CN1112927C - 自体乳化剂形式的酸性亲脂性化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基于使用特定量碱性胺的新药物组合物，它们包含：作为药物活性物质的吡喃酮化合物，占组合物总重的约0.1%～约10%的碱性胺，一种或多种可药用溶剂，和一种或多种可药用表面活性剂。此外，该组合物还可含有一种或多种可药用油。该组合物是自体乳化剂形式的，它对于亲脂性吡喃酮化合物可提供高浓度和高口服生物利用度。

Description

自体乳化剂形式的酸性亲脂性化合物的药物组合物
发明领域
本发明涉及含有碱性胺的自体乳化剂形式的新的药物组合物，该组合物对于吡喃酮化合物可提供高浓度和高口服生物利用度，吡喃酮化合物是逆转录病毒蛋白酶的抑制剂。
发明背景
最近发现某些吡喃酮化合物抑制逆转录病毒蛋白酶，因此它们可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，该病毒导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。尤其发现式I吡喃酮化合物是一种特别有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。
然而，象其它的许多HIV蛋白酶抑制剂一样，这些化合物是亲脂性的，它们的水溶性较差。例如式I化合物在pH 6.5(接近肠道pH)缓冲液中的水溶性约为1μg/ml，可认为其水溶性极差，预计其游离酸的口服生物利用度也将非常低。通过任何途径给药的活性药物或治疗剂希望通过全身吸收产生治疗反应必须具备一定的水溶性，这是公知常识。水溶性差的化合物常表现出不完全吸收或不稳定吸收，因此在所需剂量只能产生微小反应。
曾尝试确认能够改善水溶性的固体形式的吡喃酮化合物的盐。但仍存在无法克服的缺陷，即盐形式的制剂在胃肠道中易于沉淀为母体游离酸，因此不能提供所需的高浓度剂量以方便服用，同时也不能达到所需标准的生物利用度。
认识到了这些问题，本发明旨在提供一种自体乳化剂形式的药物组合物，该组合物对于吡喃酮化合物可提供高浓度和高生物利用度。尤其发现，本发明的组合物可制备含高达约500mg/g超高浓度的吡喃酮逆转录病毒蛋白酶抑制剂的自体乳化剂，方便口服，同时获得了改善的生物利用度，该生物利用度比其游离酸水悬浮液至少高三倍。
参考文献
国际公开WO 95/30670公开了用于治疗逆转录病毒感染的吡喃酮化合物。
国际公开WO 96/39142公开了提高蛋白酶抑制剂的生物利用度的组合物。
英国专利申请GB 2222770A公开了含环孢菌素的微型乳剂预浓缩物或微型乳剂形式的药物组合物。
英国专利申请GB2228198A公开了一种药物组合物，它含环孢菌素活性成分、脂肪酸甘油三酯、甘油脂肪酸偏酯或丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯以及HLB至少为10的表面活性剂。
英国专利GB2257359B公开了适于口服的药物组合物，它含有环孢菌素、1，2-丙二醇、混合的甘油一酸酯、二酯和三酯以及亲水性表面活性剂。
美国专利4230702公开了易为肠吸收的药理活性物质的药物组合物，它本身的肠吸收性较差。
美国专利5071643、5360615和5376688公开了适于填充软凝胶剂的酸性药物的高浓度溶液，该溶液含有酸性药物和一种溶剂体系，该溶剂体系含有聚乙二醇、水和离子物质。
发明概述
本发明的目的是提供一种含有式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的药物组合物，它具有高口服生物利用度。
本发明的另一个目的是提供一种含高药物负载量的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的药物组合物，以便于服用。
本发明的另一个目的是提供一种自体乳化剂形式的药物组合物，它表现出足够的物理和化学稳定性。
本发明的另一个目的是提供一种适用于弹性软胶囊的液体组合物。
本发明的目的由于本发明提供了自体乳化剂形式的药物组合物而得以实现，该组合物可负载高含量的吡喃酮化合物(高达约500mg/g)，同时可获得良好的口服生物利用度。
具体地说，本发明提供了一种以使用特定量的碱性胺为基础的药物组合物，它们包含：(a)式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占组合物总重约0.1％～约10％的碱性胺，(c)一种或多种可药用溶剂，和(d)一种或多种可药用表面活性剂。
此外，该组合物还可含有一种或多种可药用油。发明详述
依据本发明的药物组合物是在自体乳化剂载体中含有作为药物活性物质的吡喃酮化合物。
为本发明的目的，术语“吡喃酮化合物”是指式II化合物其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-(CH2)2-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一双键；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、杂环基、环丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、杂环基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-环丙基；R6是环丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-杂环基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-杂环基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中杂环基是含有一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可药用盐。优选的式II化合物是式I化合物。
术语“吡喃酮化合物”也指式III和式IV化合物
Figure C9880677100101
其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是环丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-杂环基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-杂环基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-环丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；杂环基是含一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被一个或两个-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可药用盐。
这些化合物抑制逆转录病毒蛋白酶，因此抑制病毒的复制。它们用于治疗由人逆转录病毒感染的患者，所述病毒是例如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2菌株)或人T细胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，它们导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)和/或相关疾病。式I、II、III和IV化合物已在国际申请PCT/US 95/05219(引入本文以供参考)中公开并要求保护，它们可按照国际公开WO 95/30670中描述的方法制备。尤其发现式I吡喃酮化合物是特别有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。
本文采用的术语“自体乳化剂”是指经与足量的水性介质混合可形成乳液或微型乳剂的浓缩组合物。
由本发明形成的乳液或微型乳剂是含有亲水相和亲脂相的常规溶液。微型乳剂还具有热力学稳定、透光性和平均液滴直径微小的特性，其液滴直径通常小于约0.15微米。
术语“自体乳化剂载体”是指含占组合物总重约0.1％～10％的碱性胺；一种或多种可药用溶剂；和一种或多种可药用表面活性剂。自体乳化剂载体还可任选地含有一种或多种可药用油。
组合物中的活性成分的量可以变化，或根据给药途径、使用的特定活性成分的效力、逆转录病毒感染的严重程度和所需的浓度加以调整。如果需要，作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的吡喃酮化合物可以高达约500mg/g的量存在于本发明自体乳化剂载体中，该组合物具有极好的分散性，在大鼠体内的典型口服生物利用度可高达60-96％。
具有高口服生物利用度(大鼠中为80-96％)的本发明组合物在用水稀释时，呈透明或半透明溶液，这表明形成了微型乳剂。
具有中高等生物利用度(大鼠中为60-70％)的本发明组合物在用水稀释时，通常表现为可见的细白乳液，但看不到药物沉淀，这表明形成了乳液。
一方面，本发明具体提供了一种以特定油相为基础的药物组合物，它包含：(a)作为药物活性物质的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占组合物总重的约0.1％～10％的碱性胺，(c)一种或多种可药用溶剂，和(d)一种或多种可药用表面活性剂。
此外，组合物还可含有一种或多种可药用油。
本文采用的术语“可药用”是指基于药理学和毒理学的观点，与被治疗者生物相容的那些性质。
本发明的溶剂是指丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋精、异山梨醇二甲酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸异丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它们的混合液。
优选的溶剂是丙二醇或含丙二醇和95％(v/v)乙醇(下文称乙醇)的混合液。在丙二醇和乙醇的混合液中，丙二醇的量为约50％～约95％。
本发明的表面活性剂是指非离子表面活性剂，包括各种商品名下销售的聚羟氧基40氢化蓖麻油，其中有Cremophor RH40；各种商品名下销售的聚羟氧基35蓖麻油，其中有Cremophor EL或CremophorEL；多乙氧基醚；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-油酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；饱和聚乙二醇甘油酯(Saturated PolyglycolyzedGlycerides)；或聚羟体(Poloxamers)；所有这些均由市售。优选的表面活性剂是Cremophor RH40、Cremophor EL或多乙氧基醚80。
本文使用的Saturated Polyglycolyzed Glycerides包括Gelucire44/14或Gelucire 50/13。
本文使用的聚氧乙烯硬脂酸酯包括聚羟氧基6硬脂酸酯、聚羟氧基8硬脂酸酯、聚羟氧基12硬脂酸酯和聚羟氧基20硬脂酸酯。
本文使用的Poloxamers包括Poloxamers 124、Poloxamers 188、Poloxamers 237、Poloxamers 338和Poloxamers 407。
本文使用的多乙氧基醚包括多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60和多乙氧基醚80。
本文采用的术语“碱性胺”为是指低级烷基胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷或乙二胺；季铵，例如胆碱氢氧化物；碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸或胍(guanidine)。优选的碱性胺是低级烷基胺或季铵。优选的低级烷基胺是二甲基氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
形成本发明组合物的油包括各种与水不相混溶的油，例如大豆油、鳄梨油、角鲨烯油、芝麻油、橄榄油、低芥酸菜子油、玉米油、菜子油、红花油、向日葵籽油、鱼油、香味油、水不溶性维生素和它们的混合物。优选的油是中链脂肪酸甘油酯，例如各种商品名下市售的，其中有Maisine、Miglyol 812、Captex 355、Myritol、Capmul MCM、Captex 200、Myvacet、Myverol 18-92、Arlacel 186、Neobee、Mazol或市售的甘油一油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯。本发明的更优选的油是Campul MCM、甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、甘油一亚油酸酯、甘油二亚油酸酯、甘油三亚油酸酯或Maisine。
本发明的代表性组合物包含：(a)占组合物总重约1％～约50％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占组合物总重的约0.1％～约10％的碱性胺，(c)占组合物总重的约10％～约30％的一种或多种可药用溶剂，和(d)占组合物总重的约10％～约50％的可药用表面活性剂。
上述组合物还可任选地含有占组合物总重约5％～约35％的一种或多种油。
本发明的优选组合物包含：(a)占组合物总重约20％～约30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占组合物总重的约0.1％～约7％的二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷，(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性剂包括多乙氧基醚80。
本发明的另一种优选组合物包含：(a)占组合物总重约20％～约30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占组合物总重的约0.1％～约7％的二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷，(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性剂包括Cremophor RH40或Cremophor EL。(e)占组合物总重的约5％～约25％的一种或多种油，所述油选自甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、Campul MCM或Maisine。
优选的组合物还可任意地含有占组合物总重的约5％～约25％的一种或多种油。
在本发明的优选组合物中，丙二醇和乙醇的混合液中二者的比例为1∶1。
在本发明的优选组合物中，更优选的组合物含有占组合物总重的约0.1％～约5％的二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
特别是，本发明的最优选组合物含有式I的吡喃酮化合物。
本发明的组合物可以液体形式，以填充口服的弹性软胶囊或硬明胶胶囊。该组合物还可以是口服，经非胃肠、直肠或局部给药的液体溶液形式。优选的药剂形式是填充弹性软胶囊的液体形式。
如果需要，本发明的组合物还可含有常规的药物添加剂，例如辅助表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂和/或增稠剂。
本发明的组合物可以常规方式制备，例如通过将活性物质溶于溶剂，然后加入碱性胺、表面活性剂和选择性地油。然后采用已知的制造技术，将所得的溶液配制为所需的药剂形式，例如弹性软胶囊或硬明胶胶囊。
联系下列实施例，很容易理解本发明的药物组合物，这些实施例的目的在于说明，而非限制本发明的范围。相信，本领域的普通技术人员根据前面的描述和下列实施例提供的信息而无需进一步花费创造性劳动，就可完全实现本发明。A、制备本发明组合物的通用方法
将药物置于容器中。将包括丙二醇或选自乙醇(95％)和丙二醇混合液(重量比为1∶1)的溶剂加入并盖紧。将该容器置于约60℃的水浴中，轻轻振摇直至药物完全溶解。待容器冷却至室温后，将适宜量的碱性胺、表面活性剂和任选的一种或多种油加到该容器中。将该容器密封，置于约60℃的水浴中，轻轻振摇直至澄明溶液形成。该容器置于室温以供进一步使用。
实施例1
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 299 29.8
乙醇/丙二醇(1∶1) 250 25.0
多乙氧基醚80 375 37.5
乙醇胺 60 6.0
月桂基硫酸钠 20 2.0
实施例2(除不含乙醇胺外，配方与实施例1相同)
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 302 31.3
乙醇/丙二醇(1∶1) 258 26.8
多乙氧基醚80 385 39.9
月桂基硫酸钠 19 2.00
实施例3
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 298 28.0
乙醇/丙二醇(1∶1) 200 18.6
Cremophor EL 505 47.5
二甲氨基乙醇 63 5.8
实施例4
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 296 29.6
乙醇/丙二醇(1∶1) 258 25.8
多乙氧基醚80 358 35.8
二甲氨基乙醇 70 7.0
月桂基硫酸钠 18 1.8
实施例5
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 303 29.5
乙醇/丙二醇(1∶1) 200 19.4
Campul MCM 65 6.3
Cremophor EL 450 43.3
二乙醇胺 15 1.4
实施例6
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 301 26.2
乙醇/丙二醇(1∶1) 203 17.7
甘油一油酸酯 252 22.0
Cremophor RH40 312 27.2
乙醇胺 62 5.4
月桂基硫酸钠 16 1.4
实施例7
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 302 26.2
乙醇/丙二醇(1∶1) 203 17.6
甘油二油酸酯 264 22.9
Cremophor RH40 305 26.4
乙醇胺 64 5.6
月桂基硫酸钠 15 1.3
实施例8
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 303 29.5
乙醇/丙二醇(1∶1) 200 19.4
Campul MCM 65 6.3
Cremophor EL 450 43.3
二甲氨基乙醇 15 1.4
实施例9
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 303 29.5
乙醇/丙二醇(1∶1) 200 19.4
Campul MCM 65 6.3
Cremophor EL 450 43.3
胆碱氢氧化物 15 1.4
实施例10
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 400 39.90
乙醇(纯度95％) 100 9.97
丙二醇 40 3.99
棓酸丙酯(Propyl gallate) 2.5 2.49
Cremophor EL 360 35.91
二乙醇胺 80 7.98
水 20 1.99
实施例11
成分 重量(mg) ％，w/w
式I化合物 500 49.87
乙醇(95％) 90 8.98
棓酸丙酯 2.5 0.25
Cremophor EL 320 31.92
乙醇胺 90 8.98
B、口服生物利用度试验(i)大鼠中的口服生物利用度试验
选择Sprague-Dawley雄性大鼠进行体内口服生物利用度研究。通过上腔静脉手术植入埋藏套管将每只大鼠准备好。重量为300～400g的每只大鼠在给药前禁食过夜。将各种制剂以20mg/kg的剂量口服施用于各组大鼠(n＝3)。含高浓度式I化合物的制剂(典型地为200～300mg/g)用水稀释100倍，采用经口饲喂法直接注射到大鼠的胃中。在给药后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小时从埋藏的套管获取每份0.25ml的系列血样。用HPLC具体分析这些血样中的式I化合物。用试验大鼠血液中的药物浓度对通过静脉(i.v.)或口途径给药后的时间作图，并用梯形规则将AUC(血浆浓度-时间曲线下面积)积分，计算绝对生物利用度，如表1所示。
由表1的绝对生物利用度试验表明本发明获得的所需的结果。将实施例1、5、6和7与参考实施例2(不含碱性胺)进行比较，本发明的制剂表现出的口服生物利用度至少要高三倍。表1大鼠中的口服生物利用度试验
      实施例序号   绝对平均口服生物利用度(％)
          1            65
          2            17
          5            96
          6            66
          7            58
式I化合物游离酸的水悬浮液            ＜20

Claims (29)

1、一种药物组合物，包含
(a)作为药物活性物质的式I吡喃酮化合物或其可药用盐，
Figure C9880677100021
(b)占组合物总重约0.1％～约10％的碱性胺，
(c)一种或多种可药用溶剂，和
(d)一种或多种可药用表面活性剂。
2、权利要求1的药物组合物，其中式I化合物的量为约20％～约30％。
3、权利要求1的药物组合物，其中所述碱性胺是低级烷基胺、碱性氨基酸或胆碱氢氧化物。
4、权利要求3的药物组合物，其中的低级烷基胺是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺或二甲氨基乙醇。
5、权利要求3的药物组合物，其中的低级烷基氨基是二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
6、权利要求3的药物组合物，其中的碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸或胍。
7、权利要求1的药物组合物，其中碱性胺的量占组合物总重的约0.1％～约7％。
8、权利要求1的药物组合物，其中碱性胺的量占组合物总重的约0.1％～约5％。
9、权利要求1的药物组合物，其中的可药用溶剂是丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋精、异山梨醇二甲酯、糖糠醛、碳酸异丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它们的混合液。
10、权利要求1的药物组合物，其中的可药用溶剂是丙二醇。
11、权利要求1的药物组合物，其中的可药用溶剂是比例为约1∶1的丙二醇与95％(v/v)乙醇的混合液。
12、权利要求1的药物组合物，其中的可药用溶剂占组合物总重的约10％～约30％。
13、权利要求1的药物组合物，其中的可药用溶剂占组合物总重的约15％～约25％。
14、权利要求1的药物组合物，其中的可药用表面活性剂是聚羟氧基40氢化蓖麻油、聚羟氧基35蓖麻油、多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、饱和聚乙二醇甘油酯或聚羟体。
15、权利要求1的药物组合物，其中的可药用表面活性剂是聚羟氧基40氢化蓖麻油、聚羟氧基35蓖麻油或多乙氧基醚80。
16、权利要求15的药物组合物，其中所述聚羟氧基40氢化蓖麻油是Cremophor RH40。
17、权利要求15的药物组合物，其中所述聚羟氧基35氢化蓖麻油是Cremophor EL或Cremophor EL-P。
18、权利要求1的药物组合物，其中的表面活性剂的量占组合物总重的约10％～约50％。
19、权利要求1的药物组合物，其中的表面活性剂的量占组合物总重的约30％～约45％。
20、权利要求1的药物组合物，其中的组合物还含有一种或多种油。
21、权利要求20的药物组合物，其中所述的油是大豆油、鳄梨油、角鲨烯油、芝麻油、橄榄油、低芥酸菜子油、玉米油、菜子油、红花油、向日葵籽油、鱼油、香味油、水不溶性维生素或它们的混合物。
22、权利要求20的药物组合物，其中所述油是甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、甘油一亚油酸酯、甘油二亚油酸酯、甘油三亚油酸酯、Maisine、Miglyol 812、Captex 355、Myritol、Capmul MCM、Captex 200、Myvacet、Myverol 18-92、Arlacel 186、Neobee或Mazol。
23、权利要求22的药物组合物，其中所述油是Campul MCM、甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、甘油一亚油酸酯、甘油二亚油酸酯或Maisine。
24、权利要求20的药物组合物，其中所述油的量占组合物总重的约5％～约35％。
25、一种药物组合物，含有：
(a)占组合物总重约20％～约30％的式I吡喃酮化合物，
(b)占组合物总重的约0.1％～约5％的二甲氨基乙醇或三(羟甲基)
   氨基甲烷，
(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二
   醇或丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和
(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性
   剂包括多乙氧基醚80。
26、一种药物组合物，含有：
(a)占组合物总重约20％～约30％的式I吡喃酮化合物，
(b)占组合物总重的约0.1％～约5％的二甲氨基乙醇或三(羟甲基)
   氨基甲烷，
(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二
   醇或丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和
(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性
   剂包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
(e)占组合物总重的约5％～约25％的油，所述油选自甘油一油酸
   酯、甘油二油酸酯、甘油一亚油酸酯、甘油二亚油酸酯、Campul
   MCM或Maisine。
27、权利要求25或26的药物组合物，其中丙二醇和乙醇混合液中二者的比例为约1∶1。
28、权利要求1、25或26的药物组合物，当与足量的水性介质混合时，它是可形成乳液或微型乳剂的自体乳化剂。
29、权利要求1、25或26的药物组合物，它是用于弹性软胶囊的填充液形式的。
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