CN100443473C - 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 - Google Patents

1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮的合成方法，它是将1-苯亚甲氨基海特因碱金属盐与α，ω-二卤代烷烃反应，生成化合物1-苯亚甲氨基-3-(ω-卤代烃基)-2，4-咪唑二酮，再与氮杂环在非质子极性溶剂中、碱性条件下反应，使卤原子被氮杂环的氮原子取代，得1-苯亚甲基氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮，最后将1-苯亚甲基氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮在酸催化下回流，反应液加碱中和，浓缩，得到1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮。由于在本发明中采用的均为价廉易得的试剂，操作简便易行，同时，收率也较高，有效提高了生产效率，对降低生产成本有着重要意义。

Description

1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工中间体1-氨基-2，4-咪唑二酮衍生物的合成方法。
背景技术
经查阅大量文献，目前已见报道的有关1-氨基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成方法有：
Figure C20051003917200041
该方法所用试剂昂贵且步骤较长，成本较高，收率较低，不能适用于生产。而咪唑二酮类化合物中间体广泛应用于医药化工行业，因此，发明一种简单易行且低成本的合成方法极其必要。
发明内容
本发明的目的在于发明一种简便、易行、生产成本低的1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮合成方法。
本发明的合成路线如下：
Figure C20051003917200051
本发明的技术方案如下：
一种1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮的合成方法，它包括以下步骤：
步骤1.将1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮制成碱金属盐，
步骤2.将步骤1制得的1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮碱金属盐在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中与α，ω-二卤代烷烃在40～80℃反应2～12小时，生成化合物1-苯亚甲氨基-3-(ω-卤代烷基)-2，4-咪唑二酮，反应物的用量：1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮碱金属盐与α，ω-二卤代烷烃的物质的量之比为1∶2～1∶5
步骤3.将步骤2制得的1-苯亚甲氨基-3-(ω-卤代烷基)-2，4-咪唑二酮再与氮杂环在非质子极性溶剂中、碱性条件下在60～86℃反应1.5～7小时，使卤原子被氮杂环的氮原子取代，得1-苯亚甲基氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮，反应物的用量：1-苯亚甲氨基-3-(ω-卤代烷基)-2，4-咪唑二酮与氮杂环的物质的量之比为1∶4～1∶15
步骤4.将步骤3制得的1-苯亚甲基氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮在酸催化下回流，反应液加碱中和，浓缩，得到1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮。
上述的合成方法，步骤1中，可以用1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮与氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液反应制得1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮制成碱金属盐。
上述的合成方法，步骤2中，所述的α，ω-二卤代烷烃其主链可以是2-6个碳。
上述的合成方法，步骤2中，所述的α，ω-二卤代烷烃可以是二溴代烷或一溴一氯代烷。优选的是二溴代烷。
上述的合成方法，步骤3中，所述的非质子极性溶剂可以是乙腈、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺，优选的是乙腈。
上述的合成方法，步骤3中，可以使用碳酸钾或碳酸钠，以中和反应过程中释放出的卤化氢。
上述的合成方法，步骤4中，酸催化剂可以是盐酸、硫酸或强酸性离子交换树脂。
上述的合成方法，步骤4中，使用强酸性离子交换树脂做催化剂时，则在回流结束后，将反应液滤去离子交换树脂，浓缩，得到1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮。
由于在本发明中采用的均为价廉易得的试剂，操作简便易行，同时，收率也较高，有效提高了生产效率，对降低生产成本有着重要意义。
具体实施方式
实施例1.1-氨基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和20毫升乙醇配制的溶液，搅拌，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF100毫升及1，4-二溴丁烷18.8g(0.087mol)，加热至60℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末8.99g。收率：92.0％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮7.5g(0.022mol)加入甲基哌嗪11.018g(0.11mol)，乙腈150ml，K2CO3 1.52g(0.011mol)，回流2hr。冷却，析出固体。滤出得白色晶体7.11g。收率：90.6％。
4.1-氨基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪)丁基]-2，4-咪唑二酮3.57g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流1小时；以Na2CO3中和，浓缩，得类白棱柱状晶体2.63g。mp：96～98℃。收率：98.0％。
实施例2.1-氨基-3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钠盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入0.65克NaOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌0.5小时，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.18g。收率：96.7％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钠盐2.25g(0.01mol)中加入DMF100毫升及1，3-二溴丙烷4.04g(0.02mol)，加热至80℃，搅拌7小时。减压浓缩得白色粉末3.07g。收率：95.3％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮6.46g(0.02mol)加入甲基哌嗪8.0g(0.08mol)，乙腈150ml，K2CO3 1.38g(0.01mol)，回流2小时。冷却，析出固体。滤得白色晶体6.15g。收率：89.7％。
4.1-氨基-3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙基]-2，4-咪唑二酮3.43g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流1小时；以Na2CO3中和，浓缩，得淡黄固体2.51g。mp：46～48℃。收率：99.0％。
实施例3.1-氨基-3-[2-(4-甲基-1-哌嗪)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200081
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入0.82克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌0.5小时，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF100毫升及二溴乙烷21.8g(0.116mol)，加热至40℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末8.30g。收率：92.6％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[2-(4-甲基-1-哌嗪)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮6.18g(0.02mol)加入甲基哌嗪22.0g(0.22mol)，乙腈150ml，K2CO3 1.38g(0.01mol)，回流2小时。冷却，析出固体。滤得白色晶体6.27g。收率：95.3％。
4.1-氨基-3-[2-(4-甲基-1-哌嗪)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-(4-六氢吡啶丁基)-2，4-咪唑二酮3.29g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流2小时；以Na2CO3中和，浓缩，得黄色固体2.32g。mp：40～42℃。收率：96.3％。
实施例4.1-氨基-3-[4-(1-哌啶)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200082
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌0.5小时，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(4-氯丁基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐4.82g(0.02mol)中加入DMF 120毫升及1-溴-4-氯丁烷17.0g(0.10mol)，加热至80℃，搅拌2小时。减压浓缩得类白粉末5.10g。收率：87.2％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-哌啶)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(4-氯丁基)-2，4-咪唑二酮6.44g(0.022mol)加入六氢吡啶18.7g(0.22mol)，乙腈150ml，Na2CO3 1.17g(0.011mol)，回流1.5小时。冷却，析出固体。滤得淡黄固体6.67g。收率：88.7％。
4.1-氨基-3-[4-(1-哌啶)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-哌啶)丁基]-2，4-咪唑二酮3.42g(0.01mol)中加入硫酸水溶液(1Mol/L)100ml，回流1小时；以KOH中和，浓缩，得产物为浅黄棱柱晶体2.48g。mp：58～60℃。收率：97.6％。
实施例5.1-氨基-3-[3-(1-哌啶)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200091
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌0.5小时，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(3-氯丙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐4.82g(0.02mol)中加入DMF120毫升及1-溴-3-氯丙烷15.6g(0.10mol)，加热至60℃，搅拌2小时。减压浓缩得类白色粉末5.16g。收率：92.5％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[3-(1-哌啶)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(3-氯丙基)-2，4-咪唑二酮2.79g(0.01mol)加入六氢吡啶8.5g(0.10mol)，乙腈100ml，Na2CO3 0.53g(0.005mol)，搅拌，回流1.5小时。冷却，析出固体。滤得微黄固体3.0g。收率：91.5％。
4.1-氨基-3-[3-(1-哌啶)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[3-(1-哌啶)丙基]-2，4-咪唑二酮3.28g(0.01mol)中加入硫酸水溶液(Mol/L)100ml，回流2小时；以KOH中和，浓缩得黄色固体2.34g。mp：44～46℃。收率：97.5％。
实施例6.1-氨基-3-[2-(1-哌啶)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌0.2小时，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF100毫升及二溴乙烷21.8g(0.116mol)，加热至60℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末8.30g。收率：92.6％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[2-(1-哌啶)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮3.09g(0.01mol)加入六氢吡啶9.35g(0.11mol)，乙腈100ml，Na2CO3 0.53g(0.005mol)，回流2.5小时。冷却，析出固体。滤得类白固体2.96g。收率：94.3％。
4.1-氨基-3-[2-(1-哌啶)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[2-(1-哌啶)乙基]-2，4-咪唑二酮3.14g(0.01mol)中加入硫酸水溶液(Mol/L)100ml，回流1小时；以KOH中和，浓缩，得黄色固体2.07g。mp：38～40℃。收率：91.6％。
实施例7.1-氨基-3-[4-(1-四氢吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200111
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌0.2小时，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF200毫升及1，4-二溴丁烷18.8g(0.087mol)，加热至80℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末8.99g。收率：92.0％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-四氢吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮7.40g(0.022mol)加入四氢吡咯17.0g(0.24mol)，DMF 150ml，Na2CO3 1.17g(0.011mol)，在80℃搅拌1.5小时。冷却，析出固体。滤得淡黄固体6.47g。收率：89.7％。
4.1-氨基-3-[4-(1-四氢吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-四氢吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮3.28g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流1小时；以Na2CO3中和，浓缩，得产物为类白固体2.34g。mp：87～89℃。收率：97.3％。
实施例8.1-氨基-3-[3-(1-四氢吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200121
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钠盐2.25g(0.01mol)中加入DMF100毫升及1，3-二溴丙烷4.04g(0.02mol)，加热至60℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末3.07g。收率：95.3％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[3-(1-四氢吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮6.46g(0.02mol)加入四氢吡咯17.0g(0.24mol)，乙腈150ml，Na2CO3 1.06g(0.010mol)，回流1.5小时。冷却，析出固体。滤得淡黄固体5.76g。收率：91.7％。
4.1-氨基-3-[3-(1-四氢吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[3-(1-四氢吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮3.14g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流1小时；以Na2CO3中和，浓缩，得黄色固体2.22g。mp：65～67℃。收率；98.3％。
实施例9.1-氨基-3-[2-(1-四氢吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200122
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，在0℃冷藏，析出沉淀，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF220毫升及二溴乙烷21.8g(0.116mol)，加热至80℃，搅拌3小时。减压浓缩得白色粉末8.30g。收率：92.6％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[2-(1-四氢吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮6.18g(0.02mol)加入四氢吡咯21.3g(0.30mol)，乙腈150ml，Na2CO3 1.06g(0.01mol)，搅拌，回流2小时。冷却，析出固体。滤出，以乙腈重结晶，得类白固体5.70g。收率：95.1％。
4.1-氨基-3-[2-(1-四氢吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[2-(1-四氢吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮3.0g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流2小时；以Na2CO3中和，浓缩，得褐黄固体2.06g。mp：52～54℃。收率：97.5％。
实施例10.1-氨基-3-[4-(1-吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，0℃冷藏，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF220毫升及1，4-二溴丁烷18.8g(0.087mol)，加热至50℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末8.99g。收率：92.0％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮7.40g(0.022mol)加入1H-吡咯14.7g(0.22mol)，乙腈150ml，Na2CO3 1.17g(0.011mol)，回流1.5小时。冷却，析出固体。滤得淡黄固体7.13g。收率：93.7％。
4.1-氨基-3-[4-(1-吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-吡咯)丁基]-2，4-咪唑二酮3.24g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流1小时；以Na2CO3中和，浓缩，得黄色固体2.20g。mp：95～97℃。收率：93.2％。
实施例11.1-氨基-3-[3-(1-吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200141
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，0℃冷藏，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钠盐2.25g(0.01mol)中加入DMF100毫升及1，3-二溴丙烷4.04g(0.02mol)，加热至80℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末3.07g。收率：95.3％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[3-(1-吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮6.46g(0.02mol)加入1H-吡咯16.0g(0.24mol)，乙腈150ml，Na2CO3 1.06g(0.01mol)，回流1.5小时。冷却，析出固体。滤得淡黄固体5.75g。收率：92.7％。
4.1-氨基-3-[3-(1-吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[3-(1-吡咯)丙基]-2，4-咪唑二酮3.14g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流2小时；以Na2CO3中和，浓缩，得黄色固体2.12g。mp：76～78℃。收率：95.5％。
实施例12.1-氨基-3-[2-(1-吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200151
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和1.12毫升乙醇配制的溶液，搅拌，0℃冷藏，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF220毫升及二溴乙烷21.8g(0.116mol)，加热至80℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末8.30g。收率：92.6％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[2-(1-吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮6.18g(0.02mol)加入1H-吡咯20.1g(0.30mol)，乙腈150ml，Na2CO3 1.06g(0.01mol)，搅拌，回流2小时。冷却，析出固体。滤得类白固体5.63g。收率：95.1％。
4.1-氨基-3-[2-(1-吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[2-(1-吡咯)乙基]-2，4-咪唑二酮2.96g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml回流1小时；以Na2CO3中和，浓缩，得褐黄固体2.0g。mp：48～50℃。收率：96.2％。
实施例13.1-氨基-3-{4-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪]丁基}-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200161
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，0℃冷藏，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF 220毫升及1，4-二溴丁烷18.8g(0.087mol)，加热至40℃，搅拌约2小时。减压浓缩得白色粉末8.99g。收率：92.0％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[4-(4-(3-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮7.5g(0.022mol)加入4-(3-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪27.06g(0.11mol)，氯仿250ml，K2CO3 1.52g(0.011mol)，回流2hr。冷却，析出固体。滤得白色晶体9.91g。收率：89.6％。
4.1-氨基-3-{4-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪]丁基}-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[4-(4-(3-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪)丁基]-2，4-咪唑二酮5.03g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流2小时；以Na2CO3中和，浓缩，得淡黄固体3.98g。mp：106～108℃。收率：96.0％。
实施例14.1-氨基-3-{3-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪]丙基}-2，4-咪唑二酮的合成
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，0℃冷藏，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钠盐2.25g(0.01mol)中加入DMF100毫升及1，3-二溴丙烷4.04g(0.02mol)，加热至50℃，搅拌3小时。减压浓缩得白色粉末3.07g。收率：95.3％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-{3-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪]丙基}-2，4-咪唑二酮的合成1-苯亚甲基氨基-3-(3-溴丙基)-2，4-咪唑二酮7.1g(0.022mol)加入4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪19.36g(0.11mol)，氯仿250ml，K2CO3 1.52g(0.011mol)，回流2hr。冷却，析出固体。滤得白色晶体7.61g。收率：82.6％。
4.1-氨基-3-[3-(4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪)丙基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-{3-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪]丙基}-2，4-咪唑二酮4.19g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流2小时；以Na2CO3中和，浓缩，得黄色固体3.28g。mp：98～100℃。收率：99.1％。
实施例15.1-氨基-3-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪]乙基}-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200172
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，0℃冷藏，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF 200毫升及二溴乙烷21.8g(0.116mol)，加热至50℃，搅拌2小时。减压浓缩得白色粉末8.30g。收率：92.6％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪]乙基}-2，4-咪唑二酮的合成1-苯亚甲基氨基-3-(2-溴乙基)-2，4-咪唑二酮6.8g(0.022mol)加入4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪21.1g(0.11mol)，氯仿250ml，K2CO3 1.52g(0.011mol)，回流2hr。冷却，析出固体。滤得白色晶体9.26g。收率：89.6％。
4.1-氨基-3-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪]乙基}-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪]乙基}-2，4-咪唑二酮4.21g(0.01mol)中加入盐酸水溶液[盐酸∶水(v/v)＝1∶10]100ml，回流1小时；以Na2CO3中和，浓缩，得黄色固体3.18g。mp：67～69℃。收率：95.5％。
实施例16.1-氨基-3-[4-(1-环己亚胺)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
Figure C20051003917200181
1.1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮2.03g(0.01mol)，溶于100毫升无水乙醇中，加入1.12克KOH和100毫升乙醇配制的溶液，搅拌，0℃冷藏，得产物2.29g。收率：95.1％。
2.1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮的合成
1-苯亚甲基氨基-2，4-咪唑二酮钾盐7.0g(0.029mol)中加入DMF250毫升及1，4-二溴丁烷18.8g(0.087mol)，加热至60℃，搅拌约2小时。减压浓缩得白色粉末8.99g。收率：92.0％。
3.1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-环己亚胺基)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成1-苯亚甲基氨基-3-(4-溴丁基)-2，4-咪唑二酮7.5g(0.022mol)加入六氢吖庚因(azepane)10.9g(0.11mol)，乙腈150ml，K2CO3 1.52g(0.011mol)，回流2hr。冷却，析出固体。滤得白色晶体7.09g。收率：90.6％。
4.1-氨基-3-[4-(1-环己亚胺基)丁基]-2，4-咪唑二酮的合成
将1-苯亚甲基氨基-3-[4-(1-环己亚胺)丁基]-2，4-咪唑二酮3.56g(0.01mol)中加水100ml，加磺酸型强酸性离子交换树脂5克，回流3小时，过滤，浓缩滤液，得淡黄固体2.58g。mp：76～78℃。收率：96.3％。

Claims (9)

1.一种1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮的合成方法，其特征是它包括以下步骤：
步骤1.将1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮制成碱金属盐，
步骤2.将步骤1制得的1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮碱金属盐在N，N-二甲基甲酰胺中与α，ω-二卤代烷烃在40～80℃反应2～12小时，生成化合物1-苯亚甲氨基-3-(ω-卤代烷基)-2，4-咪唑二酮，反应物的用量：1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮碱金属盐与α，ω-二卤代烷烃的物质的量之比为1∶1～1∶5
步骤3.将步骤2制得的1-苯亚甲氨基-3-(ω-卤代烷基)-2，4-咪唑二酮再与氮杂环在非质子极性溶剂中、碱性条件下在60～86℃反应1.5～7小时，使卤原子被氮杂环的氮原子取代，得1-苯亚甲基氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮，反应物的用量：1-苯亚甲氨基-3-(ω-卤代烷基)-2，4-咪唑二酮与氮杂环的物质的量之比为1∶4～1∶15
步骤4.将步骤3制得的1-苯亚甲基氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮在酸催化下进行回流，反应液加碱中和，浓缩，得到1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤1中，用1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮与氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液反应制得1-苯亚甲氨基-2，4-咪唑二酮制成碱金属盐。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤2中，所述的α，ω-二卤代烷烃其主链是2-6个碳。
4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征是：步骤2中，所述的α，ω-二卤代烷烃是二溴代烷或一溴一氯代烷。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是：所述的α，ω-二卤代烷烃是二溴代烷。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤3中，所述的非质子极性溶剂是乙腈、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤3中，所述的非质子极性溶剂是乙腈。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤4中，酸催化剂是盐酸、硫酸或强酸性离子交换树脂。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征是：步骤4中，使用强酸性离子交换树脂做催化剂时，则在回流结束后，将反应液滤去离子交换树脂，浓缩，得到1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2，4-咪唑二酮。
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