PL197776B1 - Sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu - Google Patents
Sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionuInfo
- Publication number
- PL197776B1 PL197776B1 PL343734A PL34373499A PL197776B1 PL 197776 B1 PL197776 B1 PL 197776B1 PL 343734 A PL343734 A PL 343734A PL 34373499 A PL34373499 A PL 34373499A PL 197776 B1 PL197776 B1 PL 197776B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- imidazolidinedione
- group
- disubstituted
- amino
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title abstract 6
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 butyl alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical class CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHPSICLSNHCSNZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O HHPSICLSNHCSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- MREBEPTUUMTTIA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 14
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3- -[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu, znamienny tym, ze (Ia) 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion poddaje si e reakcji z reagentem o lancuchu zawieraj acym cztery atomy w egla i dwie grupy odszczepiaj ace si e, w obec- no sci lagodnej zasady i w N-metylopirolidonie, w temperaturze 40 - 120°C, z wytworzeniem zwi azku addycyjnego zawieraj acego jedn a grup e odszczepiaj ac a si e; (Ib) zwi azek addycyjny kondensuje si e z N-metylopiperazyn a w temperaturze 50 - 120°C, z wy- tworzeniem 1,3-dipodstawionego 4-oksocyklicznego mocznika, oraz (II) ten 1,3-dipodstawiony 4-oksocykliczny mocznik wyodr ebnia si e zgodnie z poni zszymi eta- pami: (Ila) dodaje si e wspó lrozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton lub ich mieszaniny; (Ilb) przes acza sie wytr acone sole, dodaje si e wody; (IIc) z u zyciem kwasu chlorowodorowego doprowadza si e najpierw odczyn do warto sci pH 4,5 - 5, a nast epnie do pH 0 - 3 i (IId) ods acza si e produkt. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.
Dichlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu (azymilid) ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5462940 (1995 r.) (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5462940 (Yu i inni) z 31 października 1995 r. ujawniono dwa ogólne sposoby wytwarzania związku tego typu. W każdym z tych sposobów prowadzi się szereg reakcji obejmujących wyodrębnianie 3-5 związków pośrednich. Wadami obu tych sposobów jest stosowanie bardzo palnego i wrażliwego na wilgoć wodorku sodu, potencjalnie wybuchowych mieszanin DMF/wodorek sodu, nadmiernych objętości rozpuszczalnika, jodku sodu i kilku etapów wyodrębniania związków pośrednich. Dodatkowymi wadami jednego ze sposobów jest stosowanie grupy zabezpieczającej grupę aminową i konieczność prowadzenia reakcji uwodorniania celem usunięcia grupy zabezpieczającej.
Jest jasne, że korzystne byłyby bezpieczniejsze, wydajniejsze i bardziej ekonomiczne sposoby wytwarzania azymilidu. Szczególnie korzystne byłoby zmniejszenie liczby etapów syntezy, zwiększenie przerobu (wyższe stężenia związków), wyeliminowanie reakcji uwodorniania, wyeliminowanie grupy zabezpieczającej grupę aminową, uzyskanie wyższej ogólnej wydajności, zapewnienie możliwości prowadzenia procesu w dużej skali i lepsze wyodrębnienie produktu końcowego. Nieoczekiwanie odkryto, że można uniknąć wad opisanej w literaturze syntezy tych związków dzięki przeprowadzeniu sekwencji reakcji z użyciem słabej zasady, takiej jak węglan potasu w przypadku alkilowania, wyeliminowania stosowania jodku sodu dla ułatwienia reakcji alkilowania grupy aminowej i zastosowaniu rozpuszczalników, takich jak dimetylosulfotlenek (DMSO) i N-metylopirolidon (NMP), co zapewnia znacznie wyższe stężenia reagentów, zwiększenie wydajności procesu oraz zwiększenie czystości produktu.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania azymilidu, umożliwiającego dogodną jego syntezę z wysoką wydajnością, bez wyodrębniania związków pośrednich. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie azymilidu z zastosowaniem warunków reakcji pozwalających na wyeliminowanie konieczności prowadzenia etapu uwodorniania i stosowania grupy zabezpieczającej grupę aminową. Dzięki temu sposobowi uzyskuje się lepszą wydajność i czystość produktu, wyższy przerób i zapewnia on prostotę syntezy tej grupy związków.
W szczególności sposób według wynalazku obejmuje nową metodologię szczególnie nadającą się do zastosowania w większej skali i wytwarzania azymilidu.
Zatem zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu, charakteryzuje się tym, że (la) 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion poddaje się reakcji z reagentem o łańcuchu zawierającym cztery atomy węgla i dwie grupy odszczepiające się, w obecności łagodnej zasady i w N-metylopirolidonie, w temperaturze 40-120°C, z wytworzeniem związku addycyjnego zawierającego jedną grupę odszczepiającą się;
(lb) związek addycyjny kondensuje się z N-metylopiperazyną w temperaturze 50-120°C, z wytworzeniem 1,3-dipodstawionego 4-oksocyklicznego mocznika; oraz (II) ten 1,3-dipodstawiony 4-oksocykliczny mocznik wyodrębnia się zgodnie z poniższymi etapami:
(lla) dodaje się współrozpuszczalnika takiego jak metanol, etanol, aceton lub ich mieszaniny;
(llb) przesącza się wytrącone sole, dodaje się wody;
(llc) z użyciem kwasu chlorowodorowego doprowadza się najpierw odczyn do wartości pH 4,5-5, a następnie do pH 0-3;
(lld) odsącza się produkt.
Korzystnie w sposobie według wynalazku w etapie (la) jako łagodną zasadę stosuje się zasadę wybraną spośród zasad, które tworzą łatwo odsączalne lub w inny sposób usuwalne sole, korzystnie stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, trimetyloaminę, 4-dimetyloaminopirydynę, pirydynę, wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu, a jeszcze korzystniej stosuje się węglan potasu w ilości 0,8 - 4,0 równoważnika na mol imidazolidynodionu,
PL 197 776 B1 jako reagent o łańcuchu węglowym stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej związki zawierające atomy chlorowca, alkohole butylowe, sulfoniany butylu i tetrahydrofuran, korzystnie stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej 1-bromo-4-chlorobutan, 1,4-dichlorobutan i 1,4-dibromobutan, a jeszcze korzystniej stosuje się reagent w ilości 0,8 - 2,5 równoważnika na mol imidazolidynodionu, alternatywnie jako rozpuszczalnik stosuje się N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub dimetylosulfotlenek, przy czym korzystnie stosuje się 2 - 20 objętości N-metylopirolidonu;
w etapie (Ib) korzystnie stosuje się 0,8 - 5 równoważników N-metylopiperazyny na mol imidazolidynodionu;
w etapie (Ilb) stosuje się 0 - 5 objętości wody.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarza się azymilid, z wysoką wydajnością, jako produkt o wysokiej czystości, przy dużym przerobie i z zachowaniem prostoty syntezy.
Poniżej podano listę definicji określeń stosowanych w opisie.
Stosowane w opisie określenie „związek addycyjny oznacza związek pośredni lub produkt reakcji chemicznej zawierający nowowprowadzoną grupę funkcyjną.
Stosowane w opisie określenie „alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony, ewentualnie podstawiony, nasycony podstawnik węglowodorowy.
Stosowane w opisie określenie „zasada oznacza zasadowy reagent dodawany do mieszaniny reakcyjnej dla ułatwienia alkilowania atomu azotu z użyciem środka alkilującego. Zasady obejmują zasady zawierające azot i zasady nieorganiczne, takie jak N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina, trimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, pirydyna, wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu.
Stosowane w opisie określenie „atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu. Korzystnymi atomami chlorowca są atomy bromu i chloru.
Stosowane w opisie określenie „grupa odszczepiająca się oznacza ugrupowanie sulfonianu podstawionego lub niepodstawionego alkilu lub arylu, albo ugrupowanie halogenku podstawionego lub niepodstawionego alkilu. Korzystnymi podstawnikami są atomy chlorowca.
Stosowane w opisie określenie „metylen oznacza grupę -CH2-.
Stosowane w opisie określenie „objętość odnosi się do litrów wskazanego rozpuszczalnika na kilogram wyjściowego materiału.
Jak podano powyżej, pierwsze alkilowanie prowadzi się w temperaturze 40 - 120°C, korzystnie około 60 - 75°C w obecności łagodnej zasady i w N-metylopirolidonie. Zasadę wybiera się spośród takich zasad, które tworzą łatwo odsączalne lub w inny sposób usuwalne sole. W szczególności korzystnymi zasadami są N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina, trimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, pirydyna, wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu. Korzystniejszymi zasadami są węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu. Najkorzystniejszą zasadą jest węglan potasu, ogólnie w ilości 0,8 - 4,0 równoważników, korzystnie 1,2 - 2 równoważników na mol imidazolidynodionu. Korzystne reagenty o łańcuchu węglowym są wybrane z grupy obejmującej związki zawierające atomy chlorowca, w tym, lecz nie wyłącznie, 1-bromo-4-chlorobutan, 1,4-dichlorobutan lub 1,4-dibromobutan; korzystniejszy jest 1-bromo-4-chlorobutan. Dla fachowców jest zrozumiałe, że jako reagenty o łańcuchu węglowym stosuje się również alkohole butylowe, sulfoniany butylu i tetrahydrofuran. Ogólnie stosuje się 0,8 - 2,5 równoważnika, korzystnie 1 - 1,2 równoważnika na mol imidazolidynodionu. Alternatywnie do NMP jako rozpuszczalnik stosować można N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMAC) lub dimetylosulfotlenek (DMSO). Ogólnie stosuje się 2 - 20 objętości, korzystnie 2,5 - 5 objętości NMP.
Jak podano powyżej, drugie alkilowanie prowadzi się w temperaturze 50 - 120°C, korzystnie około 75 - 95°C. Aminą stosowaną do wytwarzania azymilidu jest N-metylopiperazyna. Ogólnie dodaje się 0,8 - 5 równoważników, korzystnie 1,2 do 3 równoważników aminy na mol imidazolidynodionu.
Po drugim alkilowaniu mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury od -10°C do 50°C, korzystnie od 5 do 35°C. Do wytrącania soli jako współrozpuszczalnik stosuje się albo aceton, metanol, etanol, albo mieszaninę tych rozpuszczalników, korzystnie aceton. Ogólnie stosuje się 0 - 20 objętości, korzystnie 6 - 10 objętości rozpuszczalnika. Nierozpuszczalne sole oddziela się przez odsączenie i przemywa współrozpuszczalnikiem.
Przed wytworzeniem soli do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody. Ogólnie stosuje się 0 - 5 objętości, korzystnie 0,5 - 2,8 objętości wody. Kwasem stosowanym do utworzenia żądanej soli jest kwas chlorowodorowy.
PL 197 776 B1
Ogólnie pH utrzymuje się w zakresie 3-7, korzystnie 4,5 - 5 dla zarodkowania, po czym dalej dodaje się kwasu do pH 0 - 3, w celu wytrącenia azymilidu, który wyodrębnia się drogą przesączenia z wydajnością 80 - 90%.
Azymilid wytwarzany sposobem według wynalazku jest użyteczny w leczeniu różnym zaburzeń medycznych, przy czym takie zastosowania obejmują, lecz nie wyłącznie, zastosowanie azymilidu jako środków przeciw migotaniu i środków antyarytmicznych.
Sposób według wynalazku zilustrowano następującymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Zastosowanie N,N-dimetyloformamidu (DMF) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu
Do trójszyjnej kolby o pojemności 12 litrów, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono DMF (4,77 litra) i ogrzano do 50°C. Dodano 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodionu (597 g) i kontynuowano ogrzewanie. Po całkowitym rozpuszczeniu tego związku do kolby dodano węglanu potasu (276 g) i kontynuowano ogrzewanie do 85°C. Po 10 minutach dodano 1-bromo-4-chlorobutanu (370 g) i kontynuowano ogrzewanie do około 100°C. Po 35 minutach dodano N-metylopiperazyny (465 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 10°C i przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Usunięto DMF pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 65 - 68°C i zastąpiono go bezwodnym etanolem (3,6 litra). Mieszaninę ogrzewano w celu rozpuszczenia wolnej zasady i przesączono ją dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Produkt wytrącono etanolem (łącznie 6,0 litrów) z dodatkiem 418 g stężonego kwasu chlorowodorowego, mieszaninę przesączono i otrzymano 680 g produktu.
P r z y k ł a d 2
Zastosowanie dimetylosulfotlenku (DMSO) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu
Do trójszyjnej kolby o pojemności 500 ml, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono DMSO (200 ml) i 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion (20 g). Po rozpuszczeniu tego związku dodano węglanu potasu (15,5 g) i 1-bromo-4-chlorobutanu (13,6 g) i mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 30 minut. Do mieszaniny, w trakcie ogrzewania do 90°C, dodano w ciągu 15 minut N-metylopiperazyny (19,8 g). Po całkowitym czasie 2 godzin i 15 minut mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 30°C i dodano metanolu (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej około 10°C i przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Przesącz zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 1 - 2. Mieszaninę ochłodzono do 15°C, przesączono i otrzymano 30,4 g produktu.
P r z y k ł a d 3
Zastosowanie N,N-dimetyloacetamidu (DMAC) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu
Do trójszyjnej kolby o pojemności 2 litrów, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono DMAC (200 ml), 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion (100 g), 1-bromo-4-chlorobutan (59 g) i węglan potasu (73 g). Mieszaninę mieszano przez około 100 minut, ogrzewając ją do 70°C. Dodano N-metylopiperazyny (59,5 g) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 3 godziny, ogrzewając ją do 86°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i dodano acetonu (900 ml). Mieszaninę przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Przesącz zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 1 - 2, ochłodzono do 15°C, przesączono i otrzymano 122,7 g produktu.
P r z y k ł a d 4
Zastosowanie N-metylopirolidonu (NMP) jako rozpuszczalnika do wytwarzania azymilidu
Do trójszyjnej kolby o pojemności 5 litrów, wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne, płaszcz grzejny, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, wprowadzono NMP (1,2 litra), 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion (300 g), 1-bromo-4-chlorobutan (187 g) i węglan potasu (219 g). Mieszaninę mieszano przez około 1 godzinę, ogrzewając ją do 70°C. Dodano N-metylopiperazyny (149 g) i mieszaninę mieszano przez około 150 minut, ogrzewając ją do 90°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i dodano acetonu (2,4 litra). Mieszaninę przesączono dla usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Do przesączu dodano wody (0,42 litra) i mieszaninę ogrzewano do 30 - 35°C. Mieszaninę zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 4,5 - 5, zaszczepiono kryształami produktu, mieszano przez 1 godzinę i dalej zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 0 - 3. Mieszaninę ochłodzono do 10°C, przesączono i otrzymano 328,8 g produktu.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu, znamienny tym, że (la) 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-2,4-imidazolidynodion poddaje się reakcji z reagentem o łańcuchu zawierającym cztery atomy węgla i dwie grupy odszczepiające się, w obecności łagodnej zasady i w N-metylopirolidonie, w temperaturze 40 - 120°C, z wytworzeniem związku addycyjnego zawierającego jedną grupę odszczepiającą się;(lb) związek addycyjny kondensuje się z N-metylopiperazyną w temperaturze 50 - 120°C, z wytworzeniem 1,3-dipodstawionego 4-oksocyklicznego mocznika, oraz (II) ten 1,3-dipodstawiony 4-oksocykliczny mocznik wyodrębnia się zgodnie z poniższymi etapami:(lla) dodaje się współrozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton lub ich mieszaniny;(llb) przesącza się wytrącone sole, dodaje się wody;(llc) z użżyiem kwasu chlorowodorowego doprowadda sięnajpierw odczzn do wartośśi pH 4,5 - 5, a następnie do pH 0 - 3 i (lld) odsącza się produkt.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (la) jako łagodną zasadę stosuje się zasadę wybraną spośród zasad, które tworzą łatwo odsączalne lub w inny sposób usuwalne sole, korzystnie stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, trimetyloaminę, 4-dimetyloaminopirydynę, pirydynę, wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu, a jeszcze korzystniej stosuje się węglan potasu w ilości 0,8 - 4,0 równoważnika na mol imidazolidynodionu, jako reagent o łańcuchu węglowym stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej związki zawierające atomy chlorowca, alkohole butylowe, sulfoniany butylu i tetrahydrofuran, korzystnie stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej 1-bromo-4-chlorobutan, 1,4-dichlorobutan i 1,4-dibromobutan, a jeszcze korzystniej stosuje się reagent w ilości 0,8 - 2,5 równoważnika na mol imidazolidynodionu, alternatywnie jako rozpuszczalnik stosuje się N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub dimetylosulfotlenek, przy czym korzystnie stosuje się 2 - 20 objętości N-metylopirolidonu;w etapie (Ib) korzystnie stosuje się 0,8 - 5 równoważników N-metylopiperazyny na mol imidazolidynodionu;w etapie (Ilb) stosuje się 0 - 5 objętości wody.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8349398P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| PCT/US1999/009092 WO1999055700A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343734A1 PL343734A1 (en) | 2001-09-10 |
| PL197776B1 true PL197776B1 (pl) | 2008-04-30 |
Family
ID=22178700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343734A PL197776B1 (pl) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6414151B1 (pl) |
| EP (1) | EP1075473B1 (pl) |
| JP (1) | JP4549531B2 (pl) |
| KR (1) | KR100400050B1 (pl) |
| CN (1) | CN1298403A (pl) |
| AR (1) | AR015044A1 (pl) |
| AT (1) | ATE366251T1 (pl) |
| AU (1) | AU751681B2 (pl) |
| BR (1) | BR9910074A (pl) |
| CA (1) | CA2330686C (pl) |
| CO (1) | CO5070625A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299163B6 (pl) |
| DE (1) | DE69936449T2 (pl) |
| DK (1) | DK1075473T3 (pl) |
| ES (1) | ES2288020T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0102666A3 (pl) |
| ID (1) | ID27452A (pl) |
| IL (1) | IL138404A (pl) |
| MY (1) | MY133753A (pl) |
| NO (1) | NO20005424D0 (pl) |
| PE (1) | PE20000925A1 (pl) |
| PL (1) | PL197776B1 (pl) |
| RU (1) | RU2194706C2 (pl) |
| SG (1) | SG120901A1 (pl) |
| SK (1) | SK15842000A3 (pl) |
| TR (1) | TR200003137T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999055700A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200004712B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0101356A3 (en) * | 1998-04-29 | 2003-08-28 | Procter & Gamble | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
| CN100443473C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-12-17 | 中国药科大学 | 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 |
| US20120178762A1 (en) | 2006-12-15 | 2012-07-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| TW200840578A (en) * | 2006-12-15 | 2008-10-16 | Procter & Gamble | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| CN101735203B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-23 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
| CN101735202B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-30 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| CN101735205B (zh) * | 2009-12-17 | 2013-05-15 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅴ及其制备方法和用途 |
| US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919231A (en) | 1974-06-17 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3906010A (en) | 1974-06-17 | 1975-09-16 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3946049A (en) | 1975-04-03 | 1976-03-23 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5-phenyl-2-furamidoximes |
| US4001222A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof |
| JPS5726653A (en) | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
| IL82856A0 (en) | 1986-06-26 | 1987-12-20 | Norwich Eaton Pharma | Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds |
| US4882354A (en) | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| JP3031973B2 (ja) * | 1990-08-16 | 2000-04-10 | 富士レビオ株式会社 | フェニトイン誘導体 |
| PL171280B1 (pl) | 1991-08-14 | 1997-03-28 | Procter & Gamble Pharma | Sposób wytwarzania nowych cyklicznych uretanów PL PL |
| HU221317B1 (en) * | 1991-08-14 | 2002-09-28 | Procter & Gamble Pharma | 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them |
| HUP0101356A3 (en) * | 1998-04-29 | 2003-08-28 | Procter & Gamble | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
-
1999
- 1999-04-27 BR BR9910074-6A patent/BR9910074A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 DE DE69936449T patent/DE69936449T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 PL PL343734A patent/PL197776B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 EP EP99917668A patent/EP1075473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 US US09/674,231 patent/US6414151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 WO PCT/US1999/009092 patent/WO1999055700A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 CN CN99805366A patent/CN1298403A/zh active Pending
- 1999-04-27 TR TR2000/03137T patent/TR200003137T2/xx unknown
- 1999-04-27 DK DK99917668T patent/DK1075473T3/da active
- 1999-04-27 RU RU2000129803/04A patent/RU2194706C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 HU HU0102666A patent/HUP0102666A3/hu unknown
- 1999-04-27 ID IDW20002481A patent/ID27452A/id unknown
- 1999-04-27 AU AU35735/99A patent/AU751681B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 SK SK1584-2000A patent/SK15842000A3/sk unknown
- 1999-04-27 AT AT99917668T patent/ATE366251T1/de active
- 1999-04-27 JP JP2000545860A patent/JP4549531B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 CZ CZ20003951A patent/CZ299163B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 KR KR10-2000-7011921A patent/KR100400050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 SG SG200207219A patent/SG120901A1/en unknown
- 1999-04-27 IL IL13840499A patent/IL138404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 ES ES99917668T patent/ES2288020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 CA CA002330686A patent/CA2330686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 MY MYPI99001687A patent/MY133753A/en unknown
- 1999-04-29 PE PE1999000353A patent/PE20000925A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 CO CO99025954A patent/CO5070625A1/es unknown
- 1999-04-29 AR ARP990101996A patent/AR015044A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-07 ZA ZA200004712A patent/ZA200004712B/en unknown
- 2000-10-27 NO NO20005424A patent/NO20005424D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL197776B1 (pl) | Sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu | |
| PL198951B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1,3-dipodstawionych-4-oksocyklicznych moczników | |
| PL111221B1 (en) | Preparation of 2-/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoguinazolines | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| AU2003276531A1 (en) | A process for the manufacture of zonisamide | |
| WO2009071638A2 (en) | Process for the preparation of 2-(primary/secondary amino)hydrocarbyl)- carbamoyl-7-oxo-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0.]heptane-6-sulfonic acid derivatives | |
| JPH08505410A (ja) | ２−アルコキシ−４−ヒドラジノピリミジン化合物及び５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物の製造におけるそれらの利用 | |
| JPH11147879A (ja) | 非対称４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の改良された製造方法 | |
| JPS607622B2 (ja) | １―カルバモイルーウラシル類の製造法 | |
| MXPA00010539A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| JPS62294689A (ja) | キノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| MXPA00010534A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| CZ20003950A3 (cs) | Způsob přípravy í,3-disubstituovaných-4- oxocyklických močovin | |
| HU194160B (en) | Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives | |
| PL72620B1 (pl) | ||
| JPS6051469B2 (ja) | ６−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸類の製造法 | |
| JPH06271546A (ja) | イミダゾリジン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120427 |