HU228923B1

HU228923B1 - Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation

Info

Publication number: HU228923B1
Application number: HU0002440A
Authority: HU
Inventors: Walter Morozowich; Ping Gao
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2013-06-28
Also published as: US6231887B1; BR9810729B1; WO1999006044A1; CN1261796A; HK1028879A1; CA2294033C; JP4524367B2; AU728626B2; ES2184310T3; SI0989851T1; AU8573898A; NZ502566A; NO20000466D0; PT989851E; RU2202346C2; HUP0002440A3; DE69808463T2; CZ296957B6; HUP0002440A2; EP0989851A1

Description

Savas iipofii vegyületeket tartalmazó gyógyászati*” mény önemu Igéé ló formában

A jelen találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, melyek ön-emulgeáló jellegűek és amelyek bázíkus amin tartalmuknál fogva a retrovirus eredetű proteázt gátló phanon-származékokat nagy koncentrációban tartalmazzák, s így nagymértékű orális biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak.

A találmány háttere

Az utóbbi időben Ismerték fel, hogy bizonyos piranon-származékok gátolják a retrovirus eredetű proteázt, s mint ilyenek a humán Immun hiányos állapotot okozó vírus (HÍV) fertőzés következtében kialakuló szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésére alkalmasak. Konkrétan: az (I) képletö piranon-származék az, mely különösen hatásosan gátolja a retrovírus-eredetű proteázt.

Sok más HÍV proteáz inhibitorhoz hasonlóan azonban ezek a vegyületek jellemzően lipofil karakterűek, vagyis vízben gyengén oldódnak, így pl. az (1) képietű vegyület vízoldhatósága 6,5 pH-jű pufferben (mely a bél pH-értékéhez közeli) kb. 1 pg/mi, mely rendkívül gyenge vizoldhatöságnak minősül, és szabad sav formájában az orális biológiai hozzáférhetősége vélhetőleg igen kismérvű lesz. ismeretes, hogy egy aktív gyógyhatású anyag vagy terápiásán hatásos része - bárhogyan is adják be - a szisztémás abszorpció és a terápiás válasz érdekében keli, hogy valamelyest oldódjék vízben. A vízben rosszul oldódó vegyületek abszorpciója gyakran csak részleges vagy kiszámíthatatlan, s emiatt a kívánt dózis csak minimális terápiás választ vált ki.

Kísérletek történtek olyan szilárd piranon-származék-sók azonosítására, melyek révén a vízoldhatóság megjavul. Ez a hatás azonban leromlik; a sóformában lévő készítményből ugyanis hajlamos a szabad sav az emésztőcsatornában kicsapódni, s ennek kö9128.1-4123 TF/SM > « « «

vetkezíében nem tudja sem a szokásos alkalmazásnál megkívánt nagy koncentrációt, sem a biológiai hozzáférhetőség vonatkozásában megkövetelt kritériumokat biztosítani

Ezeknek a problémáknak az ismeretében a jelen találmány olyan ön-emulgeáló formában lévő gyógyászati készítmény kidolgozására irányul, mely a p Iránon-szárai azé kok nagy koncentrációját és nagymérvű orális biológiai hozzáférhetőségét biztosítja, Nevezetesen azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti készítmények olyan ön-emulgeáló formában állíthatók elő, melyek a retrovírus eredetű profeázt gátló píranonl rendkívül nagy, akár kb, 500 mg/g koncentrációban tartalmazzák, lehetővé téve ezzel az egyszerű orális alkalmazást, s egyidejűleg olyan mértékű biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak, mely legalább háromszorosa a szabad sav vizes szuszpenziöjáénak.

A technika állása

A WO 95/30676 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés retrovírus-fertőzés kezelésére alkalmas piranon-származékokat ismertet.

A WO 96/39042 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan készítményeket ismertet, melyek a proteáz inhibitorok biológiai hozzáférhetőségét fokozzák,

A GB 2 222 770A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan gyógyszerkészítményeket ismertet, melyekben valamely ctklosporm mikroemulziés pre-koncenfráíum vagy mlkroemuiziós formában van jelen.

A GB 2 228 198A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan gyógyszerkészítményeket ismertet, melyek hatóanyagként ciklosporínt tartalmaznak, további komponensei zsírsav-triglicerid, zsírsavval részlegesen észferezett glicerin, vagy propi« y »♦

ién-gükol vagy szerbit teljes vagy részleges észterei és egy tenzid (melynek hídrofil/liofí 1 balansz értéke legalább 19).

A GB 2 257 359 B számú nagy-bnlanniai szabadalmi leírás orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket ismertet, melyek ciklosporínt, 1 .S-propílén-glikolí, vegyes mono-, dí- és trigliceridet és valamely hidrofil felületaktív anyagot tartalmaznak.

A 4 230 702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás önmagokban enferálisan gyengén felszívódó, farmakológíaílag hatásos szerekből készült enterálisan könnyen felszívódó g y ó g y s z e r ké sz í t m é nyé k e t I s me ríe f.

Az 5 071 643, 5 360 615 és 5 376 688 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások lágy gélek töltésére alkalmas sa~ vas-jellegű gyógyhatású anyagok igen tömény oldatait ismertetik, melyek a savas-jellegű gyógyhatású anyagot poíietilén-glíkol/viz/ionos karakterű oldöszerelegyben tartalmazzák,

A találmány egyik célja, hogy olyan, az (lj, (II), (111) vagy (IV) általános képletö plranon-származékokat tartalmazó gyógyászati készítményt nyerjünk, melynek igen jó az orális biológiai hozzáférA találmány egy másik célja, hogy az (I), (11), (Hl) vagy (IV) általános képletö piranonvegyüietek nagy dózisait tartalmazó, szokásos beadásra alkalmas gyógyászati készítményt nyerjünk,

A találmány egy további célja, hogy olyan gyógyászati készítményt nyerjünk, mely őn-emolgeáló készítmény formájában megfelelő fizikai és kémiai stabilitással rendelkezik,

A találmány egy még további célja, hogy lágy elasztikus kapszulába tölthető folyékony készítményt nyerjünk.

Ezeket a célokat a jelen találmány úgy éri el, hogy a gyógyászati készítményeket ön-emuigeálő formában állítja elő, mely leheφφφ* »**-* φφ» ·*'« «♦ tővé teszi a piramon-származékgk nagy koncentrációinak (akár kb. 500 mg/g koncentrációnak) alkalmazását, s egyidejűleg jó orális biológiai hozzáférhetőség elérését,

A találmány tárgya tehát meghatározott mennyiségű bázlkus amin alkalmazásán alapuló gyógyászati készítmény, amely

a) 0)> OQí 0R) vagy (IV) általános képletű piranon-származékot,

b) a készítmény össztömegére számított kb. 0,1 - kb. 10 tömeg % mennyiségű bázlkus amint,

c) egy vagy több gyógyászatiiag elfogadható oldószert, és

d) egy vagy több gyógyászatiiag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz.

A készítmény ezen kívül egy vagy több gyógyászatiiag elfogadható olajat is tartalmazhat,

A találmány részletes leírása

Á találmány értelmében a gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely piranon-származékot tartalmaznak egy ön-emuígeálődást biztosító vivőanyagban.

A találmány érteimében a plranon-származékok lehetnek (il) általános képletűek - ebben a képletben hidrogénatom;

R₂ jelentése 3-5 szénatornos alkii-, feniKCHsh-, het-SG^NH-(CH₂)₂-_:) oíklopropn-(CH₂)₂’, floor-fenii-CCHj);?-, het-SO₂NH~

-feni!- vagy FsC-CCH^h-csoporf; vagy Rí és R₂ együtt kettős kötés;

Rs jelentése fMCH_z)_B>CH(R₅h HsCMOfCHskh-CHz-, 3-5 szénatomos alkii-, feni!-(CH₂)₂-, het-SO₂NH-(CH₂)₂~, (HGCHs)₃C-RH-C(O)-NH-(CH₂)₃-, (HO₂C)(H2N)CH-(CR2)2-C(O)-NR~(CH₂)₃~_tpiperazin-1-íl-C(O)~NH-(CH2)3-_: HO3S(CH2)₂-N(CH₃)-C(G)-

~(CH₂)g-C(O)-NH-(CH2)₃-, ciklopropn~(CH2)£-, íluor-fenlMCHgh-, hel-SGzNH-feníl· vagy F₃C-(CH₂)2-csoport; n értéke Ö, 1 vagy 2:;

R.< jelentése fenil·, het~, ciklopropil·, H₃C-jO(CK₂)2h’< hét-SGaNH-csoport: brómatom, azídocsoport vagy HOsSCGHsjs-N(CH3)~C(OHCH₂}e-C(O)-NH-csoport;

Rg jelentése etil· vagy -GHa-ciklopropiicsoport;

Re jelentése ciklopropil·, etil- vagy t-botilcsoport;

R? jelentése ~MR₈SÖ2-het~, adott esetben egy R§ szubszfituenssel helyettesített -NRsSOs-fenilcsoport, adott esetben egy R_sszubsztiiuenssel helyettesített -CHz-SOz-fenílesoport vagy -CH₂~SÖ2-het-csopört;

Rs jelentése hidrogénatom vagy metiicsoport és

Rs jelentése cianocsoporl· fluoratom, hídroxil- vagy nitrocsoport; ahol hét 5-, 8- vagy 7-tagő telített vagy telítetlen, 1-3 heteroatomot tartalmazó gyűrű, mely beteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok) lehet(nek); beleértve mindazon kétgyőrös csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrűk bármelyike benzclgyűrüvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és a fentiek adott esetben rnetil·, ciano-, hídroxil·, -CCOjOCaHs-, írifluor-metü-, ammo- vagy -C<O)-NH₂-csoporttal szubszíifuáltak; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sók A (II) általános képletö vegyüietek közül az (I) képletü vegyület az előnyös (lásd az igénypontokat).

A piranon-származékok lehetnek (III) és (IV) általános képletnek is.

Ezekben a képletekben

Rio jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy CHgO-KCHsjsOjs- csoport;

Rn jelentése ciklopropil- vagy -CHs-CHCCHsh-csoport;

e»«

Rn jelentése adott esetben egy R-s₅ szobsztituensseí helyettesített -NR-uSös-feniicsoport, -NR-uSOg-het-csoport, adott esetben egy R₁₅ szubsztituensseí helyettesített -CHaSOs-fenlicsoport, vagy ~CH₂S02-het-GSoport;

Rn jelentése hidrogénatom, propíl-, CRz-cfkiopropil· vagy benzílcsoport;

R-S4 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport;

R-is jelentése cianoosoport, fluoratom, metíi-, karboxii- vagy bídroxílcsoport; ahol bet 5-, 8~ vagy 7-tagű telített vagy telítetten, i~3 heteroatomot tartalmazó gyűrű, mely heteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok) lehet(nek); beleértve mindazon kétgyűrűs csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrű bármelyike benzolgyűrűvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és amely adott esetben egy vagy két metO~_s cián©-, -C(O)OC₂H₅ vagy hidroxtlcsoporttal szubsztituált;

vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható sói.

Ezek a vegyületek gátolják a retrovirue eredetű proteázt, s ezáltal gátolják a vírus repükációját

A vegyületek humán retrovirussal, így a humán immunhíányt előidéző vírussal (H1V-1 vagy HlV-2 törzs) vagy a humán T-sejt leukémia vírussal (HTLV-l vagy RTLV-ll) fertőzött betegek kezelésére használhatók, mely vírusok szerzett ímmunhiányos szindrómát (AIDS) és/vagy ezzel összefüggő betegségeket okoznak. Az (I), (II), (IH) és (IV) általános képletü vegyületeket a PCT/US95/05219 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti és igényli, a vegyületek a WO 9Ö/3O87Ö számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokkal állíthatók elő. Nevezetesen az (!) képletü vegyűlet az, mely különösen hatásos a retrovlrus eredetű proteáz gátlására.

Az „ön-emulgeálő készítmény olyan koncentrált készítményt jelent, amely elégséges vizes közeggel összekeverve emulziót vagy mikroemuizlót hoz létre,

A jelen találmány szerint képzett emulziók vagy míkroemulziók szokásos oldatok, melyek egy hidrofil és egy iipofii fázist tartalmaznak, A mikroemulzlókat azok termodinamikai stabilitása, optikai átlátszósága és a cseppecskék átlagos mérete (általában kisebb, mint kb. 0,15 p) is jellemzi.

Az „ön-emulgeálódást biztosító vivőanyag” egy olyan kompozíció, mely a készítmény őssztömegére számított kb.

0,1 - kb. 10 tömeg% mennyiségben valamely bázíkus amint, egy vagy több gyógyászatílag elfogadható oldószert és egy vagy több gyógyászatílag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz. Az önemulgeálódást biztosító vivőanyag adott esetben egy vagy több gyógyászatílag elfogadható olajat is tartalmazhat.

A készítményben a hatóanyag mennyisége a beadás módjától, az alkalmazni kívánt, adott hatóanyag hatáserősségétői, a retrovírusos fertőzés súlyosságától és a megkövetelt koncentrációtól függően tág határok között változhat illetve változtatható. Kívánt esetben azonban a plranon-származék, mint retrovírusos eredetű proteáz gátló a találmány szerinti őn-emuígeálődást biztosító vívőanyagban akár kb. 500 mg/g mennyiségben is jelen lehet; diszpergálhatősága kitűnő, és orális biológiai hozzáférhetősége nagy mértékű in vívó; patkányban jellemzően 60-98 % mértékű.

A jelen találmány szerinti nagyfokú biológiai hozzáférhetőséggel rendelkező (patkányban 80-98 %) készítmények vízzel való hígításakor majdnem átlátsző/áttetszö oldatot adnak, annak jeléül· hogy mikroemuízió képződött.

A találmány szerinti mérsékelt biológiai hozzáférhetöségű készítmények (patkányban SŐ-7Ö %) finom fehér emulziót adnak, anélkül· hogy vízzel való hígításkor a hatóanyag kicsapódna, annak jeléül, hogy emulzió képződött.

Ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények, melyek egy adott olajos fázis alkalmazásán alapulnak, s amelyek

a) hatóanyagként (1), (H), (III) vagy (IV) általános képletű p kánon-szár mazékoi,

b) a készítmény össztömegére számított kb, 0,1 - kb. 10 tomeg% mennyiségben bázíkus amint,

c) egy vagy több győgyászatílag elfogadható oldószert, és

d) egy vagy több győgyászatílag elfogadható felületaktív anyagot tarta I máz nak.

A készítmény ezenkívül egy vagy több győgyászatílag elfogadható olajat is tartalmazhat „Győgyászatílag elfogadható” azt jelenti, hogy az anyag tulajdonságai a kezelési alannyal farmakológia! és toxikológiai s zem p ο nt b ó I kompaíi b i h se k,

A találmány szerinti oldószerek példái a propilén-glíkol, poli(propllén-gllkol), poíi(etilén-glikol) (pl. PEG 300, 400, 800, stb.}, glicerin, etanol, tnaceíin, dlmefil-ízoszorbíd, glikofurol, propilén-karbonát, víz, dimetit-aeetamíd vagy ezek elegyei.

Az oldószerek közül a propilén-ghkol vagy propílén-ghköí és 95 %-os etanol (a továbbiakban; etanol) elegye az előnyös. A propíién-glikol/etanol elegyben a prophén-gllkol mennyisége kb. 50 % - kb, 95 %.

Φ Φ » » Φ φφ **

A találmány értelmében felületaktív szerként nem ionos felületaktív szereket, pl. pohoxll 40 hidrogénezett riofnus-oiajat (kereskedelmi néven Cremophor RH 40), polloxfl 35 ríclnus-olajat (kereskedelmi néven: Cremophor EL vagy Creomphor Et-R), poiiszorbátokat, sóidtól HS-15-t, Tagat Tö-t, Feglíkel (6)-oleátot, polloxietílén-sztearátokaf, telített poligllkolízált glloendeket vagy poloxamereket használhatunk. A felsorolt anyagok mind kereskedelmi forgalomban vannak. Az előnyös felületaktív szerek a Cremophor RH40, a Cremophor EL vagy a poliszorbát 80.

A telített políglikolizálf glloerídek példái a gelucire 44/14 vagy gelucire 50/13.

A polloxietííén-szlearátok példái a poloxil(6)~sztearát, a pQlöxil(8}-sztearáf, a poloxll(12)-sztearát és a poloxü(20)~ -sztearát.

A poloxamerek példái a poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338 és poloxamer 407,

A pollszorhátok példái a poliszorbát 20, poliszorbát 40, poliszorbát 80, és poliszorbát 81,

A „bázikus aminok¹ példái a kevés szénatomos aíkll-aminok, mint amilyen pl. az etanol-amin, dletanol-amin, trietanol-amln, dimetil-amrno-etanoí, trhz{hidroxi-metU)~aminö~ -metán vagy az etllén-díamin; a kvaterner ammónium vegyöletek, mint amilyen pl. a kolln-hidroxid; a házlkus ammosavak, mint amilyen pl. az arginin, lizin vagy guanidin. Az előnyös bázíkus aminek a kevés szénatomos alkil-amínok vagy a kvaterner ammóniám vegyületek. Áz előnyös kevés szénatomos alkil-amm a dímetil-amino-etanol vagy a trisz(hídroxi-metil)~amlno~metán.

A találmány szerinti készítmény kialakításához használható olajok példái a vízzel nem elegvedo anyagok széles körére tor« ·* φ* * * > ..· jednek ki. Ilyenek: pl, a szójaolaj, az avokádóolaj, a squalen (2,6,10,15,19_;23~bexamefil-2,ő,10, 14,1 8,22-tetraközahexaén), a szezámolaj, olívaolaj, kanolaolaj, kukorícaoíaj, repce mag olaj, pörsáfrányolaj, napraforgóolaj, halolajok, ízesített olajok, vízben nem oldódó vitaminok és ezek keverékei. Az előnyös olajok a közepes lánchosszúságú zsírsavak giíceridjei, melyek többek között a következő kereskedelmi neveken kaphatók: Maísíne, Mglyci 812, Captex 355, Myrítol, Capmol MCM, Captex 200, Myvacet, Myverői 18-92, Arlaoei 180, Neobee, Mezői vegy e forgalomban lévő monooleín, dióiéin és trióiéin, A találmány érteimében az előnyösebb olajok a Capmol MCM, monooleín, dióiéin, trióiéin, monoiinoíát, dilínolát, triímolát és Maisme,

Egy, a jelen találmány szerinti tipikus készítmény a kővetkezőket tartalmazza:

a) (I), (Π), (IIi) vagy (ÍV) képletü piranon-származék a készítmény össztömegére számítva kb. 1 - kb. 50 fömeg%-ban,

b) bázíkus amin a készítmény össztömegére számítva kb. 0,1 - kb. 10 tömeg %-bán.

o) egy vagy több gyógyászatílag elfogadható oi készítmény össztömegére számítva kb. 10 - kb, 30 tömeg%d) gyógyászatiíag elfogadható felületaktív anyag a készítmény össztömegére számítva kb. 10 - kb, 50 íömeg%~ban,

A készítmény ezeken kívül adott esetben egy vagy több olajat is tartalmazhat a készítmény össztömegére számítva kb. 5 - kb, 36 tömeg%-hsn.

A jelen találmány szerinti előnyös készítmény a következőket tartalmazza:

a) (ií), (ίII) vagy (IV) képletü piranon-származék a készítmény össztömegére számítva kb. 20 - kb. 30 tömeg%-ban;

b) dimetil-amino-etanoí vagy tríszChidroxi-metih-amino-metán a készítmény össztömegére számítva kb. Ö_S1 - kb. 7 tőmeg%-ban;

c) oldószer, mely propiíéo-giíkölt vagy propilén-glikol/efanol elegye! tartalmaz a készítmény össztömegére számítva kb. 15 - kb. 25 tömeg%-ban₍ és

d) poíiszorbát 88 tartalmú felületaktív anyag, a készítmény össztömegére számítva kb. 30 - kb. 48 tömeg%-ban.

A jelen találmány szerinti másik előnyös készítmény a következőket tartalmazza:

a) ü)> 00, (Hí) vagy (IV) képletö píranon-származék a készítmény össztómegére számítva kb, 20 - kb. 30 tömeg%-ban;

b) dimeíii-amino-etanol vagy frisz(hidroxl-mefil)-amino- metán a készítmény össztómegére számítva kb. 0,1 - kb. 7 tómeg%-ban;

c) oldószer, mely propiíén-glíkolt vagy propilén-glíkoí/efenol elegye! tartalmaz a készítmény össztómegére számítva kb. 15 - kb. 25 íömeg%-ban, és

d) felületaktív anyag, mely Cremophor RH40-! vagy Cremophor EL-t tartalmaz a készítmény össztómegére számítva kb. 30 - kb. 45 tömeg%-ban, és

e) a következők közűi egy vagy több olaj: monodéin, dióiéin, Capmol MCM vagy Maisine a készítmény össztömegére számítva kb. 5 - kb. 25 tÖmeg%-ban.

Az előnyös készítmények egy vagy főbb olajat Is tartalmaznak a készítmény össztömegére számítva kb. 5 - kb. 25 tőmeg%-ben.

A jelen találmány szerinti előnyös készítményekben a propííén-glikol/etanoí eiegyben a komponensek aránya kb. 1:1.

A jelen találmány szerinti előnyös készítményeken beiül a még előnyösebb készítmények a dímefil-amlno-etanolt vagy lrísz(hldroxi~metil)~amino~melánt a készítmény össztömegére számítva kb. 0,1 - kb, 5 tömeg%-ban tartalmazzák.

A találmány szerinti legelőnyösebb készítmény (I) képietű piranon-származékoí tartalmaz.

A jelen találmány szerinti készítmény lehet orális beadás céljára készült lágy elasztikus kapszulába vagy kemény zselatinkapszulába tölthető folyadék. A készítmény folyékony oldat formájában Is lehet orális, parenterális, rektális vagy topikális alkalmazásra. Az előnyös dózisforma a lágy elasztikus kapszulába tölthető folyadék.

Kívánt esetben a jelen találmány szerinti készítmények ezen kívül szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat, pl, társ-felületakt'iv anyagot (pl. nátrium -iauril-szulfát), színező anyagokat, ízesítő- és illatosító anyagokat, tartósítószereket, antioxidánsokat és/vagy sürítőszereket is tartalmazhatnak.

A jelen találmány szerinti készítményeket szokásos módon, pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerben feloldjuk, hozzáadjuk a bázikus amint, a felületaktív anyagot és adott esetben valamely olajat. A kapott oldatot a kívánt dózisformára hozzuk, pl. lágy elasztikus kapszulákat vagy kemény zselatin kapszulákat készítünk ismert gyártási technológiával.

A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók a következő példákból jobban megismerhetők; a példák Illusztratív jellegűek és az oltalmi kört nem korlátozzák. Úgy véljük, hogy a szakember az előbbi leírás és a példákban lévő Információk alapján minden további nélkül teljes mértékben gyakorlatba tudja venni a találmányt.

Κ «φ ♦♦«·

A. A találmány szerinti készítmények előállításéra szolgáló eljárás általános Ismertetése

A hatóanyagot egy tartályba helyezzük és hozzáadjuk az oldószert, mely propilén-gbkoí vagy etanol (95 %-os) és propílén-glikol elegye (1:1 tömegarány), és a konténerre ráerősítjők a fedelet, A konténert kb. 60 ^cC-os vízfürdőbe tesszük és gyengén rázzuk, míg a hatóanyag feloldódik. S Ezótán a konténert szobahőmérsékletre hűljük és a konténerbe beadagoljuk a bá~ zikus amin, a felületaktív anyag és adott esetben egy vagy több olaj megfelelő mennyiségeit. A konténert újra lezárjuk, kb. 50 ^cC-os vízfürdőbe tesszük és gyengén rázzuk, míg tiszta oldatot nem kapunk, A konténert rendszerint szobahőmérsékleten hagyjuk a további használatig.

1, példa

(I) képletű vegyület	299	29,8
EtOH/propüén-gíikol (1:1)	250	25,0
Poliszorbát 89 Etanol-amin Hátriom-iauril-szulfál	375 50 20	37,5 5,0 2,0

2. példa (Az 1. példában megadott összetétel etanoí-amin nélkül.)

a, «-

3. példa

4. példa

Komponens	Tömeg (mg)	Tömeg%
j(l) képletü vegyület	2 se	29,6
$ j:EtOH/prepííén-ghkol (1:1)	258	25,8
[Pohszorbát80	358	35,8
J D1 m e f í l· a m i η o- et a η ο 1	70	7,0
\| N á t rí u m»la u π I - sz u 1 f é t	18	1,8

5. példa

Komponens	Tömeg (mg)	Tömeg%
(!) képletü vegyület	303	29,5
EtOH/propílén-glikol (1:1)	200	19,4
Campul MCM	85	6,3
Cremophor EL	450	43,3
Diéta n ol-amín	15	1,4

* * »φ ** * ♦ φ φ ·>

ϊί* X* φφ X * φ

φ * ** «

Χ«Φ ♦

«X **

7. példa

*« *

φ φ * »φ ** * * « *

ΦΧ* ♦ « φ» φφ»β X φφ ♦

X Φ φ χ* ** φφ

S,nélda

Komponens	Tömeg (mg)	T ömeg%
(1) képletö vegyület	303	29,5
EtOH/propHén-ghkol (1:1)	200	19,4
Campul MCM	66	6,3
Cremophor EL	4S0	43,3
Kohn-hldroxld	15	1,4

10. példa

Komponens	Tömeg (mg)	Tömeg%
(I) képietű vegyület	400	39,90
EtOH (95 %-os)	100	9,97
Prepdén-ghkol	40	3,99
Propd-gallát	2,5	2,49
Cremophor EL	380	35,91
Dietanol-amín	80	7,98
H₂O	20	1,99 ................................... ..................i

11. példa

i Komponens	Tömeg (mg)	Tömeg%
\|(i) képletö vegyület	500	49,87
EtOH (95 %)	90	3,98
ΐ Propil-gallát	2,6	0,25
! Cremophor EL	320	31,92
ί Efenol-emín	90	8,98

B, Orális biológiai hozzáférhetőségi teszt

i) Orális biológiai hozzáférhetőségi teszt patkányokon

Áz in vívó biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatot hím

Spragoe-Oawley patkányokon végeztük. Az összes patkón sebészeti úton benimarado kanült ímplantáítunk a véna cava superiorba.Á patkányok 300-400 g súlyúak voltak és a szükséges dózis beadása előtti éjszakán éheztettük őket. Minden egyes készítményt orálisan, 20 mg/kg dózisban adtunk be a patkányok egy-egy csoportjának (n~3), Az (I) képletű vegyületet nagy koncentrációban tartalmazó készítményeket (jellemzően 200-300 mg/g) vízzel 100-szorosra hígítottuk és szájon át lenyomott szondán át közvetlenül a patkányok gyomrába juttattuk 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 és 24 órával a dózis bejuttatása után a bentmaradó kanéiból vérminta-sorozatot vettünk.

A vérmintákat az (I) képletű vegyületre specifikus HPLC-vizsgálattal elemeztük meg. A teszt-patkányok vérében talált győgyszerkoncentrációkat a gyógyszer í.v, vagy orális beadását követően eltelt idő függvényében ábrázoltuk és a görbe alatti területet (Area Undor the plasma concentration-time Curve; AÜC) trapezoid rendszer szerint integráltuk, s ebből az abszolút biológiai hozzáférhetőséget kiszámoltuk:

(AUCjoráüs/dÓZÍSoráiís

Abszolút biológiai hozzáférhetőség (F) ~..................................

(AÜC); v /dózis,

Mint azt az abszolút biológiai hozzáférhetőségi teszt adatait összefoglaló 1. táblázat mutatja, a találmány elérte a kívánt eredményt. A 2. példához (referencia példa; bázlkus amin nélküli összetétel) képest a találmány szerinti 1, 5, 6 és 7.

« « X « * *««« példákban leírt készítmények orális biológiai hozzáférhetősége legalább háromszorosra növekedett.

1. táblázat

Orális biológiai hozzáféri teszt

5Q » »»»·..« ·

i../ * ♦ *

Φ * * «Φ »Χ* ** ΦΦ *« *

Claims

Szabadaími lgény p ο n í ok

1. Gyógyászati készítmény, amely

a) hatóanyagként (II) általános képleíö plranön-származékot,

b) a készítmény össztömegére számítva kb. 0,1 - kb. 10 tömeglé mennyiségben bázíkus amint,

c) egy vagy több győgyászatílag elfogadható oldószert, és

d) egy vagy több győgyászatílag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz - ezekben a képletekben

R-ι hidrogénatom;

R₂ jelentése 3-5 szénatomos alkii-, fenií-fCHs)^-, het-SOsNH~(CH₂)₂~, cíklopropil-iCH;;)2': ΟοοΓ-ίοηΐΙ-(ΟΗ₂)₂~_:, het-SG₂NH~ -fenil- vagy F₃€-(CH₂}2-csoport; vagy

R-í és R₂ együtt kettős kötés;

R₃ jelentése R4-(CH₂)_r,-CH(R₅)-, H₃C~iO(CH₂)₂j₂-CH₂-. 3-5 szénatomos alkii-, feníl-CCkhh-, het-SÖgNH-CCHah-, (HÖCHsjsC-NH~C(O)-NH-(CH₂)₃-, (HG₂C>(H₂IM)CH-(CH2)₂-C(G)-NH-(CH₂)3-_;piperazín-1-d-C(Ö)-NH-(CH₂}₃-_f HÖ₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O>-(€H₂)g-C(O)-NH-(CH2)3-, cífriopropiHCHsh, fluor-fenil-CCKsh-, bet - S ö ₂ N H - f e η II- vagy F ₃ C - (C H ₂) ₂ - c s ο p o r í;

n értéke 0, 1 vagy 2;

R₄ jelentése fend-, hat-, oíkloproplí-, H₃C-íO(CH₂)₂j₂-hef-SGzNH-esoporí, brömatom, azídocsoport vagy HO₃S(CH₂}₂-N(CH₃)-C(G)-(CH₂)_s-C(O)-NR-osoport;

R§ jelentése etil- vagy -CHs-cikíoproplmsoporí:

R§ jelentése oíkloproplí-, etil- vagy t-butilesöpört;

R? jelentése -NR₈SO₂-het-, adott esetben egy R§ szubsztituenssei helyettesített -iMR₈SO₂-fenilcsoport, adott esetben egy R§ szubsztituenssei helyettesített -CH₂-S02-fenilosoport vagy ~CH₂-SÖ2~het-csöport;

R_s jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport és

R_s jelentése cianoosoport, fluoratom, bidroxil- vagy nltrocsoport: ahol hét jelentése 5-, 6- vagy 7-tagú teiitett vagy telítetlen, 1•3 heteroatomot tartalmazó gyűrű, mely heteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok) lehet(nek); beleértve mindazon kétgyürűs csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrűk bármelyike benzoígyürüvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és a fentiek adott esetben metíi-, ciano-, hidroxll-, -CCGjOCsHs-, trifiuor-metll-, amino- vagy -C(O)-NK₂-csoporttal szubszfituáitak; vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely (II) általános képletü plranon-származékkénl (!) képletü vegyületet tartalmaz.
3. Gyógyászati készítmény, amely

a) hatóanyagként (Hl) vagy (IV) általános képíetű piranon-származékot,

b) a készítmény össztömegére számítva kb. 0,1 ~~ kb. 10 tömeg% mennyiségben bázikus amint,

c) egy vagy több gyógyászatiiag elfogadható oldószert, és

d) egy vagy több gyógyászatiiag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz, ezekben a képletekben

Ris jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy CHsO-KCRsIzOH-csoport;

R-u jelentése cfkíopropil- vagy -CHs-CHCCHsh-csoport;

R12 jelentése adott esetben egy R₁₅ szubsztituensseí helyettesített -NRuSOx-fenilcsoport, -NR^SO^-het-csoport, adott esetben egy R<s szubsztituensseí helyettesített ~CH₂SÖ;;~fenilcsoport, vagy -CH₂SÜ2~het-csoport;

Ru jelentése hidrogénatom. (CHsh-CHs-, CH^-cíkloproptl· vagy benzHcsoport;

φφ Λ w 9 < ’ •71 ♦«♦♦♦*»*

ί. ΦΦΦ φ X φ Φ · fc*Φ ΦΦ »*Φ ΦΦ *» **

Ru jelentése hidrogénatom vagy metilesoport:

R_1S jelentése oíanoosoport, fluoratom, metíl·, karboxh- vagy hldroxiicsoport: ahol hét jelentése 5~, 6- vagy 7-tagú telített vagy telítetlen, 1-3 hete reálomét tartalmazó gyűrű, mely heteroatom(ok) nitrogén-, oxigén- vagy kénatom(ok) íehet(nek): beleértve mindazon kétgyörös csoportokat, melyekben a fenti heterociklusos gyűrű bármelyike benzolgyűrüvel vagy más heterociklusos gyűrűvel kondenzált; és a fentiek adott esetben egy vagy két metil-, clano-, -CCOjOCsHs vagy bidroxllosoporttal szubsztituáhak;

vagy ezek gyógyászatílag elfogadható sói,
4, Az 1, vagy 3, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a (II), (III) vagy (ÍV) általános képletű vegyüíetet 1 -50 % mennyiségben tartalmazza.
5. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely az (I) képletö vegyüíetet 20 -30 %-fean tartalmazza.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely bázikus aminként kevés szénatomos aikíl-amínt, házikus amínosavat vagy koiin-hídroxídot tartalmaz,
7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely kevés szénatomos aíkil-amínként etanoí-ammt, dietanol-amint, trietanol-amínt, trísz(hldroxi-metH)-amíno-metánt, etilén-diamint vagy dimetil-amino-etanoít tartalmaz,
8, A 6, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely kevés szénatomos alkil-aminként dimetil-amino-etanoít vagy fnsz(hidroxl· -malii)-amino-metánt tartalmaz,
9, A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely házikos amínosavként arginint, lizint vagy guanidint tartalmaz.

Χφ«φ ««XX ♦*

ΧΦ* «Φ Φ«Φ
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely a bázikus amint a készítmény őssztómegére számítva 0,1 - 7 tömeg % mennyiségben tartalmazza.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a bázikus amint a készítmény őssztómegére számítva 0,1 - 5 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
12. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható oldószerként propilén-glikoít, pöli<propiién~giiköi)-t, poli(etilén~glikol)-t, glicerint,, etanolt, triacetlnt, dímetil-izoszorbidot, glíköfuroit, propilén-karbonátot, vizet, dímetií-acetamidot vagy ezek elegyeit tartalmazza.
13. A 12. Igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható oldószerként propilén-glikolt tartalmaz.
14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható oldószerként propsfén-glikol és 98 térfogaf%-os etanol kb. 1:1 arányú elegyét tartalmaz15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely a gyógyászatilag elfogadható oldószert a készítmény őssztőmegére számítva 10 - 30 tőmeg% mennyiségben tartalmazza,

18. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a gyógyászatilag elfogadható oldószert a készítmény őssztőmegére számítva 15 - 25 tőmeg% mennyiségben tartalmazza.
17. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagként a következők közöl választott anyagot tartalmaz: pohoxíl 40 hidrogénezett ricinusolaj, poiioxil 35 ricínusolaj, políszorbát 20, políszorbát 40 poliszorbát 80, políszorbát 80, solutol HS-15, tagat♦ Φ φ ΧΦΦ

ΤΟ, peghcöl-S-oleát, polioxietilén-sztearátok, telített pollglikolizált gliceridek és poíaxamerek.
18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagként polioxil 40 hidrogénezett rieínosolajaí, pohoxil 35 ricinusolajat vagy poliszorbát 8Ö-t tartalmaz,
19. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a győgyászatílag elfogadható felületaktív anyag a pohoxil 40 hidrogénezett rí ο I nos ο I aj.

29. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag a poiloxi! 35 hidrogénezett r i cin u s ο I a j.
21. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely a felületaktív anyagot a készítmény össztömegére számítva íö - 50 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
22. Á 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely a felületaktív anyagot a készítmény össztömegére számítva 30 - 45 fömeg% mennyiségben tartalmazza.
23. Áz előző igénypontok bármelyike szerint; gyógyászati készítmény, amely egy vagy több győgyászatílag elfogadható olajat is tartalmaz.
24. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy vagy több olajként szójaolajat, avokádoolajat, squalene-olajat, szezámolajat, olívaolajat, kanololajat, kukorieaolajat, repcemagolajat, pőrsáfrányolajat, napraforgóolajat, halolajakaí, ízesített olajokat, vízben oldhatatlan vitaminokat vagy ezek keverékét tartalmazza.
25. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy vagy több olajként monooleínt, díoíeint, fríoleint, * ΛΦΦΦ X Φ ♦»»» *· φφ φ φβ 9 4 Φ φ * ' «-5.4 φ Λ Φ X »*Φ * *«’

Ζ»4 » X X * ♦ Φ φ * ’

ΦΦ ν ΦΦ χ χ φ φφ Φ-Χ ΦΦ ♦ Χ· monölineiátot, dHínoíátot, trNínoleátot vagy közepes lánchosszűságó zsírsavglicerideket tartalmaz.

28. A 25. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy vagy több olajként monooleint, dioíemt, monotinolátot, dilinelátet vagy közepes lánchosszúságú zsírsavglicerideket tartalmaz.
27. A 23-28. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely az egy vagy több olajat a készítmény össztömegére számítva 5 - 35 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
28. Gyógyászati készítmény, amely

a) az (i) képletű píranon-származékot a készítmény össztömegére számítva 28 - 38 tömeg% mennyiségben

b) a dímetil-amino-etanoíf vagy a trisz(hidroxí-metíí)-amino-metánt a készítmény össztömegére számítva 0,1 - 5 tömegló-ban,

c) az oldószert, mely propííén-gfikolt vagy propilén-glíkol és 95 térfogat%-os etaneí eiegyet tartalmaz, a készítmény össztömegére számítva 15 - 25 tömeg% mennyiségben, és

d) a felületaktív anyagot, mely poliszorbát 88-at tartalmaz, a készítmény össztömegére számítva 38 -45 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
29. Gyógyászati készítmény, amely tartalmazza a kővetkezőket:

a) az (I) képletű ptranon-származék a készítmény össztömegére számítva kb. 20 - kb. 30 tömeg% mennyiségben

b) a dímetil-amino-etanol vagy a trísz(hidroKi-metil)-amine~ -metán a készítmény össztömegére számítva 0,1 -5 tömeglA-ban,

o) oldószer, amely propHén-gííköíí vagy propiíén-gííkol és 95 térfogat%~os etanol eiegyet tartalmaz, a készítmény össztömegére számítva 15 - 25 tőmeg% mennyiségben, és

Φ «Φ «ΦΦ«

X χφΦ« φφ * φ * φ φ *

ΦΧΦ Φ« « * φχ ΦΦ

Φ · φ * ««Φ ΦΦ

Φ

ΦΦ-Φ

X Φ

X φ φ β »φ« φ φ φ φ « φ

d) felületaktív anyag, amely ροΠοχΠ 35 ncmusolajat tartalmaz, a készítmény őssztömegére számítva 30 - 45 tömeg% mennyiségben, és

e) olaj, amely monoolemt, dioleint, monofinoiátot, díímoíátof vagy közepes láncbosszóságö zsírsavgHcerídeket tartalmaz a készítmény őssztömegére számítva kb. δ - kb. 25 fömeg% mennyiségben.
30. A 28. vagy 29. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a propUén-gííkob'etanoí oldószereíegyben a komponensek aránya kb. 1:1,
31. Emulzió vagy mikroemuízíó, amely az 1-30. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményt és vizet tartalmazza.
32. Lágy elasztikus kapszula, amely az 1-30.. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményt tartalmazza.