PL195272B1

PL195272B1 - Zastosowania kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich mieszaniny

Info

Publication number: PL195272B1
Application number: PL98338635A
Authority: PL
Inventors: Anastasia G. Daifotis; Arthur C . Ii Santora; A. John Yates
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2007-08-31
Also published as: EP1175904B8; CN1602879A; NL300223I1; NZ501807A; EP1175903A3; KR20030097611A; EA004544B1; JP3479780B2; WO1999004773A9; EP1175904A3; BG66282B1; JP2002502433A; IL133535A0; PT1175904E; IS7231A; EA004544B2; HK1024166A1; ES2269014T1; EP0998292B1; NL300292I1

Abstract

1. Zastosowanie kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub ich mieszaniny, do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kosci w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u czlowieka tego potrzebujacego, przy czym lek jest przystosowany do podawania do- ustnego zgodnie z ciaglym schematem dawkowania o odstepach miedzy dawkami wynoszacych ty- dzien i jest w postaci tabletki zawierajacej okolo 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycz- nie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na mase aktywnego kwasu alendronowego. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są zastosowania kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich mieszaniny.

Zastosowania według wynalazku umożliwiają otrzymanie leku zawierającego bisfosfonian, a konkretnie kwas alendronowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ich mieszaninę, do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka przez doustne podawanie tego leku, przy minimalizacji występowania albo możliwości wystąpienia niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Leki otrzymane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są przystosowane do podawania doustnego wymagającemu tego osobnikowi w postaci dawki jednostkowej zgodnie z ciągłym schematem o odstępach między dawkami wynoszących tydzień.

Różne zaburzenia u ludzi i innych ssaków obejmują albo są związane z nieprawidłową resorpcją kości. Choroby takie obejmują, choć nie są ograniczone do osteoporozy, choroby Pageta, okołoprotetycznej utraty kości albo osteolizy oraz hiperkalcemii w chorobie nowotworowej.

Najczęstszym z tych zaburzeń jest osteoporoza, która w najczęściej spotykanej postaci występuje u kobiet po menopauzie. Osteoporoza jest układową chorobą układu kostnego charakteryzującą się niską masą kostną i utratą mikroarchitektury tkanki kostnej, z następującym w konsekwencji wzrostem łamliwości kości i podatnością na złamania. Ponieważ osteoporoza, jak również inne choroby związane z utratą kości, są chorobami przewlekłymi, uważa się, że odpowiednia terapia będzie zasadniczo wymagać leczenia przewlekłego.

Wielojądrzaste komórki zwane osteoklastami są odpowiedzialne za utratę kości w procesie zwanym resorpcją kości. Wiadomo, że bisfosfoniany są wybiórczymi inhibitorami resorpcji kości zachodzącej z udziałem osteoklastów, co czyni z nich istotne związki terapeutyczne w leczeniu albo zapobieganiu różnym uogólnionym albo miejscowym chorobom kości spowodowanym albo związanym z nieprawidłową resorpcją kości. Patrz H. Fleisch, Bisphosphonates In Bone Disease, From Laboratory To The Patient, wyd. 2, Parthenon Publishing (1995).

Obecnie, istnieją liczne dane z badań przedklinicznych i klinicznych, dotyczące silnego związku bisfosfonianowego, alendronianu. Dowody sugerują, że inne bisfosfoniany, takie jak ryzedronian, tiludronian, ibandronian i zolendronian, mają wiele właściwości wspólnych z alendronianem, w tym znaczną siłę jako inhibitory resorpcji kości zachodzącej z udziałem osteoklastów.

Starszy związek bisfosfonianowy, etidronian, również hamuje resorpcję kości. Jednakże, w przeciwieństwie do silniejszych bisfosfonianów, etidronian zaburza mineralizację w dawkach stosowanych klinicznie i może zapoczątkować osteomalację, stan powodujący niepożądane zmniejszenie mineralizacji kości. Patrz B. F. Boyce, I. Fogelman, S. Ralston i in., Lancet 1 (8381):821-824 (1984) oraz C. J. Gibbs, J. E. Aaron i M. Peacock (1986), Br. Med J., 292:1227-1229 (1986).

Mimo korzyści terapeutycznych, bisfosfoniany słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Patrz B. J. Gertz i in., Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosis Int., Supl. 3:S13-16 (1993) i B. J. Gertz i in., Studies on orał bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 58, 3:288-298 (wrzesień 1995). W celu ominięcia problemu dostępności biologicznej zastosowano podawanie dożylne. Jednakże, podawanie dożylne jest kosztowne i niewygodne, zwłaszcza gdy pacjent musi otrzymywać powtarzane infuzje trwające po kilka godzin.

Jeżeli pożądane jest doustne podawanie bisfosfonianów, trzeba podawać względnie wysokie dawki w celu skompensowania niskiej dostępności biologicznej z przewodu pokarmowego.

W celu przezwyciężenia tej niskiej dostępności biologicznej, zaleca się pacjentom przyjmowanie bisfosfonianów na czczo i niespożywanie pokarmu przez przynajmniej 30 minut po przyjęciu leku. Jednakże wielu pacjentów uważa konieczność codziennego poszczenia za bardzo niewygodną. Ponadto podawanie doustne związane jest z niepożądanymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza w przełyku. Patrz, Fleisch, wyżej. Objawy te wydają się być związane z możliwością podrażnienia przełyku przez bisfosfoniany, co jest też wzmagane przez zarzucanie kwasu żołądkowego do przełyku. Przykładowo, bisfosfonian, pamidronian, związany jest z wrzodami żołądka. Patrz E. G. Lufkin i in., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis Int., 4:320-322 (1994).

Zastosowanie alendronianu, mimo, że nie tak powszechne, jest związane z zapaleniem przełyku i/lub wrzodami przełyku. Patrz P. C. De Groen i in., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New. Engl. J. Med., 335, 124:1016-1021 (1996); D. O. Castell, Pili Esophagitis - The Case of Alendronate, New Engl. J. Med., 335, 124:1058-1059 (1996) oraz U. A. Liberman i in., Esophagitis

PL 195 272 B1 and Alendronate, New Engl. J. Med., 335, 124:1069-1070 (1996). Nasilenie niepożądanych objawów bisfosfonianów ze strony przewodu pokarmowego zwiększa się, jak wykazano, wraz ze wzrostem dawki. Patrz C. H. Chestnut i in., Alendronate Treatment of the Postmenopausal Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling, Am. J. Med., 99:144-152 (sierpień 1995). Również te niepożądane objawy występujące w przełyku były częstsze u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany bez odpowiedniej ilości płynów, albo którzy leżeli po przyjęciu dawki, co zwiększało szansę refluksu do przełyku.

Obecnie, doustne leczenie bisfosfonianami dzieli się na dwie kategorie: (1) leczenie wykorzystujące codzienne podawanie i (2) leczenie wykorzystujące cykliczne schematy leczenia i okresy odpoczynku.

Ciągły codzienny schemat leczenia normalnie obejmuje przewlekłe podawanie względnie niskich dawek związku bisfosfonianowego, którego celem jest dostarczenie pożądanej dawki kumulowanej w trakcie okresu leczenia. Jednakże potencjalną wadą ciągłego codziennego podawania jest możliwość spowodowania niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, z powodu powtarzanego, ciągłego i sumującego się podrażnienia przewodu pokarmowego. Również, ponieważ bisfosfoniany powinny być przyjmowane na pusty żołądek, po czym następuje okres poszczenia w pozycji stojącej przez przynajmniej 30 minut, wielu pacjentów uważa codzienne dawkowanie za uciążliwe. Stąd, czynniki te mogą powodować nie stosowanie się pacjentów do zaleceń, zaś w ciężkich przypadkach mogą nawet spowodować przerwanie leczenia.

Opracowano cykliczny schemat leczenia, ponieważ niektóre bisfosfoniany, takie jak etidronian, przy codziennym podawaniu przez okres dłuższy niż kilka dni wykazują zmniejszenie mineralizacji kości tj. osteomalację. Patent USA nr 4761406, Flora i in., wydany 2 sierpnia 1988, opisuje schemat cykliczny opracowany w celu minimalizacji zmniejszenia mineralizacji kości przy zapewnieniu terapeutycznego efektu zapobiegającego resorpcji.

Zasadniczo, schematy cykliczne charakteryzują się tym że, w przeciwieństwie do schematów ciągłych, są przerywane i składają się z okresów leczenia i nieleczenia, aby umożliwić powrót ogólnoustrojowego poziomu bisfosfonianów do poziomu wyjściowego. Jednakże, schematy cykliczne, w porównaniu z dawkowaniem ciągłym, wydają się powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej, zapobiegającej resorpcji. Dane dotyczące ryzedronianu sugerują, że, mając na uwadze maksymalne zwiększenie działania zapobiegającego resorpcji, cykliczne dawkowanie jest mniej skuteczne niż codzienne ciągłe dawkowanie. Patrz L. Mortensen i in., Prevention of Early Postmenopausal Bone Loss by Risedronate, J. Bone Min. Res., 10, supl 1:s 140 (1995).

Ponadto, schematy cykliczne nie eliminują, ani nie minimalizują niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, ponieważ takie schematy zwykle wykorzystują okresy wielokrotnego, codziennego dawkowania. Również, schematy cykliczne są kłopotliwe do podawania i wykazują niskie zastosowanie się pacjentów do zaleceń, a w konsekwencji słabszą skuteczność terapeutyczną.

Patent USA 5366965, Strein, wydany 22 listopada 1994, próbuje rozwiązać problem niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego przez podawanie związku polifosfonianowego doustnie, podskórnie albo dożylnie, zgodnie z przerywanym schematem leczenia obejmującym okres hamowania resorpcji kości i okres odpoczynku. Jednakże, wadą tego schematu jest jego nieciągłość i nieregularność, oraz to, że okres odpoczynku wynosi od 20 do 120 dni.

Zgłoszenie PCT WO 95/30421, Goodship i in., opublikowane 16 listopada 1995, ujawnia sposoby zapobiegania obluzowywaniu się i migracji protez przy użyciu różnych związków bisfosfonianowych. Ujawniono podawanie jednej częściowej dawki bisfosfonianu tygodniowo. Jednakże, publikacja ta nie odnosi się do objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, ani nie ujawnia podawania większych albo wielu dawek.

Jak widać z niniejszego opisu, zarówno codzienne jak i cykliczne schematy podawania mają swoje wady i istnieje potrzeba opracowania schematów dawkowania przezwyciężających te wady.

Niniejszym stwierdzono, że kwas alendronowy można zastosować do wytwarzania leku, który minimalizuje niepożądane objawy ze strony przewodu pokarmowego, związane z codziennym albo cyklicznym schematem dawkowania bisfosfonanów, bowiem lek ten jest przystosowany do podawania we względnie wysokich dawkach według ciągłego schematu dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień.

PL 195 272 B1

Innymi słowy, stwierdzono, że podawanie bisfosfonianów we względnie wysokiej dawce przy dość niskiej częstości dawkowania powoduje mniejsze objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie objawy ze strony przełyku, w porównaniu z podawaniem względnie niskich dawek przy względnie wysokiej częstości dawkowania.

Wynik ten jest zaskakujący w świetle ujawnień sugerujących, że niepożądane objawy ze strony przewodu pokarmowego powinny się nasilać jako funkcja rosnących dawek bisfosfonianu. Takie sposoby podawania powinny być szczególnie korzystne w leczeniu pacjentów, u których stwierdzono, że cierpią albo są podatni na zaburzenia ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, np. na chorobę refluksową (tj. „GERD, ang. gastrointestinal reflux disease), zapalenie przełyku, dyspepsję (tj. zgagę), wrzody i inne pokrewne zaburzenia. U takich pacjentów konwencjonalna terapia bisfosfonianami może ewentualnie zaostrzyć albo wywołać takie zaburzenia przewodu pokarmowego.

Z punktu widzenia stylu życia pacjenta, wyżej opisane sposoby powinny być również wygodniejsze niż schemat dawkowania codzienny albo cykliczny. Pacjenci byliby rzadziej poddani niewygodzie przyjmowania leku na pusty żołądek i poszczenia przez przynajmniej 30 minut po przyjęciu leku.

Również, pacjenci nie potrzebowaliby śledzić złożonego schematu leczenia. Zaletą takich sposobów leczenia będzie ułatwienie pacjentowi stosowania się do zaleceń, co z kolei może przełożyć się na lepszą skuteczność terapeutyczną.

Lek otrzymany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest lekiem doustnym, przeznaczonym do zahamowania resorpcji kości lub leczenia nieprawidłowej resorpcji kości oraz związanych z nimi stanów. Lek ten może być stosowany też do zapobiegania nieprawidłowej resorpcji kości i związanych z nią stanów.

Rozwiązania według wynalazku są szczególnie istotne dla pacjentów, u których stwierdzono, że cierpią albo są podatni na zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, np. chorobę refluksową (tj. „GERD), zapalenie przełyku, dyspepsję (tj. zgagę), wrzody i inne pokrewne choroby, ponieważ minimalizują one występowanie albo możliwość występowania niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego.

Lek otrzymany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest przeznaczony do podawania w ciągłym schemacie dawkowania, o odstępach między dawkami wynoszącymi jeden tydzień. Schemat ciągłego dawkowania może być utrzymywany aż do momentu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Lek ten umożliwia w szczególności leczenie albo zapobieganie nieprawidłowej resorpcji kości u człowieka z osteoporozą i może być on częścią zestawu terapeutycznego.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub ich mieszaniny, do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka tego potrzebującego, przy czym lek jest przystosowany do podawania doustnego zgodnie z ciągłym schematem dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień i jest w postaci tabletki zawierającej około 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na masę aktywnego kwasu alendronowego.

Korzystnie stosowany jest trihydrat alendronianu monosodowego. Również korzystnie stosowany jest monohydrat alendronianu monosodowego.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub ich mieszaniny do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka tego potrzebującego, przy czym lek jest przystosowany do podawania doustnego zgodnie z ciągłym schematem dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień i jest w postaci kapsułki zawierającej około 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na masę aktywnego kwasu alendronowego. Korzystnie stosowany jest trihydrat alendronianu monosodowego.

Wynalazek dotyczy również zastosowania kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub ich mieszaniny, do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka tego potrzebującego, przy czym lek jest przystosowany do podawania doustnego zgodnie z ciągłym schematem dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień i jest w postaci preparatu ciekłego zawierającego około 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na masę aktywnego kwasu alendronowego na dawkę jednostkową.

PL 195 272 B1

O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie zastosowane niniejszym zawartości procentowe i proporcje podano wagowo. Lek otrzymywany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku może również obejmować, składać się albo zasadniczo składać się z koniecznych, jak również ewentualnych składników.

Krótki opis figur

Figura 1 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego bezpośrednio po infuzji ostatniej z pięciu oddzielnych dawek po 50 ml sztucznego soku żołądkowego podawanych przez pięć kolejnych dni.

Figura 2 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego bezpośrednio po infuzji ostatniej z pięciu oddzielnych dawek po 50 ml 0,20 mg/ml alendronianu w sztucznym soku żołądkowym, podawanych przez pięć kolejnych dni.

Figura 3 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego 24 godziny po infuzji pojedynczej dawki 50 ml 0,80 mg/ml alendronianu w sztucznym soku żołądkowym.

Figura 4 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego 7 dni po infuzji pojedynczej dawki 50 ml 0,80 mg/ml alendronianu w sztucznym soku żołądkowym.

Figura 5 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego 7 dni po infuzji ostatniej z czterech oddzielnych dawek po 50 ml 0,80 mg/ml alendronianu w sztucznym soku żołądkowym, podawanych raz na tydzień, tj. co 7 dni.

Figura 6 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego 4 dni po infuzji ostatniej z ośmiu oddzielnych dawek po 50 ml 0,40 mg/ml alendronianu w sztucznym soku żołądkowym, podawanych dwa razy na tydzień, tj. co trzy do czterech dni.

Figura 7 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego bezpośrednio po infuzji ostatniej z pięciu oddzielnych dawek po 50 ml 0,20 mg/ml ryzedronianu w sztucznym soku żołądkowym, podawanych przez pięć kolejnych dni.

Figura 8 przedstawia fotografię mikroskopową (powiększenie całkowite 270X) tkanki przełyku psa (zatopionej w parafinie i barwionej hematoksyliną i eozyną) ze zwierzęcia uśmierconego bezpośrednio po infuzji ostatniej z pięciu oddzielnych dawek po 50 ml 4,0 mg/ml tiludronianu w sztucznym soku żołądkowym, podawanych przez pięć kolejnych dni.

Wynalazek dotyczy zastosowania kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub ich mieszaniny, do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka tego potrzebującego, przy czym lek jest przystosowany do podawania doustnego zgodnie z ciągłym schematem dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień i jest w postaci tabletki, kapsułki lub preparatu ciekłego.

Rozwiązania według wynalazku umożliwiają, zatem, hamowanie resorpcji kości u wymagającego tego ssaka, przy minimalizacji częstości albo występowania niepożądanych efektów ze strony przewodu pokarmowego. W związku z tym opisane zostały niniejszym sposoby leczenia albo zapobiegania nieprawidłowej resorpcji kości u ssaka wymagającego takiego leczenia albo zapobiegania.

Sposoby takie obejmują podawanie doustne ssakowi farmaceutycznie skutecznej ilości bisfosfonianów w postaci dawki jednostkowej, przy czym dawkę tę podaje się zgodnie ze schematem ciągłym o odstępach między dawkami wybranymi z grupy obejmującej dawkowanie raz w tygodniu, dwa razy w tygodniu, co dwa tygodnie i raz w miesiącu. Sposoby takie mogą obejmować ciągłe podawanie o odstępach okresowo zawierających się od około raz na 3 dni do około raz na 16 dni. Zwykle, ciągły schemat podawania utrzymuje się dopóki nie uzyska się pożądanego efektu terapeutycznego u ssaka.

Niniejszym opisano wyższe jednostkowe dawki bisfosfonianów w porównaniu ze zwykle podawanymi, ale ze względu na taki wybrany sposób dawkowania minimalizuje się możliwość wystąpienia niepożądanych objawów ze strony układu pokarmowego. Ponadto, taki sposób dawkowania jest wygodniejszy, ponieważ zminimalizowane są niedogodności związane z codziennym dawkowaniem.

PL 195 272 B1

Sposoby niniejszym opisane stosuje się wobec ssaka wymagającego terapii bisfosfonianami. Korzystnie, ssakami są osobniki ludzkie, szczególnie pacjenci wymagający zahamowania resorpcji kości, tacy jak pacjenci wymagający leczenia albo zapobiegania nieprawidłowej resorpcji kości.

Sposoby podawania tu opisane są szczególnie przydatne przy podawaniu bisfosfonianów u ludzi, u których stwierdzono, że cierpią albo są podatni na zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, np. GERD, zapalenie przełyku, dyspepsja, wrzody, itd. U takich pacjentów konwencjonalna terapia bisfosfonianami może zaostrzyć albo wywołać takie zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość w znaczeniu tu zastosowanym oznacza taką ilość związku bisfosfonianowego, która powinna wywołać pożądany efekt terapeutyczny albo reakcję przy podawaniu zgodnie z pożądanym schematem leczenia. Korzystnie, ilość skuteczna farmaceutycznie bisfosfonianów jest ilością hamującą resorpcję kości.

Określenie „minimalizacja częstości albo możliwości wystąpienia niepożądanych efektów ze strony przewodu pokarmowego w znaczeniu tu zastosowanym oznacza redukcję, zapobieganie, zmniejszenie albo obniżenie częstości albo możliwości wystąpienia niepożądanych efektów ubocznych w przewodzie pokarmowym, tj. przełyku, żołądku, jelicie cienkim i grubym, a w szczególności w górnym odcinku przewodu pokarmowego, tj. przełyku i żołądku. Niepożądane objawy ze strony przewodu pokarmowego obejmują między innymi GERD, zapalenie przełyku, dyspepsję, wrzody, podrażnienie przełyku, perforację przełyku, ból brzucha i zaparcia.

Określenie „nieprawidłowa resorpcja kości w znaczeniu tu zastosowanym oznacza stopień resorpcji kości, który przeważa stopień tworzenia kości, miejscowo albo w szkielecie jako całości. Alternatywnie, „nieprawidłowa resorpcja kości może być związana z tworzeniem kości o nieprawidłowej strukturze.

Określenie „zahamowanie resorpcji kości w znaczeniu tu zastosowanym oznacza leczenie albo zapobieganie resorpcji kości przez bezpośrednią albo pośrednią zmianę tworzenia albo aktywności osteoklastów. Zahamowanie resorpcji kości odnosi się do leczenia albo zapobiegania utracie kości, zwłaszcza zahamowanie usuwania istniejącej kości z fazy mineralnej i/lub fazy macierzy organicznej, przez bezpośrednią albo pośrednią zmianę tworzenia albo aktywności osteoklastów.

Określenie „schemat ciągły w znaczeniu tu zastosowanym oznacza, że schemat leczenia jest powtarzany do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Schemat ciągły albo schemat ciągłego dawkowania jest różny od podawania cyklicznego albo przerywanego.

Określenie „do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego w znaczeniu tu zastosowanym oznacza, że związek bisfosfonianowy jest podawany ciągle, według wybranego schematu dawkowania, do momentu gdy klinicznie albo medycznie pożądany efekt wobec choroby albo stanu zostanie zaobserwowany przez klinicystę albo badacza.

W opisanych niniejszym sposobach leczenia, związek bisfosfonianowy podaje się w sposób ciągły, do momentu zaobserwowania pożądanej zmiany masy kostnej albo jej struktury. W takich przypadkach osiągnięcie wzrostu masy kostnej albo zastąpienie nieprawidłowej struktury kostnej bardziej prawidłową strukturą jest pożądanym celem.

W przypadku sposobów zapobiegawczych, związek bisfosfonianowy jest podawany w sposób ciągły tak długo, jak to konieczne, w celu zapobieżenia niepożądanemu stanowi. W takich sytuacjach celem jest zwykle utrzymanie masy kostnej. Nieograniczające przykłady okresów podawania mogą zawierać się w granicach od około 2 tygodni do końca życia ssaka. Dla ludzi, okresy podawania mogą się wahać od około 2 tygodni do końca życia człowieka, korzystnie od około 2 tygodni do około 20 lat, korzystniej od około 1 miesiąca do około 20 lat, korzystniej od około 6 miesięcy do około 10 lat, zaś najkorzystniej od około 1 roku do około 10 lat.

Zastosowania według wynalazku

Wynalazek obejmuje zastosowania w wyniku których otrzymywany jest lek do hamowania resorpcji kości u ssaków. Tak więc rozwiązania według wynalazku umożliwiają leczenie nieprawidłowej resorpcji kości oraz zapobieganie nieprawidłowej resorpcji kości u ssaków, a konkretnie ludzi.

Sposoby tu opisane nie wykazują niedogodności dotychczas stosowanych sposobów leczenia, które mogą powodować albo zwiększać możliwość wystąpienia niepożądanych efektów ze strony przewodu pokarmowego, albo które wymagają kłopotliwych, nieregularnych albo skomplikowanych schematów dawkowania.

PL 195 272 B1

Lek otrzymywany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest przeznaczony do ciągłego schematu dawkowania, w którym jednostkę dawkowania podaje się regularnie, według schematu dawkowania obejmującego dawkowanie raz w tygodniu.

Dawkowanie raz w tygodniu oznacza, że jednostkę dawkowania bisfosfonianu podaje się raz w tygodniu, tj. raz na siedem dni, korzystnie tego samego dnia w każdym tygodniu. W schemacie dawkowania raz na tydzień, jednostkową dawkę podaje się zwykle co około 7 dni. Nie ograniczające przykłady schematu dawkowania raz w tygodniu obejmują podawanie jednostki dawkowania bisfosfonianu co niedzielę. Korzystne jest, żeby jednostka dawkowania nie była podawana w kolejnych dniach, ale schemat dawkowania raz w tygodniu może obejmować schemat dawkowania, w którym jednostkę dawkowania podaje się w dwa kolejne dni przypadające w okresie dwóch różnych tygodni.

Niniejszym opisane zostały też sposoby leczenia, w których lek podaje się według ciągłego schematu dawkowania obejmującego dawkowanie dwa razy na tydzień i dwa razy na miesiąc.

Przez dawkowanie dwa razy w tygodniu rozumie się, że dawkę jednostkową bisfosfonianu podaje się dwa razy w tygodniu, tj. dwukrotnie w ciągu siedmiu dni, korzystnie w te same dwa dni w każdym tygodniowym okresie. W schemacie dawkowania dwa razy w tygodniu kolejne dawki podaje się co trzy do czterech dni. Nieograniczające przykłady schematu dawkowania dwa razy w tygodniu obejmują podawanie jednostki dawkowania bisfosfonianu co niedzielę i środę. Korzystne jest, aby dawki jednostkowe nie były podawane tego samego albo w kolejne dni, ale schemat podawania dwa razy w tygodniu może obejmować schemat, w którym dawki jednostkowe są podawane w dwóch kolejnych dniach przypadających w okresie tygodnia albo okresach różnych tygodni.

Przez dawkowanie co dwa tygodnie rozumie się, że dawki jednostkowe bisfosfonianu podaje się raz na dwa tygodnie, tj. raz w ciągu okresu 14 dni, korzystnie, tego samego dnia w okresie dwóch tygodni.

W schemacie dawkowania co dwa tygodnie, każdą dawkę jednostkową podaje się co około 14 dni. Nieograniczający przykład podawania w schemacie co dwa tygodnie może obejmować podawanie dawki jednostkowej bisfosfonianu co drugą niedzielę. Korzystne jest, aby dawka nie była podawana w kolejnych dniach, ale schemat dawkowania co dwa tygodnie może obejmować schemat dawkowania, w którym dawkę jednostkową podaje się w dwa kolejne dni przypadające w dwóch różnych okresach dwutygodniowych.

Przez dawkowanie dwa razy w miesiącu rozumie się, że dawkę jednostkową bisfosfonianu podaje się dwa razy, tj. dwukrotnie, w okresie miesiąca kalendarzowego. W schemacie podawania dwa razy w miesiącu, dawki korzystnie podaje się w tych samych datach każdego miesiąca. W schemacie dawkowania dwa razy w miesiącu, każdą dawkę jednostkową podaje się zasadniczo co około 14-16 dni.

Nieograniczający przykład schematu dawkowania co 2 tygodnie może obejmować dawkowanie pierwszego albo około pierwszego dnia miesiąca i 15 albo około 15 dnia miesiąca, tj. w połowie miesiąca. Korzystne jest, aby dawki jednostkowe nie były podawane tego samego albo w kolejne dni, ale schemat dawkowania dwa razy w miesiącu może obejmować schemat dawkowania, w którym dawki jednostkowe podawane są w dwa kolejne dni przypadające w okresie miesiąca albo w różnych okresach miesiąca.

Schemat dawkowania dwa razy w miesiącu jest określony jako inny niż, i nieobejmujący schematu dawkowania raz na dwa tygodnie, ponieważ te dwa schematy mają różną okresowość i w dłuższym okresie czasu ich wynikiem jest podawanie innej liczby dawek.

Przykładowo, w okresie jednego roku, w schemacie dawkowania dwa razy w miesiącu podaje się w sumie około 24 dawek (ponieważ w roku jest 12 miesięcy kalendarzowych), podczas gdy przy podawaniu w schemacie dawkowania co dwa tygodnie podaje się około 26 dawek (ponieważ w roku jest około 52 tygodni).

Rozwiązania według wynalazku są przydatne do hamowania resorpcji kości oraz do leczenia i zapobiegania nieprawidłowej resorpcji kości oraz związanych z tym stanów. Stany takie obejmują zarówno uogólnioną, jak i miejscową utratę kości. Również tworzenie kości o nieprawidłowej strukturze, jak w chorobie Pageta, może być związane z nieprawidłową resorpcją kości. Określenie „uogólniona utrata kości oznacza utratę kości w wielu miejscach szkieletu albo w całym układzie kostnym. Określenie „miejscowa utrata kości oznacza utratę kości w jednym albo wielu konkretnych miejscach określonych jako miejsca w szkielecie.

Uogólniona utrata kości jest często związana z osteoporozą. Osteoporoza jest najczęstsza u kobiet po menopauzie, u których wytwarzanie estrogenów jest znacznie zmniejszone. Jednakże, osteoporozą może być również wywołana steroidami i obserwowano ją też u mężczyzn w starszym

PL 195 272 B1 wieku. Osteoporozę może wywołać choroba, np. reumatoidalne zapalenie stawów, jak również mogą ją wywołać wtórne przyczyny, np. leczenie glikokortykoidami albo może być wywołana czynnikami niemożliwymi do zidentyfikowania, tj. osteoporoza idiopatyczna. Sposoby tu opisane obejmują leczenie albo zapobieganie nieprawidłowej resorpcji kości u ludzi z osteoporozą.

Miejscowa utrata kości jest związana z chorobami przyzębia, złamaniami kości oraz osteolizą periprostetyczną (resorpcją kości zachodzącą w pobliżu wszczepu protetycznego).

Uogólniona albo miejscowa utrata kości może wystąpić na skutek nieużywania, co stanowi zwykle problem dla ludzi unieruchomionych w łóżku albo na wózku, albo ludzi z kończyną unieruchomioną w opatrunku gipsowym albo na wyciągu.

Opisane niniejszym rozwiązania mogą być zatem przydatne do leczenia i zapobiegania następującym stanom albo chorobom: osteoporoza, która może obejmować osteoporozę pomenopauzalną, osteoporozę wywołaną steroidami, męską osteoporozę, osteoporozę wywołaną chorobą, idiopatyczną osteoporozę; choroba Pageta; nieprawidłowo zwiększony metabolizm kości; choroba przyzębia; miejscowa utrata kości związana z osteolizą periprostetyczną oraz złamania kości.

Rozwiązania według wynalazku nie dotyczą jednakże sposobów leczenia i/lub zapobiegania obluzowaniu się protezy i migracji protezy u ssaków, jak te opisane w zgłoszeniu PCT WO 95/30421, Goodship i in., opublikowanym 16 listopada 1995.

Bisfosfoniany

Bisfosfoniany należą do grupy związków odpowiadających wzorowi chemicznemu:

ΡΟ₃Η2

A-C-X

ΡΟ3Η2 w którym

A i X są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom H, grupę OH, atom fluorowca, grupę NH2, SH, fenylową, C₁-C30-alkilową, podstawioną C₁-C30-alkilową, C₁-C₁0-alkilową albo dialkilową podstawioną NH2, C1-C10-alkoksylową, tiopodstawioną grupę CrC^-alkilową albo fenylową, grupę fenylową podstawioną grupą C1-C10-alkilową, pirydylową, furanylową, pirolidynylową, imidazonylową i benzylową.

W powyższym wzorze, grupy alkilowe mogą być proste, rozgałęzione albo cykliczne, o ile do wzoru chemicznego została wybrana odpowiednia liczba atomów. Podstawiona grupa C_rC30-alkilowa może obejmować wiele podstawników, których nieograniczające przykłady obejmują podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę fenylową, pirydylową, furanylową, pirolidynylową, imidazonylową, NH2, C1-C10-alkilową albo dialkilową podstawioną NH2, grupę OH, SH i CrC^-alkoksylową.

W powyższym wzorze, A może obejmować X, zaś X może obejmować A, w taki sposób, że obie reszty mogą tworzyć część tej samej struktury cyklicznej.

Powyższy wzór chemiczny ma również obejmować złożone struktury karbocykliczne, aromatyczne i heterocykliczne dla podstawników A i/lub X, których nieograniczające przykłady wybrane są z grupy obejmującej grupę naftylową, chinolilową, izochinolilową, adamantylową i chlorofenylotiolową.

Korzystnymi strukturami są takie, w których A jest wybrany z grupy obejmującej atom H, grupę OH i atom fluorowca, a X jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-C30-alkilową, podstawioną C1-C30-alkilową, atom fluorowca i tiopodstawioną C1-C10-alkilową albo fenylową.

Korzystniejszymi strukturami są takie, w których A jest wybrany z grupy obejmującej atom H, grupę OH i atom Cl, a X jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-C30-alkilową, podstawioną C1-C30-alkilową, atom Cl i grupę chlorofenylotiolową.

Najkorzystniej, A oznacza OH, a X oznacza resztę 3-aminopropylową, tak, że powstałym związkiem jest 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonian, tj. alendronian.

Przydatne niniejszym są również sole i dopuszczalne farmaceutycznie pochodne. Nieograniczające przykłady soli obejmują te wybrane z grupy obejmującej sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, amonowe i mono-, di-, tri- albo tetra-C1-C30-alkilo podstawione sole amonowe.

PL 195 272 B1

Korzystnymi solami są sole wybrane z grupy obejmującej sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i amonowe.

Nieograniczające przykłady pochodnych obejmują te wybrane z grupy obejmującej estry, hydraty i amidy.

„Dopuszczalne farmaceutycznie w znaczeniu tu zastosowanym oznacza, że sole i pochodne bisfosfonianów mają te same właściwości farmakologiczne co wolny kwas, z którego je otrzymano i są dopuszczalne z punktu widzenia toksyczności.

Należy zaznaczyć, że określenia „bisfosfonian i „bisfosfoniany, w znaczeniu tu zastosowanym w odniesieniu do czynników terapeutycznych, mają również obejmować difosfoniany, kwasy bifosfonowe i kwasy difosfonowe, jak również ich sole i pochodne.

Zastosowanie konkretnej nomenklatury w odniesieniu do bisfosfonianu i bisfosfonianów nie ma na celu ograniczenia zakresu wynalazku, o ile nie zaznaczono tego szczególnie. Ponieważ w użyciu jest obecnie mieszana nomenklatura, niniejszym odniesienie do konkretnego ciężaru albo zawartości procentowej związku bisfosfonianowego jest podane w oparciu o ciężar aktywnego kwasu, o ile nie zaznaczono inaczej.

Przykładowo, określenie „około 70 mg bisfosfonianu hamującego resorpcję kości, wybranego z grupy obejmującej alendronian, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i mieszaniny, w oparciu o ciężar aktywnego kwasu alendronowego oznacza, że ilość wybranego związku bisfosfonianowego jest obliczona w oparciu o 70 mg kwasu alendronowego.

Nieograniczające przykłady przydatnych bisfosfonianów obejmują:

Kwas alendronowy, kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy.

Alendronian (znany również jako sól sodowa albo trihydrat monosodowy alendronianu), trihydrat monosodowy kwasu 4-amino-1-hydro>ksybutylideno-1,1-bisfosfonowego.

Kwas alendronowy i alendronian zostały opisane w Patentach USA 4922007, Kieczykowski i in., wydanym 1 maja 1990 i 5019651, Kieczykowski i in., wydanym 28 maja 1991.

Kwas cykloheptyloaminometyleno-1,1-bisfosfonowy, YM 175, Yamanouchi (cimadronian), jak opisany w patencie USA 4970335, Isomura i in., wydanym 13 listopada 1990.

Kwas 1,1-dichlorometyleno-1,1-difosfonowy (kwas klodronowy) i sól disodowa (klodronian, Procter & Gamble), zostały opisane w patencie belgijskim 672205 (1966) i J. Org. Chem., 32:4111 (1967).

Kwas 1-hydroksy-3-(1-pirolidynylo)-propylideno-1,1-bisfosfonowy (EB-1053).

Kwas 1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy (kwas etidronowy). Kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentyloamino)propylideno-1,1-bisfosfonowy, znany również jako BM-210955, Boehringer Mannheim (ibandronian), opisany jest w patencie USA nr 4927814, wydanym 22 maja 1990.

Kwas 6-amino-1-hydroksyheksylideno-1,1-bisfosfonowy (neridronian).

Kwas 3-(dimetyloamino)-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (olpadronian).

Kwas 3-amino-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (pamidronian).

Kwas [2-(2-pirydynylo)etylideno]-1,1-bisfosfonowy (pirydronian) jak opisany w patencie USA 4761406.

Kwas 1-hydroksy-1(3-pirydynylo)-etylideno-1,1-bisfosfonowy (ryzedronian).

Kwas (4-chlorofenylo)tiometano-1,1-bisfosfonowy (tiludronian) jak opisany w patencie USA 4876248, Breliere i in., 24 października 1989.

Kwas 1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno-1,1-bisfosfonowy (zolendronian).

Korzystne są bisfosfoniany wybrane z grupy obejmującej alendronian, cimadronian, klodronian, tiludronian, etidronian, ibandronian, ryzedronian, pirydronian, pamidronian, zolendronian, ich sole dopuszczalne farmaceutycznie i mieszaniny.

W zastosowaniu według wynalazku stosuje się alendronian, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny, a najkorzystniej trihydrat monosodowy alendronianu.

Kompozycje farmaceutyczne

Leki otrzymywane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku obejmują skuteczną farmaceutycznie ilość alendronianu. Alendronian jak i inne bisfosfoniany zwykle podaje się w mieszaninie z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, zaróbkami albo nośnikami, wspólnie określanymi jako „substancje nośnikowe. Są one dobierane zgodnie z powszechną praktyką farmaceutyczną w zależności od konkretnej doustnej postaci dawkowania, tj. tabletki, kapsułki, eliksiru, syropu, kompozycji musującej, proszku i tym podobnych.

Przykładowo, do podawania doustnego w postaci tabletki, kapsułki albo proszku, składnik czynny można połączyć z doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, mannitol, sorbitol,

PL 195 272 B1 sól sodowa kroskarmelozy i tym podobne; do podawania doustnego w postaci ciekłej, np. eliksiru i syropu, oraz kompozycji musującej, składniki leku doustnego można połączyć z dowolnym doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, gliceryna, woda itp.

Ponadto, jeżeli to konieczne albo niezbędne, do postaci leku można również włączyć odpowiednie substancje wiążące, zwilżające, rozsadzające, oraz bufory, substancje powlekające i substancje barwiące. Odpowiednie substancje wiążące obejmują skrobię, żelatynę, naturalne cukry, takie jak glukoza, bezwodna laktoza, pylista laktoza, beta-laktoza i słodziki kukurydziane, gumy naturalne i syntetyczne, takie jak guma arabska, guar, tragakant albo sól sodowa alginianu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne.

Substancje poślizgowe zastosowane w takich dawkach jednostkowych obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne. Szczególnie korzystne formulacje trihydratu alendronianu monosodowego są opisane w patencie USA 5358941, Bechard i in., wydanym 25 października 1994. Związki opisane niniejszym można również sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami stanowiącymi nakierunkowujące nośniki leku. Polimery takie mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimer piranowy, polihydroksypropylometakrylamid i tym podobne.

Dokładne dawkowanie bisfosfonianu będzie się różniło w zależności od schematu dawkowania, siły działania po podaniu doustnym wybranego bisfosfonianu, wieku, wielkości, płci i stanu ssaka albo człowieka, natury i ciężkości leczonego zaburzenia i innych istotnych czynników medycznych i fizycznych. Tak więc, precyzyjna ilość skuteczna farmaceutycznie jest niemożliwa do określenia z góry i może być łatwo zalecona przez opiekuna albo lekarza. Generalnie, odpowiednia ilość bisfosfonianu jest tak dobrana, aby uzyskać efekt hamujący resorpcję kości, tj. podaje się ilość bisfosfonianu hamującą resorpcję kości. Dla ludzi, skuteczna dawka doustna bisfosfonianu zawiera się zwykle od około 1,5 do około 6000 (mg/kg masy ciała, zaś korzystnie od około 10 do około 2000 (mg/kg masy ciała.

Do ludzkich kompozycji doustnych obejmujących alendronian, jego sole dopuszczalne farmaceutycznie albo jego dopuszczalne farmaceutycznie pochodne, jednostka dawkowania zwykle obejmuje od około 8,75 mg do około 140 mg alendronianu, w odniesieniu do ciężaru aktywnego kwasu alendronowego.

Do dawkowania raz w tygodniu, doustna dawka jednostkowa obejmuje od około 17,5 mg do około 70 mg alendronianu, w odniesieniu do ciężaru aktywnego kwasu alendronowego.

Przykłady cotygodniowych dawek jednostkowych obejmują dawki jednostkowe, które są przydatne do zapobiegania osteoporozie, obejmujące około 35 mg alendronianu oraz które są przydatne w leczeniu osteoporozy, obejmujące około 70 mg alendronianu. Dawka jednostkowa leku otrzymywanego zgodniez zastosowaniem według wynalazku zawiera około 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na masę aktywnego kwasu alendronowego.

Do podawania dwa razy w tygodniu, doustna dawka jednostkowa obejmuje od około 8,75 mg do około 35 mg alendronianu, w oparciu o ciężar aktywnego kwasu alendronowego.

Przykłady dawek stosowanych dwa razy w tygodniu, które są przydatne w zapobieganiu osteoporozie obejmują około 17,5 mg alendronianu, zaś dawki jednostkowe przydatne do leczenia osteoporozy obejmują około 35 mg alendronianu.

Do podawania raz na dwa tygodnie albo dwa razy w miesiącu, doustna dawka jednostkowa obejmuje od około 35 mg do około 140 mg alendronianu, w oparciu o ciężar aktywnego kwasu alendronowego.

Przykłady dawek podawanych co dwa tygodnie albo dwa razy na miesiąc obejmują dawki jednostkowe, które są przydatne do zapobiegania osteoporozie obejmują ok. 70 mg alendronianu, zaś dawki jednostkowe, które są przydatne do leczenia osteoporozy obejmują około 140 mg alendronianu.

Nie ograniczające przykłady doustnych kompozycji obejmujących alendronian, jak również inne bisfosfoniany przedstawiono poniżej w przykładach.

Następcze podawanie blokerów receptora histaminowego H2 i/lub inhibitorów pompy protonowej z bisfosfonianami

Opisane niniejszym sposoby i kompozycje mogą również wykorzystywać i obejmować, odpowiednio, bloker receptorów histaminowych H2 (tj. antagonistę) i/lub inhibitor pompy protonowej. Blokery receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej są dobrze znanymi czynnikami terapeutycznymi zwiększającymi pH żołądka. Patrz L. J. Hixson i in., Current Trends in the Pharmacotherapy for Peptic Ulcer Disease, Arch. Intern. Med., 152:726-732 (kwiecień 1992).

PL 195 272 B1

Stwierdzono, że podawanie doustne blokera receptora histaminowego H2 i/lub inhibitora pompy protonowej, a następnie bisfosfonianu może dalej zmniejszyć niepożądane efekty ze strony przewodu pokarmowego. Bloker receptora histaminowego H2 i/lub inhibitor pompy protonowej podaje się od około 30 minut do około 24 godzin przed podaniem bisfosfonianu. Korzystniej, bloker receptora histaminowego H2 i/lub inhibitor pompy protonowej podaje się od około 30 minut do około 12 godzin przed podaniem bisfosfonianu.

Dawkowanie blokera receptora histaminowego H2 i/lub inhibitora pompy protonowej zależeć będzie od konkretnie wybranego związku i czynników związanych z leczonym ssakiem, tj. wielkością, stanem zdrowia i tym podobnych.

Nie ograniczające przykłady blokerów receptora histaminowego H2 i/lub inhibitora pompy protonowej obejmują leki wybrane z grupy obejmującej cymetydynę, famotydynę, nizatydynę, ranitydynę, omeprazol i lanzoprazol.

Zestawy do leczenia

Niniejszym opisano również zestawy do wygodnego i skutecznego leczenia. Zestawy takie są szczególnie przydatne do podawania doustnych stałych postaci, takich jak tabletki albo kapsułki. Zestaw taki korzystnie obejmuje wiele dawek jednostkowych. Może on również obejmować kartę z dawkami uszeregowanymi w kolejności ich zastosowania.

Przykładem takiego zestawu jest tzw. opakowanie typu blister. Zestawy typu blister są dobrze znane w przemyśle opakowań i są szeroko stosowane do pakowania farmaceutycznych jednostkowych postaci dawkowania. Jeżeli to konieczne, można dołączyć zestaw pomocniczy, przykładowo w postaci liczb, liter albo innych znaków, albo w postaci wkładki z kalendarzem, przypisujący dni reżimu leczenia, kiedy należy podać dawkę.

Alternatywnie, można dołączyć dawki placebo, albo suplementy wapnia czy inne suplementy dietetyczne w postaci podobnej albo różnej od dawek bisfosfonianu, aby otrzymać zestawy, w których dawka jest podawana codziennie. Do zestawu można włączyć inhibitor receptora histaminowego H2 i/lub inhibitor pompy protonowej.

P r z y k ł a d y

Poniższe przykłady dalej opisują i ilustrują postacie wykonania wynalazku. Przykłady są podane jedynie w celu zilustrowania i nie stanowią ograniczenia wynalazku, ponieważ możliwych jest wiele wariantów niewykraczających poza istotę i zakres wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Podrażnianie przełyku

Stopień podrażnienia przełyku przez bisfosfoniany badano stosując model psi.

Doświadczenia wykazały względny stopień podrażnienia dla następujących schematów dawkowania: placebo (grupa 1), pojedyncza silnie stężona dawka trihydratu alendronianu monosodu (grupa 2), słabo stężona dawka trihydratu alendronianu monosodu podawanego przez pięć kolejnych dni (grupa 3 i 4), silnie stężona dawka trihydratu alendronianu monosodu podawana raz w tygodniu przez cztery tygodnie (grupa 5), średnia dawka trihydratu alendronianu monosodu podawana dwa razy w tygodniu przez cztery tygodnie (grupa 6), niska dawka ryzendronianu sodu podawana przez pięć kolejnych dni (grupa 7) i niska dawka tiludronianu disodu podawana przez pięć kolejnych dni (grupa 8).

Wytworzono następujące roztwory:

(1) sztuczny sok żołądkowy (pH około 2), tj. roztwór kontrolny;

(2) sztuczny sok żołądkowy (pH około 2) zawierający około 0,20 mg/ml trihydratu alendronianumonosodu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu alendronowego;

(3) sztuczny sok żołądkowy (pH około 2) zawierający około 0,80 mg/ml trihydratu alendronianumonosodu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu alendronowego;

(4) szzuczny sok żołądkowy (pH około 2) zawierający około 0,40 mg/ml tnhydratu alendronianumonosodu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu alendronowego;

(5) sztuczny sok żołądkowy (pH około 2) zawieraiący około 0,20 mg/ml ryzedronianu sodu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu ryzedronowego;

(6) sztuczny sok żołądkowy (pH około 2) zawierający około 4,0 mg/ml tiludronianu disodu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu tiludronowego.

Sztuczny sok żołądkowy wytworzono przez rozpuszczenie około 960 mg pepsyny (L-585,228000B003, Fisher Chemical) w około 147 ml 0,9% (wag.) NaCl (wodny), dodanie około 3 ml 1,0 M HCl (wodnego) i doprowadzenie objętości do około 300 ml wodą dejonizowaną.

PL 195 272 B1 pH powstałego roztworu mierzono i jeżeli to konieczne doprowadzano do około 2 przy użyciu 1,0 M HCl (wodnego) albo 1,0 M NaOH (wodnego).

Zwierzęta wykorzystane w doświadczeniach znieczulano i podawano im około 50 ml odpowiedniego roztworu w ciągu około 30 minut, przez infuzję do przełyku przy użyciu pompy infuzyjnej i gumowego cewnika. Przeprowadzono następujące działanie:

Grupa 1: Grupa kontrolna obejmowała 4 zwierzęta. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego [roztwór (1)] przez pięć kolejnych dni. Zwierzęta uśmiercono natychmiast po podaniu ostatniej dawki.

Grupa 2: Grupa obejmowała 4 zwierzęta. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego zawierającego około 0,20 mg/ml alendronianu [roztwór (2)] przez pięć kolejnych dni. Zwierzęta zabito natychmiast po podaniu ostatniej dawki.

Grupa 3: Grupa obejmowała 5 zwierząt. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego zawierającego około 0,80 mg/ml alendronianu [roztwór (3)] jednego dnia. Zwierzęta uśmiercono w 24 godziny po podaniu dawki.

Grupa 4: Grupa obejmowała 5 zwierząt. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego zawierającego około 0,80 mg/ml alendronianu [roztwór (3)] jednego dnia. Zwierzęta uśmiercono 7 dni po podaniu dawki.

Grupa 5: Grupa obejmowała 6 zwierząt. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego zawierającego około 0,80 mg/ml alendronianu [roztwór (3)] raz w tygodniu, tj. co siedem dni, przez cztery tygodnie. Zwierzęta otrzymały w sumie cztery dawki. Zwierzęta uśmiercono 7 dni po podaniu ostatniej dawki.

Grupa 6: Grupa obejmowała 6 zwierząt. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego zawierającego około 0,40 mg/ml alendronianu [roztwór (4)] dwa razy w tygodniu, tj. co trzy do czterech dni, przez cztery tygodnie. Zwierzęta otrzymały w sumie osiem dawek. Zwierzęta uśmiercono około 4 dni po podaniu ostatniej dawki.

Grupa 7: Grupa obejmowała 8 zwierząt. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego zawierającego około 0,20 mg/ml ryzedronianu [roztwór (5)] przez pięć kolejnych dni. Zwierzęta uśmiercono natychmiast po podaniu ostatniej dawki.

Grupa 8: Grupa obejmowała 4 zwierzęta. Każdemu ze zwierząt podano dawkę około 50 ml sztucznego soku żołądkowego zawierającego około 4,0 mg/ml tiludronianu [roztwór (6)] przez pięć kolejnych dni. Zwierzęta uśmiercono natychmiast po podaniu ostatniej dawki.

Przełyki z każdego z uśmierconych zwierząt pobrano i poddano obróbce histopatologicznej stosując standardową technikę zatapiania tkanek w parafinie i barwienia hematoksyliną i eozyną. Skrawki badano pod mikroskopem. Wyniki badania histopatologicznego podsumowano w tabeli 1.

Dla grupy 1 zwierząt (grupa kontrolna), fotografie mikroskopowe pokazują, że przełyk jest prawidłowy, z zachowanym nabłonkiem i nieobecnymi komórkami zapalnymi w błonie podśluzowej.

Figura 1 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 1.

Dla grupy 2 zwierząt, fotografia mikroskopowa pokazuje, że przełyk wykazuje głębokie owrzodzenia powierzchni nabłonka i znaczny stan zapalny błony podśluzowej oraz wakuolizację.

Figura 2 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 2.

Dla grupy 3 zwierząt, fotografia mikroskopowa pokazuje, że przełyk ma zachowaną powierzchnię nabłonka z niewielkim stanem zapalnym oraz wakuolizacją.

Figura 3 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 3.

Dla grupy 4 zwierząt, fotografia mikroskopowa pokazuje, że przełyk ma zachowany nabłonek z minimalnym stanem zapalnym (dwa spośród pięciu zwierząt) albo brak stanu zapalnego (trzy z pięciu zwierząt) i brak wakuolizacji.

Figura 4 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 4, wykazując minimalny stan zapalny.

Dla grupy 5, fotografia mikroskopowa pokazuje, że przełyk jest prawidłowy z zachowanym nabłonkiem i nieobecnymi komórkami zapalnymi w błonie podśluzowej.

Figura 5 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 5.

Dla grupy 6, fotografia mikroskopowa pokazuje, że przełyk wykazuje głębokie owrzodzenie powierzchni nabłonka i znaczny stan zapalny warstwy podśluzowej i wakuolizację.

Figura 6 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 6.

Dla grupy 7 zwierząt, fotografia mikroskopowa pokazuje, że przełyk wykazuje głębokie owrzodzenie powierzchni nabłonka i znaczny stan zapalny warstwy podśluzowej i wakuolizację.

PL 195 272 B1

Figura 7 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 7.

Dla grupy 8 zwierząt, fotografia mikroskopowa pokazuje, że przełyk wykazuje nieznaczne owrzodzenie powierzchni nabłonka i nieznaczny stan zapalny warstwy podśluzowej i wakuolizację. Figura 8 przedstawia reprezentatywną fotografię mikroskopową dla grupy 8.

Doświadczenie to pokazało, że znacznie mniejsze podrażnienie przełyku (porównywalne do grupy kontrolnej) obserwuje się po podaniu pojedynczej dawki w wysokim stężeniu alendronianu (grupa 3 i 4), w stosunku do podawania niskich dawek w kolejnych dniach (grupa 2). Doświadczenia te pokazały również, że obserwuje się znacznie mniejsze podrażnienie przełyku po podaniu pojedynczej dawki alendronianu w wysokim stężeniu co tydzień (grupa 5) albo dwa razy w tygodniu (grupa 6) w porównaniu z podawaniem dawek o niskim stężeniu w kolejnych dniach (grupa 2). Doświadczenia te wykazały również, że gdy inne bisfosfoniany takie jak ryzendronian (grupa 7) czy tiludronat (grupa 8) podaje się w niskim stężeniu w kolejne dni, istnieje znaczna możliwość wystąpienia podrażnienia przełyku.

T a b ela 1

Badania zdolności podrażnienia przełyku
Grupa	Składnik czynny mg/ml	Schemat dawkowania	Czas uśmiercenia	Histopatologia
1 (n=4)	0	IX dziennie przez 5 dni	niezwłocznie po ostatniej dawce	Prawidłowa, nienaruszony nabłonek i brak komórek zapalnych w błonie podśluzowej
2 (n=4)	alendronian 0,20	IX dziennie przez 5 dni	niezwłocznie po ostatniej dawce	Głębokie owrzodzenie powierzchni nabłonka, znaczny podśluzówkowy stan zapalny i wakuolizacja
3 (n=5)	alendronian 0,80	IX	24 godziny po ostatniej dawce	Nienaruszona powierzchnia nabłonka, bardzo nieznaczny podśluzówkowy stan zapalny i wakuolizacja
4 (n=5)	alendronian 0,80	IX	7 dni po leczeniu	Nienaruszona powierzchnia nabłonka, z nieznacznym podśluzówkowym stanem zapalnym (2 z 5 zwierząt) lub brakiem stanu zapalenego (3 z 5 pięciu zwierząt) i brak wakuolizacji
5 (n=6)	alendronian 0,80	IX tygodniowo 4 dawki	7 dni po leczeniu	Nienaruszona powierzchnia nabłonka, brak stanu zapalnego i brak wakuolizacji
6 (n=6)	alendronian 0,40	2x tygodniowo 4 tygodnie	niezwłocznie po ostatniej dawce	Głębokie owrzodzenie powierzchni nabłonka, znaczny podś luzówkowy stan zapalny i wakuolizacja
7 (n=8)	Ryzedronian 0,20	IX dziennie przez 5 dni	niezwłocznie po ostatniej dawce	Głębokie owrzodzenie powierzchni nabłonka (4 z 8 zwierząt), znaczny podśluzówkowy stan zapalny i wakuolizacja
8 (n=4)	Tiludronat 4,0	IX dziennie przez 5 dni	24 godziny po ostatniej dawce	Nieznaczny podśluzówkowy stan zapalny i wakuolizacja (3 na 4 zwierzęta), w tym 1 zwierzę z nieznacznym owrzodzeniem

PL 195 272 B1

P r z y k ł a d 2

Schemat dawkowania raz w tygodniu

Leczenie osteoporozy

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 70 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie raz w tygodniu, tj. korzystnie raz na siedem dni (przykładowo, w niedzielę), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w leczeniu osteoporozy oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

Zapobieganie osteoporozie

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 35 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie raz w tygodniu, tj. korzystnie raz na siedem dni (przykładowo, w niedzielę), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w zapobieganiu osteoporozie oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

P r z y k ł a d 3

Schemat dawkowania dwa razy w tygodniu

Leczenie osteoporozy

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 35 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie dwa razy w tygodniu, tj. korzystnie raz na trzy albo cztery dni (przykładowo, co niedzielę i środę), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w leczeniu osteoporozy oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

Zapobieganie osteoporozie

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 17,5 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie dwa razy w tygodniu, tj. korzystnie raz na trzy albo cztery dni (przykładowo, co niedzielę i środę), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w zapobieganiu osteoporozy oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

P r z y k ł a d 4

Schemat dawkowania co dwa tygodnie

Leczenie osteoporozy

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 140 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie raz na dwa tygodnie, tj. korzystnie raz na czternaście dni (przykładowo, w co drugą niedzielę), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w leczeniu osteoporozy oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

Zapobieganie osteoporozie

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 70 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie raz na dwa tygodnie, tj. korzystnie raz na czternaście dni (przykładowo, w co drugą niedzielę), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w zapobieganiu osteoporozie oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

PL 195 272 B1

P r z y k ł a d 5

Schemat dawkowania dwa razy w miesiącu

Leczenie osteoporozy

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 140 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie dwa razy w miesiącu, tj. korzystnie raz na czternaście do szesnastu dni (przykładowo, około pierwszego i piętnastego danego miesiąca), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w leczeniu osteoporozy oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

Zapobieganie osteoporozie

Wytworzono tabletki albo formulacje ciekłe, zawierające około 70 mg alendronianu, w oparciu o aktywny kwas alendronowy (patrz, przykład 7 i 8). Tabletki albo formulacje ciekłe podawano pacjentom doustnie dwa razy w miesiącu, tj. korzystnie raz na czternaście do szesnastu dni (przykładowo, około pierwszego i piętnastego danego miesiąca), przez okres przynajmniej jednego roku. Ten sposób podawania jest przydatny i wygodny w zapobieganiu osteoporozie oraz w celu minimalizacji niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie niepożądanych objawów ze strony przełyku. Sposób ten jest również przydatny w celu polepszenia akceptacji i stosowania się pacjentów do zaleceń.

P r z y k ł a d 6

Podawano doustnie tabletki i ciekłe kompozycje alendronianu, w pożądanej dawce, według schematu dawkowania w przykładach 2-5, do leczenia i zapobiegania innym zaburzeniom związanym z nieprawidłową resorpcją kości.

Ponadto podawano doustnie inne związki bisfosfonowe, w pożądanej dawce, według schematu dawkowania w przykładach 2-5, do leczenia i zapobiegania innym zaburzeniom związanym z nieprawidłową resorpcją kości.

P r z y k ł a d 7

Tabletki z bisfosfonianem

Tabletki zawierające bisfosfonian wytworzono stosując standardowe techniki mieszania i formowania, jak opisane w patencie USA 5358941, Bechard i in., wydany 25 października 1994.

Tabletki zawierające 35 mg alendronianu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu alendronowego, wytworzono stosując następujące względne masy składników.

Składnik	Na tabletkę	na 4000 tabletek
Trihydrat alendronianu	45,68 mg	182,72 g
monosodowego
Bezwodna laktoza, NF	71,32 mg	285,28 g
Celuloza mikrokrystaliczna,	80,0 mg	320,0 g
NF
Stearynian magnezu, NF	1,0 mg	4,0 g
Sól sodowa kroskarmelozy,	2,0 mg	8,0 g

NF

Powstałe tabletki są przydatne do hamowania resorpcji kości.

Podobnie, wytworzono tabletki zawierające inne względne zawartości alendronianu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu alendronowgo: np. około 8,75, 17,5, 70 i 140 mg na tabletkę. Wytworzono również tabletki zawierające inne bisfosfoniany o odpowiedniej aktywności: np. cimadronian, klodronian, etidronian, ibandronian, ryzedronian, pirydronian, pamidronian, zolendronian i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Podobnie wytworzono również tabletki zawierające kombinacje bisfosfonianów.

P r z y k ł a d 8

Ciekłe formulacje bisfosfonianów

Ciekłe formulacje bisfosfonianu wytworzono stosując standardowe techniki mieszania.

Ciekłe formulacje zawierające około 70 mg trihydratu alendronianu monosodu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu alendronowego, na około 75 ml cieczy wytworzono stosując następujące względne masy składników.

PL 195 272 B1

Składnik Ciężar

Trihydrat alendronianu monosodu 91,35 mg

Paopylopaaaben sodu 22,5 mg

Butyloparaben sodu 7,5 mg

Dihydrat cytrynianu sodu 3500 mg

Kwas cytrynowy bezwodny 56,25 mg

Sól sodowa sacharyny 7,5 mg

Woda do obj. 35 ml

N wodorotlenek sodu (aq) dopH 6,35

Powstała formulacja ciekła jest przydatna do hamowania resorpcji kości.

Podobnie, wytworzono kompozycje ciekłe zawierające inne względne zawartości alendronianu, w oparciu o zawartość czynnego kwasu alendronowgo: np. około 8,73, 97,3, 70 i 940 mg na 73 ml objętości. Wytworzono również kompozycje ciekłe zawierające inne dawki jednostkowe np. 933 ml. Wytworzono również kompozycje ciekłe zawierające inne bisfosfoniany o odpowiedniej aktywności: np. cimadronian, klodronian, etidronian, ibandronian, ryzedronian, pirydronian, pamidronian, zolendronian i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Podobnie wytworzono również formulacje ciekłe zawierające kombinacje bisfosfonianów.

Claims

9. Zastosowanie kwasu alendronowego .ub jego dopuszccalnej soll .ub .ch mieszaniny, do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka tego potrzebującego, przy czym lek jest przystosowany do podawania doustnego zgodnie z ciągłym schematem dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień i jest w postaci tabletki zawierającej około 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na masę aktywnego kwasu alendronowego.
2. Zażtosoważie weełuu zz-tor. 1, znamiennn tym, że stosoważy j ess jrihyyraC alendroniaau monosodowego.
3. Zażtosoweżie weełus zzżtra. .9 zznmieenn tym, że stosoweżdj «ss mosoSyyraC 8ζμ(1γμϊ3nu monosodowego.
4. Zastosowanie kwaru alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczaj soUi lub .ch mieszaniny do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka tego potrzebującego, przy czym lek jest przystosowany do podawania doustnego zgodnie z ciągłym schematem dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień i jest w postaci kapsułki zawierającej około 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na masę aktywnego kwasu alendronowego.

3. Zażtosoweżia weełus zz-tor. 4, zznmieenn tym, że stosoweżd trihydraż alendrosianu monosodowego.
5. Zastosowanie kwaru alendronowego lub .ego farmaceutycznie dopuszczaj soUi lub .ch mieszaniny, do wytwarzania leku do hamowania resorpcji kości w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy u człowieka tego potrzebującego, przy czym lek jest przystosowany do podawania doustnego zgodnie z ciągłym schematem dawkowania o odstępach między dawkami wynoszących tydzień i jest w postaci preparatu ciekłego zawierającego około 70 mg kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na masę aktywnego kwasu alendronowego na dawkę jednostkową.