PL198394B1 - Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL198394B1 PL198394B1 PL346797A PL34679799A PL198394B1 PL 198394 B1 PL198394 B1 PL 198394B1 PL 346797 A PL346797 A PL 346797A PL 34679799 A PL34679799 A PL 34679799A PL 198394 B1 PL198394 B1 PL 198394B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- wdsłuz
- compound
- esstre
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title description 10
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- -1 vinarelin Chemical compound 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1F UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SUJBUFGFNUEIRB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=N1 SUJBUFGFNUEIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFOHZDEBFYQSV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O RUFOHZDEBFYQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HVIYSVPMUJEINS-YSYXNDDBSA-N (2S)-2-amino-3-cyclohexyl-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)propanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NC(C)P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 HVIYSVPMUJEINS-YSYXNDDBSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GBRFVVUXRIXGEZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluoro-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical class FC1=C(F)C(F)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1F GBRFVVUXRIXGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYXQGPQZKJOXJE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methyl-5-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC NYXQGPQZKJOXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZERMARDKTNAXMW-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 ZERMARDKTNAXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHRSDKRVGFKCF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-phenyl-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 WMHRSDKRVGFKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 229940122029 DNA synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000026944 Giovanella Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000003349 alamar blue assay Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004526 exfoliative dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003904 glomerular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFURCICLSTGEJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5-nitrophenyl)formamide Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC=O WMFURCICLSTGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1. Zwiazki pochodne arylosulfonoanilidomocznika o wzorze: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R 3 oznacza, atom wodoru, grup e , lub jest po laczony z Y i atomem azotu, do którego s a przy laczone, tworz ac 5-, 6- lub 7-cz lonowy pier scie n heterocykliczny; R 4 oznacza -OR 11 , gdzie R 11 oznacza (C 1 -C 8 )alkil; Y oznacza atom wodoru lub jest ewentualnie po laczony z R 3 tworz ac 5-, 6- lub 7-cz lonowy pier scie n heterocykliczny, lub jest wybrany z nast epuj acych reszt: PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych arylosulfonoanilidomocznika, posiadających zdolność obniżania poziomu cholesterolu w osoczu i hamowania nieprawidłowej proliferacji komórkowej, i ich zastosowania jako środków farmakologicznie czynnych.
Podstawa wynalazku
Ostatnio opisano szereg arylosulfonoamidów służących do leczenia zaburzeń i stanów chorobowych wynikających z nieprawidłowej proliferacji komórkowej i z podwyższonych poziomów cholesterolu w osoczu. Patrz np. publikacje PCT: WO 97/30677 i WO 98/05315.
Najczęstszą spośród chorób wywodzących się z nieprawidłowej proliferacji komórkowej jest rak; ta nazwa ogólna obejmuje szeroki przedział złośliwych stanów komórkowych charakteryzujących się niekontrolowanym wzrostem, brakiem różnicowania i zdolnością dokonywania inwazji lokalnych tkanek oraz zdolnością do przerzutów. Te złośliwe stany nowotworowe dotykają, w różnym stopniu, wszystkich tkanek i organów ciała. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat opracowano wiele środków terapeutycznych do leczenia różnego typu raków. Najpowszechniejszymi rodzajami środków przeciwrakowych są: czynniki alkilujące DNA (np. cyklofosfamid, ifosfamid), antymetabolity (np. antagonista folanu metotreksat, i antagonista pirymidyny 5-fluorouracyl), substancje hamujące formowanie mikrotubul (np. winkrystyna, winblastyna, paklitaksel), interkalatory DNA (np. doksorubicyna, daunomycyna, cisplatyna) i środki do leczenia hormonalnego (np. tamoksifen, flutamid). Idealny lek przeciwnowotworowy powinien selektywnie niszczyć komórki rakowe wykazując szeroki indeks terapeutyczny w odniesieniu do jego toksyczności względem komórek niezłośliwych. Powinien także utrzymywać swoją efektywność wobec komórek złośliwych nawet przy dłuższym jego stosowaniu. Niestety, żaden spośród aktualnie stosowanych chemioterapeutyków nie posiada takiego idealnego profilu działania. Większość z nich posiada bardzo wąskie wskaźniki terapeutyczne i, praktycznie w każdym przypadku, komórki poddane działaniu nieco niższych niż subletalne stężeń środka chemioterapeutycznego nabywają oporności względem tego środka, i dosyć często oporności krzyżowej wobec kilku innych środków przeciwnowotworowych.
Generalnie uważa się że łuszczyca, powszechna przewlekła choroba skóry, charakteryzująca się występowaniem suchych łusek i płytek, jest skutkiem nieprawidłowej proliferacji komórkowej. Przyczyną choroby jest nadmierna proliferacja (hiperproliferacja) naskórka i niepełne różnicowanie keratynocytów. Łuszczyca często pojawia się na głowie, łokciach, kolanach, plecach, pośladkach, paznokciach, brwiach i w rejonach genitaliów, w różnym stopniu zaawansowania od stanu łagodnego do całkowitego wycieńczenia organizmu, prowadząc w efekcie do artropatii łuszczycowej, łuszczycy krostkowej, złuszczającego zapalenia skóry. Nie istnieje terapeutyczna metoda wyleczenia łuszczycy. Łagodne przypadki leczy się często podając miejscowo kortykosteroidy, lecz w poważniejszych przypadkach stosuje się leczenie środkami przeciwproliferacyjnymi, takimi jak antymetabolit metotreksat, inhibitor syntezy DNA - hydroksymocznik i substancją hamującą formowanie się mikrotubul kolchicyną.
Do innych chorób związanych z nieprawidłowo wysoką proliferacją komórkową należą restenoza naczyniowa, w której uczestniczą komórki mięśni gładkich naczyń, chorobowe stany zapalne, w których biorą udział komórki śródbłonka, komórki zapalne i komórki kłębuszkowate, zawał serca przebiegający z udziałem komórek mięśnia sercowego, zapalenie kłębuszków nerkowych z zaangażowaniem komórek nerki, odrzucenie przeszczepu, w których uczestniczą komórki śródbłonka, choroby zakaźne takie jak infekcja HIV i malaria, w których uczestniczą pewne komórki układu odpornościowego i/lub inne zakażone komórki, itp. Przedmiotowe kompozycje i związki można także stosować do selektywnej regulacji proliferacji czynników zakaźnych i pasożytniczych jako takich (np. bakterii, świdrowców, grzybów itp.).
Zgodnie z tym, jednym z celów niniejszego wynalazku jest opracowanie związków, które bezpośrednio lub pośrednio są toksyczne dla aktywnie dzielących się komórek i przydatne są w leczeniu raka, infekcji wirusowych i bakteryjnych, restenozy naczyniowej, chorób zapalnych, chorób autoimmunologicznych i łuszczycy.
Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest wytworzenie kompozycji terapeutycznych do leczenia opisanych tutaj stanów chorobowych.
Dodatkowe cele, cechy charakterystyczne i zalety staną się oczywiste dla znawców dziedziny w świetle opisu i zastrzeżeń patentowych.
PL 198 394 B1
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki typu arylosulfonoanilidów, jak również i kompozycje dotyczące nowych arylosulfonoanilido-moczników i ich zastosowanie jako środków farmakologicznie czynnych. Związki i kompozycje znajdują zastosowanie jako środki farmakologiczne w leczeniu stanów chorobowych, szczególnie hypercholesterolemii, miażdżycy tętnic, raka, infekcji bakteryjnych i łuszczycy, lub jako związki wiodące przy opracowywaniu takich środków.
Przedmiotem wynalazku są związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika o wzorze I:
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym OH
R3 oznacza atom wodoru, grupę x , lub jest połączony z Y i atomem azotu, do którego są przyłączone, tworząc 5-, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny;
r4 oznacza -Or11, gdzte r11 oznacza (C1-C8)alkil;
Y oznacza atom wodoru lub jest ewentualnie połączony z r3 tworząc 5-, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny, lub jest wybrany z następujących reszt:
Szczególnym wykonaniem związków są związki o powyższym wzorze (I), w którym Y oznacza atom wodoru.
Innym szczególnym wykonaniem związków są związki o powyższym wzorze (I), w którym Y połączony jest z r3 i atomem azotu, do którego jest przyłączony tworząc 5- lub 6-członowy heterocykl.
PL 198 394 B1
W jeszcze innej grupie korzystnych wykonań, Y oznacza fenetyl lub furylometyl. Szczególnie korzystnym przedstawicielem w tej grupie wykonań jest 2-furfurylometyl.
W jeszcze innej grupie korzystnych wykonań, Y połączony jest z R3 i atomem azotu, z którym są one związane, tworząc pierścień heterocykliczny, korzystnie monocykliczny i pięcio- lub sześcioczłonowy. Pierścień heterocykliczny utworzony z Y, N i r3 może być podstawiony lub niepodstawiony. Przykładami takich pierścieni są 3-aminopirazol, 3-amino-1,2,4-triazol i 4-morfolina. Szczególnie korzystne są pierścienie 3-amino-1,2,4-triazolowy i 3-aminopirazolowy.
Korzystnie, r3 oznacza atom wodoru lub jest połączony z Y, tworząc pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny.
W korzystnych wykonaniach, R4 jest przyłączony w pozycji para względem grupy sulfonamidowej (i orto w stosunku do mocznika). Szczególnie korzystne są te wykonania, w których r4 oznacza, atom wodoru (C1-C3)alkoksyl.
Pewne kombinacje powyższych korzystnych wykonań są szczególnie korzystne. W pierwszej grupie korzystnych wykonań są to związki o wzorze:
W tej grupie wykonań, r4 oznacza (CrC3)alkoksyl, korzystniej metoksyl lub etoksyl. Y oznacza korzystnie wodór lub pierścień heterocykliczny, najkorzystniej wodór.
W innej grupie korzystnych wykonań są związki o wzorze:
W tej grupie wykonań r4 jest taki sam jak opisano dla wzoru la. Korzystnie, r3 i Y połączone tworzą podstawiony lub niepodstawiony pierścień heterocykliczny. Korzystnymi grupami dla pierścienia wyznaczonego przez R3, Y i atom azotu, do którego są one przyłączone, są 3-amino-pirazol, 3-amino-1,2,4-triazol i 4-morfolina.
Szczególne indywidualne związki według wynalazku są przedstawione poniższymi wzorami.
PL 198 394 B1
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o powyżej opisanym wzorze ogólnym I wykorzystuje się do leczenia takich chorób jak rak, infekcje bakteryjne, łuszczyca, hypercholesterolemia, miażdżyca tętnic, zapalenie trzustki i hyperlipoproteinemia. Skrótowo, według wynalazku pacjentowi podaje się skuteczny preparat jednej lub więcej przedstawianych kompozycji.
Zatem przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne, zawierające związek o wzorze I określony powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja według wynalazku może także zawierać ponadto czynnik antyproliferacyjny wybrany z grupy obejmującej cyklofosfamid, metotreksat, adriamycynę, cisplatynę, daunomycynę, winkrystynę, winblastynę, winarelbinę, paclitaksel, docetaksel, tamoksyfen, flutamid, hydroksymocznik i ich mieszaniny.
Kompozycja według wynalazku może także zawierać ponadto substancję wybraną z grupy obejmującej czynniki hypocholesterolemiczne i hypolipemiczne.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób u ssaka w drodze terapii lub diagnozy.
PL 198 394 B1
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze l określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania wystąpienia stanu chorobowego charakteryzującego się nieprawidłowo wysoką zawartością cząstek lipoproteiny o niskiej gęstości lub cholesterolu we krwi, lub nieprawidłowo wysokim poziomem proliferacji komórkowej.
Stanem chorobowym może być rak lub schorzenia rakowate.
Stanem chorobowym może być zakażenie mikroorganizmem.
Proliferacyjnym stanem chorobowym może być łuszczyca.
Proliferacyjnym stanem chorobowym może być restenoza naczyniowa (nawrót zwężenia).
Stanem chorobowym może być hiperchoresterolemia lub inny stan chorobowy związany z nieprawidłowo wysokimi poziomami cholesterolu lub lipoprotein.
Zgodnie z wynalazkiem może być wytwarzana kompozycja do podawania doustnego.
Zgodnie z wynalazkiem może być wytwarzana kompozycja do podawania dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub do dwunastnicy.
Szczegółowy opis wynalazku
Definicje
Termin „alkil, pojedynczo lub jako część innego podstawnika, oznacza, jeśli nie podano inaczej, rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub cykliczny, lub ich kombinację, który może być całkowicie nasycony, mono- lub polinienasycony i obejmuje di- i wielorodniki, oraz posiada wskazaną liczbę atomów węgla (tj. C1-C8 oznacza jeden do ośmiu atomów węgla). Przykładami nasyconych rodników węglowodorowych są takie grupy jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, izobutyl, sec-butyl, cykloheksyl, (cykloheksylo)metyl, cyklopropylometyl, ich homologi i izomery, na przykład, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, itp. Przez termin „alkil, jeśli nie zaznaczono inaczej, rozumie się także takie pochodne alkilu, które określono bardziej szczegółowo poniżej jako „cykloalkil.
Stosowany tu termin „heterocykl odnosi się do dowolnego pierścienia posiadającego co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu. Rozumie się, że termin ten obejmuje grupy heterocykloalkilowe, heteroarylowe i inne pierścienie zawierające jeden lub więcej heteroatomów i ewentualnie jedno lub więcej wiązań nienasyconych (typowo, wiązanie podwójne). Oprócz przykładów podanych powyżej przy omawianiu grup heterocykloalkilowych i heteroarylowych termin „heterocykl obejmuje 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirazolil, 1,2,3,4-tetrazolil i 1,2,3-triazolil. Tak jak w przypadku grup heteroarylowych, grupy heterocykliczne mogą być przyłączone do reszty cząsteczki poprzez albo atom węgla lub heteroatom pierścienia.
Każdy z powyższych terminów („alkil i „heterocykl) obejmuje zarówno podstawione jak i niepodstawione formy wskazanego rodnika. Korzystne podstawniki dla każdego typu rodnika podano poniżej.
Podstawnikami rodników alkilowych i heteroalkilowych mogą być rozmaite grupy wybrane spośród takich grup jak: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R, -SR', -fluorowiec, -SiR'RR', -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R, -OC(O)NR'R, -NRC(O)R', -NRC(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R, -CN i -NO2 w ilości od zera do (2N+1), gdzie N oznacza całkowitą liczbę atomów węgla w danym rodniku. R', R i R', każdy niezależnie oznacza wodór, niepodstawiony(C1-C4)alkil i heteroalkil, niepodstawiony aryl, aryl podstawiony 1-3 atomami fluorowca, niepodstawione grupy alkilową, alkoksylową lub tioalkoksylową, lub grupy arylo(C1-C4)alkilowe. Gdy R' i R przyłączone są do tego samego atomu azotu, to w połączeniu z nim mogą tworzyć 5-, 6- lub 7-członowy pierścień. Np. rozumie się, że ugrupowanie -NR'R obejmuje 1-pirolidynyl i 4-morfolinyl.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje sole związków czynnych, które wytwarza się ze względnie nietoksycznych kwasów lub zasad, w zależności od konkretnych podstawników znajdujących się w opisywanych tutaj związkach. Gdy związki według niniejszego wynalazku zawierają relatywnie kwaśne grupy funkcyjne, wytwarza się sole addycyjne z zasadami, łącząc obojętną formę takich związków z wystarczającą ilością żądanej zasady, użytej bezpośrednio lub w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami jest sól sodowa, potasowa, wapniowa, amonowa, sól z aminą organiczną lub sól magnezowa, lub sól podobna. Gdy związki według niniejszego wynalazku zawierają relatywnie zasadowe grupy funkcyjne wytwarza się sole addycyjne z kwasami, łącząc obojętną formę takich związków z wystarczającą ilością żądanego kwasu, użytego bezpośrednio lub w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami są sole wywodzące się
PL 198 394 B1 z kwasów nieorganicznych takich jak chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, węglowy, monowodorowęglowy, fosforowy, monowodorofosforowy, diwodorofosforowy, siarkowy, monowodorosiarkowy, jodowodorowy lub fosforowy itp., jak również sole wywodzące się z relatywnie nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, izomasłowy, szczawiowy, maleinowy, malonowy, benzoesowy, bursztynowy, suberynowy (korkowy), fumarowy, migdałowy, ftalowy, benzenosulfonowy, p-tolilosulfonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy, itp. Solami takimi są również sole aminokwasów, takie jak arginiany itp., i sole kwasów organicznych, takich jak kwas glukuronowy lub galaktouronowy, itp. (patrz np. Berge, S.M., i in., „Pharmaceutical Science, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Pewne specyficzne związki według niniejszego wynalazku zawierają grupy funkcyjne zarówno zasadowe jak i kwasowe, co umożliwia przekształcenie związków w sole addycyjne z zasadami lub kwasami.
Obojętne formy związków można regenerować, działając na sól zasadą lub kwasem i wyodrębniając związek macierzysty w sposób typowy. Macierzysta forma związku różni się od różnych form soli pewnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, lecz pod innym względem sole są równoważne macierzystej formie związku z punktu widzenia celów niniejszego wynalazku.
Oprócz form soli, związki według wynalazku mogą być stosowane w formie proleku. Prolekami opisanych tutaj związków są takie związki, które łatwo ulegają przemianom chemicznym w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem związku o wzorze I. Ponadto, proleki można przekształcać w związki według niniejszego wynalazku metodami chemicznymi lub biochemicznymi w warunkach środowiska (in vivo). Przykładowo, proleki można powoli przekształcać w związki niniejszego wynalazku umieszczając je w zbiorniczku plastra przezskórnego wraz z odpowiednim enzymem.
Pewne związki według niniejszego wynalazku mogą występować w formach niesolwatowanych jak również w formach solwatowanych, w tym również w formach uwodnionych. Na ogół, formy solwatowane są równoważne formom niesolwatowanym i wchodzą w zakres niniejszego wynalazku. Pewne związki według niniejszego wynalazku mogą występować w wielu formach krystalicznych lub bezpostaciowych. Generalnie, wszystkie formy fizyczne są równoważne do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem i wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Pewne związki według niniejszego wynalazku zawierają asymetryczne atomy węgla (centra optyczne) lub wiązania podwójne; racematy, diastereomery, izomery geometryczne i poszczególne izomery wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Związki według niniejszego wynalazku mogą także zawierać nienaturalne proporcje izotopów atomów na jednym lub większej ilości atomów, z których te związki są zbudowane. Przykładowo, związki mogą być znaczone izotopami radioaktywnymi takimi jak np. tryt (3h), jod-125 (125I) lub węgiel-14 (14c). Wszystkie odmiany izotopowe związków według niniejszego wynalazku, radioaktywne lub nie, wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Dane ogólne
Opisane w dalszej części związki są pokrewne do związków podanych w publikacjach PCT: WO 97/30677 i WO 98/05315, i do związków podanych w zgłoszeniach USA Nr 08/917025 (złożonego 22 sierpnia 1997) i Nr 60/090681 (złożonego 25 czerwca 1998). Dokładniej, w opisanych obecnie związkach do arylosulfonamidobenzenu przyłączone są ugrupowania mocznika lub podstawionego mocznika.
Synteza
Związki według niniejszego wynalazku wytwarza się stosując pewne związki pośrednie i metody opisane w dokumentach WO 97/30677 i WO 98/05315, W jednej grupie wykonań, arylosulfonamidoaniliny wytwarza się jak opisano, i następnie anilinową grupę aminową acyluje się typowymi metodami odpowiednią pochodną izocyjanianową. Np. 2-metoksy-5-pentafluorofenylosulfonamidoanilinę może poddać reakcji z izocyjanianem (np. izocyjanianoooctanem etylu, izocyjanianem potasu, itp.) z wytworzeniem związków według niniejszego wynalazku (patrz. przykłady 5 i 6). W podobny sposób, wychodząc z odpowiedniej pochodnej aniliny, wytwarza się inne związki. Ogólny schemat wytwarzania moczników z zastosowaniem izocyjanianów podano na schemacie 1.
PL 198 394 B1
Jak pokazano na schemacie 1, arylosulfonamidoanilinę i zadaje się izocyjanianem w obecności zasady z wytworzeniem moczników ii według niniejszego wynalazku. Użyte zasady działają jako wychwytywacz kwasu i typowo są nimi trzeciorzędowe zasady aminowe takie jak trietyloamina, dietyloizopropyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna itp.
Alternatywnie, aniliny takie jak 2-metoksy-5-pentafluoro-fenylosulfonamidoanilinę poddaje się reakcji z trifosgenem i odpowiednią aminą w obecności wychwytywacza kwasu z wytworzeniem moczników według niniejszego wynalazku (patrz przykłady 7 i 8). To podejście syntetyczne zilustrowano na schemacie 2.
Jeszcze inne metody wytwarzania podano na schemacie 3. Metody przedstawione na tym schemacie typowo stosuje się gdy grupa Ar nie odpowiada warunkom syntezy mocznika. Zgodnie z tym, w reakcji odpowiedniej pochodnej nitroaniliny v z izocyjanianem uzyskuje się związek vi. Redukcję grupy nitrowej występującej w związku vi przeprowadza się przez uwodornienie z palladem na węglu aktywnym jako katalizatorem lub stosując chlorek cyny i HCl. Tak wytworzone aniliny vii można sulfonylować odpowiednim chlorkiem arylosulfonylu (ArSO2Cl) w obecności zasady wychwytującej kwas.
Schemat 3
PL 198 394 B1
Związki stosowane jako materiały wyjściowe w niniejszym wynalazku można uzyskać ze źródeł handlowych lub, alternatywnie, można je łatwo zsyntetyzować według standardowych procedur dobrze znanych specjalistom w dziedzinie.
Pewne ze związków o wzorze I mogą występować jako stereoizomery i wynalazek obejmuje wszystkie aktywne stereoizomeryczne formy tych związków. W przypadku izomerów optycznie czynnych, związki takie można otrzymać wychodząc z odpowiednich optycznie czynnych prekursorów, stosując procedury opisane powyżej lub rozdzielając mieszaniny racemiczne. Rozdział prowadzi się stosując różne techniki, takie jak chromatografia, wielokrotna krystalizacja otrzymanych ze związku soli asymetrycznych, lub wytwarzanie pochodnych; techniki te są dobrze znane typowym fachowcom w dziedzinie.
Związki według wynalazku można znakować izotopowe różnymi sposobami. Przykładowo, związki mogą zawierać radioaktywne izotopy takie jak np. 3H (tryt) i 14C (węgiel-14). Podobnie, związki mogą być korzystnie połączone, kowalencyjnie lub niekowalencyjnie, bezpośrednio lub poprzez grupę łączącą (linker), z szeroką grupą innych różnorodnych związków, które mogą być prolekami lub działać jako nośniki, znaczniki, substancje pomocnicze, koaktywatory, stabilizatory, itp. Takie znakowane i połączone związki są objęte niniejszym wynalazkiem.
Analiza związków
Wykazano, że reprezentatywne związki i kompozycje posiadają aktywność farmakologiczną w badaniach in vitro, np. posiadają zdolność specyficznego modulowania fizjologii komórkowej i zmniejszają patologię lub stanowią metodę profilaktyki lub ją poprawiają.
Pewne korzystne związki i kompozycje posiadają zdolność specyficznego regulowania ekspresji genu receptora LDL. Związki można badać in vitro na zdolność zwiększania ekspresji genu receptora LDL, stosując analizę western-blot np. tak jak opisano w pracy Tam i in. (J. Biol. Chem. 1991, 266, 16764). Modele zwierzęce do badania efektów hypocholesterolemicznych są znane w dziedzinie. Patrz np. Spady i in., J. Clin. Invest. 1988, 81, 300, Evans i in., J. Lipid Res. 1994, 35, 1634 i Lin i in., J. Med. Chem. 1995, 38, 277.
Pewne korzystne związki i kompozycje wykazują specyficzną toksyczność względem różnych typów komórek. Pewne związki i kompozycje według niniejszego wynalazku przejawiają efekty cytotoksyczne oddziaływując z tubuliną komórkową. W przypadku pewnych korzystnych związków i kompozycji według niniejszego wynalazku oddziaływanie to jest kowalencyjne i nieodwracalne. Inne związki wiążą się niekowalencyjnie. Związki i kompozycje można badać in vitro pod kątem zdolności hamowania wzrostu komórki, np. tak jak opisano w pracy Ahmeda i in., J. Immunol. Methods 1994, 170, 211. Modele zwierzęce do badania efektów antyproliferacyjnych związków są także znane w dziedzinie. Np. związki można badać pod kątem ich zdolności do hamowania wzrostu ludzkich guzów wszczepionych myszom z brakiem odporności, stosując metodologię podobną do opisanej przez Rygaarda i Povlsena, Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1969, 77, 758, i Giovanella i Fogh, Adv. Cancer Res. 1985, 44, 69. Przygotowanie preparatów i podawanie związków oraz kompozycji farmaceutycznych.
Przedstawiane związki i kompozycje mogą być wykorzystane w metodzie leczenia choroby lub profilaktyki, do spowolnienia i/lub zmniejszenia wzrostu guzów, zwiększania ekspresji genu receptora LDL w komórce, lub obniżenia stężenia cholesterolu we krwi gospodarza, eitp. Metody te generalnie polegają na dostarczaniu do komórki lub podawaniu gospodarzowi skutecznej ilości przedstawianych związków lub farmaceutycznie dopuszczalnych kompozycji.
Kompozycje i związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać dowolnym skutecznym sposobem jak doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. Na ogół, związki podaje się w dawkach z przedziału od około 2 mg aż do około 2000 mg dziennie, chociaż wystąpią konieczne zmiany dawkowania zależnie od leczonej choroby, pacjenta i sposobu podawania. Korzystnymi dawkami przy podawaniu doustnym lub dożylnym są dawki z zakresu od około 0,05 mg/ kg do około 20 mg/ kg, korzystniej z zakresu od około 0,05 mg/kg do około 2 mg/kg, najkorzystniej z zakresu od około 0,05 mg/kg do około 0,2 mg na kg masy ciała dziennie.
Przedmiotowe związki można stosować zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem takim jak sterylna solanka lub inne medium, woda, żelatyna, olej, itp. z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji. Kompozycje i/lub związki można podawać oddzielnie lub w połączeniu z dowolnym dogodnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem, itp., i podawania można dokonywać jednorazowo lub w dawkach wielokrotnych. Przydatnymi nośnikami są nośniki stałe, półstałe lub środowisko ciekłe, w tym woda i nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne.
PL 198 394 B1
Przedmiotowe związki można stosować w formie proleku, który może być metabolicznie przekształcony w przedmiotowy związek przez biorcę gospodarza. Wiele różnorodnych preparatów będących prolekami znanych jest w dziedzinie.
Kompozycje sporządza się w dowolnej dogodnej postaci, takiej jak tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, pastylki, twarde cukierki, proszki, spreje, kremy, czopki, itd. Kompozycje, w farmaceutycznie dopuszczalnych dawkach jednostkowych lub w dużych porcjach, można umieszczać w najrozmaitszych pojemnikach. Np. dawki jednostkowe mogą być zawarte w różnych pojemniczkach, w tym w kapsułkach, pigułkach, itd.
Kompozycje można korzystnie łączyć i/lub stosować wraz z innymi terapeutycznymi lub profilaktycznymi środkami hypocholesterolemicznymi lub antyproliferacyjnymu, różnymi od przedmiotowych związków. W wielu przypadkach, podawanie w połączeniu z przedmiotowymi kompozycjami zwiększa efektywność tych środków. Przykładami czynników antyproliferacyjnych są cyklofosfamid, metotreksat, adriamycyna, cisplatin, daunomycyna winkrystyna, winblastyna, winarelbina, paklitaksel, docetaksel, tamoksyfenn, flutamid, hydroksymocznik i ich mieszaniny. Przykładami czynników hypocholesterolemicznych i/lub hypolipemicznych są: sekwestranty kwasów żółciowych takie jak czwartorzędowe aminy (np. cholestyramina i kolestipol); kwas nikotynowy i jego pochodne; inhibitory reduktazy HMG-CoA takie jak mewastatyna, prawastatyna, i simwastatyna; gemfibrozil i inne kwasy fibrowe takie jak klofibrat, fenofibrat, benzafibrat i cipofibrat; probukol; raloksyfen i jego pochodne; oraz ich mieszaniny.
Związki i kompozycje znajdują także zastosowanie w rozmaitych badaniach in vitro i in vivo, w tym w badaniach diagnostycznych. Przykładowo, różne allotypowe procesy ekspresji genu receptora LDL można różnicować w czułych badaniach z wykorzystaniem przedmiotowych związków i kompozycji, lub ich zestawów. W pewnych badaniach i w badaniach rozkładu in vivo, pożądane jest użycie znaczonych wersji przedmiotowych związków i kompozycji, np. w badaniach podstawienia radioligandem.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku są przedmiotowe związki i kompozycje zawierające dający się wykrywać znacznik, który może być znacznikiem spektroskopowym (np. fluorescencyjnym), radioaktywnym, itd.
Następujący przykłady podane są jako ilustracja wynalazku, i nie stanowią jego ograniczenia.
P r z y k ł a d y
Widma 1H-NMR zarejestrowano na spektrometrze NMR Varian Gemini 400 MHz. Istotne piki uszeregowano w porządku: multipletowość (s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; br s, szeroki singlet), stała(e) sprzężenia w hercach i liczba protonów. Widma masowe wykonano techniką jonizacji elektronowej (El) i zarejestrowano na spektrometrze masowym Hewlett Packard 5989A. Wyniki spektrometrii masowej wyrażono jako stosunek masy do ładunku, a następnie (w nawiasach) podano względną zawartość dla każdego jonu.
W przykładach 1-4 podano syntezę pewnych przydatnych związków pośrednich. W pozostałych przykładach podano sposób wytwarzania pentafluorofenylosulfonamidobenzenomoczników. Znawcy dziedziny zauważą, że podobne schematy reakcji można zastosować do wytwarzania odpowiednich pochodnych 2,3,4,5-tetrafluorofenylosulfonamidobenzenu, 3,4,5-trimetoksyfenylosulfonamidobenzenu i 3-metoksy-4,5-metylenodioksyfenylosulfonamidobenzenu. Otrzymanie wyjściowych anilin dla każdej z powyższych serii przeprowadza się redukując odpowiednie związki sulfonoanilidowe zawierające grupę nitrową, podobnie do procesu opisanego w przykładzie 3. Nitrozwiązki otrzymuje się w reakcji odpowiednich chlorków arylosulfonylowych (opisanych w zgłoszeniach USA Nr 08/917025 i 08/896827) z odpowiednimi nitroanilinami (znanymi z literatury chemicznej).
P r z y k ł a d 1
Przykład ten ilustruje wytwarzanie związku pośredniego 4-metoksy-3-nitroaniliny.
PL 198 394 B1
Do 1M roztworu 3-nitro-4-fluoroaniliny (16,7 g, 107 mmoli, z firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) w bezwodnym metanolu dodano w temperaturze otoczenia metanolan sodu (23,1 g, 428 mmoli) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 21 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i wkroplono 12M roztwór HCl (13,4 ml), a następnie wodę (250 ml). Surową mieszaninę ekstrahowano trzy razy Et2O (200 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (300 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 17,5 g (97%) produktu w postaci ciemno brunatnego ciała stałego, które użyto bez dalszego oczyszczania, 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,09 (d, J=9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J=9, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 5,2 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2
Przykład ten ilustruje syntezę związku pośredniego 2-nitro-4-pentafluorofenylosulfonamidoanizolu.
Do 0,4 M roztworu 4-metoksy-3-nitroaniliny (17,5 g, 104 mmoli, wytworzonej w przykładzie 1) w bezwodnym metanolu wkroplono chlorek pentafluorofenylosulfonylu (7,7 ml, 52 mmoli, z firmy Aldrich Chemical Co.) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (10-30% EtOAc w heksanie) otrzymując 18,1 g (87%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego osadu, temp. topn. 95-97°C.
1H NMR (400 MHz, CDCL) δ 7,64 (d, J=2,7Hz, 1H),7,51 (dd, J=9, 2,7Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,0Hz, 1H) 3,95 3H). MS (El): m/z 817 2M+Na-2H) 398 M+ 397 ^, M-H).
P r z y k ł a d 3
Przykład ten ilustruje wytwarzanie związku pośredniego 2-metoksy-5-pentafluorofenylosulfonamidoaniliny.
Do 0,15 M roztworu 2-nitro-4-pentafluorofenylosulfonamidoanizolu (18,1 g, 45,5 mmoli, wytworzonego w przykładzie 2) w 100% bezwodnym etanolu dodano 10% Pd/C (4,84 g, 4,55 mmoli). Przez roztwór przepuszczano przez 1 min strumień gazowego wodoru i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru. Surową mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę Celitu i warstwę na sączku przemyto etanolem (500 ml). Przesącz i przemywki połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,5 g (99%) produktu jako białawy osad, który użyto bez dalszego oczyszczania, temp. topn. 142-143°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,64 (s, 1H), 6,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J=2,1 Hz, 1H). 6,3 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,88 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H). MS (EI): m/z 369 (100, M+H).
PL 198 394 B1
P r z y k ł a d 4
Przykład ten ilustruje wytwarzanie związku pośredniego 3-metyloamino-4-metoksy-1-pentafluorofenylosulfonamidobenzenu.
Do 0,5 M roztworu 2-formamido-4-nitroanizolu (745 mg, 3,8 mmoli) w dioksanie dodano borowodorek sodu (722 mg, 19 mmoli), a następnie wkroplono lodowaty kwas octowy (1,09 ml, 19 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 minut, następnie ochłodzono do 0°C i reakcję przerwano dodając powoli MeOH. Następnie dodano nadmiar MeOH i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2-metyloamino-4-nitroanizol. Surowy produkt rozpuszczono w bezwodnym MeOH (20 ml) i dodano Pd/C (795 mg, 0,76 mmoli) po czym przez roztwór przepuszczano strumień gazowego wodoru przez 1 minutę. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 1,5 godziny pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i warstwę na sączku przemyto MeOH (40 ml). Do połączonego przesączu i przemywek dodano chlorek pentafluorofenylsulfonylu (282 ml, 0,26 mmoli). Po mieszaniu przez 30 min mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (10-25% EtOAc w heksanie), otrzymując 153 mg (21% dla trzech etapów) tytułowego związku w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 6,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,3 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,18 (bs, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,6 (d, J=3 Hz, 3H). MS(EI): m/z 785 (35, 2M+Na-2H), 382 (20, M-), 381 (100, M-H).
P r z y k ł a d 5
Cyjanian potasu (36 mg, 0,45 mmoli) rozpuszczony w dejonizowanej wodzie (0,75 ml) dodano do związku 3 (150 mg, 0,41 mmola) rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym (3 ml). Nieklarowną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody dejonizowanej (50 ml) i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym NaHCO3 i nasyconą solanką. Roztwór wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane białe ciało stałe krystalizowano z gorącego octanu etylu/ heksanów, otrzymując związek 5 (75 mg, 45%) jako biały krystaliczny osad, temp. topn. 226°C. 1H NMR (CD3CN): δ 8,73 (bs, 1H); 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,39 (bs, 1H); 6,92-6,91 (m, 3H); 5,14 (bs, 2H); 3,83 (s, 3H), MS(ESI): m/z 410,0 (M-H).
Sól potasową związku 5 wytworzono zawieszając 5 w wodzie dejonizowanej i dodając 1,0 równoważnika 1N KOH(aq). Mieszaninę wytrząsano do całkowitego rozpuszczenia, a następnie liofilizowano do sucha; temp. topn. >250°C.
1H NMR (D2O): δ 7,12 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,76 (dd, J= 2,7, 8,8 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H).
PL 198 394 B1
P r z y k ł a d 6
Izocyjanianooctan etylu (17 ml, 0,15 mmoli) dodano do związku 3 (50 mg, 0,13 mmoli) rozpuszczonego w chloroformie (1,5 ml). Nieklarowną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę; w tym czasie mieszanina reakcyjna uległa zestaleniu. Dodano aceton (2 ml) i izocyjanianooctan etylu (50 ml, 0,45 mmoli) i jednorodną teraz mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C. Po 1,5 godzinie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość bezpośrednio oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 40% do 60% octan etylu/heksany). Frakcje zawierające żądany produkt zatężono i pozostałość krystalizowano z gorącego octanu etylu/heksanów, otrzymując związek 6 (45 mg, 67%) w postaci białego krystalicznego osadu, temp. topn. 164-170°C.
1H NMR (CD3CN): δ 8,28 (bs, 1H); 7,92 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,45 (bs, 1H); 6,92 (d, J= 8,7 Hz, 1H); 6,80 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H); 5,85 (bt, J=5,2 Hz, 1H); 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2H); 3,86 (d, J=5,8 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3H). MS(ESI): m/z 496,0 (M-H).
P r z y k ł a d 7
W 25 ml okrągłodennej kolbie umieszczono 204 mg (0,55 mmoli) związku 3 i 2,0 ml suchego THF. Mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia osadu i następnie kolbę ochłodzono do 0°C w łaźni z wodą i lodem. Do mieszaniny dodano stały trifosgen (54 mg, 0,18 mmoli) w ciągu 2 minut i mieszaninę mieszano dodatkowo przez pięć minut. Następnie wkroplono 154 μΙ (112 mg, 1,11 mmoli) trietyloaminy (mieszanina staje się nieklarowna o białej barwie). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. Po ponownym oziębieniu do 0°C wkroplono roztwór 46 mg (0,55 mmoli) 3-aminopirazolu w 2,0 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez trzy godziny.
Surową mieszaninę wylano do 5 ml 1N roztworu HCl ekstrahowano trzykrotnie po 20 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białawy osad. Oczyszczono go metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (1:3, octan etylu:heksany). Uzyskany biały osad krystalizowano z octanu etylu i heksanów, otrzymując 172 mg (65%) białych kryształów, temp. topn. 140-144°C. MS(ESI): m/z 476,0 (M-H).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (s, 3H); 5,36 (d, J=1,2 Hz, 1H); 6,51 (s, 2H); 6,90 (dd, J1=6,6 Hz, J2=1,7 Hz, 1H); 7,05 (d, J=6,6 Hz, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,92 (d, J=1,7 Hz); 9,53 (s, 1H); 11,01 (s, 1H). ESMS (M-H) teoretycznie 476,0; obserwowano 476,0.
Analiza: obliczono dla wzoru C^H^FsN^S: C 42,77, H 2,53, N 14,67; znaleziono: C 43,05, H 2,48, N 14,47.
PL 198 394 B1
P r z y k ł a d 8
W 25 ml kolbie okrągłodennej umieszczono 206 mg (0,56 mmoli) związku 3 i 2,0 ml suchego THF. Mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia osadu i następnie kolbę ochłodzono do 0°C w łaźni z wodą i lodem. Do mieszaniny dodano stały trifosgen (55 mg, 0,19 mmola) w ciągu dwóch minut i mieszaninę mieszano dodatkowo przez pięć minut. Następnie wkroplono 78 ul (57 mg, 1,12 mmola) trietyloaminy (mieszanina staje się nieklarowna o białej barwie). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. Po ponownym oziębieniu do 0°C wkroplono roztwór 55 mg (0,56 mmola) 2-furfuryloaminy w 2,0 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez dwie godziny.
Surową mieszaninę wylano do 5 ml 1N roztworu HCl i ekstrahowano trzykrotnie po 20 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując klarowny olej. Olej ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1 octan etylu : heksany). Uzyskany biały osad roztarto w metanolu i odsączono, otrzymując 234 mg (85%) związku 8 w postaci białego proszku, temp. topn. 208°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,77 (s, 3H); 4,23 (d, J=4,2 Hz, 2H); 6,23 (d, 7=2,3 Hz, 1H); 6,38 (dd, J1=2,3 Hz, J2=1,4 Hz, 1 H); 6,68 (dd, J1=5,4 Hz, J2=2,0 Hz, 1H); 6,88 (d, J=6,6 Hz, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,57 (t, J=0,6 Hz, l H); 7,87 (d,J=1,9 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,75 (s, 1H). MS (ESI): 490,0 (M-H).
Analiza: obliczono dla wzoru C19H14F5N3O5S: C 46,44, H 2,87, N 8,55; znaleziono: C 46,64, H 2,89, N 8,52.
P r z y k ł a d 9
Przykład ten ilustruje alternatywną syntezę związku 5.
9.1. Formylowanie 2-metoksy-5-nitroaniliny
W temperaturze 0°C w ciągu 15 minut wkroplono kwas mrówkowy (45 ml 98%, 1,2 mola) do bezwodnika octowego (100 ml, 1,05 mola). Mieszaninę ogrzewano do 45-50°C przez 30 minut, następnie ochłodzono do 0°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano bezwodny THF (100 ml). 2-Metoksy-5-nitroanilinę (63 g, 375 mmoli, z TCI America) rozpuszczono w bezwodnym THF (200 ml) i dodano z dodatkowego wkraplacza w ciągu 30 minut. Podczas dodawania od razu zanikało pomarańczowo/czerwone zabarwienie substancji wyjściowej i powoli wytrącał się jasnożółty osad. Wkraplacz przepłukano 50 ml bezwodnego THF. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut. Jasnożółty osad odsączono. Następnie przesącz zatężono, zadano eterem i osad ponownie odsączono. Po wysuszeniu pod silnie zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 70,4 g (96%) formamidu 9.2.
1H NMR (CD3COCD3): δ 9,34 (bs, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,03 (dd.J=2,8, 9,1 Hz, 1H); 7,26 (d, J=9,1 Hz, 1H); 4,07 (s, 3H). MS (ESI): m/z 197,1 (MH+), 219,1 (MNa+), 337(2[MNa+]-H).
PL 198 394 B1
9.2. Redukcja związku 9.2
W 500 ml kolbie trójszyjnej umieszczono 10 g formamidu 9.2 i 1 g katalizatora 3% Pd na węglu. Mieszaninę zawieszono w 100 ml MeOH, i umieszczono w atmosferze wodoru (balon ciśnieniowy). Po energicznym mieszaniu przez 4 godziny metodą TLC wykazano całkowite przereagowanie substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostałość przemyto trzykrotnie 100 ml gorącego acetonu aby zapewnić całkowite rozpuszczenie produktu. Przesącz zatężono, roztarto z acetonem i produkt odsączono. Po wysuszeniu pod silnie zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 7,51 g (88%) aniliny 9.3.
1H NMR (CD3COCD3): δ 8,72 (bs, 1H); 8,39 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 6,73 (d, J=8 Hz, 1H); 7,26 (dd, J=2,8 H^ 1H); 4,28 (bs, 2H); 3,73 (s, 3H), MS (ESI): m/z 167,1 (MH+ 189,1 (MNa+).
9.3 Sulfonylowanie związku 9.3
Anilinę 9.3 (44,6 g, 268 mmoli) i 2,6-lutydynę (32,8 ml, 282 mmoli) rozpuszczono w 800 ml acetonu (anilina ulega tylko częściowemu rozpuszczeniu). We wkraplaczu umieszczono C6F5SO2Cl (41,8 ml, 282 mmoli) i dodawano chlorek sulfonylu przez 15 minut. Podczas dodawania substancja wyjściowa rozpuszczała się i powstawał nowy osad (chlorowodorek 2,6-lutydyny). Po 30 minutach chlorowodorek 2,6-lutydyny odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak wytworzone brunatne oleiste ciało stałe roztarto z CH2Ch i oddzielono osad. Drugi rzut produktu otrzymano powtarzając zatężanie, rozcieranie i sączenie. Po wysuszeniu pod silnie zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 95,5 g (90%) sulfonamidu 9.4 w postaci jasnożółtego osadu.
1H NMR (CD3COCD3): δ 9,55 (bs, 1H); 9,01 (bs, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,17 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,06 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H); 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). MS (ESI): m/z 395,0(M-H), 812,9 (2[M-H]+Na).
9.4. Usunięcie grupy formylowej ze związku 9.4
Do absolutnego etanolu (360 ml) dodano ostrożnie chlorek acetylu (18,8 ml, 265 mmoli). Mieszanina silnie ogrzała się (~ 60°C). Po pozostawieniu etanolowego roztworu HCl do oziębienia do temperatury pokojowej dodano zawiesinę sulfonamidu 9.4 (95,4 g, 241 mmoli) w 360 ml absolutnego etanolu. Dodatkową porcję 280 ml absolutnego etanolu użyto do przemycia i przeniesienia całej substancji wyjściowej do mieszaniny reakcyjnej. Cały osad stały uległ rozpuszczeniu w ciągu 2,5 godziny.
PL 198 394 B1
Po 20 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do całkowitej objętości ok. 100 ml. Biały osad odsączono, następnie przemyto kolejno etanolem i heksanami. Przesącz ponownie zatężono, osad zebrano i przemyto. Po wysuszeniu pod silnie zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 103,6 g (95%) sulfonamidu 9.5 (jako chlorowodorek solwatowany jedną cząsteczką etanolu) w postaci drobnych białych kryształów.
1H NMR(CD3OD): δ 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,15-7,21 (m, 2H); 4,85 (bs, 5H); 3,94 (s, 3H); 3,60 (q, J=7,0 H^ 2H); 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 369,0 (MH+).
9.5. Przekształcenie związku 9.5 w związek 5
Cyjanian potasu (1,72 g, 21 mmoli) rozpuszczono w wodzie dejonizowanej (7 ml) i roztwór dodano w temperaturze 0°C do sulfonamidu 9.5 (7,13 g, 19,4 mmoli) rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym (70 ml) i wodzie (10 ml). Nieklarowną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody dejonizowanej (300 ml) i odsączono biały osad. Po wysuszeniu w strumieniu powietrza, produkt rozpuszczono w gorącym EtOAc (400 ml) i roztwór ogrzano do temperatury wrzenia. Octan etylu oddestylowywano z kolby do wystąpienia lekkiego zmętnienia roztworu. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a następnie umieszczono w lodówce na 16 godzin. Białe kryształy odsączono, przemyto heksanami i wysuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,33 g związku 5. (Analiza metodą NMR wskazuje, że kryształy te zawierają ~20% wagowych octanu etylu mimo suszenia pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Dodatkowe ilości związku 5 można odzyskać zatężając ług macierzysty i powtarzając proces krystalizacji.
1H NMR (CD3OD): 6 7,82 (s, 1H); 6,88 (s, 2H); 7,39 (bs, 1H); 3,85 (s, 3H). MS (ESI): m/z 410,0 (M-H).
9.6. Wytwarzanie soli sodowej związku 5
Związek 5 (1,0 g, 2,41 mmoli) zawieszono w wodzie dejonizowanej (10 ml). Roztwór wodorotlenku sodu (2,51 M, 1,0 ml, 2,5 mmoli) wkroplono z energicznym mieszaniem. Następnie wkroplono dodatkowy roztwór NaOH aż do uzyskania pH środowiska -10,5 i rozpuszczenia całego osadu. Roztwór wodny soli sodowej związku 5 przesączono w celu usunięcia niewielkiej ilości nierozpuszczonego materiału. Następnie roztwór wysycono NaCl. Po 10 minutach osad soli sodowej związku 5 oddzielono i przemyto nasyconą solanką. Zebrany osad suszono w strumieniu powietrza przez 5 minut, następnie dodano aceton w celu rozpuszczenia soli sodowej związku 5. Roztwór przesączono (oddzielając nadmiar NaCl) i pozostałość przemyto acetonem. Roztwór acetonowy przesączono po raz drugi i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w gorącym acetonie i dodano heksany aż do uzyskania widocznego lekkiego zmętnienia roztworu. Po oziębieniu wykrystalizował tytułowy związek. Osad oddzielono, przemyto heksanami i suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,73 g (70%) soli sodowej związku 5 w postaci białych kryształów.
1H NMR (D2O): δ 7,14 (d, J=2,6 Hz, 1H); 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,74 (dd, J=2,5, 8,7 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H). MS (ESI): m/z 410,0 (M-H).
PL 198 394 B1
P r z y k ł a d 10
Badanie czynności biologicznej
Zdolność testowanych związki do hamowania wzrostu komórek guza w hodowli badano na komórkach HeLa pochodzących z ludzkiego gruczolakoraka macicy otrzymanego z American Typ Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). Komórki hodowano w zwykły sposób. Testowane związki dawkowano trzykrotnie w stężeniach z przedziału od 5 nM do 50 μΜ, i obliczano szybkość wzrostu komórkowego po zebraniu komórek po 72 godzinach poddawania działaniu związków, oraz mierzono ich metaboliczną aktywność za pomocą testu Alamar Blue (Biosource International, Camarillo, CA). Stopień aktywności metabolicznej w hodowli jest proporcjonalny do liczby żywych komórek. Patrz, Ahmed i in., J. Immunol. Methods 1994, 170, 211. Zmiany szybkości wzrostu komórek poddanych działaniu testowanych związków normalizowano do wzrostu komórek nie poddanych działaniu związków i sporządzano wykres zależności znormalizowanego wzrostu komórkowego od stężenia związku. Wyznaczano stężenie, przy którym występowało całkowite zahamowanie wzrostu (TGI). Podobnie badano związki na hamowanie wzrostu komórkowego stosując komórki MCF-7/ADR.
T a b e l a 1
Arylosulfonoanilidomoczniki
| ί 00 F | 0 CH 3 KA har H | |||
| Związek | R | HeLa TGI | MCF-7/ ADR TGI | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 5 | Λ nh2 | +++ | +++ | |
| 6 | Λ N H | 'CO2Et | + | + |
| 7 | +++ | +++ | ||
| H2N | ||||
| 8 | Λ H | +++ | +++ | |
| 9 | ++ | ++ | ||
| 10 | X. N γ OH H 0h | ++ | ++ | |
| 11 | X N H | conh2 | + | + |
| .OH | ||||
| 12 | y X N H | x/0H | + | + |
PL 198 394 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 12 | .-OH H | + | + |
| 13 | ^A 0'1 H | ++ | ++ |
| 14 | A N OH H | ++ | + |
| 15 | \,.OH | + | + |
| 16 | H | ++ | + |
| 17 | A A Ao / N N H | + | + |
| 18 | Ά-Ν aa h2n n | +++ | +++ |
| 19 | HN'A λ A * N N H | +++ | +++ |
| 20 | A A -N N N H | ++ | ++ |
| 21 | A N v xCH3 H 3 | ++ | + |
+++:TGI < 5;++: TGI 5 do 40; +: TGI > 40 (μΜ)
Claims (20)
1. Związki pochodneealosulfonoaailidomocznikaa wzoroe:
PL 198 394 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
R2 3 4 oznacza, atom wodoru, grupę X , lub jest połączony z Y i atomem azotu, do którego są przyłączone, tworząc 5-, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny;
r4 oznacza -or11, gdzto r11 oznacza (C1-C8)alkil;
Y oznacza atom wodoru lub jest ewentualnie połączony z r3 tworząc 5-, 6- lub 7-członowy pierścień heterocykliczny, lub jest wybrany z następujących reszt:
2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Y połączony jest z r3 i atomem azotu, do którego jest przyłączony tworząc 5- lub 6-członowy heterocykl.
4. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem:
5. Związekweeługgastrz.
p rzeeutawienyweorem:
PL 198 394 B1
6. Związek według zastrz. 1 ,przedstawionywzorem:
CO2Et
F
7. Związedwedłsg zastrz. 1, przedstawienyweerem:
F
8. Wwiąedk wdSłuz asstra. 1, predSstswinyy wenrdm:
F
F
F
9. Zastonsweniezwiązeu onikrdlonydzw zestrzedediashl ds8 d swetwerzesialedk d sledzed yis lub enpwbidznyin wystzpidyin stsyg hhwrwbwwdzw hhnrnktdryegjzhdzw się yidprnwiSłwww wysnką enwnrtwśhiz zezstdk lipnprntdiyy n yiskidj zęstnśzi lub zhnldstdrnlg ed krwi, lub yidprnwiSłnwn wysnkim pneinmdm prnlifdrszji kwmórkwwdj.
10. Wnstwswwnyid wdSłuz enstro. 9, w którym stsydm zhwrwbwwym jdst rsk lub szhwrodyin rnkwwntd.
11. Wnstwswwnyid wdSłuz esstre. 9, w którym prnlifdrszyjyym stsydm zhwrwbwwym jdst esksedyid mikrwwrznyiemdm.
12. Wnstwswwnyid wdSłuz esstre. 9, w którym prnlifdrszyjyym stsydm zhnrobnwym jdst łusezeyzs.
13. Wsstwswwsyid wdSłuz esstre. 9, w którym prnlifdrszyjyym stsydm zhwrwbwwym jdst rdstdynes yszeyyinws (yswrót ewęedyis).
14. Zantonoweniewedługzentrz. 9 , w któó/m stanam choronbwem jekth ipprchhrekteιkrlemialug iyyy stsy zhnrnbnwy ewizesyy e yidprswiSłnwn wysnkimi pneinmsmi zhnldstdrnlu lub lipnprntdiy.
15. Wsstnsnwsyid wdSłuz esstre. 9, Sn wytwsresyis knmpneyzji Sn pnSswsyis Snustydzn.
16. Wsstnsnwsyid wdSłuz esstre. 9, Sn wyhwsresyis knmpneyzji Sn pnSswsyis Snżylyid, Snmięśyinwn, pnSskóryid lub Sn Swuysstyizy.
17. KomppnecjafarmaszktyyzoaιZ namiennatym. że zewiekazwiązekokreklonyw zentrzedek yiszh 1 Sn 8 i fsrmszdutyzeyid Snpusezeslyy ynśyik.
18. Komppnecjawedługzentrz.1 7,z nnmliennntymi. że zewiekappnaSto czenyik antyyrc>lifekar zyjyy wybrsyy e zrupy nbdjmujzzdj zyklnfnsfsmiS, mdtntrdksst, sSrismyzyyę, zisplstyyę, Ssuynmyzyyę, wiykrystyyę, wiyblsstyyę, wiysrdlbiyę, pszlitsksdl, Snzdtsksdl, tsmnksyfdy, flutsmiS, hySrnksymnzeyik i izh midsesyiyy.
19. Komppnecjawedługzentrz. U, znnmiennntym. że zewieka ppnasto sugstancjęweyraną e zrupy nbdjmujzzdj zeyyyiki hypnzhnldstdrnldmizeyd i hypnlipdmizeyd.
20. ZantosowzniazwiązOu okreklonadzw zentrzedekiash1 ds8 d s wetwerzenialeku d s ledzek yis lub prnfilsktyki zhnrób u sssks w SrnSed tdrspii lub Siszyney.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10088898P | 1998-09-23 | 1998-09-23 | |
| PCT/US1999/022013 WO2000017159A1 (en) | 1998-09-23 | 1999-09-21 | Arylsulfonanilide ureas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346797A1 PL346797A1 (en) | 2002-02-25 |
| PL198394B1 true PL198394B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=22282047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346797A PL198394B1 (pl) | 1998-09-23 | 1999-09-21 | Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6214880B1 (pl) |
| EP (1) | EP1115701B1 (pl) |
| JP (1) | JP3926983B2 (pl) |
| KR (1) | KR100642184B1 (pl) |
| CN (1) | CN100335461C (pl) |
| AT (1) | ATE240940T1 (pl) |
| AU (1) | AU747663B2 (pl) |
| BR (1) | BR9913903A (pl) |
| CA (1) | CA2343204C (pl) |
| CZ (1) | CZ2001934A3 (pl) |
| DE (1) | DE69908156T2 (pl) |
| DK (1) | DK1115701T3 (pl) |
| EA (1) | EA003924B1 (pl) |
| ES (1) | ES2194547T3 (pl) |
| HK (1) | HK1038913A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0103884A3 (pl) |
| IL (2) | IL142066A0 (pl) |
| NO (1) | NO20011453L (pl) |
| NZ (1) | NZ510435A (pl) |
| PL (1) | PL198394B1 (pl) |
| PT (1) | PT1115701E (pl) |
| SK (1) | SK284757B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000017159A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200102033B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9508644D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Exxon Chemical Patents Inc | Fuel compositions |
| DK1115701T3 (da) * | 1998-09-23 | 2003-06-23 | Tularik Inc | Arylsulfonanilidurinstoffer |
| US6316503B1 (en) * | 1999-03-15 | 2001-11-13 | Tularik Inc. | LXR modulators |
| AU775305B2 (en) * | 1999-07-29 | 2004-07-29 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound |
| AR031098A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina |
| US6664259B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| UY26627A1 (es) * | 2000-03-24 | 2001-09-28 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptores de il-8 |
| WO2002020463A2 (en) * | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Tularik Inc. | Fxr modulators |
| US6822001B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| DE60237512D1 (de) | 2001-02-28 | 2010-10-14 | Univ Temple | N-(aryl)-2-arylethensulfonamide und ihre therapeutischen anwendungen |
| AUPR738301A0 (en) * | 2001-08-30 | 2001-09-20 | Starpharma Limited | Chemotherapeutic agents |
| CA2474702A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Tularik Inc | Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds |
| ES2314212T3 (es) * | 2002-01-30 | 2009-03-16 | Amgen Inc. | Compuestos arilsulfonamidobencilicos. |
| WO2003072063A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders |
| TW200418812A (en) * | 2002-10-29 | 2004-10-01 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 receptor antagonists |
| AU2004264354A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Amgen Inc. | Arylsulfonamidobenzylic compounds |
| US20050124664A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-06-09 | Eric Sartori | Urea thiadiazole inhibitors of plasminogen activator inhibior-1 |
| US20050154455A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| US20050261762A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to prevent or inhibit restenosis |
| US20060062822A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| US20070027530A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Intraluminal device, catheter assembly, and method of use thereof |
| FI20055498A0 (fi) * | 2005-09-16 | 2005-09-16 | Biotie Therapies Corp | Sulfonamidijohdannaisia |
| US20070067020A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-22 | Medtronic Vasular, Inc. | Intraluminal stent, delivery system, and a method of treating a vascular condition |
| US8097626B2 (en) * | 2006-04-21 | 2012-01-17 | Glaxosmithkline Llc | IL-8 receptor antagonists |
| NZ572069A (en) * | 2006-04-21 | 2011-09-30 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONIST N-[4-chloro-2-hydroxy-3-(3-piperidinylsulfonyl)-phenyl]-N'-(3-fluoro-2-methylphenyl)urea |
| EP2094268A2 (en) * | 2006-05-26 | 2009-09-02 | Bayer HealthCare, LLC | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
| AR061571A1 (es) * | 2006-06-23 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un |
| WO2009088549A2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-07-16 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of inhibiting bacterial virulence and compounds relating thereto |
| WO2010123591A2 (en) * | 2009-01-09 | 2010-10-28 | The Uab Research Foundation | Small molecule inhibitors of nads, namnat, and nmnat |
| KR101779268B1 (ko) * | 2012-11-21 | 2017-09-18 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 비페놀계 화합물을 사용한 기록 재료 |
| US9444712B2 (en) | 2012-11-21 | 2016-09-13 | Cisco Technology, Inc. | Bandwidth on-demand services in multiple layer networks |
| JPWO2017170826A1 (ja) * | 2016-03-30 | 2019-02-14 | 味の素株式会社 | グルカゴン様ペプチド−１受容体作用増強活性を有する化合物 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1955207A (en) | 1931-09-16 | 1934-04-17 | Ig Farbenindustrie Ag | Mothproofing agent |
| DE622494C (de) | 1932-01-03 | 1935-11-29 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Mono- bzw. Polynitropolysulfonen und deren Reduktionsprodukten |
| US2358365A (en) | 1940-08-03 | 1944-09-19 | Parke Davis & Co | Sulphonamide derivatives and process for obtaining the same |
| US2402623A (en) | 1943-06-24 | 1946-06-25 | Rohm & Haas | Nu-nitroaryl haloarylsulphonamides |
| CH362688A (de) | 1957-09-10 | 1962-06-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Arylsulfonarylamiden |
| GB938890A (en) | 1961-02-03 | 1963-10-09 | Boots Pure Drug Co Ltd | New fungicidal compositions and compounds |
| CH504416A (de) | 1966-12-05 | 1971-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen |
| GB1242057A (en) | 1968-07-04 | 1971-08-11 | Ici Ltd | Derivatives of 4-hydroxytetrafluoropyridine and the use thereof as plant growth regulators |
| NL174644C (nl) | 1970-04-13 | 1984-07-16 | Minnesota Mining & Mfg | Werkwijze ter bereiding van een herbicide verbinding; tevens werkwijze voor de bereiding van een preparaat met herbicide werking. |
| FR2456731A1 (fr) * | 1979-05-16 | 1980-12-12 | Choay Sa | Nouveaux derives substitues d'ary |
| DE3623184A1 (de) | 1986-07-10 | 1988-01-14 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur herstellung von n-fluorsulfonamiden |
| US4883914A (en) | 1987-08-17 | 1989-11-28 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds useful as herbicidal agents |
| DE3804990A1 (de) | 1988-02-18 | 1989-08-31 | Basf Ag | Herbizid wirksame, heterocyclisch substituierte sulfonamide |
| DE3905075A1 (de) | 1989-02-18 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2645537B1 (fr) | 1989-04-05 | 1994-03-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2665440B1 (fr) | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5189211A (en) | 1990-08-01 | 1993-02-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
| ATE167473T1 (de) * | 1990-08-20 | 1998-07-15 | Eisai Co Ltd | Sulfonamid-derivate |
| US5780483A (en) * | 1995-02-17 | 1998-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| WO1997030677A2 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Tularik, Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs |
| US6482860B1 (en) * | 1996-07-19 | 2002-11-19 | Tularik Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs |
| AU1208999A (en) | 1997-11-10 | 1999-05-31 | Array Biopharma, Inc. | Compounds which inhibit tryptase activity |
| US6268387B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-07-31 | Warner-Lambert Company | Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis |
| DK1115701T3 (da) * | 1998-09-23 | 2003-06-23 | Tularik Inc | Arylsulfonanilidurinstoffer |
| AU775305B2 (en) * | 1999-07-29 | 2004-07-29 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound |
-
1999
- 1999-09-21 DK DK99969408T patent/DK1115701T3/da active
- 1999-09-21 CA CA002343204A patent/CA2343204C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-21 JP JP2000574069A patent/JP3926983B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-21 AU AU60580/99A patent/AU747663B2/en not_active Ceased
- 1999-09-21 SK SK400-2001A patent/SK284757B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 US US09/399,907 patent/US6214880B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-21 NZ NZ510435A patent/NZ510435A/xx unknown
- 1999-09-21 EA EA200100376A patent/EA003924B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 AT AT99969408T patent/ATE240940T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 EP EP99969408A patent/EP1115701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-21 IL IL14206699A patent/IL142066A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-21 PL PL346797A patent/PL198394B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 WO PCT/US1999/022013 patent/WO2000017159A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-21 KR KR1020017003646A patent/KR100642184B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 HU HU0103884A patent/HUP0103884A3/hu unknown
- 1999-09-21 ZA ZA200102033A patent/ZA200102033B/en unknown
- 1999-09-21 CZ CZ2001934A patent/CZ2001934A3/cs unknown
- 1999-09-21 DE DE69908156T patent/DE69908156T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-21 ES ES99969408T patent/ES2194547T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-21 PT PT99969408T patent/PT1115701E/pt unknown
- 1999-09-21 CN CNB99811233XA patent/CN100335461C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-21 BR BR9913903-0A patent/BR9913903A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-21 US US09/792,669 patent/US6583165B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-18 IL IL142066A patent/IL142066A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 NO NO20011453A patent/NO20011453L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-17 HK HK02100388A patent/HK1038913A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-11 US US10/387,217 patent/US7060718B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198394B1 (pl) | Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| DK170771B1 (da) | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat | |
| JP5426560B2 (ja) | 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 | |
| FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| WO2008109154A1 (en) | Chemokine receptor modulators | |
| AU2003285211B8 (en) | Pyrazine-based tubulin inhibitors | |
| JPH07504654A (ja) | オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体 | |
| CA2415683C (en) | Indoloquinazolinones | |
| KR20080091134A (ko) | 술린닥의 유도체,이의 용도 및 제조방법 | |
| RU2195452C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| WO2010020663A1 (en) | New (poly)aminoalkylaminoalkylamide, alkyl-urea, or alkyl-sulfonamide derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents | |
| WO2004058713A1 (en) | Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions | |
| RU2195451C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| PL190249B1 (pl) | Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie | |
| EP2744786A1 (en) | Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer | |
| EP2890677B1 (en) | N-acylhydrazone derivatives for selective t cell inhibitor and anti-lymphoid malignancy drug | |
| CZ287985B6 (cs) | Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu | |
| EP1285911A2 (en) | Arylsulfonanilide ureas | |
| EP0957905A1 (en) | Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives | |
| MXPA01002717A (es) | Ureas de arilsulfonanilida | |
| CN107176930B (zh) | 2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-***-3-基硫基]乙酸化合物及其应用 | |
| JP6927959B2 (ja) | ベンジリデングアニジン誘導体と化学療法剤の併用による癌の治療方法 | |
| BAYRAK et al. | Karadeniz Fen Bilimleri Dergisi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090921 |