ES2260321T3 - Composicion para el tratamiento de transtornos inflamatorios. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende liposomas compuestos por compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide para el tratamiento en el lugar específico de los trastornos inflamatorios, caracterizada por que el corticosteroide está presente en una forma soluble en agua, en la que soluble en agua se define como 1 en 10 (p/v), evaluado en agua o agua tamponada en valores fisiológicos.

Description

Composición para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración parenteral y en particular por vía intravenosa, que comprende liposomas compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas sin carga derivatizado con polietilenglicol (PEG) y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide para el tratamiento en el lugar específico de los trastornos inflamatorios.

Antecedentes de la invención

La administración intravenosa de composiciones basadas en liposomas que contienen PEG para el tratamiento en el lugar específico de tejidos y regiones inflamadas ya está descrita en el documento EP-0662820. Es bien sabido que los liposomas de tamaño pequeño que circulan de manera prolongada, que contienen lípidos formadores de vesículas sin carga o ligeramente cargados negativamente, tales como liposomas-PEG, pueden circular durante muchas horas tras la administración intravenosa en un volumen no mayor que el de la circulación general y por lo tanto, en teoría, son capaces de administrar cantidades relativamente altas de agentes antiinflamatorios por medio de extravasación en los lugares con permeabilidad vascular aumentada comunes a las regiones inflamadas. Tales liposomas son de particular interés en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo artritis reumatoide, que es un trastorno autoinmune crónico, que causa inflamación en las articulaciones y destrucción progresiva del cartílago. Aunque están disponibles para su uso diversos tipos de fármacos antirreumáticos, el tratamiento de la sinovitis severa, persistente y las exacerbaciones agudas pueden requerir el uso de diversas inyecciones intravenosas conteniendo altas dosis de glucocorticoides. Aunque los corticosteriodes sistémicos pueden suprimir los síntomas de la enfermedad, los efectos adversos limitan su uso. Además de esto, los glucocorticoides tienen un comportamiento farmacocinético desfavorable: vida media corta y necesidad de volumen alto de distribución y administración reiterada con el fin de alcanzar una concentración terapéuticamente eficaz del fármaco en el lugar de acción deseado. Habitualmente se usa la inyección intraarticular de esteroides dentro de la articulación afectada para incrementar la eficacia (local) de los glucocorticoides y disminuir los efectos sistémicos adversos, pero esta forma de administración es menos cómoda para el paciente y no es factible en el caso de múltiples articulaciones pequeñas afectadas. También, puede asociarse una incidencia significativa de destrucción indolora de la articulación cuando se realizan inyecciones intraarticulares reiteradas de glucocorticoides. De acuerdo con el documento EP-0662820-B, los compuestos de preferencia para inclusión en liposomas que contienen PEG son compuestos esteroidales antiinflamatorios, tales como prednisona, metilprednisolona, parametazona, 11-fludrocortisol, triamcinolona, betametasona y dexametasona. Los esteroides nombrados anteriormente pertenecen al grupo de esteroides que se administran sistémicamente. El Ejemplo Nº 12 es el único ejemplo de un liposoma-PEG conteniendo glucocorticoide en esta patente y se refiere a la preparación de liposomas-PEG conteniendo dipropionato de beclometasona. Sin embargo, no se proveen datos in vivo. Los autores de la presente invención notaron, en la preparación de loposomas-PEG conteniendo dexametasona de acuerdo con la descripción en el documento EP-0662820 y en la administración intravenosa de los mismos en un modelo experimental de artritis in vivo, que los efectos beneficiosos expuestos en el documento EP-0662820, no se observaron en absoluto. No hubo diferencia en el perfil farmacocinético entre una suspensión conteniendo el glucocorticoide y los liposomas-PEG en los que se encapsuló el mismo glucocorticoide.

Puesto que los glucocorticoides son a menudo los fármacos más eficaces en el tratamiento de trastornos inflamatorios, existe una necesidad de proveer composiciones de liposomas que, tras la administración parenteral, puedan administrar más eficazmente cantidades eficaces de glucocorticoides en la región o tejido inflamado para lograr una actividad local mejorada y prolongada.

Resumen de la invención

Un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica para administración parenteral, comprendiendo liposomas compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide soluble en agua para el tratamiento en el lugar específico de los trastornos inflamatorios.

Otro objetivo de la presente invención es proveer el uso de una composición farmacéutica, comprendiendo liposomas compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide, para la preparación de un medicamento eficaz en el tratamiento en el lugar específico de regiones o tejidos inflamados tras la administración parenteral, caracterizado por que el corticosteroide se usa en el medicamento en una forma soluble en agua.

Descripción detallada de la invención

Actualmente se descubrió que incorporando una forma soluble en agua de un corticosteroide en liposomas de circulación prolongada, compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol (PEG) y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm, se obtiene una mejor localización y retención del corticosteroide en el tejido inflamado tras una única inyección intravenosa de la composición farmacéutica, la que comprende dichos liposomas, comparada con una única inyección intravenosa de una solución acuosa conteniendo el mismo compuesto corticosteroide.

Los liposomas de circulación prolongada de acuerdo con la presente invención tienen una vida media en circulación de al menos 6 horas, la vida media se define como el tiempo en el que la segunda fase lineal del perfil de aclaramiento liposomal logarítmico alcanza el 50% de su concentración inicial, la que es la concentración plasmática extrapolada en t=0.

El tamaño de partícula de los liposomas es una característica importante, lo que se demostró por el hecho de que la administración de un corticosteroide soluble en agua, tal como el fosfato disódico de prednisolona, en liposomas-PEG, con un diámetro medio de partícula > 500 nm, no dio como resultado una disminución significativa de la inflamación en la pata de ratas en el modelo de artritis con adyuvante.

Un corticosteroide soluble en agua de acuerdo con la presente invención es un compuesto que es soluble 1 en \leq 10 (p/v), evaluado en agua o en agua tamponada en valores fisiológicos, por ejemplo a pH > 6,0, a temperatura de entre 15 y 25ºC.

Los corticosteroides solubles en agua que pueden usarse ventajosamente de acuerdo con la presente invención son sales de metales alcalinos y de amonio preparadas a partir de corticosteroides, con un grupo hidroxilo libre, y ácidos orgánicos, tales como ácidos dicarbónicos alifáticos (C_{2}-C_{12}) saturados o insaturados, y ácidos inorgánicos, tales como ácido fosfórico y ácido sulfúrico. También pueden encapsularse ventajosamente sales ácidas de adición de corticosteroides en los liposomas-PEG de circulación prolongada. Cuando en la molécula de corticosteroide se dispone de más de un grupo para la formación de la sal, pueden resultar útiles tanto la mono como la di-sal. Como sales de metales alcalinos, resultan de preferencia las sales de potasio y de sodio. También pueden usarse otros derivados de corticosteroides, cargados positiva o negativamente. Son ejemplos específicos de corticosteroides solubles en agua el fosfato sódico de betametasona, fosfato sódico de desonida, fosfato sódico de dexametasona, fosfato sódico de hidrocortisona, fosfato disódico de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, hidrocloruro de prednisolamato, fosfato de prednisona, fosfato disódico de acetonida de triamcinolona y fosfato dipotásico de acetonida de triamcinolona.

Los corticosteroides nombrados anteriormente se usan normalmente en tratamientos sistémicos de enfermedades y trastornos inflamatorios. Dado que los autores de la presente invención probaron que usando una forma soluble en agua de un corticosteroide en liposomas PEG, con un diámetro medio de partícula pequeño especificado, se produce el blanco eficaz del fármaco en los lugares artríticos, por medio de administración sistémica, la presente invención puede aplicarse ventajosamente a corticosteoides, que, por diversas razones, se usan normalmente de manera tópica. Tales corticosteroides incluyen por ejemplo dipropionato de alclometasona, amcinonida, monopropionato de beclometasona, 17-valerato de betametasona, ciclometasona, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, propionato de deprodona, desonida, desoximetasona, acetato de dexametasona, valerato de diflucortolona, diacetato de diflurasona, diflucortolona, difluprednato, pivalato de flumetasona, flunisolida, acetato de acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de fluocortolona, acetato de fluormetolona, acetato de fluprednideno, halcinonida, halometasona, acetato de hidrocortisona, medrisona, acetato de metilprednisolona, fluorato de mometasona, acetato de parametasona, prednicarbato, acetato de prednisolona, prednilideno, rimexolona, pivalato de tixocortol y hexacetonida de triamcinolona. Resultan de especial interés los corticosteroides tópicos que sufren aclaramiento rápido y eficaz ni bien están disponibles en la circulación general. Son ejemplos de los mismos, budesonida, flunisolida y propionato de fluticasona. Mediante la preparación de una forma soluble en agua de los esteroides tópicos mencionados anteriormente y encapsulándolos en liposomas PEG de acuerdo con la presente invención, es ahora posible administras sistémicamente tales corticoides con el fin de alcanzar la administración del fármaco en el lugar específico, evitando por lo tanto los efectos adversos asociados con el tratamiento sistémico y resolviendo los problemas inherentes a los corticosteroides, tal como el rápido aclaramiento. Con respecto a esto último, ha resultado de gran interés el fosfato de budesonida.

Los liposomas de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos usados en la preparación de liposomas convencionales y liposomas-PEG, como se describe por ejemplo en el documento EP-0662820. La carga pasiva de los ingredientes activos en los liposomas disolviendo el corticosteroide en la fase acuosa resulta suficiente para alcanzar un encapsulado adecuado, pero pueden usarse también otros procedimientos. Los componentes lipídicos usados en la formación de liposomas pueden seleccionarse de una variedad de lípidos formadores de vesículas, tales como fosfolípidos, esfingolípidos y esteroles. La sustitución (completa o parcial) de estos componentes básicos por, por ejemplo, esfingomielinas y ergosterol demostraron ser factibles. Los componentes fosfolipídicos con cadenas acilo saturadas que aportan rigidez resultan especialmente útiles para el encapsulado eficaz en los liposomas de los corticosteroides solubles en agua, evitando de esta manera la fuga del fármaco de los liposomas.

Los efectos beneficiosos observados tras una única inyección de liposomas PEG conteniendo corticosteroide soluble en agua de acuerdo con la invención son muy favorables comparados con los resultados obtenidos tras una única, pero también repetidas inyecciones del corticosteroide soluble en agua no encapsulado en diferentes concentraciones. La administración del corticosteroide soluble en agua no encapsulado fue mucho menos eficaz que el corticosteroide encapsulado, lo que puede comprenderse fácilmente si se considera la cantidad total de corticosteroide libre frente al encapsulado: el corticosteroide libre resultó siempre al menos 5-10 veces menos eficaz, aún cuando se lo inyectó durante 7 días consecutivos. Estos efectos se observaron en dos modelos animales diferentes, el modelo de artritis con adyuvante en ratas y el modelo de artritis inducida con colágeno en ratones. Los efectos favorables pueden ser una remisión completa y de larga duración de todos los síntomas asociados con la artritis, dependiendo de la dosis. Además de esto, en el modelo de ratón se observó una erosión disminuida del cartílago tras una semana de tratamiento al tiempo que reapareció la inflamación.

Puesto que en la Encefalitis Autoinmune Experimental se ha demostrado que dosis ultra altas de metilprednisolona son más eficaces en la inducción de la apoptosis de células T que la dosis "estándar" de 10 mg/kg usada en la terapia de la esclerosis múltiple, se ha investigado si una formulación de liposomas de circulación prolongada conteniendo prednisolona es superior a la terapia de pulsos con metilprednisolona en la inducción de apoptosis de células T in situ. Se observó que el fosfato de prednisolona liposomal dado en dosis de 10 mg/kg aumenta la apoptosis de células T in situ rápidamente y que la disminución de infiltración de células T y macrófagos lleva a una mejora en la actividad de la enfermedad de Encefalomielitis Autoinmune Experimental por Transferencia Pasiva (AT-EAE). Como los liposomas pueden extravasarse y acumularse en el tejido inflamado con una barrera hematoencefálica interrumpida, el fosfato de prednisolona liposomal podría ser una alternativa terapéutica a la metilprednisolona, que necesita dosis mucho mayores y podría por lo tanto provocar más efectos secundarios sistémicos. Estos hallazgos pueden tener implicaciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunes inflamatorias del Sistema Nervioso Central (SNC) tales como la esclerosis múltiple.

Sorprendentemente, aunque se sabe que los liposomas pequeños, rígidos, que contienen PEG apenas liberan su contenido, los liposomas-PEG de acuerdo con la presente invención fueron capaces de administrar eficazmente un corticosteroide soluble en agua en el lugar de acción deseado dando como resultado una completa remisión de la inflamación.

Los siguientes ejemplos ilustran además la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de liposomas-PEG conteniendo fosfato de prednisolona

Se pesaron y se mezclaron 750 mg de dipalmitoil fosfatidilcolina (DP-PC) (Lipoid Ludwigshafen), 250,8 mg de colesterol (Sigma Aldrich) y 267,6 mg de diestearoilfosfatidiletanolamina-PEG (PEG-DSPE) (Avanti Polar Lipids) en un frasco de base redonda de 100 ml. Se disolvieron los lípidos en aproximadamente 30 ml de etanol. Posteriormente se evaporó a sequedad en un Rotovapor durante 1 hora bajo vacío a 40ºC, y se expuso a corriente de nitrógeno gaseoso durante 1 hora.

Se pesaron 1200 mg de fosfato disódico de prednisolona (OPG Nieuwegein) y se disolvieron en 12 ml de PBS esterilizado. Se agregó la solución a la película de lípidos seca y se agitó durante una hora en presencia de perlas de vidrio con el fin de permitir la completa hidratación de la película de lípidos.

Se transfirió la suspensión liposomal a un extructor (Avestin, volumen máximo 15 ml) y se extrudió bajo presión, usando nitrógeno gaseoso, 6 veces a través de filtros de 2 poros colocados uno encima del otro, con un tamaño de poro de 200 y 100 nm respectivamente, 100 y 50 nm respectivamente y 50 y 50 nm respectivamente. Posteriormente se dializó la suspensión liposomal en un compartimiento de diálisis (Slide-A-Lyzer, 10.000 MWCO) 2 veces durante 24 horas contra 1 litro de PBS esterilizado. El tamaño medio de partícula se determinó por medio de la técnica de dispersión de luz (Malvern Zeta-sizer) y resultó ser 93,1 \pm 1,2 nm, siendo el índice de polidispersión 0,095 \pm 0.024. Se determinó la eficacia de encapsulado de fosfato de prednisolona por medio de un procedimiento de HPLC y resultó ser de entre 3 y 4%. Se almacenó la suspensión de liposomas en atmósfera de nitrógeno a 4ºC y se vio que se mantuvo estable durante aproximadamente 2 meses.

Ejemplo 2 Preparación de liposomas-PEG conteniendo otros corticosteroides solubles en agua

Se repitió el Ejemplo 1 usando fosfato disódico de dexametasona (OPG Nieuwegein), fosfato disódico de betametasona (Sigma-Aldrich) o 21-fosfato de budesonida (preparado por Syncom, Groningen, Holanda) en lugar de fosfato disódico de prednisolona.

Ejemplo 3 Evaluación de la eficacia terapéutica en el modelo de artritis con adyuvante en rata

Se inmunizaron ratas Lewis por vía subcutánea en la base de la cola con Mycobacterium tuberculosis inactivado con calor en adyuvante completo de Freund. La inflamación de la pata comenzó entre los días 9 y 12 tras la inmunización, alcanzó una severidad máxima aproximadamente tras 20 días y posteriormente se resolvió gradualmente.

La evaluación de la enfermedad se llevó a cabo por medio de puntuación visual de la severidad de la inflamación, puntuación máxima 4 por pata, y midiendo la pérdida de peso corporal inducida por la enfermedad. Se comparó con esas variables la eficacia terapéutica del fosfato de prednisolona liposomal, preparado de acuerdo con el ejemplo 1, con respecto a dosis iguales de fármaco no encapsulado. Las ratas se trataron cuando la puntuación promedio > 6 (en el día 14 ó 15 tras la inducción de la enfermedad).

Se observó una remisión completa del proceso inflamatorio en 4 de 5 ratas dentro de los 3 días tras el tratamiento con una dosis única de 10 mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal (puntuación promedio 0,1 \pm 0,1, comparado con 11,8 \pm 1,9 de las ratas tratadas con PBS). El fosfato de prednisolona no encapsulado no alteró significativamente el curso de la enfermedad (p > 0,05, prueba de Kruskall-Walls, no paramétrica). En contraste, también resultó eficaz 1 mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal (p < 0,05, prueba de Kruskall-Walls, no paramétrica). Con respecto a la pérdida de peso, sólo 10 mg/kg de fosfato de prednisolona tuvo efecto significativo (p < 0,05, ANOVA unidireccional). Estas ratas recuperaron el peso inicial dentro de los 8 días. Los grupos con otros tratamientos continuaron sufriendo pérdida progresiva de peso.

No se observó efecto con una única inyección de fosfato de prednisolona encapsulado. Por lo tanto se decidió inyectar 10 mg/kg y 20 mg/kg por día durante 7 días. Ambos regímenes de tratamiento redujeron las puntuaciones de inflamación desde un promedio de 6,5 \pm 0,56 (día 14) hasta valores promedio alrededor de 5,0 desde el día 15 hasta el día 21 (el tratamiento de control con solución salina diario alcanzó un máximo de 10,6 \pm 1,3 en el día 20). Sin embargo, las inyecciones únicas de 10 mg/kg y 20 mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal en el día 14 dieron como resultado la desaparición de los síntomas de artritis con adyuvante (AA) hasta el día 20. El tratamiento de control con liposomas vacíos no produjo la alteración de la progresión de la enfermedad (p > 0,05).

Se probaron también las composiciones de liposomas del ejemplo 2 en el modelo de artritis con adyuvante. El fosfato de dexametasona liposomal demostró ser más eficaz que el fosfato de prednisolona liposomal o el fosfato de betametasona liposomal. Una dosis de 2 mg/kg fue igualmente eficaz que una de 10 mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal. 2 mg/kg de fosfato de betametasona liposomal demostraron ser más eficaces que 2 mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal, sin embargo, en contraste con la dosis de 2 mg/kg de fosfato de dexametasona liposomal, no se obtuvo remisión completa. El 21-fosfato de budesonida liposomal (1 mg/kg) produjo al menos una supresión igualmente eficaz que el fosfato de dexamentasona liposomal.

Ejemplo 4 Evaluación de la eficacia terapéutica en AT-EAE

Se indujo Encefalomielitis Autoinmune Experimental por Transferencia Pasiva (AT-EAE) en ratas hembra Lewis por medio de inyección intravenosa de 10^{7} células T específicas de MBP. Se aplicaron 10 mg/kg de liposomas conteniendo fosfato de prednisolona, preparados de acuerdo con el ejemplo 1, por vía intravenosa a las 42 horas y 18 horas previas al sacrificio. Otro grupo recibió 50 mg/kg de metilprednisolona por vía intravenosa a las 18 horas y 6 horas previo a la perfusión. Las ratas control recibieron liposomas vacíos y/o solución salina en tiempos equivalentes. Se detectaron las células T o los macrófagos en la médula espinal por inmunohistoquímica en tejidos incluidos en parafina y se evaluó la apoptosis por el ensayo TUNEL y por criterios morfológicos. Se usó la prueba Student para los datos agrupados para el análisis estadístico. La tasa de apoptosis de células T en tejido de médula espinal aumentó significativamente con el fosfato de prednisolona liposomal (39,4 \pm 6,8%, p < 0,0001 vs. 16,1 \pm 4,3% en el grupo control, todos los datos se dan como media \pm DE). La metilprednisolona como control interno llevó a una tasa de 30,8 \pm 9,0% de apoptosis de células T (p < 0,01 vs. controles). Como resultado del aumento de apoptosis se redujo claramente la infiltración de células T con el fosfato de prednisolona liposomal (45 \pm 12 células T/mm^{2}), lo que es estadísticamente significativo comparado con los controles (115 \pm 51 células T/mm^{2}, p < 0,05) así como comparado con la metilprednisolona (96 \pm 19 células T/mm^{2}, p < 0,05). Como otro aspecto de inflamación, se redujo significativamente la infiltración de macrófagos con fosfato de prednisolona liposomal (31 \pm 13 macrófagos/mm^{2}) comparado con los controles (78 \pm 37 macrófagos/mm^{2}, p < 0,05) y comparado con la metilprednisolona (66 \pm 25 macrófagos/mm^{2}, p < 0,05). A pesar de que el modelo de Transferencia Pasiva se eligió para investigar mecanismos rápidos, pudo observarse un beneficio terapéutico con el fosfato de prednisolona liposomal dentro de las 42 horas, alcanzando una puntuación clínica de 2,8 \pm 0,2 comparada con los controles (3,2 \pm 0,3, p < 0,01), que fue superior a la de la metilprednisolona (3,2 \pm 0,3, p < 0,05 vs. fosfato de prednisolona liposomal).

Claims (10)

1. Una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende liposomas compuestos por compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide para el tratamiento en el lugar específico de los trastornos inflamatorios, caracterizada porque el corticosteroide está presente en una forma soluble en agua, en la que soluble en agua se define como 1 en \leq 10 (p/v), evaluado en agua o agua tamponada en valores fisiológicos.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que el corticosteroide se selecciona del grupo constituido por corticosteroides administrados sistémicamente.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada en que el corticosteroide del grupo de corticosteroides que se administran sistémicamente se selecciona del grupo constituido por prednisolona, dexametasona y metilprednisolona.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que el corticosteroide se selecciona del grupo constituido por corticosteroides que se aplican tópicamente.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada en que los corticosteroides que se aplican tópicamente se seleccionan del grupo constituido por budesonida, flunisolida y propionato de fluticasona.

6. El uso de una composición farmacéutica, comprendiendo liposomas compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo los liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide, para la preparación de un medicamento eficaz en el tratamiento en el lugar específico de tejidos o regiones inflamadas tras la administración parenteral, caracterizado en que el corticosteroide se usa en el medicamento en una forma soluble en agua, en el que soluble en agua se define como 1 en \leq 10 (p/v), evaluado en agua o agua tamponada en valores fisiológicos.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado en que como corticosteroide se usa un corticosteroide sistémicamente eficaz.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado en que como corticosteroide se usa un corticosteroide tópicamente eficaz.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 - 8, en el tratamiento específico en el lugar de la artritis reumatoide.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 - 8, en el tratamiento específico en el lugar de la esclerosis múltiple.