RU2202346C2 - Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции - Google Patents
Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2202346C2 RU2202346C2 RU2000104861/14A RU2000104861A RU2202346C2 RU 2202346 C2 RU2202346 C2 RU 2202346C2 RU 2000104861/14 A RU2000104861/14 A RU 2000104861/14A RU 2000104861 A RU2000104861 A RU 2000104861A RU 2202346 C2 RU2202346 C2 RU 2202346C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- amount
- composition according
- weight
- oil
- Prior art date
Links
- 0 *c(cc1)cc(O2)c1C(O)=C(C(C1C=C(*)C=CC1)*=*)C2=O Chemical compound *c(cc1)cc(O2)c1C(O)=C(C(C1C=C(*)C=CC1)*=*)C2=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Описаны четыре варианта фармацевтических композиций. Композиция содержит соединение пиранона в качестве фармацевтически активного агента, основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% от общего веса композиции, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ. Соединение пиранона является ингибитором ретровирусной протеазы. Композиция может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел. Композиция находится в форме самоэмульгирующейся композиции и обеспечивает высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для липофильных соединений пиранона. 4 с. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям в форме самоэмульгирующейся композиции, содержащей основной амин, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона, которые являются ингибиторами ретровирусной протеазы.
Недавно было обнаружено, что некоторые соединения пиранона ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, они применимы для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу). В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.
Однако, подобно многим другим ингибиторам протеазы ВИЧ, эти соединения являются в типичном случае липофильными и, следовательно, слабо растворимыми в воде. Например, соединение формулы I имеет водорастворимость приблизительно 1 мкг/мл в буфере с рН 6,5 (близком к рН кишечника), что считается чрезвычайно низкой растворимостью в воде и, как можно было бы ожидать, дает очень низкую пероральную биодоступность в форме свободной кислоты. Хорошо известно, что активное лекарственное вещество или терапевтический компонент, вводимый любым способом, должен обладать некоторой растворимостью в воде для системного всасывания и терапевтической ответной реакции. Слабо растворимые в воде соединения проявляют либо неполное, либо неустойчивое всасывание и, следовательно, производят минимальную ответную реакцию при желаемой дозе.
Были предприняты попытки идентификации солей соединений пиранона в твердой форме, которые могли бы улучшить растворимость в воде. Однако отвергающий эти попытки недостаток, который остается, заключается в том, что эти композиции в форме соли склонны к осаждению исходной свободной кислоты в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, не способны обеспечивать дозу в желаемой высокой концентрации для создания возможности удобного использования и в то же время удовлетворения требуемых критериев в отношении биодоступности.
Признавая эти проблемы, данное изобретение направлено на фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующихся композиций, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона. В частности, было обнаружено, что композиции данного изобретения позволяют приготовлять самоэмульгирующиеся композиции, содержащие пираноновый ингибитор ретровирусной протеазы в очень высокой концентрации до приблизительно 500 мг/г, для того чтобы сделать возможным пероральное введение, обеспечивая в то же самое время достижение улучшенной биодоступности, которая является по меньшей мере в три раза более высокой, чем биодоступность водной суспензии свободной кислоты.
В Международной публикации WO 95/30670 описаны соединения пиранона, применимые для лечения ретровирусных инфекций.
В Международной публикации WO 96/39142 описаны композиции, которые увеличивают биодоступность ингибиторов протеазы.
В Патентной заявке Великобритании GB 2222770 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в преконцентрате микроэмульсии и в форме микроэмульсии.
В Патентной заявке Великобритании GB 2228198 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в качестве активного ингредиента, триглицерид жирной кислоты, неполный эфир глицерина и жирной кислоты или полный или неполный сложный эфир пропиленгликоля или сорбита и поверхностно-активное вещество, имеющее HLB (гидрофильно-липофильный баланс) по меньшей мере 10.
В Патенте Великобритании GB 2257359 В описаны фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, содержащие циклоспорин, 1,2-пропиленгликоль, смешанный моно-, ди- и триглицерид и гидрофильное поверхностно-активное вещество.
В Патенте США 4230702 описана легко абсорбируемая в тонком кишечнике фармацевтическая композиция фармакологически активных агентов, которые per se являются слабо абсорбируемыми в тонком кишечнике.
В Патентах США с номерами 5071643, 5360615 и 5376688 описаны высококонцентрированные растворы кислотного фармацевтического агента, пригодного для наполнения мягких гелей, содержащих кислотный фармацевтический агент и систему растворителей, причем эта система растворителей содержит полиэтиленгликоль, воду и ионогенные добавки.
Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей соединение пиранона формул I, II, III или IV, которая обладает высокой пероральной биодоступностью.
Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей высокую лекарственную нагрузку соединения пиранона формул I, II, III и IV для удобного введения.
Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, которые проявляют адекватную физическую и химическую стабильность в самоэмульгирующейся композиции.
Еще одной целью данного изобретения является обеспечение жидкой композиции для мягких эластичных капсул.
Цели данного изобретения были достигнуты благодаря тому, что данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующейся композиции, которые позволяют получить высокую нагрузку соединений пиранона (до приблизительно 500 мг/г) при одновременном достижении хорошей пероральной биодоступности.
Данное изобретение конкретно обеспечивает фармацевтическую композицию на основе применения определенного количества основного амина, содержащую:
(a) соединение пиранона формулы I, II, III или IV,
(b) основной амин в количестве от ~0,1 до ~10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
(a) соединение пиранона формулы I, II, III или IV,
(b) основной амин в количестве от ~0,1 до ~10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
Кроме того, эта композиция может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел.
В соответствии с данным изобретением описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение пиранона в качестве фармацевтически активного агента в носителе самоэмульгирующейся композиции.
Для цели данного изобретения термин "соединения пиранона" обозначает соединения формулы II,
где R1 обозначает Н-; R2 обозначает С3-С5-алкил, фенил-(CH2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3С-(СН2)2-; или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь; R3 обозначает R4-(CH2)n-СН(R5)-, H3C-[О(СН2)2] 2-СН2, С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SО2NH-(СН2)2-, (НОСН2)3С-NН-С(О)-NH-(СН2)3-, (НО2С)(H2N)СН-(СН2)2-С(О)-NH-(СH2)3-, пиперазин-1-ил-С(О)-NH-(СН2)3, НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-(СН2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-фeнил или F3C-(CH2)2-; n равно 0, 1 или 2; R4 обозначает фенил, het, циклопропил, H3C-[О(CH2)2] 2, het-SO2NH-, Br-, N3- или НО3S(CН2)2-N(СН3)-С(О)- (СН2)6-С(О)-NH-; R5 обозначает -СН2-СН3 или -СН2-циклопропил; R6 обозначает циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил; R7 обозначает -NR8SO2-het, -NR8SO2-фенил, необязательно замещенный R9, -СН2-SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или -CH2SO2-het; R8 обозначает -Н или -СН3; R9 обозначает -CN, -F, -ОН или -NО2; где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -С(O)ОС2Н5, -CF3, -NH2 или -С(О)-NH2; или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительным соединением формулы II является соединение формулы I.
где R1 обозначает Н-; R2 обозначает С3-С5-алкил, фенил-(CH2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3С-(СН2)2-; или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь; R3 обозначает R4-(CH2)n-СН(R5)-, H3C-[О(СН2)2] 2-СН2, С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SО2NH-(СН2)2-, (НОСН2)3С-NН-С(О)-NH-(СН2)3-, (НО2С)(H2N)СН-(СН2)2-С(О)-NH-(СH2)3-, пиперазин-1-ил-С(О)-NH-(СН2)3, НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-(СН2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-фeнил или F3C-(CH2)2-; n равно 0, 1 или 2; R4 обозначает фенил, het, циклопропил, H3C-[О(CH2)2] 2, het-SO2NH-, Br-, N3- или НО3S(CН2)2-N(СН3)-С(О)- (СН2)6-С(О)-NH-; R5 обозначает -СН2-СН3 или -СН2-циклопропил; R6 обозначает циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил; R7 обозначает -NR8SO2-het, -NR8SO2-фенил, необязательно замещенный R9, -СН2-SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или -CH2SO2-het; R8 обозначает -Н или -СН3; R9 обозначает -CN, -F, -ОН или -NО2; где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -С(O)ОС2Н5, -CF3, -NH2 или -С(О)-NH2; или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительным соединением формулы II является соединение формулы I.
Термин "соединения пиранона" относится также к соединениям формулы III и формулы IV
где R10 обозначает Н-, СН3О- или СH3О-[(СН2)2О]3-; R11 обозначает циклопропил или -СН2-СН(СН3)2; R12 обозначает -NR14SO2-фенил, необязательно замещенный R15, -NR14SO2-het, -CH2-SО2-фенил, необязательно замещенный R15, или -CH2-SO2-het; R13 обозначает -Н, -(СH2)2-СН3, -СН2-циклопропил или -СН2-фенил; R14 обозначает -Н или -СН3; R15 обозначает -CN, -F, -СН3, -СООН или -ОН; het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -С(О)ОС2Н5 или -ОН; или их фармацевтически приемлемой соли.
где R10 обозначает Н-, СН3О- или СH3О-[(СН2)2О]3-; R11 обозначает циклопропил или -СН2-СН(СН3)2; R12 обозначает -NR14SO2-фенил, необязательно замещенный R15, -NR14SO2-het, -CH2-SО2-фенил, необязательно замещенный R15, или -CH2-SO2-het; R13 обозначает -Н, -(СH2)2-СН3, -СН2-циклопропил или -СН2-фенил; R14 обозначает -Н или -СН3; R15 обозначает -CN, -F, -СН3, -СООН или -ОН; het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -С(О)ОС2Н5 или -ОН; или их фармацевтически приемлемой соли.
Эти соединения ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, ингибируют репликацию этого вируса. Они применимы для лечения пациентов, инфицированных ретровирусом человека, таким как вирус иммунодефицита человека (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I или HTLV-II), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу) и/или родственным заболеваниям. Соединения формул I, II, III и IV описаны и заявлены в Международной заявке с номером PCT/US95/05219, включенной здесь в качестве ссылки, и могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в Международной публикации WO 95/30670. В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.
Термин "самоэмульгирующаяся композиция", в применении здесь, относится к концентрированной композиции, способной генерировать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.
Эмульсии или микроэмульсии, получаемые по данному изобретению, являются общепринятыми растворами, содержащими гидрофильную фазу и липофильную фазу. Микроэмульсии характеризуются также их термодинамической стабильностью, оптической прозрачностью и малым средним размером капелек, обычно менее ~0,15 мкм.
Термин "носитель самоэмульгирующейся композициии" относится к композиции, содержащей основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Необязательно, носитель самоэмульгирующейся композиции может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел.
Количество активного ингредиента в этой композиции может широко варьироваться или корректироваться в зависимости от предполагаемого пути введения, активности конкретного используемого активного ингредиента, тяжести ретровирусной инфекции и требуемой концентрации. Однако, если желательно, соединение пиранона в качестве ингибитора ретровирусной протеазы может присутствовать в носителе самоэмульгирующейся композиции данного изобретения в количестве до около 500 мг/г с превосходной диспергируемостью и высокой пероральной доступностью in vivo, обычно достигающей 60-96% в крысах.
Композиции данного изобретения с высокой пероральной доступностью (80-96% в крысах) демонстрируют почти прозрачный или полупрозрачный раствор при разведении водой, что указывает на то, что образуется микроэмульсия.
Композиции данного изобретения с умеренно высокой биодоступностью (60-70% в крысах) обычно обнаруживают визуально мелкозернистую белую эмульсию без осаждения лекарственного средства при разведении водой, что указывает на то, что образуется эмульсия.
В одном аспекте данное изобретение специфически обеспечивает фармацевтическую композицию, основанную на применении определенной масляной фазы, содержащую:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в качестве фармацевтически активного агента,
(b) основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в качестве фармацевтически активного агента,
(b) основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
Кроме того, эта композиция может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел.
Термин "фармацевтически приемлемый", в применении здесь, обозначает те свойства, которые являются биологически совместимыми с проходящими лечение субъектами с фармакологической и токсикологической точки зрения.
Растворителями данного изобретения называют пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль (такой как ПЭГ300, 400, 600 и т.д.), глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, воду, диметилацетамид или их смесь.
Предпочтительным растворителем является пропиленгликоль или смесь, содержащая пропиленгликоль и 95% (об/об) этанол (далее этанол). В этой смеси пропиленгликоля и этанола пропиленгликоль находится в количестве от около 50% до около 95%.
Поверхностно-активными веществами данного изобретения называют неионогенные поверхностно-активные вещества, в том числе гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor RH40; касторовое масло Полиоксил 35, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor EL или Cremophor EL-Р; Полисорбаты; Solutol HS-15; Tagat TO; Пегликол 6-олеат; Полиоксиэтиленстеараты; Насыщенные Полигликозилированные Глицериды или Полоксамеры; все они являются коммерчески доступными. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является Cremophor RH40, Cremophor ЕL или Полисорбат 80.
Насыщенные Полигликозилированные Глицериды, в применении здесь, включают в себя Gelucire 44/14 или Gelucire 50/13.
Полиоксиэтиленстеараты, в применении здесь, включают в себя Полиоксил 6-стеарат, Полиоксил 8-стеарат, Полиоксил 12-стеарат и Полиоксил 20-стеарат.
Полоксамеры, в применении здесь, включают в себя Полоксамер 124, Полоксамер 188, Полоксамер 237, Полоксамер 338 и Полоксамер 407.
Полисорбаты, в применении здесь, включают в себя Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60 и Полисорбат 80.
Термин "основной амин", в применении здесь, обозначает (низший алкил)амины, такие как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан или этилендиамин; четвертичные аммонии, такие как, например, холингидроксид; основные аминокислоты, такие как, например, аргинин, лизин или гуанидин. Предпочтительным основным амином является (низший алкил)амин или четвертичный аммоний. Предпочтительным (низший алкил)амином является диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан.
Масло, применимое в образовании композиции данного изобретения, включает в себя широкий спектр не смешивающихся с водой материалов, таких как соевое масло, масло авокадо, скваленовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, рапсовое масло, кукурузное масло, сурепное масло, сафлоровое масло, подсолнечное масло, рыбий жир, ароматизированные масла, водонерастворимые витамины и их смеси. Предпочтительными маслами являются глицериды жирной кислоты со средней длиной цепи, такие как коммерчески доступные под товарными названиями, среди прочих, Maisine, Miqlyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee, Mazol или коммерчески доступные моноолеин, диолеин и триолеин. Более предпочтительными маслами данного изобретения являются Capmul МСМ, моноолеин, диолеин, триолеин, монолинолеат, дилинолеат, трилинолеат или Maisine.
Типичная композиция настоящего изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 1% до около 50% по весу общей композиции,
(b) основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей в количестве от около 10% до около 30% по весу общей композиции и
(d) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от около 10% до около 50% по весу общей композиции.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 1% до около 50% по весу общей композиции,
(b) основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей в количестве от около 10% до около 30% по весу общей композиции и
(d) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от около 10% до около 50% по весу общей композиции.
Необязательно вышеупомянутая композиция дополнительно содержит одно или несколько масел в количестве от около 5% до 35% по весу общей композиции.
Предпочтительная композиция настоящего изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% по весу общей композиции,
(b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до около 7% по весу общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% по весу общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Полисорбат 80 в количестве от около 30% до около 45% по весу общей композиции.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% по весу общей композиции,
(b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до около 7% по весу общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% по весу общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Полисорбат 80 в количестве от около 30% до около 45% по весу общей композиции.
Другая предпочтительная композиция настоящего изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% по весу общей композиции,
(b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до около 7% по весу общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% по весу общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от около 30% до около 45% по весу общей композиции,
(e) одно или несколько масел, выбранных из группы, состоящей из моноолеина, диолеина, Campul МСМ или Маisine в количестве от около 5% до около 25% по весу общей композиции.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% по весу общей композиции,
(b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до около 7% по весу общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% по весу общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от около 30% до около 45% по весу общей композиции,
(e) одно или несколько масел, выбранных из группы, состоящей из моноолеина, диолеина, Campul МСМ или Маisine в количестве от около 5% до около 25% по весу общей композиции.
Необязательно, предпочтительная композиция может дополнительно содержать одно или несколько масел в количестве от около 5% до около 25% по весу общей композиции.
В предпочтительных композициях данного изобретения смесь пропиленгликоля и этанола находится в соотношении около 1:1.
В предпочтительных композициях данного изобретения еще более предпочтительная композиция содержит диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до 5% по весу общей композиции.
В частности, наиболее предпочтительная композиция данного изобретения содержит соединение пиранона формулы I.
Композиция данного изобретения может быть в форме жидкости для мягких эластичных капсул или твердых желатиновых капсул для перорального применения. Композиции могут быть также в форме жидкого раствора для перорального, парентерального, ректального или местного применения. Предпочтительной дозированной формой является форма жидкости для мягких эластичных капсул.
Если желательно, композиции данного изобретения могут дополнительно содержать общепринятые фармацевтические добавки, такие как агенты, сопутствующие поверхностно-активным веществам (например, лаурилсульфат натрия), красящие агенты, улучшающие вкус и запах агенты, ароматизаторы, консервирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и/или загущающие агенты.
Композиции данного изобретения могут быть приготовлены общепринятым образом, например растворением активного вещества в растворителе, с последующим добавлением основного амина, поверхностно-активного вещества и необязательно масла. Затем полученный раствор готовят в виде желательной дозированной формы, такой как, например, мягкие эластичные капсулы или твердые желатиновые капсулы с использованием известной технологии приготовления.
Фармацевтические композиции данного изобретения будут более понятными в связи с нижеследующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения. Без дополнительного разъяснения считается, что специалист с квалификацией в этой области сможет с использованием предшествующего описания и информации, обеспеченной ниже в примерах, применять на практике данное изобретение в его самом полном виде.
А. Общая процедура приготовления композиций данного изобретения
Лекарственное средство помещают в контейнер. Добавляют растворитель, содержащий пропиленгликоль, или смесь растворителей, выбранную из этанола (95%) и пропиленгликоля (1:1 по весу), и крышку затягивают. Контейнер помещают в водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до растворения всего материала лекарственного средства. После охлаждения контейнера до комнатной температуры в контейнер добавляют подходящие количества основного амина, поверхностно-активного вещества и необязательно одного или нескольких масел. Контейнер герметизируют и помещают в водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до образования прозрачного раствора. Контейнер обычно оставляют в условиях окружающей среды до последующего применения.
Лекарственное средство помещают в контейнер. Добавляют растворитель, содержащий пропиленгликоль, или смесь растворителей, выбранную из этанола (95%) и пропиленгликоля (1:1 по весу), и крышку затягивают. Контейнер помещают в водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до растворения всего материала лекарственного средства. После охлаждения контейнера до комнатной температуры в контейнер добавляют подходящие количества основного амина, поверхностно-активного вещества и необязательно одного или нескольких масел. Контейнер герметизируют и помещают в водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до образования прозрачного раствора. Контейнер обычно оставляют в условиях окружающей среды до последующего применения.
Примеры 1-11 см. в конце описания
В. Тест пероральной биодоступности.
В. Тест пероральной биодоступности.
(i) Пероральная биодоступность, тест на крысах.
(ii) Самцов крыс Sprague-Dawley выбирали для исследования пероральной биодоступности in vivo. Каждую крысу подготавливали хирургической имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Каждую крысу весом в пределах 300-400 г подвергали голоданию в течение ночи перед дозированием. Каждую композицию вводили перорально группе крыс (n=3) при дозе 20 мг/кг. Композиции с высокой концентрацией соединения формулы I (обычно 200-300 мг/г) разводили в 100 раз водой и вводили непосредственно в желудок крысы с использованием перорального желудочного зонда. Последовательные пробы крови 0,25 мл получали из постоянного катетера при 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часах после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЭХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации лекарственного средства в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения лекарственного средства внутривенным (i.v.) или пероральным путем и AUC (площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности.
Данное изобретение обеспечивает желаемые результаты, как показано в тесте абсолютной биодоступности в таблице 1. Сравнение ссылочного примера 2 (без основного амина) с примерами 1, 5, 6 и 7 показывает, что композиции данного изобретения проявляют по меньшей мере в три раза более высокую пероральную биодоступность.
Claims (31)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая а) соединение пиранона формулы II
в качестве фармацевтически активного агента, (b) основной амин в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% по весу общей композиции, (с) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ,
где R1 - Н-;
R2 - С3-С5-алкил, фенил -(СН2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, циклопропил -(СН2)2-, F -фенил -(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3C-(CH2)2-
или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь;
R3 - R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2] 2-CH2-, C3-C5- алкил, фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, (НОСН2)3С-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-,пиперазин-1-ил-С(О)-NH-(CH2)3,HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F - фенил -(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3C-(СН2)2-, где n = 0, 1 или 2; R4 - фенил, het, циклопропил, H3C-[O(CH2)2] 2, het-SO2NH-, Br-, N3- или HO3S(CH2)2-N(CН3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-, R5 - -СН2-СН3 или -СН2-циклопропил, R6 - циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил, R7 - -NR8SO2-het, -NR8SO2-фенил, необязательно замещенный R9, -СН2-SO2- фенил, необязательно замещенный R9, или -СН2SO2-het, где R8 - -Н или СН3, R9 - -CN, F, -OH или -NO2, het - 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -С(О)ОС2Н5, -СF, -NH2 или -С(О)-NH2,
или его фармацевтически приемлемую соль.
в качестве фармацевтически активного агента, (b) основной амин в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% по весу общей композиции, (с) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ,
где R1 - Н-;
R2 - С3-С5-алкил, фенил -(СН2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, циклопропил -(СН2)2-, F -фенил -(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3C-(CH2)2-
или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь;
R3 - R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2] 2-CH2-, C3-C5- алкил, фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, (НОСН2)3С-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-,пиперазин-1-ил-С(О)-NH-(CH2)3,HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F - фенил -(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3C-(СН2)2-, где n = 0, 1 или 2; R4 - фенил, het, циклопропил, H3C-[O(CH2)2] 2, het-SO2NH-, Br-, N3- или HO3S(CH2)2-N(CН3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-, R5 - -СН2-СН3 или -СН2-циклопропил, R6 - циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил, R7 - -NR8SO2-het, -NR8SO2-фенил, необязательно замещенный R9, -СН2-SO2- фенил, необязательно замещенный R9, или -СН2SO2-het, где R8 - -Н или СН3, R9 - -CN, F, -OH или -NO2, het - 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -С(О)ОС2Н5, -СF, -NH2 или -С(О)-NH2,
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соединение пиранона формулы II является соединением формулы I
3. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы III
или формулы IV
в качестве фармацевтически активного агента, (b) основной амин в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по весу общей композиции, (с) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ,
где R10 - Н-, СН3О- или СН3О-[(CH2)2O]3-;
R11 - циклопропил или -СН2-СН(СН3)2;
R12 - - NR14SO2 - фенил, необязательно замещенный R15, - NR14SO2-het, -СН2-SO2- фенил, необязательно замещенный R15, или -СН2-SO2-het;
R13 - -Н, -(СН2)2-СН3, - СН2- циклопропил или -СН2-фенил;
R14 - -Н или -СН3;
R15 - -CN, -F,- CH3, -COOH или -ОН;
het - 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -С(О)ОС2Н5 или -ОН,
или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы III
или формулы IV
в качестве фармацевтически активного агента, (b) основной амин в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по весу общей композиции, (с) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ,
где R10 - Н-, СН3О- или СН3О-[(CH2)2O]3-;
R11 - циклопропил или -СН2-СН(СН3)2;
R12 - - NR14SO2 - фенил, необязательно замещенный R15, - NR14SO2-het, -СН2-SO2- фенил, необязательно замещенный R15, или -СН2-SO2-het;
R13 - -Н, -(СН2)2-СН3, - СН2- циклопропил или -СН2-фенил;
R14 - -Н или -СН3;
R15 - -CN, -F,- CH3, -COOH или -ОН;
het - 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -С(О)ОС2Н5 или -ОН,
или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой соединение формулы II, III или IV находится в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 50%.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соединение формулы I находится в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30%.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой основной амин представляет собой низший алкиламин, основную аминокислоту или холингидроксид.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где низший алкиламин представляет собой этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трис-(гидроксиметил)аминометан, этилендиамин или диметиламиноэтанол.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, где низший алкиламин представляет собой диметиламиноэтанол или трис-(гидроксиметил)аминометан.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, где основная аминокислота представляет собой аргинин, лизин или гуанидин.
10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где основной амин находится в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 7% по весу композиции.
11. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где основной амин находится в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по весу композиции.
12. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, воду, диметилацетамид или их смесь.
13. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль.
14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, содержащую пропиленгликоль и 95% (об/об) этанола в соотношении приблизительно 1:1.
15. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 30% по весу общей композиции.
16. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% по весу от общей композиции.
17. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, касторовое масло Полиоксил 35, Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60, Полисорбат 80, Solutol HS-15, Tagat TO, Пегликол 6-олеат, полиоксиэтиленстеараты, насыщенные полигликозилированные глицериды или полоксамеры.
18. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, касторовое масло Полиоксил 35 или Полисорбат 80.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40 представляет собой Cremophor RH40.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 35 представляет собой Cremophor EL или Cremophor EL-P.
21. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 50% по весу общей композиции.
22. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% по весу общей композиции.
23. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где эта композиция дополнительно содержит одно или несколько масел.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где вышеупомянутое масло представляет собой соевое масло, масло авокадо, скваленовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, рапсовое масло, кукурузное масло, сурепное масло, саффлоровое масло, подсолнечное масло, рыбий жир, ароматизированные масла, водонерастворимые витамины или их смесь.
25. Фармацевтическая композиция по п. 23, где вышеупомянутое масло представляет собой моноолеин, диолеин, триолеин, монолинолеат, дилинолеат, трилинолеат, Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol. Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee или Mazol.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где вышеупомянутое масло представляет собой Capmul MCM, моноолеин, диолеин, монолинолеат, дилинолеат или Maisine.
27. Фармацевтическая композиция по п.23, где вышеупомянутое масло находится в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% по весу общей композиции.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% по весу общей композиции, (b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по весу общей композиции,
(с) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% по весу общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Полисорбат 80 в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% по весу общей композиции.
(с) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% по весу общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Полисорбат 80 в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% по весу общей композиции.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% по весу общей композиции, (b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по весу общей композиции, (с) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% по весу общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor ЕL в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% по весу общей композиции, и (е) масло, содержащее моноолеин, диолеин, монолинолеат, дилинолеат, Саnpul MCM или Maisine, в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% по весу общей композиции.
30. Фармацевтическая композиция по п.28 или 29, где смесь раствора пропиленгликоля и этанола находится в соотношении приблизительно 1:1.
31. Фармацевтическая композиция по пп.1, 3, 28 или 29, которая является самоэмульгирующейся композицией, способной образовывать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.
32. Фармацевтическая композиция по пп.1, 3, 28 или 29, которая находится в форме жидкости для мягких эластичных капсул.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5401297P | 1997-07-29 | 1997-07-29 | |
| US60/054,012 | 1997-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000104861A RU2000104861A (ru) | 2001-11-20 |
| RU2202346C2 true RU2202346C2 (ru) | 2003-04-20 |
Family
ID=21988155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000104861/14A RU2202346C2 (ru) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6231887B1 (ru) |
| EP (1) | EP0989851B1 (ru) |
| JP (1) | JP4524367B2 (ru) |
| KR (1) | KR100509131B1 (ru) |
| CN (1) | CN1112927C (ru) |
| AT (1) | ATE225174T1 (ru) |
| AU (1) | AU728626B2 (ru) |
| BR (1) | BR9810729B1 (ru) |
| CA (1) | CA2294033C (ru) |
| CY (1) | CY2006002I2 (ru) |
| CZ (1) | CZ296957B6 (ru) |
| DE (1) | DE69808463T2 (ru) |
| DK (1) | DK0989851T3 (ru) |
| ES (1) | ES2184310T3 (ru) |
| FI (1) | FI20000172A (ru) |
| HK (1) | HK1028879A1 (ru) |
| HU (1) | HU228923B1 (ru) |
| NO (1) | NO323425B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ502566A (ru) |
| PL (1) | PL192865B1 (ru) |
| PT (1) | PT989851E (ru) |
| RU (1) | RU2202346C2 (ru) |
| SI (1) | SI0989851T1 (ru) |
| SK (1) | SK284616B6 (ru) |
| WO (1) | WO1999006044A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011136691A1 (ru) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Kiselev Vsevolod Ivanovich | Лекарственное средство на основе дииндолилметана для лечения гиперпластических и воспалительных заболеваний |
| RU2677346C2 (ru) * | 2013-01-14 | 2019-01-16 | ИнФерст Хэлткэр Лимитед | Композиции и способы для лечения сильной боли |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| DE60017720T2 (de) * | 1999-03-31 | 2006-01-12 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Pharmazeutische emulsionen für retroviral-protease hemmende verbindungen |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| AU2002230918B2 (en) * | 2000-10-31 | 2006-12-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
| JP2005523262A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-08-04 | ファイザー・プロダクツ・インク | 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物 |
| US6828301B2 (en) | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| US20040191332A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Allergan, Inc. | Preserved ophthalmic compositions |
| RS20050741A (en) * | 2003-04-02 | 2007-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
| JP2007501218A (ja) | 2003-08-04 | 2007-01-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物 |
| WO2005036980A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Eli Lilly And Company | Liquid formulations of ractopamine |
| US20060128733A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and reverset |
| EP1814549A2 (en) * | 2004-11-19 | 2007-08-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857 |
| CA2586501A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634 |
| JP5028885B2 (ja) * | 2006-07-04 | 2012-09-19 | 大正製薬株式会社 | ユビデカレノン含有自己乳化組成物 |
| CN101631568B (zh) | 2007-03-12 | 2012-08-22 | 尼克塔治疗公司 | 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物 |
| WO2009114151A1 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Nektar Therapeutics | Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates |
| US20120108501A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-05-03 | Nektar Therapeutics | Protease Inhibitors |
| MA33491B1 (fr) * | 2009-07-07 | 2012-08-01 | Boehringer Ingelheim Int | Composition pharmaceutique pour un inhibiteur de protease virale de l'hépatite c |
| US9717703B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-08-01 | Glaxosmithkline Llc | Emulsion and emulsion preconcentrate compositions comprising omega-3 fatty acids and uses thereof are disclosed |
| KR101752944B1 (ko) | 2010-05-03 | 2017-07-03 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230702A (en) | 1978-01-09 | 1980-10-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents |
| DE3300793A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Coccidiosemittel |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5071643A (en) | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| US5376688A (en) | 1992-12-18 | 1994-12-27 | R. P. Scherer Corporation | Enhanced solubility pharmaceutical solutions |
| IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| WO1996003113A1 (en) * | 1994-07-22 | 1996-02-08 | G.D. Searle & Co. | Self-emulsifying drug delivery system |
| WO1996033697A1 (fr) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau |
| EA001413B1 (ru) | 1995-06-06 | 2001-02-26 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протеиназы и моноглицерид |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
-
1998
- 1998-07-27 DK DK98936888T patent/DK0989851T3/da active
- 1998-07-27 ES ES98936888T patent/ES2184310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 JP JP51097399A patent/JP4524367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 WO PCT/US1998/014817 patent/WO1999006044A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-27 CZ CZ20000156A patent/CZ296957B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 SK SK16-2000A patent/SK284616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 RU RU2000104861/14A patent/RU2202346C2/ru active
- 1998-07-27 US US09/122,927 patent/US6231887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 PT PT98936888T patent/PT989851E/pt unknown
- 1998-07-27 DE DE69808463T patent/DE69808463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 EP EP98936888A patent/EP0989851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 NZ NZ502566A patent/NZ502566A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 HU HU0002440A patent/HU228923B1/hu unknown
- 1998-07-27 SI SI9830303T patent/SI0989851T1/xx unknown
- 1998-07-27 CN CN98806771A patent/CN1112927C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 KR KR10-2000-7000948A patent/KR100509131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 PL PL338335A patent/PL192865B1/pl unknown
- 1998-07-27 CA CA002294033A patent/CA2294033C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 BR BRPI9810729-1A patent/BR9810729B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 AU AU85738/98A patent/AU728626B2/en not_active Expired
- 1998-07-27 AT AT98936888T patent/ATE225174T1/de active
-
2000
- 2000-01-28 FI FI20000172A patent/FI20000172A/fi unknown
- 2000-01-28 NO NO20000466A patent/NO323425B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 HK HK00108284A patent/HK1028879A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-28 CY CY2006002C patent/CY2006002I2/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.2, с.380-387. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011136691A1 (ru) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Kiselev Vsevolod Ivanovich | Лекарственное средство на основе дииндолилметана для лечения гиперпластических и воспалительных заболеваний |
| US8697123B2 (en) | 2010-04-26 | 2014-04-15 | Zakrytoye akstionernoye obschestvo “VELES FARMA” | Medication on the basis of 3,3′-diindolylmethane (DIM) with high-bioavailability and its use in treatment of human hyperplastic and inflammatory diseases |
| EA019701B1 (ru) * | 2010-04-26 | 2014-05-30 | Всеволод Иванович КИСЕЛЕВ | Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека |
| RU2677346C2 (ru) * | 2013-01-14 | 2019-01-16 | ИнФерст Хэлткэр Лимитед | Композиции и способы для лечения сильной боли |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2202346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции | |
| RU2203648C2 (ru) | Самоэмульгирующаяся композиция для липофильных соединений | |
| EP0999826B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| US20030044434A1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| MXPA00000995A (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation | |
| MXPA00000996A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny |