SK287116B6 - Substituované indoly, spôsob ich prípravy, liečivo, ktoré ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents

Substituované indoly, spôsob ich prípravy, liečivo, ktoré ich obsahuje, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287116B6
SK287116B6 SK543-2002A SK5432002A SK287116B6 SK 287116 B6 SK287116 B6 SK 287116B6 SK 5432002 A SK5432002 A SK 5432002A SK 287116 B6 SK287116 B6 SK 287116B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid
alkyl
substituted
compound
Prior art date
Application number
SK543-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5432002A3 (en
Inventor
Olaf Ritzeler
Hans Ulrich Stilz
Bernhard Neises
Gerhard Jaehne
J�Rg Habermann
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Publication of SK5432002A3 publication Critical patent/SK5432002A3/sk
Publication of SK287116B6 publication Critical patent/SK287116B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú špecifickými IkB kinázovými inhibítormi a ktoré sú vhodné na prípravu liečiv na profylaxiu a liečenie ochorení, ktorých priebeh je ovplyvňovaný zvýšenou aktivitou NFkB.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných indolov, spôsobov ich výroby a ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
V patentovej prihláške WO 94/12478 boli okrem iných opísané indolové deriváty, ktoré inhibujú agregáciu krvných doštičiek. V patentovej prihláške WO 94/08962 boli opísané antagonisty fibrínového receptora, ktoré inhibujú viazanie fibrinogénu a agregáciu krvných doštičiek.
NFkB je heterodimérový transkripčný faktor, ktorý môže aktivovať celý rad génov, ktoré kódujú okrem iného cytokíny ako napr. IL-1, IL-2, TNFa alebo IL-6. NFkB sa nachádza v bunkovom cytozóle komplexovaný spoločne s jeho prirodzene sa vyskytujúcim inhibítorom IkB. Stimulácia buniek, napríklad pomocou cytokinov, vedie k fosforylácii a nakoniec k proteolytickému odbúravaniu IkB. Toto proteolytické odbúravanie vedie k aktivácii NFkB, ktorý potom prechádza do bunkového jadra, kde aktivuje rad proinflamatorických génov.
Pri ochoreniach, ako sú reumatická artritída (pri zápaloch), osteoartritída, astma, srdcový infarkt, Alzheimerova choroba alebo aterioskleróza, je NFkB aktivovaný väčšou mierou ako normálne. Brzdenie NFkB je tiež užitočné pri rakovinovej terapii, kde sú kvôli zosilnenému účinku nasadené cytostatiká. Dokázalo sa, že liečivá ako napríklad glukokortikoidy, salicyláty alebo zlaté soli, ktoré sa používajú pri liečení reumatizmu, pôsobia inhibične na rôzne štádiá signálneho reťazca aktivovaného NFkB alebo priamo interferujú s génovou transkripciou.
Prvým krokom spomenutej signálnej kaskády je odbúranie IkB. Táto fosforylácia sa reguluje pomocou špecifickej IkB kinázy. Doteraz neboli známe žiadne inhibítory, ktoré by špecificky inhibovali IkB kinázu.
V priebehu našej snahy získať zlúčeniny pôsobiace pri liečení reumatickej artritídy (pri zápaloch), osteoartritídy, astmy, srdcového infarktu, Alzheimerovej choroby, rakoviny (potenciovanie cytotoxickej terapie) alebo ateriosklerózy, sme došli k záveru, že indolové deriváty podľa tohto vynálezu sú silnými a veľmi špecifickými inhibítormi IkB kinázy.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných indolov vzorca (I)
(I) a/alebo stereoizomémej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a/alebo fyziologicky prijateľnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je zvyšok všeobecného vzorca (II),
v ktorom
D je -C(O)-,
R7 je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka,
R8 je 1. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je nerozvetvený alebo rozvetvený a jeden alebo dvakrát nezávisle od seba substituovaný s
1.1. heteroarylom s 5 až 14 členmi v kruhu alebo heterocyklom s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heteroearyl a heterocyklus sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyridínu, pyrazínu, ftiránu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, triazolónov, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré sú substituované s F, -CN, -CF3 alebo
SK 287116 Β6
-C(O)-O-(Ci-C4)alkylom, 3-hydroxypyrol-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyriinidínu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, karbolínových a benzoanelovaných derivátov, cyklopenta-, cyklohexa- a cykloheptaanelovaných derivátov týchto heterocyklov,
1.2 skupinou -O-R10,
1.3 skupinou -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
1.4 skupinou -N(Rl0)2,
1.5 skupinou vzorca
alebo
1.6 skupinou vzorca
--- R10 alebo
2. je charakteristický zvyšok aminokyseliny zo skupiny, ktorá pozostáva z glycínu, alaninu, valínu, leucínu, izoleucínu, fenylalanínu, tyrozínu, serínu, tryptofánu, treonínu, cysteínu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, histidínu, arginínu, glutámovej kyseliny, asparágovej kyseliny, 2-aminoadipovej kyseliny, 2-aminoizomaslovej kyseliny, 2-aminomaslovej kyseliny, 2,3-diaminopropiónovej kyseliny, 2,4-diaminomaslovej kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karboxylovej kyseliny, l,2,3,4-tetrahydroizochmolín-3-karboxylovej kyseliny, 2-aminopimelovej kyseliny, fenylglycínu, 3-(2-tienyl)-alanínu, 3-(3-tienyl)-alanínu, 2-(2-tienyl)glycínu, 2-amino-heptánovej kyseliny, pipekolinovej kyseliny, hydroxylyzínu, sarkozínu, N-metylizoleucinu, 6-/V-metyllyzínu, /V-metylvalínu, norvalínu, norleucínu, omitínu, allo-izoleucínu, allo-treonínu, allo-hydroxylyzínu, 4-hydroxyprolínu, 3-hydroxyprolínu, 3-(2-naftyl)alaninu, 3-(l-naftylalanínu), homofenylalanínu, homocysteínu, homocysteínovej kyseliny, homotryptofánu, cysteínovej kyseliny, 3-(2-pyridyl)-alanínu, 3-(3-pyridyljalanínu, 3-(4-pyridyl)-alanínu, 2-amino-3-fenyl-aminopropiónovej kyseliny, 2-amino-3-fenylaminoetylpropiónovej kyseliny, fosfinotricínu, 4-fluórfenylalanínu, 3-fluórfenylalanínu, 2-fluórfenylalanínu, 4-chlórfenylalanínu, 4-nitrofenylalaninu, 4-aminofenylalanínu, citrulínu, cyklohexylalanínu, 5-fluórtryptofánu, 5-metoxytryptofánu, metionín sulfónu, metionín sulfoxidu a -NH-NR10-C(O)N(R10)2,
R’jel.R8
2. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je nerozvetvený alebo rozvetvený a jeden, dvakrát alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný s
2.1. arylom, kde aryl je zvyšok zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, bifenylylu, antrylu alebo fluorenylu a arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je jeden, dva alebo trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z -(Ci-C8)-alkylovej skupiny, -(Cj-Cgj-alkoxyskupiny, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxylu, hydroxy-(Ci-C4)-alkylovej skupiny takej ako hydroxymetylová alebo 1-hydroxyetylová, alebo 2-hydroxyetylová skupina, metyléndioxyskupiny, etyléndioxyskupiny, formylovej skupiny, acetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxykarbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, -(Ci-C4)-alkoxykarbonylovej skupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, benzylovej skupiny, benzyloxyskupiny alebo tetrazolylovej skupiny,
2.2. halogénom,
2.3. skupinou -CN alebo
2.4. skupinou -CF3,
3. aryl, kde aryl je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako skôr,
R10 je a) vodík,
b) alkyl, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov, kde alkyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný s
1. arylom, kde aryl je definovaný skôr,
2. heteroarylom, ktorý má 5 až 14-členov v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované skôr,
3. heterocyklom, ktorý má 5 až 12 členov v kruhu, kde heterocyklus je, ako je definované skôr,
4. halogénom,
5. -NÍCi-CýJn-alkylom, kde n je celé číslo nula, 1 alebo 2 a alkyl je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný s halogénom alebo skupinou -C(O)-OH alebo
6. skupinou -C(O)-OH,
c) aryl, kde aryl je definovaný,
d) heteroaryl, ktorý má 5 až 14 členov v kruhu, kde heteroaryl je definovaný alebo
e) heterocyklus, ktorý má 5 až 12 člennov v kruhu, kde heterocyklus je definovaný a
SK 287116 Β6 v prípade (R10)2 má R10 nezávisle jeden od druhého význam a) až e),
Z je 1. 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát substituovaný so skupinou -NH2, -OH alebo alkylom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
2. skupina -C(O)-R’', kde
R11 je 1. skupina -O-R10 alebo
2. skupina -N(R10)2, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne s dusíkovým atómom a uhlíkovým atómom, na ktoré sú viazané, kruh všeobecného vzorca (Ha)
vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, piperidínu, piperylénu, pyridazí nu, pyrimidínu, pyrazínu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, pyrazolínu, imidazolínu, pyrazolidinu, imidazoli dínu, oxazolu, tetrazolu, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazo lidíndiónov, triazolov, ktoré sú nesubstituované alebo substituované s F, -CN, -CF3 alebo -C(O)-O-(CrC4) -alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónu, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolu, izoxazolov, 2-izoxazolidínu, izoxazolidínu, mor folínu, izotiazolu, tiazolu, izotiazolidínu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazo lu, ftalazínu, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, pteridínu, indolu, izochinolínu, tetrahydrochinolínu a tetrahyd roizochinolínu, alebo
R8 a Z tvoria spoločne s uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané, kruh všeobecného vzorca (líc)
zo skupiny, ktorá pozostáva z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, piperidínu, pyrazolínu, ftalazínu, piperylénu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, 1,3,4-oxadiazolu, imidazolínu, pyrazolidínu, imidazolidínu, oxazolu, izoxazolu, 2-izoxazolidínu, izoxazolidínu, morfolínu, izotiazolu, tiazolu, izotiazolidínu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazolu, tetrazolu, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, triazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré sú nesubstituované alebo substituované s F, -CN, -CF3 alebo -C(0)-0(C|-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, indolu, pteridínu, tetrahydrochinolínu, tetrahydroizochinolínu a izochinolínu, a
R1, R2 a R4 sú každý atóm vodíka,
R5 je atóm vodíka a
R6 je 1. fenyl, jeden alebo dvakrát substituovaný nezávisle od seba s
1.1 -CN,
1.2 -CF3,
1.3 halogénom
1.4 -O-R10,
1-5 -N(R10)2,
1.6-NH-C(O)-Rn,
1.7 -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2
1.8 -C(O)-R“ alebo
1.9 -(CrC4)-alkyl-NH2.
2. heteroaryl, ktorý má 5 až 14 členov v kruh, pričom heteroaryl je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný definovanými substituentmi pod 1.1 až
1.9 alebo
3. heterocyklus, ktorý má 5 až 12 členov v kruhu, pričom heterocyklus je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný definovanými substituentmi pod 1.1 až 1.9.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde
R3 je zvyšok všeobecného vzorca (II), v ktorom
Dje-C(O)-,
R7 je atóm vodíka,
Zje -C(O)-OH alebo -C(O)-NH2,
R8 je 1. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je nerozvetvený alebo rozvetvený a jeden alebo dvakrát nezávisle od seba substituovaný s
1.1 skupinou -S(O)-R10, kde R1(1 je definovaný,
1.2 skupinou -N(R10)2, kde R10 je definovaný,
1.3 pyrolom, alebo
2. je charakteristický zvyšok aminokyseliny zo skupiny, pozostávajúcej z histidínu, tryptofánu, sennú, treonínu, cysteínu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, arginínu, glutámovej kyseliny a asparágovej kyseliny,
R9 je 1. atóm vodíka,
2. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkyl je nerozvetvený alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný skupinou -C(O)-OH, -OH alebo -C(O)-NH2, alebo
3. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný s halogénom alebo alkylom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy,
R10 je a) atóm vodíka,
b) alkyl, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný halogénom,
c) fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný halogénom alebo alkylom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy,
R1, R2 a R4 sú každý atóm vodíka,
R5 je atóm vodíka a
R6 je fenyl alebo pyridín.
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Pojem „-(CpCsj-alkyl“, ,,-(C|-Cň)-alkyl“ alebo „-(Cj-CD-alkyl“ označuje uhľovodíkový zvyšok, ktorý je nerozvetvený alebo rozvetvený a ktorý obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka, 1 až 6 atómov uhlíka alebo 1 až 4 atómy uhlíka. Cyklické alkylové zvyšky sú napríklad 3-členné až 6-členné monocykly, ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Pod označením „R7 a R8 tvoria spoločne s atómami uhlíka, s ktorými sú spojené, heterocyklický kruh všeobecného vzorca (Ha)“ sa rozumejú zvyšky zlúčenín, ako sú pyrol, pyrolín, pyrolidín, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tetrazol, izoxazolín, izoxazolidín, morfolin, tiazol, izotiazol, izotiazolín, purín, izotiazolidín, tiomorfolín, pyridín, piperidin, pyrazin, piperazín, pyrimidín, pyridazín, indol, izoindol, indazol, benzimidazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, cinolín, pteridin, triazolón, tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid, oxadiazolón, izoxazolón, oxadiazolidíndión, triazol, ktoré sú substituované s F, -CN, -CF3 alebo skupinou -C(O)-O-(C]-C4)alkyl, 3-hydroxypyro-2,4-dión, 5-oxo-l,2,4-tiadiazol, imidazolidín, karbolín a benzolované deriváty týchto heterocyklov.
Označenie „aryl“ opisuje aromatické uhľovodíkové zvyšky, ktoré majú 6 až 14 uhlíkových atómov v kruhu. -(C6-C14)-Arylové zvyšky sú napríklad fenyl, naftyl, napríklad 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, napríklad 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a 4-bifenylyl, antryl alebo fluorenyl. Bifenylylové zvyšky, naftylové zvyšky a predovšetkým fenylový zvyšok sú výhodnými arylovými zvyškami. Arylový zvyšok, predovšetkým fenylový zvyšok, môže byť jeden alebo viackrát, výhodne jeden, dva alebo trikrát substituovaný s rovnakými alebo rôznymi zvyškami, predovšetkým zvyškami vybranými zo skupiny, ktoré majú -(CrC8)-alkyl, predovšetkým -(CrC4)-alkyl, -(CrCjj-alkoxy, predovšetkým -(Ci-C4)-alkoxy, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(C|-C4)-alkyl, ako sú hydroxymetyl alebo 1-hydroxyetyl, alebo 2-hydroxyetyl, metyléndioxy, etyléndioxy, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, -(CrC4)-alkoxykarbonylovú skupinu, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. To isté platí pre zvyšky, ako sú napríklad arylalkyl alebo arylkarbonyl. Arylalkylový zvyšok je najmä benzyl, ako napríklad 1- a 2-naftylmetyl, 2-, 3- a 4-bifenylylmetyl a 9-fluorenylmetyl. Substituované arylalkylové zvyšky sú napríklad jeden alebo viackrát substituované s -(CrCs)-alkylovým zvyškom, najmä -(C1-C4)-alkylovým zvyškom, v aromatickej časti substituované benzylová zvyšky a naftylmetylové zvyšky, napríklad 2-, 3- a 4-metylbenzyl, 4-izobutylbenzyl, 4-terc-butylbenzyl, 4-oktylbenzyl, 3,5-dimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 2-, 3-/4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-l-naftylmetyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-2-naftylmetyl, jeden alebo viackrát substituované -(Ci-C8)-alkoxyzvyškom, najmä -(CrC4)-alkoxyzvyškom, v arylovej časti substituované benzylové zvyšky a naftylmetylové zvyšky, napríklad 4-metoxybenzyl-, 4-neopentyloxybenzyl-, 3,5-dimetoxybenzyl-, 3,4-metyléndioxybenzyl-, 2,3,4-trimetoxybenzyl-, nitrobenzylový zvyšok, napríklad 2-, 3- a 4-nitrobenzyl-, halogénbenzylové zvyšky, napríklad 2-, 3- a 4-chlór- a 2-, 3- a 4-fluórbenzyl-, 3,4-dichlórbenzyl-, pentafluórbenzyl-, trifluórmetylbenzylový zvyšok, napríklad 3- a 4-trifluórmetylbenzyl- alebo 3,5-6(.s(trifluórmetyljový zvyšok.
SK 287116 Β6
V monosubstituovaných fenylových zvyškoch môže byť substituent v polohe 2-, v polohe 3- alebo v polohe 4-, Dvojnásobne substituované fenylové zvyšky môžu byť substituované v 2,3-polohách, 2,4-polohách,
2.5- polohách, 2,6-polohách, 3,4-polohách alebo v polohách 3,5-. Pri trojnásobne substituovaných fenylových zvyškoch môžu byť substituenty v 2,3,4-polohách, 2,3,5-polohách, 2,4,5-polohách, 2,4,6-polohách, 2,3,6-polohách alebo 3,4,5-polohách.
Opis, ktorý sa týka arylových zvyškov, platí taktiež pre dvojväzbové arylové zvyšky, napríklad pre fenylové zvyšky, ktoré môžu byť napríklad ako 1,4-fenylén alebo 1,3-fenylénové zvyšky.
Fenylén-(Ci-C6)-alkyl je predovšetkým fenylénmetyl (-C6H4-CH2-) a fenylénetyl, (Ci-C6)-alkylén-fenyl predovšetkým metylénfenyl (-CH2-CĎH4-). Fenylén-(C2-C6)-alkenyl je predovšetkým fenylénetenyl a fenylénpropenyl.
Termín „5-členný až 14-členný heteroaryl“ označuje zvyšok monocyklického alebo polycyklického aromatického systému, ktorý má 5- až 14-členný kruh, s 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómami ako členmi kruhu. Príkladom heteroatómov sú N, O a S. Pokiaľ obsahuje viac heteroatómov, môžu byť rovnaké alebo rôzne. Taktiež aj heteroarylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát, výhodne jeden, dva alebo trikrát substituované rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej -(CrC8)-alkylovú skupinu, najmä -(CrC4)-alkylovú skupinu, -(CrC8)-alkoxyskupinu, najmä -(C1-C4)alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu -N(R1o)2, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(Ci-C4)-alkylovú skupinu, ako je hydroxymetylová alebo 1-hydroxyetylová, alebo 2-hydroxyetylová skupina, metyléndioxyskupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, -(C|-C4)-alkoxykarbonylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, tetrazolylovú skupinu. Výhodný je heteroaryl, ktorý má 5- až 14-členný kruh, ktorým je monocyklický alebo bicyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4, najmä 1, 2 alebo 3, rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny zahŕňajúcej N, O a S, ktorý je substituovaný s 1, 2, 3 alebo 4, výhodne s 1 až 3, rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny, obsahujúcej -(CrC6)-alkylovú skupinu, -(Cr -Cj-alkoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupinu, skupinu -N(R10)2, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-(C1-C4)-alkylovú skupinu, -(CrC4)-alkoxykarbonylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovú skupinu. Zvlášť výhodný je heteroaryl, ktorý má 5- až 10-členný kruh, ktorým je najmä 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3, najmä 1 alebo 2, rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny zahŕňajúcej N, O a S, ktorý je substituovaný s 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny, obsahujúcej -(C|-C4)-alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, -N(R10)2, -(CrC4)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzylovú skupinu.
Termín „5-členný až 12-členný heterocyklus“ označuje monocyklický alebo bicyklický 5-členný až 12-členný heterocyklický kruh, ktorý je čiastočne alebo úplne nasýtený. Príkladom heteroatómov sú N, O a S. Heterocyklus je nesubstituovaný alebo je jeden alebo viackrát substituovaný na uhlíkových atómoch alebo na heteroatómoch rovnakými alebo rôznymi substituentmi. Tieto substituenty boli už uvedené v definícii substituentov heteroarylových zvyškov. Výhodný je heterocyklický kruh jeden alebo viackrát, napríklad jeden, dva, trikrát alebo štyrikrát substituovaný na uhlíkových atómoch rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje -(Ci-C8)-alkylovú skupinu, napríklad -(CrC4)-alkylovú skupinu, -(Cr -C8)-alkoxyskupinu, napríklad -(C1-C4)-alkoxyskupinu ako napríklad metoxyskupina, fenyl-(CrC4)-alkoxyskupinu, napríklad benzyloxyskupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a/alebo je substituovaný na dusíkových atómoch heterocyklického kruhu s -(CrCg)-alkylovou skupinou, napríklad -(C1-C4)-alkylovou skupinou ako je metylová alebo etylová skupina, prípadne substituovaným fenylom alebo fenyl -(C|-C4)-alkylom, napríklad benzylom. Dusíkaté heterocykly môžu byť tiež vo forme N-oxidov alebo vo forme kvartémej soli.
Príkladom 5-členných až 14-členných heteroarylov alebo 5-členných až 12-členných heterocyklov sú zvyšky zlúčenín, ako sú pyrol, furán, tiofén, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, tetrazol,
1.2.3.5- oxatiadiazol-2-oxid, triazolón, oxadiazolón, izoxazolón, oxadiazolidíndión, triazol, ktoré sú substituované s F, -CN, -CF3 alebo skupinou -C(O)-O-(Ci-C4)-alkyl, 3-hydroxypyro-2,4-dión, 5-oxo-l,2,4-tiadiazol, pyridín, parazín, pyrimidín, indol, izoindol, indazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, cinolín, -karbolín a benzo-anelované cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelované deriváty týchto heterocyklov. Výhodné sú najmä zvyšky ako napríklad 2- alebo 3-pyrolyl, fenylpyrolyl ako 4- alebo 5-fenyl-2-pyrolyl, 2-furyl, 2-tienyl, 4-imidazolyl, metylimidazolyl, napríklad l-metyl-2-, -4- alebo -5-imidazolyl, 1,3tiazol-2-yl, 2-pyiidyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- alebo 5-indolyl, substituovaný 2-indolyl, ako napríklad Ι-metyl-, 5-metyl-, 5-metoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlór- alebo 4,5-dimetyl-2-indolyl, 1-benzyl-, 2- alebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]-5-pyrolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl, 1-, 3- alebo 4-izochinolyl, l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotienyl, 2-benzoxazolyl alebo benzotiazolyl, alebo dihydropyridinyl, pyrolidinyl, napríklad 2- alebo 3-(/V-mctylpyrolidmyl), piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrotienyl alebo benzodioxolanyl.
SK 287116 Β6
Všeobecná štruktúra oc-aminokyselín je nasledujúca:
/ h2n cc-Aminokyseliny sa navzájom odlišujú prostredníctvom zvyškov R, ktoré sa v rámci tejto patentovej prihlášky označujú ako „charakteristický zvyšok aminokyseliny“.
Pre prípad, keď R8 je charakteristickým zvyškom aminokyseliny, bude výhodným charakteristickým zvyškom zvyšok prírodné sa vyskytujúcich α-aminokyselín, ako sú glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, tyrosín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, metionín, asparagín, glutamín, lyzín, histidín, arginín, glutámová kyselina a asparágová kyselina. Výhodnými sú najmä histidín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, metionín, asparagín, glutamín, lyzín, arginín, glutámová kyselina a asparágová kyselina. Okrem toho sú ako R8 výhodné charakteristické zvyšky aminokyselín, ktoré sa nevyskytujú v prírode, ako napríklad 2-aminoadipová kyselina, 2-aminomaslová kyselina, 2-aminoizomaslová kyselina, 2,3-diamino-propiónová kyselina, 2,4-diaminomaslová kyselina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karboxylová kyselina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina, 2-aminopimelová kyselina, fenylglycín, 3-(2-tienyl)alanín, 3-(3-tienyl)alanín, 2-(2-tienyl)glycín, 2-aminoheptánová kyselina, pipekolínová kyselina, hydroxylyzín, sarkozín, TV-metylizolcucín, 6-V-metyl-lyzín, V-metylvalín, norvalín, norleucín, omitín, alo-izoleucín, alo-treonín, alo-hydroxylyzín, 4-hydroxyprolín, 3-hydroxyprolín, 3-(2-naftyl)alanín, 3-(l-naftylalanín), homofenylalanín, homocysteín, homocysteínová kyselina, homotryptofán, cysteínová kyselina, 3-(2-pyridyl)alanín, 3-(3-pyridyljalanín, 3-(4-pyridyl)alanín, 2-amino-3-fenylaminopropiónová kyselina, 2-amino-3-fenylaminoetylpropiónová kyselina, fosfinotricín, 4-fluórfenylalanín, 3-fluórfenylalanín, 2-fluórfenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-nitrofenylalanín, 4-aminofenylalanín, cyklohexylalanín, citrulín, 5-fluórtryptofán, 5-metoxytryptofán, metionín-sulfón, metionin-sulfoxid alebo -NH-NR10-C-(O)N(R10)2, ktoré sú prípadne substituované.
Pri prírodných a neprírodných aminokyselinách môže byť funkčná skupina ako napríklad aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina alebo indolylová skupina chránená.
Ako chrániace skupiny sa výhodne používajú N-chrániace skupiny známe z chémie peptidov, ako napríklad chrániace skupiny uretánového typu, benzyloxylkarbonyl (Z), í-butyloxylkarbonyl (Boe), 9-fluorenyloxykarbonyl (Fmoc), alyloxykarbonyl (Aloc) alebo typ amidov kyselín ako napríklad formyl, acetyl alebo trifluóracetyl rovnako ako benzyl alkylového typu. V prípade imidazolových zvyškov v R8 sa ako chrániace skupiny imidazolového dusíka používajú deriváty sulfónovej skupiny, ktoré tvoria sulfónamidy všeobecného vzorca (IV), ktoré sú opäť schopné sa odštiepiť predovšetkým v prítomnosti bázy ako napríklad hydroxid sodný. Východiskové látky pre chemické premeny sú známe alebo je možné ich jednoducho pripraviť pomocou postupov opísaných v literatúre.
V prihláške vynálezu sa ďalej opisuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo stereoizomémych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I), a/alebo fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde Pg je vhodná chrániaca skupina (napríklad metylester), amidová skupina alebo hydroxyskupina a Z, R7 a R8 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I), sa nechá v roztoku reagovať s chloridom kyseliny alebo aktivovaným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (III),
SK 287116 Β6
kde Dl je skupina -COOH alebo sulfonylhalogénová skupina a R5, R6 a R9 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I), v prítomnosti bázy alebo prípadne v prítomnosti dehydratačných činidiel a po odštiepení chrániacej skupiny sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo
b) zlúčenina všeobecného vzorca (IVa)
(IVa), kde R7 a R8 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I) a E je chrániaca skupina /V-aminoskupiny, sa pripojí pomocou karboxylovej skupiny prostredníctvom spojovacieho reťazca L k polymémej živici všeobecného vzorca PS za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V),
(V), ktorá reaguje po selektívnom odstránení chrániacej skupiny E so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde R5, R6 a R9 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I) v prítomnosti bázy alebo prípadne v prítomnosti dehydratačných činidiel za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI), pričom zlúčenina všeobecného vzorca (VI) po odštiepení z nosiča poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I),
c) zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na fyziologicky prijateľnú soľ.
Podľa spôsobu výroby a) sa kyslé skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)a chránia chrániacou skupinou Pg, táto selektívna derivatizácia karboxylovej skupiny sa uskutočňuje spôsobmi opísanými napríklad v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie“, časť 15/1. Podľa spôsobu výroby b) sa aminoskupiny východiskových látok chránia chrániacimi skupinami E, pričom tieto selektívne derivatizácie aminoskupiny sa uskutočňujú podľa metódy opísanej v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie“, časť 15/1. Ako vhodná chrániace skupiny sa používajú predovšetkým chrániace skupiny typu alkylesterových, ako je metylová skupina, etylová skupina, terc-butylová skupina, izopropylová skupina, benzylová skupina, fluorenylmetylová skupina, alylesterová skupina, arylesterového typu, ako je fenylester, amidového typu, ako je amid alebo benzylhydrylamín. Ako vhodné chrániace skupiny E sa používajú napríklad chrániace skupiny rozšírené v chéSK 287116 Β6 mii peptidov, napríklad chrániace skupiny uretánového typu, ako je benzyloxykarbonylová skupina (Z), terc-butyloxykarbonylová skupina (Boe), 9-fluorenymetoxykarbonylová skupina (Fmoc) a alyloxykarbonylová skupina (Aloc) alebo typu amidu kyseliny ako predovšetkým formylová skupina, acetylová skupina alebo trifluóracetylová skupina prípadne chrániace skupiny alkylového typu, ako je benzylová skupina. Vhodná je najmä tiež (trimetylsilyl)etoxykarbonylová chrániaca skupina (Teoc) (P.Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).
Syntéza derivátov indolkarboxylovej kyseliny sa uskutočňuje podľa metód opísaných napríklad v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie“, časť E6-2A prípadne E6-2B. Pri syntéze derivátov indolkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III) sa výhodne nechá reagovať hydrazínbenzoová kyselina a aryl- alebo heteroarylketón v prítomnosti polyfosforečnej kyseliny ako rozpúšťadla pri teplote 145 °C. Syntéza uvedených hydrazínobenzoových kyselín sa uskutočňuje podľa metód známych odborníkom v odbore, napríklad zodpovedajúcich anilínov benzoových kyselín, aryl- alebo heteroarylketóny sa naopak pripravujú známymi metódami napríklad zodpovedajúcich chloridov kyselín alebo nitrilov reakciou s napríklad organometalickými zlúčeninami.
Ku kondenzácii zlúčenín všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sa využívajú výhodne dobre známe metódy kaplingu z chémie peptidov (pozri napríklad Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, časť 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Ako kondenzačné činidlá alebo kaplovacie činidlá prichádzajú do úvahy zlúčeniny, ako je karbonyldiimidazol, karbodiimid ako napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), 0-((kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino)-,V,/V1.'V’,A,’-tetrametylurónium-tetrafluórborát (TOTU) alebo anhydrid propylfosfónovej kyseliny (PPA).
Kondenzácia sa môže uskutočniť za štandardných podmienok. Pri kondenzácii je pravidlom, že prítomné aminoskupiny, ktoré nie sú určené na reakciu, sa chránia reverzibilnými chrániacimi skupinami. To isté platí o karboxylových skupinách, ktoré sa počas kondenzácie chránia ako (CrC6)alkylestery, benzylestery alebo íerc-butylestery. Chráneniu aminoskupín sa dá vyhnúť, keď sa aminoskupiny použijú vo forme predstupňa, ako sú nitroskupiny alebo kyanoskupiny a po kondenzácii je možné vytvoriť aminoskupiny pomocou hydrogenácie. Po kondenzácii sú postranné chrániace skupiny vhodným spôsobom odštiepené. Napríklad môžu byť NO2 skupiny (chrániaca skupina quanidínu v aminokyselinách), benzyloxykarbonylová skupina a benzylová skupina v benzylesteroch hydrogenolyzované. Chrániace skupiny terc-butylového typu sa odštiepujú kyslo, zatiaľ čo 9-fluorenylmetyloxykarbonylový zvyšok sa odštiepuje pomocou sekundárnych aminov.
Polymémy nosič PS uvádzaný vo všeobecných vzorcoch (V) a (VI) je zosieťovaná polyméma živica so spojovacím reťazcom označeným ako L (linker). Tento linker nesie vhodnú funkčnú skupinu, napríklad polymér, ktorý nesie amín, známy ako Rink-amidová živica, alebo polymér, ktorý obsahuje OH skupiny, známy ako Wangova živica alebo Kaiserova oxímová živica. Alternatívne môžu byť použité iné polymérne nosiče ako je sklo, bavlna alebo celulóza s rôznymi spojovacími reťazcami L. Opísaný spojovací reťazec L je kovalentne pripojený na polymémy nosič a dovoľuje reverzibilný vznik amidickej alebo esterovej väzby so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVa), ktorá zostáva počas ďalších reakcií zlúčeniny Vla stabilná, samozrejme za silne kyslých reakčných podmienok, napríklad reakcií s kyselinou trifluóroctovou, môžu byť skupiny pripojené k linkeru znova uvoľnené. Uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z linkeru môže byť uskutočnené v rôznych štádiách reakčnej schémy.
A. Všeobecný postup kondenzácie chránených aminokyselín všeobecného vzorca (IVa) na pevnom nosiči.
Syntéza sa uskutočnila v reaktoroch s reakčným objemom 15 ml. Každý reaktor sa naplnil s 0,179 g Rink-Amidovej živice (Fmoc-Rink-Amid AM/Nova Biochem, 0,56 mmol/g to znamená 0,1 mmol/reaktor). Na odštiepenie Fmoc chrániacej skupiny zo živice sa do každého reaktora dávkoval 30 % roztok piperidínu v DMF a zmes sa pretrepávala 45 minút. Na záver sa zmes prefíltruje a živica sa trikrát premyje s dimetylformamidom (DMF).
Ku kaplovacej reakcii chránených aminokyselín sa k pripravenej živici nadávkovali 0,5 M roztoky zodpovedajúcich Fmoc-aminokyselín (0,3 mmol v DMF), roztok HOBt (0,33 mmol v DMF) a roztok DIC (0,33 mmol v DMF) a zmes sa miešala 16 hod. pri 35 °C. Na záver sa živica niekoľkokrát premyla s DMF. K analýze sa odlomil kúsok živice a podrobil sa KAISER testu, pričom vo všetkých prípadoch boli testy negatívne. Odštiepenie Fmoc chrániacej skupiny sa uskutočnilo 30 % roztokom piperidínu v DMF.
Pre kapling indolkarboxylovej kyseliny sa nadávkoval 0,1 M roztok zodpovedajúci 4- alebo 5-substituovanej kyseline (0,4 mmol v DMF), 0,5 M roztok DIPEA (0,6 mmol v DMF) a zmes sa pretrepávala 16 hod. pri teplote 40 °C. Na záver sa premyla niekoľkokrát s DMF.
K reakčnej kontrole sa opäť odlomil malý kúsok živice, ktorý sa podrobil KAISER testu.
K odštiepeniu požadovanej látky od pevného nosiča sa živica niekoľkokrát premyla s dichlórmetánom. Na záver sa nadávkoval štiepiaci roztok (50 % dichlórmetánu a 50 % zmesi 95 % kyseliny trifluóroctovej, 2 % vody, 3 % triizopropylsilánu) a zmes sa pretrepávala 1 hod. pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil dosucha. Zvyšok sa vyzrážal éterom a odfiltroval.
Tuhé zvyšky obsahovali požadované produkty väčšinou vo vysokej čistote alebo sa čistili napríklad pomocou vysokotlakovej preparatívnej kvapalinovej chromatografie na reverznej fáze (Eluent A: voda/0,1 %
SK 287116 Β6
TFA, B: acetonitril/0,1 %/TFA). Lyofilizácia vzniknutých frakcií poskytla požadované produkty.
Príprava fyziologicky prijateľných solí zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) schopných tvoriť soli, rovnako ako ich stereoizomérnyh foriem, sa uskutočňuje známym spôsobom. Karboxylové kyseliny tvoria s bázickými činidlami, ako sú hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoholáty, amoniak alebo organické bázy ako napríklad trimetylamin alebo trietylamín, etanolamín alebo trietanolamín alebo s aminokyselinami, ako je lyzín, omitín alebo arginín, stabilné soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo substituované amónne soli. Podobne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré nesú bázické skupiny, tvoria so silnými kyselinami stabilné adičné soli kyselín. Tu sa môžu využiť tak anorganické ako aj organické kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina 4-brómbenzénsulfónová, kyselina cyklohexylamidosulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová alebo kyselina trifluóroctová.
Vynález tiež opisuje liečivá, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu látku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo fyziologicky prijateľnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a/alebo prípadné stereoizoméme formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spoločne s farmakologicky vhodným a fyziologicky prijateľným nosičom, prídavnými látkami a/alebo ďalšími aktívnymi a pomocnými látkami.
Na základe farmakologických vlastností sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na profylaxiu a terapiu všetkých takých ochorení, na ktorých priebeh má vplyv zosilnená aktivita IkB-kinázy. K nim patria napríklad chronické ochorenia pohybového aparátu ako zápalové, imunologické alebo látkovou výmenou vyvolané akútne a chronické artritídy, artropatia, reumatická artritída alebo degeneratívné kĺbové ochorenia, ako je osteoartróza, spondylóza, úbytok chrupaviek po kĺbových traumách alebo po dlhšej kĺbovej nečinnosti po poraneniach menisku alebo jabĺčka, pri pretrhnutých väzoch alebo ochoreniach spojivových tkanív, ako sú kolagenóza a periodontitída, myalgia a poruchy látkovej výmeny kostných tkanív alebo ochorenia, ktoré sú spôsobené zvýšenou expresiou nádorového nekrotického faktora alfa (TNF-α) alebo zvýšenou koncentráciou TNF-α, ako je kachexia, skleróza multiplex, mozgové traumy, Crohnova choroba a črevné vredy alebo ochorenia, ako sú ateroskleróza, stenóza, ulcerácia, Alzheimerova choroba, rozpad svalov, rakovinové ochorenia (potenciovaná cytotoxická terapia), srdcový infarkt, dna, sepsa, septický šok, endotoxický šok, vírové infekcie, ako je chrípka, hepatitída, HIV infekcia, AIDS alebo ochorenia spôsobené adenovírusmi alebo herpesvírusmi, parazitické infekcie, ako je malária alebo lepra, hubová alebo kvasinková infekcia, zápal mozgových blán, chronické zápalové pľúcne ochorenie, ako je chronická bronchitída alebo astma, akútny respiračný stresový syndróm, akútny synovitis, tuberkulóza, psoriáza, diabetes, liečenie akútneho alebo chronického odmietnutia transplantovaných orgánov príjemcom, chronické odmietnutie štepov príjemcom a zápalové ochorenie ciev.
Liečivá podľa tohto vynálezu sa všeobecne podávajú orálne alebo parenterálnou cestou. Je tiež možná rektálna alebo transdermálna aplikácia.
Vynález tiež opisuje spôsob výroby liečiv, ktoré sa vyznačujú tým, že sa aspoň z jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický vhodného a fyziologicky prijateľného nosiča a prípadne ďalších vhodných účinných, prídavných alebo pomocných látok vytvorí vhodná dávková forma.
Vhodné tuhé alebo galenické formy sú napríklad granulát, prášok, dražé, tabletky, (mikro)kapsuly, čapíky, sirupy, šťava, suspenzia, emulzia, kvapky alebo injikovateľné roztoky rovnako ako preparáty s oneskoreným účinkom, pri ktorých príprave sa využívajú zvyčajne pomocné činidlá, spojivá, poťahové činidlá, napučiavace látky, klzné činidlá alebo mazadlá, chuťové látky, sladidlá a rozpúšťadlá. Ako často používané pomocné látky môžeme vymenovať uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktóza, manitol a ďalšie cukry, mastenec, mliečny albumín, želatína, škrob, celulóza a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, ako sú rybí tuk, slnečnicový, podzemnicový alebo sezamový olej, polyetylénglykol a rozpúšťadlá, ako sú sterilná voda a jednoalebo viacsýtne alkoholy ako napríklad glycerín. Výhodne sa farmaceutické preparáty pripravujú v dávkových formách, ktoré v každej jednotke obsahujú známe množstvo všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu. Pri tuhých dávkovacích formách, ako sú tabletky, kapsuly, dražé alebo čapíky, môže dávka obsahovať asi 1 000 mg, výhodne asi 50 mg až 300 mg a pri injikovateľných roztokoch v ampulkách je to až 300 mg, výhodne 10 mg až 100 mg. Pre liečenie dospelých pacientov, s hmotnosťou asi 70 kg, je denná dávka aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu asi 20 mg až 1 000 mg, výhodne asi 100 mg až 500 mg. Podľa podmienok môžu byť vhodné tiež vyššie alebo nižšie denné dávky. Podávanie dennej dávky môže byť uskutočňované pomocou jedinej dávkovacej formy alebo tak, že sa podáva niekoľko menších dávok rozdelených do určitých intervalov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Koncové produkty boli merané pomocou hmotnostnej spektroskopie (FAB-ESI-MS). Teplotné údaje sú uvádzané v stupňoch Celzia, RT označuje laboratórnu teplotu (22 až 26 °C). Použité skratky sú vysvetlené alebo zodpovedajú bežným konvenciám.
Príprava substituovaných indolkarboxylových kyselín
Variant A) 2,3-Difenyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina
Deoxybenzoín (1,96 g, 10 mmol) a 1,52 g 4-hydrazínbenzoovej kyseliny sa roztrepalo a potom spoločne topilo v otvorenej banke pri teplote 160 °C počas 15 minút. K ochladenej tavenine sa pridalo 100 ml kyseliny octovej a 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrievala 3 hod. pod refluxom. Po pridaní vody k ochladenému roztoku sa vylúčil produkt 2,3-difenyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina. Zrazenina sa odsala, premyla vodou a sušila. Surový produkt sa z dôvodu čistenia miešal v horúcom toluéne, odsal a opäť sa sušil. Získala sa 2,3-difenyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina.
Variant B)
2-Pyridín-4-yl- lH-indol-5-karboxylová kyselina
Zmiešalo sa 20 g P2O5 s 12,5 ml kyseliny fosforečnej (H3PO4 85 %), pričom došlo k silnému zahriatiu reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa následne ochladila na 60 °C a pridalo sa 8,9 g (65,84 mmol) 4-propionylpyridínu a 4,20 g (27,60 mmol) 4-hydrazínbenzénovej kyseliny. Potom sa zmes miešala 45 min. pri teplote 145 °C. Reakčná zmes sa vyliala do vody, pričom vypadol žlto sfarbený produkt 2-pyridín-4-yl-lH-indol-5-karboxylová kyselina. Táto zrazenina sa odsala a premyla vodou do neutrálnej reakcie. Takto získaná 2-pyridín-4-yl-lH-indol-5-karboxylová kyselina (kvantitatívny výťažok) sa použila bez ďalšieho čistenia do kondenzácie s aminokyselinovými derivátmi.
Kondenzácia aminokyselinových derivátov so substituovanými indolkarboxylovými kyselinami variant C) Príklad 1 (l-Karbamoyl-3-fenylpropyl)amid kyseliny 2,3-difenyl-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny)
0,16 g (0,5 mmol) 2,3-difenyl-l-indol-5-karboxylová kyselina (pozri variant prípravy A) bol rozpustený v 10 ml suchého dimetylformamidu (DMF) pri laboratórnej teplote a potom sa pridalo 0,11 g (0,5 mmol) L-homofenylalaninamid hydrochloridu, 0,16 g TOTU (0-[(kyano(etoxykarbonyl)-metylidén)amino)-l,1,3,3-tetrametyljurónium-tetrafluórborátu a 0,14 ml (1 mmol) diizopropylamínu. Zmes sa miešala 6 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Organická fáza sa postupne premyla vodou a nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom sušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a odparila sa za zníženého tlaku. Získal sa (l-karbamoyl-3-fenylpropyl)amid kyseliny 2,3-difenyl-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 120 až 125 °C.
Príklad 7:
(1 -Karbamoyl-3 -pyrol-1 -ylpropyljamid 3 -metyl-2-pyridín-4-yl-1 H-indol-5-karboxylové kyseliny
0,13 g (0,5 mmol) 3-metyl-2-pyridín-4-yl-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny (pozri variant prípravy A) bolo rozpustených v 10 ml suchého dimetylformamidu (DMF) pri laboratórnej teplote a potom sa pridalo 0,083 g (0,5 mmol) amidu 4-(l-pyrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomaslovej kyseliny, 0,16 g (0,5 mmol) TOTU (0-[(kyano(etoxykarbonyl)-metylidén)amino)-l,l,3,3-tetrametyl]urónium-tetrafluórborátu a 0,14 ml (1 mmol) etyldiizopropylamínu. Zmes sa miešala 6 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Organická fáza sa postupne premyla vodou, nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší nad MgSO4, prefiltruje sa a odparí za zníženého tlaku. Čistenie sa uskutočňuje pomocou preparatívnej HPLC.
a: 4-(l-Pyrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomaslová kyselina
K roztoku 1,25 g (5,0 mmol) Na-Z-L-2,4-diaminomaslovej kyseliny v 60 ml vody sa pridalo pod argónovou atmosférou 0,66 g (5,0 mmol) 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu, následne 1,7 ml kyseliny octovej a zmes sa miešala 12 h pri 20 °C. Reakčná zmes sa niekoľkokrát extrahovala s etylacetátom, organické fázy sa spojili a sušili síranom sodným a filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil pomocou flash chromatografie na silikagéli (CH2Cl2/CH3OH/CIl3COOH:100/5/l). Po odstránení elučného činidla sa získalo 1,3 g (87 %) 4-(l-pyrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomaslovej kyseliny.
b: Amid 4-(l-pyrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomaslovej kyseliny
4-(l-Pyrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomaslová kyselina (1,2 g, 4,0 mmol) a 0,61 g (4,0 mmol) amónnej soli A-hydroxybenzotriazolu boli rozpustené v 10 ml DMF a pri 0 °C sa pridalo 0,82 g (4,0 mmol) A'./V '-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,68 ml (4,0 mmol) Λ'-etyl-diizopropylamínu a zmes sa miešala 30 min. pri
SK 287116 Β6 °C a 3 h pri 20 °C. Vylúčená močovina sa odsala a filtrát sa odparil do sucha. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli (CH2CI2/CH3OH/CH3COOH: 100/5/1). Výťažok: 0,89 g (74 %).
c: Amid 4-(l-pyrolyl)-L-2-aminomaslovej kyseliny
Amid 4-(l-pyrolyl)-L-2-benzyloxykarbonylaminomaslovej kyseliny (0,80 g, 2,65 mmol) sa rozpustil v 20 ml metanolu a pod inertným plynom sa pridalo 80 mg katalyzátora (10 % Pd-C) a potom sa z dôvodu odstránenia Z-chrániacej skupiny zaviedol vodík. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát odparil za vzniku 0,4 g (90,5 %) amidu 4-(l-pyrolyl)-L-2- aminomaslovej kyseliny.
2. Spôsob výroby, variant D)
Príklad 3:
(l-Karbamoyl-2-fenylsulfanyletyl)amid2-pyridín-4-yl-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny
K 0,20 g (0,84 mmol) 2-pyridín-4-yl-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny sa pridalo 0,21 g (1,07 mmol) 2-amino-3-fenylsulfanylpropiónovej kyseliny v 40 ml DMF a pri 0 °C sa pridalo 0,66 g (1,27 mmol) benzotriazol-1-oxytripyrolydinofosfónium hexafluorofosfátu a 0,37 ml (2,12 mmol) TV-etyl-TV,N’-diizopropylamínu a zmes sa miešala 2 h pri 20 °C. Roztok sa odparil za zníženého tlaku a bol čistený pomocou stredotlakovcj stĺpcovej chromatografie (CH2CI2/CH3OH 9 : 1). Získalo sa 0,19 g (54 %) (l-karbamoyl-2-fenylsulfanyletyl)amidu 2-pyridín-4-yl-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 9:
Amid kyseliny 3-ťenylaminoetyl-2-[(2-pyrid-4-yl-lH-indol-5-karbonyl)amino]propiónovej
a) L-2-Amino-3-fenylaminoetylpropiónová kyselina
54,8 g (0,209 mol) trifenylfosfínu sa suspendovalo v 600 ml acetonitrilu a v dôsledku vylúčenia vlhkosti sa zmes ochladila na -35 až -45 °C. Potom sa pridalo počas 50 min. 36,4 g (0,209 mol) dietylesteru azodikarboxylovej kyseliny. Zmes sa miešala 15 min. pri -35 °C. K tejto zmesi sa prikvapkal roztok 50 g (0,209 mol) .V-benzyloxykarbonyl-L-serín v 500 ml acetonitrilu, pričom teplota nevystúpila nad -35 °C. Potom sa zmes nechala reagovať 12 h pri 5 °C a bola vyhriata na laboratórnu teplotu. Reakčný roztok sa odparil za zníženého tlaku a surový produkt sa čistil pomocou strednotlakovej chromatografie na silikagéli (DCM/AcCN : : 25/1). Po odstránení rozpúšťadla sa získalo 20,8 g (výťažok 45 %) čistého V-benzyloxykarbonyl-L-serín-β-laktónu (pozri tiež Org. Synth. 1991 (70) 1) vo forme jemných ihličiek. Sumárny vzorec ChHhNO4, mol. hm. =221,2, MS (M+H) 222,1.
K 7,3 ml (57,36 mmol) N-etylanilínu v 250 ml acetonitrilu sa pod argónovou atmosférou pridalo 15,5 ml (63,51 mmol) Λ'O-bis(trimetylsilyl)acetamidu a zmes sa miešala 3 h pri 50 °C. Potom pri 20 °C sa pridal roztok získaného laktónu (10,7 g, 48,37 mmol) v 250 ml acetonitrilu a zmes sa 17 h zahrievala do refluxu. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok spracoval s nasýteným roztokom uhličitanu sodného tak, aby hodnota pH nepresiahla 9. Vodná suspenzia sa premyla dietyléterom a potom bola okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6 až 7 a pH bolo potom nastavené na hodnotu 5 pomocou NaH2PO4 pufra. Vodný roztok sa potom niekoľkokrát extrahoval etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla sa získal požadovaný produkt vo výťažku 45 % (7,4 g). Sumárny vzorec C19H22N2O4, mol. hm. = 342,4, MS (M+H) 343,2.
K 75 ml metanolu sa pri -10 °C prikvapkalo 6,5 ml (89,1 mmol) tionylchloridu a zmes sa miešala 30 min. Potom sa v 75 ml metanolu rozpustila L-2-aminoetyl-3-fenylaminopropiónová kyselina (8,6 g, 25,12 mmol), zmes sa potom miešala 30 minút pri -10 °C a ďalšie 3 hod. pri laboratórnej teplote. Po odparení rozpúšťadla bol zvyšok rozpustený v etylacetáte a bol premytý roztokom uhličitanu sodného. Po odparení rozpúšťadla a prečistení pomocou flash chromatografie (n-heptán/etylacetát 7 : 3) sa získalo 4,43 g (50 % výťažok) metylesteru L-2-aminoetyl-3-fenylaminopropiónovej kyseliny. Sumárny vzorec C2oH24N204, mol. hm. = 356,4,
SK 287116 Β6
MS (M+H) 357,3.
Na odstránenie chrániacej skupiny sa rozpustilo 4,4 g (12,35 mmol) Z-chrániaceho derivátu v 500 ml metanolu, pridalo sa 100 mg katalyzátora (10 % Pd(OH)2-C) a k odštiepeniu Z skupiny bol zavedený vodík. Po odfiltrovaní katalyzátora bol filtrát odstránený za zníženého tlaku za vzniku 2,8 g L-2-aminoetyl-3-fenylaminopropiónovej kyseliny (kvantitatívne). Sumárny vzorec C12H18N2O2, mol. hm. = 223,3, MS (M+H) 223,1.
Spôsob výroby, krok b)
0,63 g (2,64 mmol) 2-pyridín-4-yl-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny (vyrobená v Spôsoby výroby, variant B) bolo rozsuspendované v 150 ml DMF a potom sa pridalo 1,01 g (3,08 mmol) TOTU a 0,63 ml (3,71 mmol) etyldiizopropylamínu. Zmes sa miešala 20 min. pri laboratórnej teplote za vzniku číreho roztoku a potom sa pridalo 0,73 g (3,28 mmol) metylesteru (S)-2-amino-3-fenylaminoetylpropiónovej kyseliny podľa bodu a). Po 15 min. miešania bola zmes odparená za zníženého tlaku a metylester titulnej zlúčeniny bol izolovaný pomocou flash chromatografie na silikagéli (DCM : MeOH =19:1). Výťažok: 0,44 g. Sumárny vzorec C26H26N4O3, mol. hm. = 442,2, MS (M+H) 443,3.
0,22 g (0,497 mmol) získaných metylesterov sa rozpustí v 100 ml metanolu, ochladí na 0 °C a potom sa pridá 1,5 g amoniaku. Roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc a nakoniec sa odparí metanol. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na kieselgéh (DCM : MeOH = 19 : 1). Výťažok: 0,096 g (45,2 %). Sumárny vzorec C25H25N5O2, mol. hm. = 427,2, MS (M+H) 428,3.
V nasledujúcej tabuľke 1 boli zlúčeniny pripravené analogicky podľa spôsobu výroby A až D).
Tabuľka 1:
Pr. Štruktúra Sumárny vzorec MS (M+H) Poznámka
1 Χθ- N H, ^>1 2 H M.W. = 473,58 C31H27N3O2 474,2 postup A), postup C)
2 O ^^oxxzz^ NH2 2 H M.W. = 398,46 C24H22N4O2 399,3 postup B), postup C)
3 C s Ó CM) H M.W. =416,50 C23H20N4O2S 417,1 postup A), postup D)
4 9 /s 0 OH CZZ H M.W. = 417,9 C23H19N3O3S 418,1 postup B), postup C)
SK 287116 Β6
Pr. Štruktúra Sumárny vzorec MS (M+H) Poznámka
5 Q /s 0 ch3 0 H )—(\ ,N 0H v ŕ/ H M.W. =431,51 C24H21N3O3S 432,1 postup B), postup C)
6 0 Z 0 ^ CH, NHj M.W. =430,53 C24H22N4O2S 431,2 postup B), postup C)
7 i—0 0 cfa N CF3 OH J 0 CH, NH AJ7 s H M.W. =516,47 C23H22N4O3* c2hf3o2 403,2 postup B), postup C)
8 Q C4C00H % 9 HC ^U/O H M.W. = 475,50 C24H25N5O2* c2h4o2 416,5 postup B), postup C)
9 C ..... Nw Z + -X. f H H M.W. = 427,2 C25H25N5O2 428,3
Farmakologické príklady
ELISA IkB kinázy
Aktivita IkB kinázy bola stanovená pomocou ELISA, pri ktorej sa využíva substrátový peptid, ktorý obsahuje biotín, ktorý má aminokyselinovú sekvenciu proteínu IkB serín 32 až 36, a špecifická poly- alebo monoklonálna protilátka (napr. New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat.: 9240), ktorá sa viaže iba na fosforylovanú formu peptidu LB. Tento komplex bol imobilizovaný na protilátkovej doske (pokrytá Proteínom A) a je detekovaný pomocou konjugátu s proteínom s naviazaným biotínom a HRP (napr. Streptavidín HRP). Aktivita môže byť kvantifikovaná pomocou štandardnej krivky so substrátovým fosfopeptidom.
Uskutočnenie:
Na získanie kinázového komplexu sa nariedilo 10 ml HeLa S3-bunkového extraktu S100 so 40 ml 50 mM HEPES, pH 7,5 a bol 30 minút inkubovaný na 40 % síran amónny a ľad. Vyzrážané pelety boli rozpustené v 5 ml SEC pufra (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-glycerofosfát), potom boli centrifugované pri 20 000 x g počas doby 15 min. a filtrované cez 0,22 pm filter. Vzorka bola nanesená na 320 ml Superose-6 FPLC stĺpec (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden), ktorá bola ekvilibrovaná so SEC pufrom a uskutočňovaná pri rýchlosti toku 2 ml/min. pri 4 °C. Frakcie, ktoré boli získané pri retenčnom čase 670 kDa zodpovedajúcej molekulovej hmotnosti štandardnej látky, boli čistené kvôli aktivácii. Aktivácia bola dosiahnutá 45 min. inkubáciou so 100 nM ΜΕΚΚ1Δ, 250 pM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM ditiotreitolu (DTT), 10 mM 2-glycerofosfátu, 2,5 pM mikrocystinu-LR pri 37 °C. Aktivovaný enzým bol skladovaný pri -80 °C.
Testovaná látka rozpustená v DMSO (2 pl) bola 30 min. preinkubovávaná pri 25 °C so 43 pl aktivovaného enzýmu (1 : 25 nariedené s reakčným pufrom 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 5 mM DDT, 10 mM β-glycerofosfát, 2,5 pM mikrocystín-LR). Potom sa pridalo 5 pl substrátoveho peptidu (biotín-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 pM), zmes bola hodinu inkubovaná a potom bola zastavená so 150 pl 50 mM HEPES pH 7,5, 0,1 % BSA, 50 mM EDTA, protilátka [1 : 200]. 100 pl zastavenej reakčnej zmesi, prípadne série štandardných fosfopeptidových roztokov (Biotín-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2, potom sa preniesla na Proteínovú dosku A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) a 2 hod. sa inkubovala tak, že sa pretriasala. Po 3 premytiach s PBS sa po 30 min. pridalo 100 pl 0,5 pg/ml streptavidinu-HRP(krenová peroxidáza) (nariedené v 50 mM HEPES/0,1 % BSA). Po piatich premytiach s PBS sa pridalo 100 pl TMB-substrátu (Kirkegaard &Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) a vývin farby sa zastavil pomocou prídavku 100 pl 0,18 M kyseliny sírovej. Absorpcia sa merala pri 450 nm. Štandardná krivka sa získala lineárnou regresiou zodpovedajúcich 4-parametrov závislosti dávka-účinok. Pomocou tejto štandardnej krivky bola kvantifikovaná aktivita enzýmu, prípadne jeho inhibícia, vyvolaná pomocou testovanej látky.
Metódy PKA, PKC, CKII cAMP-závislá proteínkináza (PKA), proteínkináza C (PKC) a kazeínkináza II (CK II) boli merané pomocou zodpovedajúceho testovacieho kitu od Upstate Biotechnológie pomocou predpisu výrobcu pri koncentrácii ATP 50 pM. Nasali sa príslušným nasávacím zariadením do multi-screen dosiek s fosfocelulózovým filtrom (Millipore, Fosfocelulosa MS-PH, Kat. MAPHNOB 10). Dosky boli na záver premerané scintilačným počítačom Wallac MicroBeta. Každá doska sa dávkovala so 100 pM testovanej látky.
Každá látka bola testovaná dvojito. Od strednej hodnoty (enzým s a bez látky) sa odčítali stredné hodnoty slepého pokusu a vyjadrili sa %. Výpočet IC50 sa uskutočnil s využitím softvérového balíka GraFit 3.0. Nasledovná tabuľka 2 zobrazuje výsledky.
Tabuľka 2:
Inhibícia kinázy pri koncentrácii látky 100 pM alebo IC50 v pM.
Príklad číslo IkB-kináza IC50 PKA %-inhibície PKC %-inhibície CKII %-inhibície
1 32 n. b. n. b. n.b.
2 0,61 24 15 35
3 0,55 35 39 37
4 0,50 42 33 47
5 1,8 55 8 27
6 4,9 60 58 39
7 3,0 n.b. n.b. 18
9 L0 0 23 0
n. b. = nestanovené

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované indoly vzorca (I) a/alebo stereoizoméma forma zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a/alebo fyziologicky prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je zvyšok všeobecného vzorca (II), (II), v ktorom
    Dje-C(O)-,
    R7 je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka,
    R8 je 1. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je nerozvetvený alebo rozvetvený a jeden alebo dvakrát nezávisle od seba substituovaný s
    1.1. heteroarylom s 5 až 14 členmi v kruhu alebo heterocyklom s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heteroearyl a heterocyklus sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyridínu, pyrazínu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, triazolónov, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré sú substituované s F, -CN, -CF3 alebo -C(O)-O-(Ci-C4)alkylom, 3-hydroxypyrol-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyrimidínu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazinu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, karbolínových a benzoanelovaných derivátov, cyklopenta-, cyklohexa- a cykloheptaanelovaných derivátov týchto heterocyklov,
    1.2 skupinou -O-R10,
    1.3 skupinou -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
    1.4 skupinou -N(R10)2,
    1.5 skupinou vzorca alebo
    1.6 skupinou vzorca — R10 alebo
  2. 2. je charakteristický zvyšok aminokyseliny zo skupiny, ktorá pozostáva z glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, fenylalanínu, tyrozínu, serinu, tryptofánu, treonínu, cysteinu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, histidínu, arginínu, glutámovej kyseliny, asparágovej kyseliny, 2-aminoadipovej kyseliny, 2-aminoizomaslovej kyseliny, 2-aminomaslovej kyseliny, 2,3-diaminopropiónovej kyseliny, 2,4-diaminomaslovej kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karboxylovej kyseliny, l,2,3,4-tetrahydroizochinolm-3-karboxylovej kyseliny, 2-aminopimelovej kyseliny, fenylglycínu, 3-(2-tienyl)-alaninu, 3-(3-tienyl)-alaninu, 2-(2-tienyljglycínu, 2-amino-heptánovej kyseliny, pipekolínovej kyseliny, hydroxylyzinu, sarkozŕnu, TV-metylizoleucínu, 6-A-metyllyzínu, M-metylvalinu, norvalínu, norleucínu, ornitínu, allo-izoleucínu, allo-treonínu, allo-hydroxylyzínu, 4-hydroxyprolinu, 3-hydroxyprolínu, 3-(2-naftyl)alanínu, 3-(l-naftylalanínu), homofenylalanínu, homocysteínu, homocysteínovej kyseliny, homotryptofánu, cysteínovej kyseliny, 3-(2-pyridyl)-ala16
    SK 287116 Β6 nínu, 3-(3-pyridyl)alanínu, 3-(4-pyridyl)-alanínu, 2-amino-3-fenyl-aminopropiónovej kyseliny, 2-amino-3-fenylaminoetylpropiónovej kyseliny, fosfmotricínu, 4-fluórfenylalanínu, 3-fluórfenylalanínu, 2-fluórfenylalanínu, 4-chlórfenylalanínu, 4-nitrofenylalanínu, 4-aminofenylalanínu, citrulínu, cyklohexylalanínu, 5-fluórtryptofánu, 5-metoxytryptofánu, metionín sulfónu, metionín sulfoxidu a -NH-NR10-C(O)N(R10)2, R9je l.R8
    2. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je nerozvetvený alebo rozvetvený a jeden, dvakrát alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný s
    2.1. arylom, kde aryl je zvyšok zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, bifenylylu, antrylu alebo fluorenylu a arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je jeden, dva alebo trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z -(Ci-C8)-alkylovej skupiny, -(CrC8)-alkoxyskupiny, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxylu, hydroxy-(Ci-C4)-alkylovej skupiny takej ako hydroxymetylová alebo 1-hydroxyetylová alebo 2-hydroxyetylová skupina, metyléndioxyskupiny, etyléndioxyskupiny, formylovej skupiny, acetylovej skupiny, kyanoskupiny, hydroxykarbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, -(CrC4)-alkoxykarbonylovej skupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, benzylovej skupiny, benzyloxyskupiny alebo tetrazolylovej skupiny,
    2.2. halogénom,
    2.3. skupinou -CN alebo
    2.4. skupinou -CF3,
  3. 3. aryl, kde aryl je ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako skôr,
    R10 je a) vodík,
    b) alkyl, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov, kde alkyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný s
    1. arylom, kde aryl je definovaný,
    2. heteroarylom, ktorý má 5 až 14-členov v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované,
    3. heterocyklom, ktorý má 5 až 12 členov v kruhu, kde heterocyklus je, ako je definované,
  4. 4. halogénom,
  5. 5. -N(CrC6)n-alkylom, kde n je celé číslo nula, 1 alebo 2 a alkyl je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný s halogénom alebo skupinou -C(O)-OH alebo
  6. 6. skupinou -C(O)-OH,
    c) aryl, kde aryl je definovaný,
    d) heteroaryl, ktorý má 5 až 14 členov v kruhu, kde heteroaryl je definovaný, alebo
    e) heterocyklus, ktorý má 5 až 12 členov v kruhu, kde heterocyklus je definovaný, a v prípade (R10)2, má R10 nezávisle jeden od druhého význam a) až e),
    Z je 1. 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát substituovaný so skupinou -NH2, -OH alebo alkylom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
    2. skupina -C(O)-Rn, kde
    R11 je 1. skupina -O-R10 alebo
    2. skupina -N(R10)2, alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne s dusíkovým atómom a uhlíkovým atómom, na ktoré sú viazané, kruh všeobecného vzorca (Ha) (Ha) vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, pipendínu, piperylénu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, pyrazolínu, imidazolínu, pyrazolidínu, imidazolidínu, oxazolu, tetrazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré sú nesubstituované alebo substituované s F, -CN, -CF3 alebo -C(O)-O-(C!-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónu, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolu, izoxazolov, 2-izoxazolidínu, izoxazolidínu, morfolínu, izotiazolu, tiazolu, izotiazolidínu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazolu, ftalazínu, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, pteridínu, indolu, izochinolínu, tetrahydrochinolínu a tetrahydroizochinolínu, alebo
    R8 a Z tvoria spoločne s uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané, kruh všeobecného vzorca (11c)
    SK 287116 Β6 zo skupiny, ktorá pozostáva z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, piperidínu, pyrazolínu, ftalazínu, piperylénu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, 1,3,4-oxadiazolu, imidazolínu, pyrazolidínu, imidazolidínu, oxazolu, izoxazolu, 2-izoxazolidínu, izoxazolidínu, morfolínu, izotiazolu, tiazolu, izotiazolidínu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazolu, tetrazolu, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, triazolónov, oxadiazolidindiónov, triazolov, ktoré sú nesubstituované alebo substituované s F, -CN, -CF3 alebo -C(O)-O(C1-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, indolu, pteridínu, tetrahydrochinolínu, tetrahydroizochinolínu a izochinolínu, a
    R1, R2 a R4 sú každý atóm vodíka,
    R5 je atóm vodíka a
    R6 je 1. fenyl, jeden alebo dvakrát substituovaný nezávisle od seba s
    1.1 -CN,
    1.2 -CF3,
    1.3 halogénom,
    1.4 -O-R10,
    1.5 -N(R‘°)2,
    1.6-NH-C(O)-R,
    1.7 -S(O)X-R10, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
    1.8 -C(O)-RU alebo
    1.9 -(C,-C4)-alkyl-NH2.
    2. heteroaryl, ktorý má 5 až 14 členov v kruh, pričom heteroaryl je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný substituentmi definovanými skôr pod 1.1 až 1.9 alebo
    3. heterocyklus, ktorý má 5 až 12 členov v kruhu, pričom heterocyklus je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný substituentmi definovanými skôr pod 1.1 až 1.9.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R3 je zvyšok všeobecného vzorca (II), v ktorom
    D je -C(O)-,
    R7 je atóm vodíka,
    Zje -C(O)-OH alebo -C(O)-NH2,
    R8 je 1. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je nerozvetvený alebo rozvetvený a jeden alebo dvakrát nezávisle od seba substituovaný s
    1.1 skupinou -S(O)-R10, kde R10 je definovaný,
    1.2 skupinou -N(R10)2, kde R10 je definovaný,
    1.3 pyrolom, alebo
    2. je charakteristický zvyšok aminokyseliny zo skupiny, pozostávajúcej z histidínu, tryptofánu, serínu, treonínu, cysteínu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, arginínu, glutámovej kyseliny a asparágovej kyseliny,
    R9 j e 1. atóm vodíka,
    2. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkyl je nerozvetvený alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo jeden, dva alebo trikrát nezávisle od seba substituovaný skupinou -C(O)-OH, -OH alebo -C(O)-NH2, alebo
    3. fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný s halogénom alebo alkylom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy,
    R10 je a) atóm vodíka,
    b) alkyl, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný halogénom,
    c) fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo jeden až trikrát nezávisle od seba substituovaný halogénom alebo alkylom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy,
    R1, R2 a R4 sú každý atóm vodíka,
    R5 je atóm vodíka a
    R6 je fenyl alebo pyridín.
    3. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že
    a) zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), kde Pg je vhodná ochranná skupina napr. metylester, amidová skupina alebo hydroxyskupina a Z, R7 a R8 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I), sa nechá v roztoku v prítomnosti bázy alebo prípadne v prítomnosti dehydratačných činidiel reagovať s chloridom kyseliny alebo aktivovaným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (III), kde Dl je skupina -COOH alebo sulfonylhalogénová skupina a R5, R6 a R9 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I), a po odštiepení ochrannej skupiny sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo
    b) zlúčenina všeobecného vzorca (IV)a (IVa), kde R7 a R8 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I) a E je N-amino ochranná skupina, sa pripojí pomocou karboxylovej skupiny prostredníctvom spojovacieho reťazca L k polymémej živici všeobecného vzorca PS za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V), (V), ktorá reaguje po selektívnom odstránení chrániacej skupiny E so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde R5, R6 a R9 sú definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I) v prítomnosti bázy alebo prípadne v prítomnosti dehydratačných činidiel za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (VI),
    SK 287116 Β6 pričom zlúčenina všeobecného vzorca (VI) po odštiepení z nosiča poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo
    c) zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na fyziologicky prijateľnú soľ.
    4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2 spoločne s farmaceutický vhodným a fyziologicky prijateľným nosičom, aditívami a/alebo ďalšími aktívnymi a pomocnými látkami.
    5. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2 na výrobu liečiva na profylaxiu a terapiu ochorení, na ktorých priebeh má vplyv zvýšená aktivita NFkB.
    6. Použitie podľa nároku 5 na liečenie chronických ochorení pohybového aparátu, ako sú zápalové, imunologické alebo metabolické akútne a chronické artritídy, artropatie, reumatoidná artritída alebo degeneratívnych ochorení kĺbov, ako sú osteoartróza, spondylóza, úbytok chrupaviek po kĺbových traumách alebo po dlhšej kĺbovej nečinnosti po poranení menisku alebo poranení jabĺčka alebo pri ruptúre väziva alebo ochoreniach spojivových tkanív, ako sú kolagénoza a periodontitída, myalgia a poruchy metabolizmu kostí, alebo ochorení, spôsobených zvýšenou expresiou nádorového nekrotického faktora alfa (TNFa) alebo zvýšenou koncentráciou TNFa, ako je kachexia, sklerózy multiplex, lebečno-mozgových poranení, Crohnovej choroby a črevných vredov, alebo aterosklerózy, stenóz, ulcerácie, Alzheimerovej choroby, úbytku svalov, karcinomatóznych ochorení (potenciovanie cytotoxických terapií), srdcového infarktu, dny, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, vírusových infekcií, ako je chrípka, hepatitída, HIV infekcie, AIDS, alebo ochorení spôsobených adeno vírusmi alebo herpes vírusmi, parazitických infekcií, ako je malária alebo lepra, hubových alebo kvasinkových infekcií, meningitídy, chronických zápalových pľúcnych ochorení, ako je chronická bronchitída alebo astma, akútneho respiračného stresového syndrómu, akútnej synovitídy, tuberkulózy, psoriázy, diabetu, na terapiu akútneho alebo chronického odmietnutia orgánov príjemcom, chronických porúch štep-versus-hostiteľ a zápalových ochorení ciev.
  7. 7. Spôsob prípravy liečiva, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2 spracuje spoločne s farmaceutický vhodným a fyziologicky prijateľným nosičom a prípadne s ďalšími aktívnymi, prídavnými alebo pomocnými látkami na vhodnú dávkovaciu formu.
SK543-2002A 1999-10-26 2000-10-17 Substituované indoly, spôsob ich prípravy, liečivo, ktoré ich obsahuje, a ich použitie SK287116B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951360A DE19951360A1 (de) 1999-10-26 1999-10-26 Substituierte Indole
PCT/EP2000/010210 WO2001030774A1 (de) 1999-10-26 2000-10-17 Substituierte indole zur modulierung von nfkb-aktivität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5432002A3 SK5432002A3 (en) 2002-11-06
SK287116B6 true SK287116B6 (sk) 2009-12-07

Family

ID=7926798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK543-2002A SK287116B6 (sk) 1999-10-26 2000-10-17 Substituované indoly, spôsob ich prípravy, liečivo, ktoré ich obsahuje, a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20030119820A1 (sk)
EP (1) EP1261601B1 (sk)
JP (1) JP3843012B2 (sk)
KR (1) KR100795709B1 (sk)
CN (1) CN1172929C (sk)
AT (1) ATE437867T1 (sk)
AU (1) AU781553B2 (sk)
BR (1) BR0015026B1 (sk)
CA (1) CA2389165C (sk)
CY (1) CY1110521T1 (sk)
CZ (1) CZ304885B6 (sk)
DE (2) DE19951360A1 (sk)
DK (1) DK1261601T3 (sk)
EE (1) EE05036B1 (sk)
ES (1) ES2329871T3 (sk)
HK (1) HK1049671A1 (sk)
HR (1) HRP20020357B1 (sk)
HU (1) HU229215B1 (sk)
IL (2) IL149272A0 (sk)
ME (1) ME00434B (sk)
MX (1) MXPA02003998A (sk)
NO (1) NO323952B1 (sk)
NZ (1) NZ518587A (sk)
PL (1) PL200115B1 (sk)
PT (1) PT1261601E (sk)
RS (1) RS50424B (sk)
RU (1) RU2255087C2 (sk)
SI (1) SI1261601T1 (sk)
SK (1) SK287116B6 (sk)
TR (1) TR200201144T2 (sk)
WO (1) WO2001030774A1 (sk)
ZA (1) ZA200203204B (sk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
BR0114978A (pt) 2000-10-26 2004-04-20 Tularik Inc Composições e métodos que são úteis no tratamento de condições ou doenças inflamatórias, metabólicas, e proliferativas celulares
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
AU2002319814A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
JP4599501B2 (ja) * 2001-11-07 2010-12-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 多発性骨髄腫および他の癌の処置におけるＩκＢのインヒビターとしてのカルボリン誘導体
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
DE60305446T4 (de) 2002-01-07 2009-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Desazapurine und deren verwendung
EP1513516B1 (en) 2002-06-06 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO(2,3-b) PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1462105A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-29 Procorde GmbH Activation specific inhibitors of NF-kB and method of treating inflammatory processes in cardio-vascular diseases
WO2004092167A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
ES2431314T3 (es) 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
DE602005020263D1 (de) 2004-04-09 2010-05-12 Millennium Pharm Inc Für die behandlung von entzündlichen krankheiten nützliche beta-carboline
US7425580B2 (en) 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
UA99699C2 (ru) 2005-06-30 2012-09-25 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные индолкарбоксамида и фармацевтическая композиция, которая их содержит
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
EP1915378A4 (en) 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
US7592353B2 (en) 2006-06-06 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
DK2119703T3 (da) * 2007-01-15 2013-01-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nyt indolderivat med inhiberende virkning på I-B-kinase.
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20210107137A (ko) 2008-04-21 2021-08-31 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
KR20110031481A (ko) * 2008-07-14 2011-03-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
AU2009298981B2 (en) 2008-10-02 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivative and use thereof
DE102008052943A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
AU2009307580B2 (en) * 2008-10-23 2015-04-23 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Phenanthroindolizidine derivative and NFkB inhibitor containing same as active ingredient
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20110305706A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-15 Scott Thomas Brady Compositions and Methods for Treating a Disease Mediated by Soluble Oligomeric Amyloid Beta
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
RU2013110525A (ru) 2010-08-12 2014-09-20 Санофи Способ получения энантиомерных форм производных 2,3-диаминопропионовой кислоты
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN114432423A (zh) * 2014-09-26 2022-05-06 拉金德拉·萨哈伊·巴特纳格尔 用于治疗疾病和病症的NFkB活性的抑制剂
CA3029281A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
CA3085346A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
FR3107832B1 (fr) * 2020-03-05 2022-04-29 Oreal Compositions et procédés pour les cheveux
US20210236398A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 L'oreal Compositions and methods for hair

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69327536T2 (de) * 1992-10-14 2000-07-06 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
GB9605065D0 (en) * 1996-03-11 1996-05-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1998005637A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-12 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarbonsäuren und acylindoldicarbonsäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der cytosolischen phospholipase a¿2?
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
PT948495E (pt) * 1996-11-19 2004-08-31 Amgen Inc Agentes anti-inflamatorios de pirrolo fundido substituidos em arilo e heteroarilo
NZ503491A (en) * 1997-11-10 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co 2-substituted amino-1,3-benzothiazole derivatives useful as protein tyrosine kinase inhibitors
SK12752000A3 (sk) 1998-02-25 2001-03-12 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
RS50340B (sr) * 1999-06-23 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Supstituisani benzimidazoli
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
RU2006143758A (ru) 2004-05-12 2008-06-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) По существу чистая 2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбонил]-амино}-3-(фенилпиридин-2-иламино)-пропионовая кислота в качестве ингибитора 1кв киназы

Also Published As

Publication number Publication date
ATE437867T1 (de) 2009-08-15
KR100795709B1 (ko) 2008-01-21
RS50424B (sr) 2009-12-31
NO20021808D0 (no) 2002-04-17
ES2329871T3 (es) 2009-12-02
IL149272A0 (en) 2002-11-10
CA2389165A1 (en) 2001-05-03
CZ304885B6 (cs) 2015-01-07
NO323952B1 (no) 2007-07-23
DE19951360A1 (de) 2001-05-03
CZ20021413A3 (cs) 2002-07-17
RU2255087C2 (ru) 2005-06-27
KR20030004302A (ko) 2003-01-14
BR0015026B1 (pt) 2011-11-29
WO2001030774A1 (de) 2001-05-03
CN1379772A (zh) 2002-11-13
JP3843012B2 (ja) 2006-11-08
AU1272801A (en) 2001-05-08
PL200115B1 (pl) 2008-12-31
IL149272A (en) 2007-02-11
JP2003519101A (ja) 2003-06-17
ME00434B (me) 2011-10-10
EE200200217A (et) 2003-06-16
US20040209868A1 (en) 2004-10-21
SK5432002A3 (en) 2002-11-06
ZA200203204B (en) 2002-10-23
EP1261601B1 (de) 2009-07-29
NO20021808L (no) 2002-04-17
EP1261601A1 (de) 2002-12-04
PL354528A1 (en) 2004-01-26
AU781553B2 (en) 2005-05-26
CN1172929C (zh) 2004-10-27
US7342029B2 (en) 2008-03-11
MXPA02003998A (es) 2002-10-23
HRP20020357A2 (en) 2004-02-29
HRP20020357B1 (en) 2010-10-31
DK1261601T3 (da) 2009-11-16
PT1261601E (pt) 2009-10-15
SI1261601T1 (sl) 2009-12-31
US20030119820A1 (en) 2003-06-26
DE50015700D1 (de) 2009-09-10
YU21702A (sh) 2004-11-25
CA2389165C (en) 2010-11-16
HUP0203228A2 (hu) 2003-02-28
HU229215B1 (en) 2013-09-30
HK1049671A1 (en) 2003-05-23
US20050282866A1 (en) 2005-12-22
TR200201144T2 (tr) 2003-02-21
CY1110521T1 (el) 2015-04-29
BR0015026A (pt) 2002-07-16
HUP0203228A3 (en) 2004-01-28
NZ518587A (en) 2004-06-25
EE05036B1 (et) 2008-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3843012B2 (ja) ＮＦκＢ活性を調節するための置換インドール
JP4763949B2 (ja) 置換されたベンゾイミダゾール
US7285560B2 (en) Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IκB kinase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20181017