromatografie na silikagelu (DCM/AcCN : 25/1). Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 20,8 g (výtěžek 45%) čistého Nbenzyloxykarbonyl-L-serin-p-laktonu (viz také Org. Synth. 1991 (70) 1) ve formě jemných jehliček. Sumární vzorec
C11H11NO4, mol. hm. = 221,2, MS (M+H) 222,1.
K 7,3 ml (57,36 mmol) N-ethylanilinu ve 250 ml acetonitrilu bylo pod argonovou atmosférou přidáno 15,5 ml (63,51 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a směs byla míchána 3 h při 50 °C. Poté byl při 20 °C přidán roztok výše získaného laktonu (10,7 g, 48,37 mmol) ve 250 ml acetonitrilu a směs byla 17 h zahřívána k refluxu. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek zpracován s nasyceným roztokem uhličitanu sodného tak aby hodnota pH nepřesáhla 9. Vodná suspenze byla promyta s diethyletherem a poté byla okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu ph 6 až 7 a pH bylo poté nastaveno na hodnotu 5 pomocí NaH2PO4 pufru. Vodný roztok byl poté několikrát extrahován s ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 45% (7,4 g) . Sumární vzorec Ci9H22N204, mol. hm. = 342,4, MS (M+H) 343,2.
• 4 · · • 444 4 4 4«·· » · ·
444 44· ··· ···· ·· ·· « ·· ····
Κ 75 ml methanolu bylo při -10 °C přikapáno 6,5 ml (89,1 mmol) thionylchloridu a směs byla míchána 30 min. Poté byla v 75 ml methanolu rozpuštěna L-2-aminoethyl-3fenylaminopropionová kyselina (8,6 g, 25,12 mmol), směs pak byla míchána 30 minut při -10 °C a další 3 hod při laboratorní teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a byl promyt s roztokem uhličitanu sodného. Po odpaření rozpouštědla a čištění pomocí flash chromatografie (n-heptan/ethylacetát 7:3) bylo získáno 4,43 g (50% výtěžek) methylesteru L-2-aminoethyl-3fenylaminopropionové kyseliny. Sumární vzorec C20H24N2O4, mol. hm. = 356,4, MS (M+H) 357,3.
K odstranění chránící skupiny bylo rozpuštěno 4,4 g (12,35 mmol) Z-chráněného derivátu v 500 ml methanolu, bylo přidáno 100 mg katalyzátoru (10% Pd(OH)2-C) a k odštěpení Z skupiny byl zaveden vodík. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát odstraněn za sníženého tlaku za vzniku 2,8 g L-2-aminoethyl3-fenylaminopropionové kyseliny (kvantitativně). Sumární vzorec Ci2Hi8N2O2, mol. hm. = 223,3, MS (M+H) 223,1.
Způsob výroby, krok b)
0,63 g (2,64 mmol) 2-Pyridin-4-yl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny (vyrobené ve Způsobu výroby, varianta B) bylo suspendováno ve 150 ml DMF a poté bylo přidáno 1,01 g (3,08 mmol) TOTU a 0,63 ml (3,71 mmol) ethyldiisopropylaminu. Směs byla míchána 20 min při laboratorní teplotě za vzniku čirého roztoku a poté bylo přidáno 0,73 g (3,28 mmol) methylesteru (S)-2-amino-3-fenylaminoethylpropionové kyseliny podle bodu a). Po 15 min míchání byla směs odpařena za sníženého tlaku a methylester titulní sloučeniny byl izolován pomocí flash chromatografie na silikagelu (DCM:MeOH = 19:1). Výtěžek:
• · 9 » · 9
• 9 9
MM 99
9 9« 9« • 9 · «999 • 9 9 9 9 9 9
9999«·· · *
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 » 9
0,096 g (45,2%), Sumární vzorec C25H25N5O2, mol. hm. = 427,2, MS (M+H) 428,3.
V následující Tabulce 1 byly sloučeniny připraveny analogicky podle způsobů výroby A až D).
Tabulka 1:
Příklad Struktura Sumární vzorec MS (M+ H) Poznámka
1 9 p nh2 H M.W. = 473,58 C31H27N3O2 474,2 postup A), postup C)
44444* · 4 4 4 4 44 • · 4 ··· 4444
4 4444 44 4
444 4444444 · ·
444 444 444 • 444 44 44 4 44 4444
Příklad Struktura Sumární vzorec MS (M+ H) Poznámka
2 2 M o M.W. = 398,46 C24H22N4O2 399,3 postup : B) postup :C)
3 9 o 1 H 9-,N NHj V? H M.W. = 416,50 C23H20N4O2S 417,1 postup : A) postup ;D)
4 i \7 o M.W. = 417,9 C23H19N3O3S 418,1 postup: B) postup :C)
5 9 ,s Γ Ů ,CH’ °ív^n^iíx9'''\ I H 9—.N H M.W. = 431,51 C24H21N3O3S 432,1 postup ; B) postup :C)
9**9 • 9
9 9 9 *9
9 9 9 9
9 · · • »999
9 9 9 9
9999 99 99
C9 99
9 9 9
9 *
9 9 9
9 9
9999
Příklad Struktura Sumární vzorec MS (M+ H) Poznámka
6 M.W. = 430,53 431,2
9 C24H22N4O2S postup: B) postup :C)
.S S 0 θΗ3
V'/ NH2 XX ^~N γ—y
H
7 O N J 0 X CFf^OH M.W. =516,47 Ο23Η22Ν4°3* 403,2 postup : B)
C2HF3O2 postup ;C)
V/ O VO N H
8 M.W. = 475,50 41.6,5
4'Jk CH3COOH C24H25N5O2 * postup : B)
1 C2H4O2 postup. :C)
S o hp
HjTCC N ¥ν/Λ
χ^***κι v—i/
H
9 M.W. = 427,2; 428,3
C25H25N5O2;
>k / XX
vXC V—J n- O ^N^CONHj
H
···· * · « <·* · • ·· • · · · • · > ·
9 9,
9 9
9
9 ·
9 9
9 9 9
999% 9 9
9 · •
Farmakologické příklady
ELISA IjJ3 kinásy
Aktivita IkB kinásy byla stanovena pomocí ELISA, při které se využívá substrátový peptid obsahující biotin, mající aminokyselinovou sekvenci proteinu IkB serin 32 až serin 36, a specifické póly- nebo monoklonální protilátka (např. New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat.: 9240), která se váže pouze na fosforylovanou formu peptidu IkB. Tento komplex byl imobilizován na protilátkové desce (pokrytá Proteinem A) a je detekován pomocí konjugátu s proteinem s navázaným biotinem a HRP (např. Streptavidin HRP). Aktivita může být kvantifikována pomocí standardní křivky se substrátovým fosfopeptidem.
Provedení:
K získání kinázového komplexu bylo 10 ml HeLa S3-buněčného extraktu S100 naředěno se 40 ml 50 mM HEPES, pH 7 a byl 3 0 minut inkubován na 40% síranu amonného a ledu. Vysrážené pelety byly rozpuštěny v 5 ml SEC pufru (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-glycerof osf át) , poté centrifugovány při 20000 x g po dobu 15 min a filtrovány přes 0,22 μιυ filtr. Vzorek byl nanesen na 320 ml Superlose-6 FPLC sloupec (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden), která byla ekvilibrována s SEC pufrem a provozována při rychlosti toku 2 ml/min při 4 °C. Frakce, které byly získány při retenční době 670 kDa odpovídající molekulové hmotnosti standardní látky, byly čištěny pro aktivaci. Aktivace byla dosažena 45 min inkubací se 100 nM ΜΕΚΚ1Δ, 250 μΜ MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM dithiothreitolu (DTT), 10 mM 2-glycerofosfátu, 2,5 μΜ mikrocystinu-LR při 37 °C. Aktivovaný enzym byl skladován při -80 °C.
• · • · · · • · · 9 9 · 9
9 9·9 9 * 9 ·
999· 99 ·
QQ 9 999999999999
Β? 999 999 999
Testovaná látka rozpuštěná v DMSO (2 μΐ) byl 3 0 min preinkubován při 25 °C se 43 μΐ aktivovaného enzymu (1:25 naředěno s reakčním pufrem 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, mM DTT, 10 mM β-glycerofosfát, 2,5 μΜ mikrocystin-LR) . Pak bylo přidáno 5 μΐ substrátového peptidu (biotin-(CH2) 6DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 μΜ) , směs byla hodinu inkubována a poté byla poté zastavena se 150 μΐ 50 mM HEPES pH 7,5, 0,1%
BSA, 50 mM EDTA, protilátka [1:200]. 100 μΐ zastavené reakční směsi, popřípadě série standardních fosfopeptidových roztoků (Biotin-(CH2) 6-DRHDS [PO3] GLDSMKD-CONH2) , pak bylo převedeno na Proteinovou desku A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) a bylo 2 hod inkubováno za třesení. Po 3 promytích s PBS bylo po 30 min přidáno 100 μΐ 0,5 μg/ml streptavidin-HRP (křenová peroxidáza) (naředěno v 50 mM HEPES/0,1% BSA) . Po pěti promytích s PBS bylo přidáno 100 μΐ TMB-substrátu (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) a vývin barvy byl zastaven pomocí přídavku 100 μΐ 0,18 M kyseliny sírové. Absorpce byla měřena při 450 nm. Standardní křivka byla získána lineární regresí odpovídajících 4parametrů závislosti dávka-účinek. S pomocí této standardní křivky byla kvantifikována aktivita enzymu popřípadě jeho inhibice vyvolaná pomocí testované látky.
Metody PKA, PKC, CK II cAMP-závislá proteinkináza (PKA), proteinkináza C (PKC) a kaseinkináza II (CK II) byly měřeny pomocí odpovídajícího testovacího kitu od Upstate Biotechnologie s pomocí předpisu výrobce při koncentraci ATP 50 μΜ. Byly nasáty příslušným sacím zařízením do multi-screen desek s fosfocelulosovým filtrem (Millipore, Fosfocelulosa MS-PH, Kat. MAPHNOB 10). Desky byly na závěr přeměřeny ve scintilačním počítači Wallac
MicroBeta. Každá deska byla dávkována se 100 μΜ testované látky.
Každá látka byla testována dvojitě. Od stření hodnoty (enzym s a bez látky) byly odečteny střední hodnoty slepého pokusu a byla vyjádřena %. Výpočet IC50 bylo provedeno s využitím softwarového balíku GraFit 3.0. Následující Tabulka 2 ukazuje výsledky.
Tabulka 2:
Kinázová inhibice při koncentraci látky 100 μΜ nebo IC50 v μΜ.
Příklad číslo IkB- kináza IC50 ..... PKA %- inhibice PKC %- inhibice CKII %- inhibice
1 32 n.b. n.b. n.b.
2 0,61 24 15 35
3 0.55 35 39 37
4 0,50 42 33 47
5 1,8 55 8 27
6 4.9 60 58 39
7 3.0 n.b. n.b. 18
9 1,0 0 23 0
n.b. = nebylo určeno

Claims (8)

0000 ·· 00 « 00 000 0 kde kruhový systém tvořený N, T, V, W a dvěma uhlíkovými atomy je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný se substituenty definovanými výše pod body 1.1. až 1.19, a kde ostatní substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě 00 0000 • 0 · «0 00 •0 0 000 0 0 ·· 00 0000 00 0 0 000 ···»··« 0 0 0 00 000 000
1.3 pyrrolem nebo
1.2 skupnou -N(R10)2, kde R10 je definován níže,
1.1 skupinou -S(O)-R10, kde R10 je definován níže,
1.9 nebo
1.9 skupinou - (C1-C4)-alkyl-NH2 .
1.8 skupinou -C(O)-R11 nebo
1.7 skupinou -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
1.6 skupinou -NH-C (0)-R11,
1.5 skupinou -N (R10) 2,
1.4 skupinou -O-R10,
1.3 halogenem
1.2 skupnou -CF3,
1.1 skupinou -CN,
1. vodíkový atom,
1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo -C (0) -0- (C1-C4) alkylem, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, isothiazolidin, thiomorfolin, indazol, thiadiazol, ·· 4444
1,
1. arylem, kde aryl je definovaný v nároku 1,
1.6 skupinou vzorce nebo
1.5 skupinou vzorce ftftft* nebo
1.4 skupinou -N(R10)2,
1.3 skupinou -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
1.2 skupinou -O-R10,
1.1 5-ti až 14-ti členným heteroarylem nebo
1. vodíkový atom,
1.19. hydroxyskupinou,
R8 a Z tvoří společně s uhlíkovými atomy, připojeny, heterocyklický kruh vzorce líc, k nimž jsou (Hc) kde D, R7 a R10 jsou stejné jako v definici vzorce II.
T je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo skupina CH2-,
W je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo skupina CH2-,
V chybí nebo je atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo skupina -CH2-,
T a V nebo V a W společně vytváří fenylový, 1,2diazinový, 1,3-diazinovy nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém tvořený Ν, T, V, W a dvěma uhlíkovými atomy neobsahuje více než jeden atom kyslíku, neobsahuje více než jeden atom síry a obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 dusíkové atomy a kde nejsou současně kyslíkový a sírový atom,
1.18. tetrazolylovou skupinou, nebo
1.17. benzyloxyskupinou nebo
1.16. benzylem,
1.15. fenoxyskupinou,
1.14. fenylem,
1.13. alkoxykarbonylovou skupinou mající 1 až 4 atomy uhlíku
1.12. skupinou -C(O)-NH2,
1.11. skupinou -C(O)-OH,
1.10. kyanoskupinou,
1.9. skupinou -CH(O), ♦· ♦ ·»» • · · · · * • · ··«· *» *
47 / · ί * ί ί ···· * · · · ···· ·· ·· · * · ·*··
1.8. skupinou -C(O)-CH3,
1.7. methylendioxyskupinou,
1.6. skupinou -CF3,
1.5. aminoskupinou,
1.4. nitroskupinou,
1.3. halogenem,
1.2. alkoxyskupinou mající 1 až 8 uhlíkových atomů,
1,3-diazinový nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem neobsahuje více než jeden atom kyslíku, X není atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, když A je atom dusíku, neobsahuje více než jeden atom síry, 1, 2, 3 nebo 4 dusíkové atomy a kde nejsou současně kyslíkový a sírový atom, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s alkylem majícím 1 až 8 uhlíkových atomů, nesubstituovaným nebo jednou až dvakrát substituovaným s 1.1. skupinou -OH,
1) arylem, kde aryl je definován výše, ·· 999 9
1. Sloučenina vzorce I
R
R
R (I) a/nebo stereoizomerní forma sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I, kde jeden ze substituentů R1, R2, R3 a R4 je zbytek vzorce II,
R (Π) kde D označuje skupinu -C(0)-, -S(0)- nebo -S(0)2-ř
R7 je vodík nebo alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 je R9 nebo charakteristický zbytek aminokyseliny vybraný ze skupiny obsahující glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, serin, tryptofan, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, glutamovou kyselinu, asparagovou kyselinu, 2aminoadipovou kyselinu, 2-aminoisomáselnou kyselinu, 2aminomáselnou kyselinu, 2,3-diamino-propionovou kyselinu, 2,4-diaminomáselnou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin1-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3karboxylovou kyselinu, 2-aminopimelovou kyselinu, fenylglycin, 3-(2-thienyl)-alanin, 3-(3-thienyl)-alanin, 2(2-thienyl)glycin, 2-amino-heptanovou kyselinu, pipekolinovou kyselinu, hydroxylysin, sarkosin, N-methylisoleucin, 6-Nmethyl-lysin, N-methylvalin, norvalin, norleucin, ornithin, allo-isoleucin, allo-threonin, allo-hydroxylysin, 4hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, 3-(2-naftyl)-alanin, 3-(1• · · · · · • · • to • to to to 4 »··· ·· ·· naftyl-alanin), homofenylalanin, homocystein, homocysteinovou kyselinu, homotryptofan, cysteinovou kyselinu, 3-(2-pyridyl)alanin, 3 -(3-pyridyl)-alanin, 3 -(4-pyridyl)-alanin, 2-amino3-fenylaminopropionovou kyselinu, 2-amino-3-fenylamino ethylpropionovou kyselinu, fosfinothricin, 4fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 2-fluorfenylalanin, 4chlorfenylalanin, 4-nitrofenylalanin, 4-aminofenylalanin, citrullin, cyklohexylalanin, 5-fluortryptofan, 5methoxytryptofan, methionin-sulfon, methionin-sulfoxid a -NH-NR10-C(O)N(R10)2,
R9 je 1. aryl, kde aryl je zbytek vybraný ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, anthryl nebo fluorenyl a arylový zbytek je nesubstituovaný nebo je jednou, dvakrát nebo třikrát substituován stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny obsahující -(Ci-C8)-alkylskupinu, - (CxC8)-alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(Ci-C4) alkylovou skupinu jako hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, -(CxC4)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupínu nebo tetrazolylovou skupinu,
2. charakteristický zbytek aminokyseliny, vybraný ze skupiny obsahující histidin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, glutamovou kyselinu a asparagovou kyselinu,
R9 je a) vodíkový atom,
b) alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný se skupinou -C(O)-OH, -OH nebo -C(O)-NH2,
c) fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem nebo alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy,
R10 je a) vodíkový atom,
b) alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem,
c) fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem nebo alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, ostatní substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou vodíkový atom,
R5 je atom vodíku, a
R6 je fenyl nebo pyridin,
2. heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh, kde heteroaryl je definován výše a je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný substituenty definovanými výše pod body 1.1 až
2. halogen,
2 ,
R11 je skupina -O-R10 nebo skupina -N(R10)2,
Rsk * * * * * 7 a R8 tvoří společně s dusíkovým a uhlíkovým atomem, k nimž jsou připojeny, kruh vzorce Ha ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, pyrazolin, tetrazol, triazolon,
2 ,
2. heteroarylem majícím 5-ti až 14-ti členný kruh, kde heteroaryl je definován výše, •ti titi·· • ti • ti ti ti ti ti ti • ti ti • ti ti ti • ti ti ti ti tititi ti tititi • ti ti ti • ti titi ti titi titi ♦ titi » • ti ti • titi ti tititi titi ····
2. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a je jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný
2. označuje charakteristický zbytek aminokyseliny vybraný ze skupiny obsahující histidin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, glutarová kyselina a asparagová kyselina,
R9 j e 1. R8,
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde jeden ze substituentů kde jeden ze substituentů R1, R2, R3 a R4 je zbytek vzorce II, kde
D je skupina -C(O)-,
R7 je atom vodíku nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,
R8 je 1. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a je jedenkrát nebo dvakrát navzájem nezávisle substituovaný s
2. heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh, kde heteroaryl je definován výše nebo »· · ·· · • t • to to ·· ·· • ♦ to totototo ·· ··»· · · to • toto· to······ to · • •to ··· · · · ······ toto · to· ·· · ·
2. hydroxyskupina,
2. halogen,
2. skupina ~(NR10)2, nebo
R7 a R8 tvoří společně s dusíkovým a uhlíkovým atomem k nimž jsou připojeny heterocyklický kruh vzorce Ha • 4 ·
2. 5-ti až 14-ti členný heteroaryl, kde heteroaryl je definován výše a je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
2) 5-ti až 14-ti členným heteroarylem, kde heteroaryl je definován výše,
2. 5-ti až 14-ti členný heteroaryl, kde heteroaryl označuje zbytek monocyklického nebo polycyklického aromatického systému s 5-ti až 14-tičlenným kruhem, obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů ze skupiny N, 0 a
S jako členy kruhu, kde více heteroatomů jsou různé nebo rozdílné a heteroarylový zbytek je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát substituovaný stejnými nebo to· to to · to *»·· ·· ···· ·· ·
43 · J · J J ··!· · J · · •toto· ·· toto to ·· ···· rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující -(CiCg) -alkylovou skupinu, - (Ci-C8) -alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, skupinu -N(R10)2, trifluormethylovou skupinu, hydroxy skup i nu, hydroxy- (C1-C4) -alkylovou skupinu, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, - (C1-C4)alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu a tetrazolylovou skupinu,
3. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 a 2, kde jeden ze substituentů R1, R2, R3 a R4 je zbytek vzorce II, kde D je skupina -C(O)-,
R7 je vodíkový atom,
Z je skupina -C(O)-OH nebo -C(O)-NH2, ·· ····
3. 5-ti až 12-tičlenný heterocyklus, kde heterocyklus je definován výše a je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný substituenty definovanými výše pod body 1.1 až 1.9.
3. aryl, kde aryl je definován v nároku 1 a je nesubstituovaný nebo substituovaný podle popisu v nároku 1,
3. heterocyklem, majícím 5-ti až 12-ti členný kruh, kde heterocyklus je definován výše,
3.4 skupinou -CF3 nebo
3.3 skupinou -CN nebo
3.2 halogenem
3.1 arylem, kde aryl je definován v nároku 1 a je nesubstituovaný nebo substituovaný jako v nároku 1,
3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, který je definován výše.
3. skupina =0, a
R6 j e 1. aryl, kde aryl j e nesubstituovaný nebo substituovaný popisu, definován výše a je podle výše uvedeného
3. aryl, kde aryl je definován výše a je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je definován výše a je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
3) 5-ti až 12-ti členným heterocyklem, kde heterocyklus je definován výše,
3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus označuje zbytek monocyklického nebo bicyklického heterocyklického systému s 5-ti až 12-tičlenným kruhem, který je částečně nebo úplně nasycen a obsahuje heteroatomy N, 0 a S, a kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo je substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech nebo na jednom nebo více heteroatomech stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující -(Ci~C8) alkylovou skupinu, -(Ci~C8)-alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, skupinu -N(R10)2, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(Ci-C4)-alkylovou skupinu, methylendioxyskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, - (Ci-C4)alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu a tetrazolylovou skupinu,
4 · • 444 kloubních traumatech nebo po delší kloubní nečinnosti po poranění menisku nebo čéšky, při přetržených vazech nebo onemocněních pojivových tkání jako jsou kolagenosa a periodontitida, myalgie a poruchy látkové výměny kostních tkání nebo onemocnění, způsobená zvýšenou expresí nádorového nekrotického faktoru alfa (TNF-a) nebo zvýšenou koncentrací TNF-α jako je kachexie, násobná sklerosa, mozková traumata, Crohnova nemoc a střevní vředy nebo onemocnění jako je atherosklerosa, stenosa, ulcerace, Alzheimerova nemoc, rozpad svalů, rakovinné nemoci (potenciování cytotoxické terapie), srdeční infarkt, dna, sepse, septický šok, endotoxický šok, virové infekce jako je chřipka, hepatitis, HIV infekce, AIDS nebo onemocnění způsobená adenoviry nebo herpesviry, parasitické infekce jako je malárie nebo lepra, houbové nebo kvasinkové infekce, zánět mozkových blan, chronické zánětlivé plicní onemocnění jako je chronická bronchitida nebo astma, akutní respirační stresový syndrom, akutní synovitis, tuberkulosa, psoriáza, diabetes, léčení akutního nebo chronického odmítnutí transplantovaných orgánů příjemcem, chronické odmítnutí štěpů a zánětlivé onemocnění cév.
4. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že
a) sloučenina vzorce IV
99 9999
9999 99 (IV) kde Pg je vhodná chránící skupina (např. amidová skupina nebo hydroxyskupina a Z,
9999 methylester), R7 a R8 jsou definovány stejně jako ve vzorci I, se nechá v roztoku reagovat s chloridem kyseliny nebo aktivovaným esterem
D1 (Hl) kde Dl je skupina -COOH nebo sulfonylhalogenová skupina a R5, R6 a R9 jsou definovány stejně jako ve vzorci I, v přítomnosti báze nebo popřípadě v přítomnosti dehydratačních činidel a po odštěpení chránící skupiny se převede na sloučeninu vzorce I, nebo
b) sloučenina vzorce IVa (IVa) kde R7 a R8 jsou definovány stejně jako ve vzorci I a E je Naminochránící skupina, se připojí pomocí karboxylové skupiny prostřednictvím spojovacího řetězce L k polymemí pryskyřici obecného vzorce PS za vzniku sloučeniny vzorce V,
-N
R8 (V)
R7 ♦ ft ftftftft • · · < · ft · • · · ···· ·· • ft · ·· ·· • ·· · • · · ··· ··· ·· ·*·· která reaguje po selektivním odstranění chránící skupiny E se sloučeninou vzorce III, kde R5, R6 a R7 * 9 jsou definovány stejně jako ve vzorci I v přítomnosti báze nebo popřípadě v přítomnosti dehydratačních činidel za vzniku sloučeniny VI přičemž sloučenina vzorce VI po odštěpení z nosiče poskytuje sloučeninu vzorce I, nebo
c) sloučenina vzorce I se převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
4 4 4
44 4444
R8 je 1. alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, který je rovný nebo rozvětvený a jedenkrát nebo dvakrát navzájem nezávisle substituovaný s
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
44 4
44 44
4 4 4444
4 4 4 4
4 4 4
4 · 4
4444 44
44 4
4 4 4
44 4444
10. skupina -N(R10)2, nebo
11. skupina -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
R5 je vodíkový atom a
R6 je 1. fenyl, jedenkrát nebo dvakrát navzájem nezávisle substituovaný s
4 4 4
4 · ♦ · • · 4 ·
4449 44 ♦ · ·· • ftft · • · ·
4. heteroaryl mající heteroaryl je definovaný výš< substituovaný podle popisu v nároku 1,
4 4 »4 4444 ftalazin, chinazolin, indol, isochinolin, pyrrolin, ftalazin, piperazin, benzimidazol, chinolin, triazol, chinoxalin, purin, pteridin, tetrahydrochinolin a tetrahydroisochinolin, nebo R8 a Z tvoří společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, kruh vzorce líc ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolidin, pyridin, piperidin, pyrazolin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyrazol, imidazol, 1,3,4-oxadiazol, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, isothiazolidin, thiomorfolin, indazol, thiadiazol, benzimidazol, chinolin, triazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo -C (0)-O-(Ci-C4)-alkylem, 3hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, chinazolin, chinoxalin, purin, indol, pteridin, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin a isochinolin, a ostatní substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou navzájem nezávisle
4 ····
4444 44 ► 4 4 ·· 4
4 4 • 4 4
4. halogenem,
4. aryl, kde aryl je definován v nároku 1 a je nesubstituovaný nebo substituovaný jako v nároku 1,
4. heteroaryl mající 5-ti až 14-tičlenný kruh, kde heteroaryl je definován výše a je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
4 4 • · »··· »44 4*· 444 4
Ý Β \ι γ
(Da) kde D, Za R11 jsou definovány stejně jako ve vzorci II, A je dusíkový atom nebo skupina -CH2-,
B je atom kyslíku , atom síry, atom dusíku -ch2 “ 1 X je atom kyslíku , atom síry, atom dusíku -ch2 ” t Y chybí nebo j e atom kyslíku, atom síry,
atom dusíku nebo skupina -CH2-, nebo
X a Y společně vytváří fenylový, 1,2-diazinový,
4. skupina -C(O)-R1:L, kde R11 je 1. skupina -O-R10 nebo
4) halogenem,
4.10 skupinou -C (0) -O-R10, 4.11 skupinou -C(0) -N(R10)2 4.12 -N(R10)2, 4.13 - (C3-C6) - cykloalkylem, 4.14 skupinou vzorce R10 XjAr10 4.15 skupinou vzorce
4.9 skupinou -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2,
4.8 skupinou -CF3,
4.7 skupinou -CN,
4.6 halogenem,
4.5 =0,
4.4 skupinou -O-R10,
4.3 5-ti až 12-ti členným heterocyklem definovaným výše, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
4.2 5-ti až 14-ti členným heteroarylem definovaným výše, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
4.1 arylem, kde aryl je definován výše a je nesubstituovaný nebo substituovaný jak bylo popsáno výše,
4. - (Ci~C6) -alkylová skupina, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný s
5. Léčivo, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároků 1 až 3 společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přídavnými a/nebo dalšími aktivními a pomocnými látkami.
5. 5-ti až 12-ti heterocyklus je definován výše a substituovaný podle popisu v nároku 1,
5. skupinou -N (Ci-C6) n-alkyl, kde n je celé číslo nula, 1 nebo 2 a alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem nebo skupinou -C(0)-OH nebo
5. vodíkový atom,
R10 je a) vodíkový atom,
b) alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, kde alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát navzájem nezávisle substituovaný s
5-ti až 12-ti členným heterocyklem, kde heteroaryl a heterocyklus jsou vybrány ze skupiny obsahující pyrrol, pyridin, pyrazin, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, triazolon, 1,2,3,5oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, -CN, -CF3 nebo -C (O)-O-(Ci-C4) alkylem, 3-hydroxypyrrol-2,4 dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin,cinnolin, karbolin a benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- a cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů,
5. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je definován výše a je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
5) skupinou -N- (Ci-C6) „-alkyl, kde n je celé číslo nula, 1 nebo 2, a alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát navzájem nezávisle substituovaný s halogenem nebo se skupinou -COOH nebo
5. vodíkový atom
R10 je a) vodíkový atom,
b) alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát substituovaný s
6. Použití alespoň jedné sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3 k výrobě léčiva pro profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběh má vliv zvýšená aktivita NFkB.
6. alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku,
6. skupinou -C(O)-OH,
c) aryl, kde aryl je definován v nároku 1,
d) heteroaryl mající 5-ti až 14-ti členný kruh, kde heteroaryl je definován výše,
e) heterocyklus, mající 5-ti až 12-ti členný kruh, kde heterocyklus je definován výše, a pro případ (R10)2 má R10 navzájem nezávisle význam a) až e) ,
Z je 1. 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát substituovaný se skupinou -NH2, -OH nebo alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo skupina -C(O)-R1:L, kde
6. alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku,
6) skupinou -C(O)-OH,
c) aryl, kde aryl je definován výše,
d) 5-ti až 14-ti členný heteroaryl, kde heteroaryl je definován výše,
e) 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je definován výše a v případě (R10)2 má R10 navzájem nezávisle význam a) až e) ,
Z je 1. aryl, kde aryl je definován výše a je nesubstituovaný nebo substituovaný podle výše uvedeného popisu,
7. Použití podle nároku 6 pro léčení chronických onemocnění pohybového aparátu jako zánětlivé, imunologické nebo látkovou výměnou vyvolané akutní a chronické artritidy, artropatie, revmatická artritida nebo degenerativní kloubní onemocnění jako je osteoartrosa, spondylosa, úbytek chrupavek po »» Μ»» »4 4 • · ·
44444 4
7. kyanoskupina,
8. skupina -CF3,
ti až 14-tičlenný kruh, kde a je ne s ub s t i t uováný nebo ku 1, členný heterocyklus, kde a je nesubstituovaný nebo
9. skupina -0-R ♦ · ···· • ft · • · · · 4 4 ·
7. kyanoskup ina,
8. skupina -O-R10,
9. skupina -N(R10)2,
10. skupina -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 nebo 2, nebo
11. skupina -CF3,
R5 je 1. vodíkový atom,
8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina vzorce I podle nároků 1 až 3 zpracuje společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími aktivními, přídavnými nebo pomocnými látkami za vzniku vhodné dávkové formy.
CZ2002-1413A 1999-10-26 2000-10-17 Substituovaný indol, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento indol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsob výroby tohoto léčiva CZ304885B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951360A DE19951360A1 (de) 1999-10-26 1999-10-26 Substituierte Indole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021413A3 true CZ20021413A3 (cs) 2002-07-17
CZ304885B6 CZ304885B6 (cs) 2015-01-07

Family

ID=7926798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-1413A CZ304885B6 (cs) 1999-10-26 2000-10-17 Substituovaný indol, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento indol obsahující, použití tohoto indolu pro přípravu léčiva a způsob výroby tohoto léčiva

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20030119820A1 (cs)
EP (1) EP1261601B1 (cs)
JP (1) JP3843012B2 (cs)
KR (1) KR100795709B1 (cs)
CN (1) CN1172929C (cs)
AT (1) ATE437867T1 (cs)
AU (1) AU781553B2 (cs)
BR (1) BR0015026B1 (cs)
CA (1) CA2389165C (cs)
CY (1) CY1110521T1 (cs)
CZ (1) CZ304885B6 (cs)
DE (2) DE19951360A1 (cs)
DK (1) DK1261601T3 (cs)
EE (1) EE05036B1 (cs)
ES (1) ES2329871T3 (cs)
HK (1) HK1049671A1 (cs)
HR (1) HRP20020357B1 (cs)
HU (1) HU229215B1 (cs)
IL (2) IL149272A0 (cs)
ME (1) ME00434B (cs)
MX (1) MXPA02003998A (cs)
NO (1) NO323952B1 (cs)
NZ (1) NZ518587A (cs)
PL (1) PL200115B1 (cs)
PT (1) PT1261601E (cs)
RS (1) RS50424B (cs)
RU (1) RU2255087C2 (cs)
SI (1) SI1261601T1 (cs)
SK (1) SK287116B6 (cs)
TR (1) TR200201144T2 (cs)
WO (1) WO2001030774A1 (cs)
ZA (1) ZA200203204B (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
BR0114978A (pt) 2000-10-26 2004-04-20 Tularik Inc Composições e métodos que são úteis no tratamento de condições ou doenças inflamatórias, metabólicas, e proliferativas celulares
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
AU2002319814A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
JP4599501B2 (ja) * 2001-11-07 2010-12-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 多発性骨髄腫および他の癌の処置におけるＩκＢのインヒビターとしてのカルボリン誘導体
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
DE60305446T4 (de) 2002-01-07 2009-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Desazapurine und deren verwendung
EP1513516B1 (en) 2002-06-06 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO(2,3-b) PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1462105A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-29 Procorde GmbH Activation specific inhibitors of NF-kB and method of treating inflammatory processes in cardio-vascular diseases
WO2004092167A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
ES2431314T3 (es) 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
DE602005020263D1 (de) 2004-04-09 2010-05-12 Millennium Pharm Inc Für die behandlung von entzündlichen krankheiten nützliche beta-carboline
US7425580B2 (en) 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
UA99699C2 (ru) 2005-06-30 2012-09-25 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные индолкарбоксамида и фармацевтическая композиция, которая их содержит
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
EP1915378A4 (en) 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
US7592353B2 (en) 2006-06-06 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
DK2119703T3 (da) * 2007-01-15 2013-01-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nyt indolderivat med inhiberende virkning på I-B-kinase.
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20210107137A (ko) 2008-04-21 2021-08-31 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
KR20110031481A (ko) * 2008-07-14 2011-03-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
AU2009298981B2 (en) 2008-10-02 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivative and use thereof
DE102008052943A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
AU2009307580B2 (en) * 2008-10-23 2015-04-23 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Phenanthroindolizidine derivative and NFkB inhibitor containing same as active ingredient
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20110305706A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-15 Scott Thomas Brady Compositions and Methods for Treating a Disease Mediated by Soluble Oligomeric Amyloid Beta
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
RU2013110525A (ru) 2010-08-12 2014-09-20 Санофи Способ получения энантиомерных форм производных 2,3-диаминопропионовой кислоты
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN114432423A (zh) * 2014-09-26 2022-05-06 拉金德拉·萨哈伊·巴特纳格尔 用于治疗疾病和病症的NFkB活性的抑制剂
CA3029281A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
CA3085346A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
FR3107832B1 (fr) * 2020-03-05 2022-04-29 Oreal Compositions et procédés pour les cheveux
US20210236398A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 L'oreal Compositions and methods for hair

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69327536T2 (de) * 1992-10-14 2000-07-06 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
GB9605065D0 (en) * 1996-03-11 1996-05-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1998005637A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-12 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarbonsäuren und acylindoldicarbonsäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der cytosolischen phospholipase a¿2?
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
PT948495E (pt) * 1996-11-19 2004-08-31 Amgen Inc Agentes anti-inflamatorios de pirrolo fundido substituidos em arilo e heteroarilo
NZ503491A (en) * 1997-11-10 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co 2-substituted amino-1,3-benzothiazole derivatives useful as protein tyrosine kinase inhibitors
SK12752000A3 (sk) 1998-02-25 2001-03-12 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
RS50340B (sr) * 1999-06-23 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Supstituisani benzimidazoli
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
RU2006143758A (ru) 2004-05-12 2008-06-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) По существу чистая 2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбонил]-амино}-3-(фенилпиридин-2-иламино)-пропионовая кислота в качестве ингибитора 1кв киназы

Also Published As

Publication number Publication date
ATE437867T1 (de) 2009-08-15
KR100795709B1 (ko) 2008-01-21
RS50424B (sr) 2009-12-31
NO20021808D0 (no) 2002-04-17
ES2329871T3 (es) 2009-12-02
IL149272A0 (en) 2002-11-10
CA2389165A1 (en) 2001-05-03
CZ304885B6 (cs) 2015-01-07
NO323952B1 (no) 2007-07-23
DE19951360A1 (de) 2001-05-03
RU2255087C2 (ru) 2005-06-27
KR20030004302A (ko) 2003-01-14
BR0015026B1 (pt) 2011-11-29
WO2001030774A1 (de) 2001-05-03
CN1379772A (zh) 2002-11-13
JP3843012B2 (ja) 2006-11-08
AU1272801A (en) 2001-05-08
PL200115B1 (pl) 2008-12-31
IL149272A (en) 2007-02-11
JP2003519101A (ja) 2003-06-17
ME00434B (me) 2011-10-10
EE200200217A (et) 2003-06-16
US20040209868A1 (en) 2004-10-21
SK5432002A3 (en) 2002-11-06
ZA200203204B (en) 2002-10-23
EP1261601B1 (de) 2009-07-29
NO20021808L (no) 2002-04-17
EP1261601A1 (de) 2002-12-04
PL354528A1 (en) 2004-01-26
AU781553B2 (en) 2005-05-26
CN1172929C (zh) 2004-10-27
US7342029B2 (en) 2008-03-11
MXPA02003998A (es) 2002-10-23
SK287116B6 (sk) 2009-12-07
HRP20020357A2 (en) 2004-02-29
HRP20020357B1 (en) 2010-10-31
DK1261601T3 (da) 2009-11-16
PT1261601E (pt) 2009-10-15
SI1261601T1 (sl) 2009-12-31
US20030119820A1 (en) 2003-06-26
DE50015700D1 (de) 2009-09-10
YU21702A (sh) 2004-11-25
CA2389165C (en) 2010-11-16
HUP0203228A2 (hu) 2003-02-28
HU229215B1 (en) 2013-09-30
HK1049671A1 (en) 2003-05-23
US20050282866A1 (en) 2005-12-22
TR200201144T2 (tr) 2003-02-21
CY1110521T1 (el) 2015-04-29
BR0015026A (pt) 2002-07-16
HUP0203228A3 (en) 2004-01-28
NZ518587A (en) 2004-06-25
EE05036B1 (et) 2008-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021413A3 (cs) Substituované indoly
JP4763949B2 (ja) 置換されたベンゾイミダゾール
US7285560B2 (en) Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IκB kinase
JP4504811B2 (ja) 疼痛治療におけるＩκＢキナーゼ阻害剤の使用
US8809358B2 (en) Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181017