PL192865B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowyInfo
- Publication number
- PL192865B1 PL192865B1 PL338335A PL33833598A PL192865B1 PL 192865 B1 PL192865 B1 PL 192865B1 PL 338335 A PL338335 A PL 338335A PL 33833598 A PL33833598 A PL 33833598A PL 192865 B1 PL192865 B1 PL 192865B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oil
- weight
- composition
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 139
- -1 pyranone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 27
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 16
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 16
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 16
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 14
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 8
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 claims description 7
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 7
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 7
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 claims description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 claims description 5
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 5
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 5
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 4
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2-diol Chemical compound CCO.CC(O)CO YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 10
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 9
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- XQKRYBXCYCKQLL-UHFFFAOYSA-N dimethylaminomethanol Chemical compound CN(C)CO XQKRYBXCYCKQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTKXAMUASGZJU-UHFFFAOYSA-N C=C.C=C.C=C.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound C=C.C=C.C=C.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PMTKXAMUASGZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, zawieraj aca zwi azek piranonowy i sk ladniki dopuszczalne farmaceutycznie, znamienna tym, ze zawiera (a) zwi azek piranonowy o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól jako czynnik aktyw- ny farmaceutycznie, (b) zwi azki zawieraj ace grupy aminowe lub czwartorz edowe grupy amoniowe, w ilo sci od oko lo 0,1% do oko lo 10% wagowych w stosunku do ca lkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo wi ecej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo wi ecej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy. Ma ona postać samoemulgującej się formulacji, zawierającej związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe. Kompozycja ta zapewnia wysokie stężenie i wysoką biodostępność przy podawaniu doustnym dla związków piranonowych, które są inhibitorami retrowirusowej proteazy.
Stwierdzono ostatnio, że pewne związki piranonowe inhibitują retrowirusową proteazę, a zatem są użyteczne do leczenia pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), który powoduje wystąpienie zespołu deficytu odporności (AIDS). W szczególności stwierdzono, iż związek piranonowy o wzorze I wykazuje szczególną skuteczność jako inhibitor proteazy retrowirusowej.
Jednakże, podobnie jak inne inhibitory proteazy, związki te są typowo lipofilowe, a zatem słabo rozpuszczalne w wodzie. Na przykład, związek o wzorze I posiada rozpuszczalność około 1 μg/ml w buforze o pH 6.5 (bliskim pH intestyny), którą uważa się jako bardzo słabą rozpuszczalność i oczekuje się, że będzie dawać, przy podaniu doustnym, bardzo niską biodostępność w postaci wolnego kwasu. Znane jest, iż substancja aktywna leczniczo lub ugrupowanie terapeutyczne podawane jakąkolwiek drogą muszą wykazywać rozpuszczalność w wodzie dla absorbcji systemowej i odpowiedzi terapeutycznej. Związki słabo rozpuszczalne w wodzie często przejawiają albo niekompletną lub nieprawidłową absorbcję, a zatem powodują minimalną odpowiedź przy pożądanej dawce.
Czyniono próby, aby zidentyfikować sole związków piranonowych w postaciach stałych, które mogłyby polepszać rozpuszczalność w wodzie. Jednakże powstał mankament polegający na tym, że formulacje w postaci soli są skłonne do wytrącania macierzystego wolnego kwasu w przewodzie żołądkowo-jelitowym i stąd nie są zdolne do zapewnienia dawki w wymaganym wysokim stężeniu, która zezwala na dogodne użycie i jeszcze spełnia wymagane kryteria co do biodostępności.
Rozważając te problemy, wynalazek jest ukierunkowany na kompozycje farmaceutyczne w postaci samoemulgujących formulacji, które powodują wysokie stężenie i wysoką ustną biodostępność związków piranonowych. W szczególności stwierdzono, iż kompozycje według wynalazku pozwalają na wytworzenie samoemulgująch formulacji zawierających piranonowy inhibitor proteazy retrowirusowej w niezmiernie wysokim stężeniu do około 500 mg/g, co pozwala na dogodne doustne podawanie, podczas gdy w tym samym czasie osiąga się ulepszoną biodostępność, która jest dwa razy wyższa niż zawiesiny wodnej wolnego kwasu.
Dokument WO 95/30670 ujawnia związki piranonowe użyteczne do leczenia zakażeń retrowirusowych.
Dokument WO 96/39142 ujawnia kompozycje, które powodują wzrost biodostępności inhibitorów proteazy.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe, GB 2,222,770A ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę w postaci wstępnego koncentratu mikroemulsji i postaci mikroemulsji.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe, GB 2,228,198A ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę jako składnik aktywny, trójgliceryd kwasu tłuszczowego, częściowy ester glicerolu z kwasem tłuszczowym lub częściowy albo całkowity ester glikolu propylenowego albo sorbitolu i tenzyd posiadający HLB co najmniej 10.
Opis patentowy brytyjski, GB 2,257,359B ujawnia kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego zawierające cyklosporynę, glikol 1,2-propylenowy, mieszaniny mono-, di-, i trój-glicerydu oraz surfaktant hydrofilowy.
PL 192 865 B1
Opis patentowy USA 4,230,702 ujawnia łatwo absorbowalną dojelitowo kompozycję farmaceutyczną farmaceutycznie czynnych substancji, które same indywidualnie są słabo absorbowalne dojelitowo.
Opisy patentowe USA 5,071,643, 5,360,615, 5,376,688 ujawniają wysoce stężone roztwory kwasowego środka farmaceutycznego, odpowiedniego do wypełnienia miękkich żeli, zawierających kwasowy środek farmaceutyczny i układ rozpuszczalników, przy czym układ rozpuszczalników zawiera glikol polietylenowy, wodę i substancje jonowe.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek piranonowy o wzorze I, który wykazuje wysoką biodostępność przy podawaniu doustnym.
Ta kompozycja farmaceutyczna zawiera wysoki ładunek leczniczy związku piranonowego o wzorze I do właściwego podawania.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku przejawiają odpowiednią stabilność fizyczną i chemiczną w samoemulgują cych formulacjach.
Ciekła kompozycja według wynalazku może być stosowana w miękkich, elastycznych kapsułkach.
Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych w postaci samoemulgującej się formulacji, która pozwala na wysokie obciążenie związkami piranonowymi (do około 500 mg/g), przy czym jednocześnie osiąga się dobrą biodostępność przy podawaniu doustnym.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają związek piranonowy jako farmaceutycznie czynny składnik w samoemulgującej formulacji podłoża.
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek piranonowy i składniki dopuszczalne farmaceutycznie, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako czynnik aktywny farmaceutycznie,
(b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (aminy zasadowe) (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.
Korzystnie, związek o wzorze I występuje w kompozycji ilości od około 20% do około 30%. Korzystnie, związek zawierający grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe stanowi niższą alkiloaminę, zasadowy aminokwas lub wodorotlenek choliny.
Bardziej korzystnie, alkiloamina stanowi etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoioaminę, tris(hydroksymetylo)aminometan, etylenodiaminę, lub dimetyloaminoetanol.
Najkorzystniej, niższa alkiloamina stanowi dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan.
Bardziej korzystnie, zasadowy aminokwas stanowi argininę, lizynę lub guanidynę.
Korzystnie, związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od okoł o 0,1% do okoł o 7% wagowych w stosunku do cał kowitej wagi kompozycji.
Korzystnie, związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od okoł o 0,1% do okoł o 5% wagowych w stosunku do cał kowitej wagi kompozycji.
Korzystnie, kompozycja jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy, glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy, glicerol, etanol, triacetynę, izosorbid dimetylu, glikofurol, węglan propylenowy, wodę, acetamid dimetylowy lub ich mieszaninę.
Korzystnie, kompozycja jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy.
PL 192 865 B1
Korzystnie, kompozycja jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera mieszaninę roztworu zawierającego glikol propylenowy i 95% (obj/obj) etanolu w stosunku około 1:1.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około
15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60, sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, stearynian glikolu 15-hydroksypolietylenowego lub trójoleinian polioksyetylenowanej gliceryny.
Bardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych albo sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych.
Najkorzystniej, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych.
Najkorzystniej, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych.
Korzystnie, kompozycja zawiera surfaktant w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera surfaktant w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto jeden albo więcej olei.
Bardziej korzystnie, kompozycja jako olej zawiera olej z nasion soi, olej z avocado, olej skwalenowy, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kanola, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej saflorowy, olej słoneczniczkowy, olej z ryb, olej smakowy lub ich mieszaniny.
Bardziej korzystnie, kompozycja jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.
Najkorzystniej, kompozycja jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego.
Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera olej w ilości od około 5% do około 35% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanol, w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji, (d) surfaktant zawierający olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji, oraz (e) olej zawierający glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.
Korzystnie, kompozycja zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę roztworu glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanolu w iloś ci od około 15% do okoł o 25% wagowo cał kowitej kompozycji, i (d) surfaktant zawierający sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera roztwór glikolu propylenowego i etanolu w stosunku około 1:1.
Korzystnie, kompozycja jest przeznaczona do utworzenia emulsji albo mikroemulsji, po zmieszaniu z wystarczającym środowiskiem wodnym.
PL 192 865 B1
Korzystnie, kompozycja jest przeznaczona do zastosowania w postaci ciekłej do miękkich, elastycznych kapsułek.
Związek piranonowy o wzorze I inhibituje proteazę retrowirusową, a zatem inhibituje replikację wirusa. Może być on użyteczny w leczeniu pacjentów zarażonych ludzkim retrowirusem, takim jak ludzki wirus deficytu odporności (szczep HIV-1 albo HIV-2) albo wirusami ludzkiej białaczki z komórkami T (HTLV-I albo HTLV-II), które powodują pojawienie się zespołu deficytu odporności (AIDS) i/albo związanych z nim chorób. Związek o wzorze I ujawniono i zastrzeżono w międzynarodowym zgłoszeniu nr PCT/US95/05219, włączonym tutaj jako odniesienie; może on być wytworzony według procedur opisanych w międzynarodowej publikacji nr WO 95/30670.
Określenie „samoemulgująca formulacja stosowane w tym opisie dotyczy stężonej kompozycji zdolnej generować emulsje albo mikroemulsje po zmieszaniu z odpowiednim wodnym środowiskiem.
Emulsje albo mikroemulsje używane w obecnym wynalazku stanowią konwencjonalne układy zawierające fazę hydrofilową i fazę lipofilową. Mikroemulsje są także scharakteryzowane przez ich stabilność termodynamiczną, optyczną przezroczystość i mały przeciętny wymiar kropli, generalnie mniejszy niż około 0,15 mikrometra.
Określenie „podłoże formulacji samoemulgującej dotyczy kompozycji zawierającej związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, i jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów. Ewentualnie podłoże samoemulgujące formulacji może ponadto zawierać jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych olei.
Ilość składnika aktywnego w kompozycji może się zmieniać albo być dopasowana szeroko zależnie od przewidywanej drogi podawania, siły poszczególnego składnika aktywnego który się stosuje, ciężkości zakażenia retrowirusowego i wymaganego stężenia. Jednakże jeśli jest to pożądane, to według wynalazku związek piranonowy jako inhibitor proteazy retrowirusowej może być obecny w samoemulgują cej formulacji podł o ż a w iloś ci do okoł o 500 mg/g przy znakomitej zdolnoś ci rozpraszania i wysokiej ustnej biodostępności in vivo, typowo osiągając 60-96% u szczurów.
Kompozycje według wynalazku z wysoką ustną biodostępnością (80-96% u szczurów) przedstawiają prawie przezroczysty albo przeświecający roztwór po rozcieńczeniu wodą, co wskazuje na to, że wytworzyła się mikroemulsja.
Kompozycje według wynalazku z umiarkowanie wysoką biodostępnością (60-70% u szczurów) zwykle wykazują widzialną drobną białą emulsję bez osadu leku po rozcieńczeniu wodą, co wskazuje na to, że powstała emulsja.
W pierwszym aspekcie, wynalazek podaje konkretnie kompozycj ę farmaceutyczną w oparciu o wykorzystanie szczególnej fazy olejowej, która zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I jako czynnik aktywny farmaceutycznie, (b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.
Dodatkowo, kompozycja może ponadto zawierać farmaceutycznie dopuszczalne oleje. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne stosowane tutaj dotyczy tych właściwości, które są biologicznie kompatybilne z traktowanymi przedmiotami z punktu widzenia farmakologicznego i toksykologicznego.
Rozpuszczalniki, zawarte w kompozycji według wynalazku, odnoszą się do glikolu propylenowego, poliglikolu propylenowego, glikolu polietylenowego (takiego, jak PEG300, 400, 600, etc.), glicerolu, etanolu, trójacetyny, izosorbitanu dimetylowego, glikofurolu, węglanu propylenowego, wody, acetamidu dimetylowego albo ich mieszanin.
Korzystny rozpuszczalnik stanowi glikol propylenowy albo mieszanina zawierająca glikol propylenowy i 95% (obj./obj.) etanol (poniżej podawany jako etanol). W mieszaninie glikolu propylenowego i etanolu, glikol propylenowy jest w iloś ci od okoł o 50% do około 95%.
Surfaktanty, zawarte w kompozycji według wynalazku, odnoszą się do niejonowych surfaktantów obejmujących Polioksyl 40 uwodornionego oleju rycynowego sprzedawany pod nazwą handlową, między innymi, Cremophor RH40; Polioksyl 35 oleju rycynowego sprzedawany pod nazwą handlową, między innymi, Cremophor EL albo Cremophor EL-P; Polisorbaty; Solutol HS-15; Tagat TO; 6-oleinian Peglikolu; Stearyniany polioksyetylenu; Nasycone poliglikolizowane glicerydy; albo Poloxamery;
PL 192 865 B1 wszystkie z nich są handlowo osiągalne. Korzystnym surfaktantem jest Cremophor RH40 albo Cremophor EL albo Polisorbat 80.
Nasycone poliglikolizowane glicerydy stosowane tutaj obejmują Gelucire 44/14 albo Gelucire 50/13. Stearyniany polioksyetylenu stosowane tutaj obejmują stearynian Poloksylu 6, stearynian Poloksylu 8, stearynian Poloksylu 12 i stearynian Poloksylu 20.
Poloxamery stosowane tutaj obejmują Poloxamer 124 i Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 i Poloxamer 407.
Polisorbaty stosowane tutaj obejmują Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60 i Polisorbat 80. Określenie „związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, stosowane tutaj, dotyczy niższych alkiloamin takich jak, na przykład, etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, dimetyloaminoetanol, tris(hydroksymetylo)aminometan albo etylenodiamina; czwartorzędowych związków amoniowych takich jak, na przykład, wodorotlenek choliny; zasadowych aminokwasów takich jak, na przykład, arginina, lizyna albo guanidyna. Korzystną zasadową aminą jest niższa alkiloamina lub czwartorzędowa amoniowa. Korzystna niższa alkiloamina oznacza dimetyloaminoetanol albo tris(hydroksymetylo)aminometan.
Oleje użyteczne do tworzenia kompozycji według wynalazku obejmują szerokie spektrum substancji nie mieszających się z wodą takich, jak olej z nasion soi, olej skwalenowy, olej z awokado, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kanola, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej saflorowy, olej słonecznikowy, olej z ryb, olej zapachowy, witaminy nierozpuszczalne w wodzie i ich mieszaniny. Korzystnymi olejami są glicerydy kwasu tłuszcowego o średniej długości łańcucha takiee jak komercjalnie osiągalne pod nazwami handlowymi, wśród nich Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee, Mazol lub komercjalnie osiągalne monooleiny, dioleiny i trioleiny. Bardziej korzystnymi olejami według wynalazku są Campul MCM, monooleina, dioleina, trioleina, monolinolan, dilinolan, trilinolan lub Maisine.
Typowa kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I, w ilości od około 1% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji, (b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, i (d) farmaceutycznie dopuszczalne surfaktanty w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.
Ewentualnie, powyższa kompozycja ponadto zawiera jeden lub więcej olei w ilości od około 5% do 35% wagowo całkowitej kompozycji.
Korzystna kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 7% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu w iloś ci od okoł o 15% do oko ł o 25% wagowo cał kowitej kompozycji, i (d) surfaktant zawierający Polisorbat 80 w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
Inna korzystna kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo) aminometan w ilości od około 0,1% do około 7% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu w iloś ci od okoł o 15% do oko ł o 25% wagowo cał kowitej kompozycji, i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji, i (e) jeden albo więcej olei wybranych z spośród grupy składającej się z monooleiny, dioleiny, Campul MCM lub Maisine w ilości od około 5% do około 25% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
Ewentualnie, korzystne kompozycje mogą ponadto zawierać jeden lub więcej olei w ilości od około 5% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.
PL 192 865 B1
W korzystnych kompozycjach według wynalazku mieszanina glikolu propylenowego i etanolu jest w stosunku około 1:1.
W korzystnych kompozycjach według wynalazku, jeszcze bardziej korzystna kompozycja zawiera dimetyloaminometanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowo w stosunku do całkowitej kompozycji.
Kompozycja według wynalazku może występować w postaci ciekłej dla miękkich elastycznych kapsułek albo twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego. Kompozycja może także być w postaci ciekłego roztworu doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego albo do stosowania miejscowego. Korzystna postać dawkowania jest to postać ciekła dla miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych.
Jeśli jest to pożądane, kompozycje według wynalazku mogą ponadto zawierać konwencjonalne dodatki farmaceutyczne takie jak kosurfaktanty (na przykład, laurylosiarczan sodowy), środki zabarwiające, środki smakowe, zapachowe, środki konserwujące, stabilizatory, antyutleniacze i/albo środki pogrubiające.
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać w konwencjonalny sposób, na przykład, przez rozpuszczenie składnika aktywnego w rozpuszczalniku, a następnie dodanie fazy olejowej, surfaktanta, i ewentualnie zasadowej aminy. Powstały roztwór następnie formułuje się do pożądanej postaci dawkowania takiej jak, na przykład, elastyczne kapsułki żelatynowe albo twarde kapsułki żelatynowe na drodze znanych technologii wytwarzania.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będą lepiej zrozumiałe w związku z następującymi przykładami, które są zamierzone jako ilustracja a nie ograniczenie zakresu wynalazku. Uważa się że każdy przeciętny znawca tej dziedziny bez dalszego opracowywania będzie umiał posłużyć się powyższym opisem i informacją podaną w przykładach, tak aby odtworzyć praktycznie wynalazek.
A. Ogólna procedura wytwarzania kompozycji według wynalazku
Lek umieszcza się w pojemniku. Dodaje się rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę rozpuszczalników wybranych spośród etanolu (95%) i glikolu propylenowego (1:1 wagowo) i uszczelnia się nakrywkę. Pojemnik umieszcza się w kąpieli wodnej w około 60°C i delikatnie wstrząsa się aż rozpuści się cała substancja lecznicza. Potem chłodzi się pojemnik do temperatury pokojowej, i dodaje się do pojemnika odpowiednie ilości aminy zasadowej, surfaktant i ewentualnie jeden lub więcej olei. Pojemnik uszczelnia się i umieszcza w kąpieli wodnej w około 60°C i delikatnie wstrząsa się aż powstanie jasny roztwór. Pojemnik zwykle pozostawia się w warunkach otoczenia do dalszego użycia.
P r z y k ł a d 1
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 299 | 29.8 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 250 | 25.0 |
| Polisarbat 80 | 375 | 37.5 |
| Laurylosiarczan sodu | 20 | 2.0 |
| Etanoloamina | 60 | 6.0 |
P r zy k ł a d 2
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag |
| Związek o wzorze I | 302 | 31.3 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 258 | 26.8 |
| Polisarbat | 385 | 39.9 |
| Laurylosiarczan sodu | 19 | 2.0 |
PL 192 865 B1
P r z y k ł a d 3
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 298 | 28.0 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 200 | 18.6 |
| Cremophor EL | 505 | 47.5 |
| Dimetyloaminometanol | 63 | 5.8 |
P r z y k ł a d 4
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 296 | 29.6 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 258 | 25.8 |
| Polisarbat | 358 | 35.8 |
| Dimetyloaminometanol | 70 | 7.0 |
| Laurylosiarczan sodu | 18 | 1.8 |
P r zy k ł a d 5
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 303 | 29.5 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 200 | 19.4 |
| Campul MCM | 65 | 6.3 |
| Cremophor EL | 450 | 43.3 |
| Dietanoloamina | 15 | 1.4 |
P r z y k ł a d 6
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 301 | 26.2 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 203 | 17.7 |
| Monooleina | 252 | 22.0 |
| Cremophor RH40 | 312 | 27.2 |
| Etanoloamina | 62 | 5.4 |
| Laurylosiarczan sodu | 16 | 1.4 |
P r z y k ł a d 7
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 302 | 26.2 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 203 | 17.6 |
| Dioleina | 264 | 22.9 |
| Cremophor RH40 | 305 | 26.4 |
| Etanoloamina | 64 | 5.6 |
| Laurylosiarczan sodu | 15 | 1.3 |
PL 192 865 B1
P r z y k ł a d 8
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 303 | 29.5 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 200 | 19.4 |
| Campul MCM | 65 | 6.3 |
| Cremophor EL | 450 | 43.3 |
| Dimetyloaminoetanol | 15 | 1.4 |
P r z y k ł a d 9
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 303 | 29.5 |
| EtOH/Glikol propylenowy (1:1) | 200 | 19.4 |
| Campul MCM | 65 | 6.3 |
| Cremophor EL | 450 | 43.3 |
| Wodorotlenek choliny | 15 | 1.4 |
P r z y k ł a d 10
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 400 | 39.90 |
| EtOH (95% czysty) | 100 | 9.97 |
| Glikol propylenowy | 40 | 3.99 |
| Galusan propylu | 2.5 | 2.49 |
| Cremophor EL | 360 | 35.91 |
| Dietanoloamina | 80 | 7.98 |
| Woda | 20 | 1.99 |
P r z y k ł a d 11
| Składnik | Ciężar (mg) | % wag./wag. |
| Związek o wzorze I | 500 | 49.87 |
| EtOH (95%) | 90 | 8.98 |
| Galusan propylu | 2.5 | 0.25 |
| Cremophor EL | 320 | 31.92 |
| Etanoloamina | 90 | 8.98 |
B. Test ustnej biodostępności.
(i) Test ustnej biodostępności dla szczurów
Wybierano Sprague-Dawley męskie szczury do oceny in vivo ustnej biodostępności. Każdy szczur był przygotowany przez chirurgiczne wszczepienie na stałe kaniuli do żyły głównej górnej. Każdy szczur o wadze w granicach 300 - 400 g, był głodzony przez noc przed podaniem dawki. Każdą formulację podawano doustnie grupie szczurów (n=3) w dawce 20 mg/kg. Formulację o wysokim stężeniu związku o wzorze I (typowo 21 200-300 mg/g) rozcieńczano 100-krotnie wodą i wstrzykiwano bezpośrednio do żołądka szczura przy użyciu zgłębnika doustnego. Seryjne próbki krwi po 0.25 ml pobierano z zamocowanej na stałe kaniuli w czasie 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, i 24 godzin po podaniu dawki. Próbki krwi były poddawane analizie HPLC dla oceny specyficznej próby dla związku o wzorze I.
PL 192 865 B1
Stężenia leku we krwi testowanych szczurów nanoszono na wykres w funkcji czasu po tym jak lek był podawany drogą dożylną (i.v.) albo doustną i krzywe AUC (the Area Under the Pasma ConcentrationTime Curve - powierzchnia pod krzywą stężenie osocza-czas) zliczano przy użyciu reguły trapezoidu tak aby obliczyć bezwzględną biodostępność. Bezwzględna biodostępność:
(F) = [(AUC)ustne/Dawkaustna] / (AUC)iv/Dawkaiv
Wynalazek obecny wykazał pożądane rezultaty przedstawione jako bezwzględna biodostępność w tabeli 1. Porównując przykład odniesienia 2 (bez aminy zasadowej) z przykładami 1, 5, 6 i 7, formulacje według obecnego wynalazku przedstawiają co najmniej trzy razy większą ustną biodostępność.
T a b e l a 1
Test ustnej biodostępności u szczurów
| PRZYKŁAD nr | Bezwzględna średnia ustna biodostępność (%) |
| 1 | 65 |
| 2 | 17 |
| 5 | 96 |
| 6 | 66 |
| 7 | 58 |
| Wodna zawiesina wolnego kwasu związku o wzorze I | < 20 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (29)
1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek piranonowy i składniki dopuszczalne farmaceutycznie, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako czynnik aktywny farmaceutycznie, (b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.
2. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e związek o wzorze I występuje w ilości od około 20% do około 30%.
3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e zwią zek zawierają cy grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe stanowi niższą alkiloaminę, zasadowy aminokwas lub wodorotlenek choliny.
4. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 3, znamienna tym, ż e niż sza alkiloamina stanowi etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, tris(hydroksymetylo)aminometan, etylenodiaminę, lub dimetyloaminoetanol.
5. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 3, znamienna tym, ż e niż sza alkiloamina stanowi dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan.
PL 192 865 B1
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, ż e zasadowy aminokwas stanowi argininę, lizynę lub guanidynę.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od około 0,1% do około 7% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy, glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy, glicerol, etanol, triacetynę, izosorbid dimetylu, glikofurol, węglan propylenowy, wodę, acetamid dimetylowy lub ich mieszaninę.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera mieszaninę roztworu zawierającego glikol propylenowy i 95% (obj/obj) etanolu w stosunku około 1:1.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60, sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, stearynian glikolu 15- hydroksypolietylenowego lub trójoleinian polioksyetylenowanej gliceryny.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych albo sorbitanomonooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym że zawiera surfaktant w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym że zawiera surfaktant w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym że zawiera ponadto jeden albo więcej olei.
21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że jako olej zawiera olej z nasion soi, olej z avocado, olej skwalenowy, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kanola, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej saflorowy, olej słoneczniczkowy, olej z ryb, olej smakowy lub ich mieszaniny.
22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.
23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 22, znamienna tym, że jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego.
24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że zawiera olej w ilości od około 5% do około 35% wagowo całkowitej kompozycji.
25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji,
PL 192 865 B1 (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanol, w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji, (d) surfaktant zawierający olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji, oraz (e) olej zawierający glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.
26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę roztworu glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanolu w iloś ci od okoł o 15% do okoł o 25% wagowo całkowitej kompozycji, (d) i surfaktant zawierający sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.
27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 25 albo 26, znamienna tym, że zawiera roztwór glikolu propylenowego i etanolu w stosunku około 1:1.
28. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do utworzenia emulsji albo mikroemulsji, po zmieszaniu z wystarczającym środowiskiem wodnym.
29. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do zastosowania w postaci ciekłej do miękkich, elastycznych kapsułek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5401297P | 1997-07-29 | 1997-07-29 | |
| PCT/US1998/014817 WO1999006044A1 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338335A1 PL338335A1 (en) | 2000-10-23 |
| PL192865B1 true PL192865B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=21988155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338335A PL192865B1 (pl) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6231887B1 (pl) |
| EP (1) | EP0989851B1 (pl) |
| JP (1) | JP4524367B2 (pl) |
| KR (1) | KR100509131B1 (pl) |
| CN (1) | CN1112927C (pl) |
| AT (1) | ATE225174T1 (pl) |
| AU (1) | AU728626B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810729B1 (pl) |
| CA (1) | CA2294033C (pl) |
| CY (1) | CY2006002I2 (pl) |
| CZ (1) | CZ296957B6 (pl) |
| DE (1) | DE69808463T2 (pl) |
| DK (1) | DK0989851T3 (pl) |
| ES (1) | ES2184310T3 (pl) |
| FI (1) | FI20000172A (pl) |
| HK (1) | HK1028879A1 (pl) |
| HU (1) | HU228923B1 (pl) |
| NO (1) | NO323425B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502566A (pl) |
| PL (1) | PL192865B1 (pl) |
| PT (1) | PT989851E (pl) |
| RU (1) | RU2202346C2 (pl) |
| SI (1) | SI0989851T1 (pl) |
| SK (1) | SK284616B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999006044A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| DE60017720T2 (de) * | 1999-03-31 | 2006-01-12 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Pharmazeutische emulsionen für retroviral-protease hemmende verbindungen |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| AU2002230918B2 (en) * | 2000-10-31 | 2006-12-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
| JP2005523262A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-08-04 | ファイザー・プロダクツ・インク | 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物 |
| US6828301B2 (en) | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| US20040191332A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Allergan, Inc. | Preserved ophthalmic compositions |
| RS20050741A (en) * | 2003-04-02 | 2007-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
| JP2007501218A (ja) | 2003-08-04 | 2007-01-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物 |
| WO2005036980A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Eli Lilly And Company | Liquid formulations of ractopamine |
| US20060128733A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and reverset |
| EP1814549A2 (en) * | 2004-11-19 | 2007-08-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857 |
| CA2586501A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634 |
| JP5028885B2 (ja) * | 2006-07-04 | 2012-09-19 | 大正製薬株式会社 | ユビデカレノン含有自己乳化組成物 |
| CN101631568B (zh) | 2007-03-12 | 2012-08-22 | 尼克塔治疗公司 | 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物 |
| WO2009114151A1 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Nektar Therapeutics | Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates |
| US20120108501A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-05-03 | Nektar Therapeutics | Protease Inhibitors |
| MA33491B1 (fr) * | 2009-07-07 | 2012-08-01 | Boehringer Ingelheim Int | Composition pharmaceutique pour un inhibiteur de protease virale de l'hépatite c |
| US9717703B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-08-01 | Glaxosmithkline Llc | Emulsion and emulsion preconcentrate compositions comprising omega-3 fatty acids and uses thereof are disclosed |
| RU2419426C1 (ru) * | 2010-04-26 | 2011-05-27 | Всеволод Иванович Киселев | Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека |
| KR101752944B1 (ko) | 2010-05-03 | 2017-07-03 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| BR112015015864B1 (pt) * | 2013-01-14 | 2022-08-23 | Infirst Healthcare Limited | Uso de uma composição farmacêutica no tratamento de uma condição de dor severa |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230702A (en) | 1978-01-09 | 1980-10-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents |
| DE3300793A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Coccidiosemittel |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5071643A (en) | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| US5376688A (en) | 1992-12-18 | 1994-12-27 | R. P. Scherer Corporation | Enhanced solubility pharmaceutical solutions |
| IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| WO1996003113A1 (en) * | 1994-07-22 | 1996-02-08 | G.D. Searle & Co. | Self-emulsifying drug delivery system |
| WO1996033697A1 (fr) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau |
| EA001413B1 (ru) | 1995-06-06 | 2001-02-26 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протеиназы и моноглицерид |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
-
1998
- 1998-07-27 DK DK98936888T patent/DK0989851T3/da active
- 1998-07-27 ES ES98936888T patent/ES2184310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 JP JP51097399A patent/JP4524367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 WO PCT/US1998/014817 patent/WO1999006044A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-27 CZ CZ20000156A patent/CZ296957B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 SK SK16-2000A patent/SK284616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 RU RU2000104861/14A patent/RU2202346C2/ru active
- 1998-07-27 US US09/122,927 patent/US6231887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 PT PT98936888T patent/PT989851E/pt unknown
- 1998-07-27 DE DE69808463T patent/DE69808463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 EP EP98936888A patent/EP0989851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 NZ NZ502566A patent/NZ502566A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 HU HU0002440A patent/HU228923B1/hu unknown
- 1998-07-27 SI SI9830303T patent/SI0989851T1/xx unknown
- 1998-07-27 CN CN98806771A patent/CN1112927C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 KR KR10-2000-7000948A patent/KR100509131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 PL PL338335A patent/PL192865B1/pl unknown
- 1998-07-27 CA CA002294033A patent/CA2294033C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 BR BRPI9810729-1A patent/BR9810729B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 AU AU85738/98A patent/AU728626B2/en not_active Expired
- 1998-07-27 AT AT98936888T patent/ATE225174T1/de active
-
2000
- 2000-01-28 FI FI20000172A patent/FI20000172A/fi unknown
- 2000-01-28 NO NO20000466A patent/NO323425B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 HK HK00108284A patent/HK1028879A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-28 CY CY2006002C patent/CY2006002I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0989851B1 (en) | Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds | |
| EP0999838B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| EP0999826B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| BG107728A (bg) | Самоемулгиращи се състави на пиранонови протеазни инхибитори за орално дозиране | |
| US20030044434A1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| EP1165091B1 (en) | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors | |
| MXPA00000995A (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation | |
| MXPA00000996A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |