NO313699B1 - Nye heterocykliske forbindelser, deres fremstilling, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene samtmellomprodukter til bruk ved fremstillingen - Google Patents
Nye heterocykliske forbindelser, deres fremstilling, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene samtmellomprodukter til bruk ved fremstillingen Download PDFInfo
- Publication number
- NO313699B1 NO313699B1 NO19986055A NO986055A NO313699B1 NO 313699 B1 NO313699 B1 NO 313699B1 NO 19986055 A NO19986055 A NO 19986055A NO 986055 A NO986055 A NO 986055A NO 313699 B1 NO313699 B1 NO 313699B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxo
- dihydro
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 342
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 71
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- -1 halocarbonyl isocyanate Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 28
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 15
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NRFACSVINOXODO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NRFACSVINOXODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPXVAGMTSJQJRD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O CPXVAGMTSJQJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BOBBACCHXQYJKT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(4-methyl-6-oxo-2-propylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 BOBBACCHXQYJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- DBIIUZLQJNMMAK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-ethyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C=1COC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O DBIIUZLQJNMMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZYRAMLOAKKYOFN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZYRAMLOAKKYOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEYWBWFMBWKADZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 HEYWBWFMBWKADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWTQBQLWUFQMAB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O VWTQBQLWUFQMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCYUZEPDNRVSHG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-6-oxo-4-phenylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O MCYUZEPDNRVSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSLUKBHFUUVUEF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O PSLUKBHFUUVUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- VYSFIYSQGRJGGM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)O1 VYSFIYSQGRJGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSUNFZGWXMXICO-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-methoxy-4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(OCC=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3N=2)C)C(OC)=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O KSUNFZGWXMXICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBDHAXNKCAKKAX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,4-dimethyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 GBDHAXNKCAKKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LHFRUPDIUXHDDO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-butyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LHFRUPDIUXHDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNMCTUBKLMLHPF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(4-methyl-6-oxo-2-propylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 JNMCTUBKLMLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- YBBMJYQHECYWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(4-methyl-6-oxo-2-propylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)O1 YBBMJYQHECYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWGUQECPNYYCKH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1OC(=O)NC1=O KWGUQECPNYYCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULNWXTXHCKLBFK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,4-dimethyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ULNWXTXHCKLBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQTPCZHPVDZDMD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 OQTPCZHPVDZDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFYJUBLKCNPZRO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-6,7-dimethoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O AFYJUBLKCNPZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXTMHQPIJNUVAL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O JXTMHQPIJNUVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 16
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;potassium Chemical compound [K].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGGFJTGGYMZLFP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O UGGFJTGGYMZLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPADEFATFFWHGL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-6-oxo-4-phenylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O RPADEFATFFWHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 49
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical class O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000002585 base Substances 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 19
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 5
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LRTKSXRVPKCFBC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-[4-[(hydroxyamino)methyl]phenoxy]ethyl]-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(CNO)C=C1 LRTKSXRVPKCFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWZCTLHSCITHTD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(CC(O)C(O)=O)C=C1 GWZCTLHSCITHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DITRDKRBZWFALD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 DITRDKRBZWFALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQZNAOZLZPSKRW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[2-ethyl-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-1-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C(F)(F)F)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HQZNAOZLZPSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000007555 cardiovascular defect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1CSC(=O)N1 WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDYMABNTFFJQLH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-methylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C(CCl)=NC2=C1 NDYMABNTFFJQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUANCFNZZLKBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=NC(=O)C2=C1 LUANCFNZZLKBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNTOFWBKZKERLJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNTOFWBKZKERLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHJGKIGBJYTJB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-[4-(hydroxyiminomethyl)phenoxy]ethyl]-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=NO)C=C1 QZHJGKIGBJYTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXCUPXRGWZPDH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(=O)C=C(C)N1 GMXCUPXRGWZPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOQKGWHBLOGQP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-3-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IVOQKGWHBLOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUYBUFNBOBIQCI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NUYBUFNBOBIQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHZYJFTZXNAQFI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-2-ethyl-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(N)C=C1 HHZYJFTZXNAQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODYSIPGUJYLNIU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-2-ethylquinazolin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(N)C=C1 ODYSIPGUJYLNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHWDFGXRMDPFSG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(N)C=C1 NHWDFGXRMDPFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHKSSNZPXSPKB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C ADHKSSNZPXSPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQJQYDKPVFCGKK-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound N=1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C)C=1COC1=CC=C(C=O)C=C1 SQJQYDKPVFCGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFHQUTSKXKFJIP-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC1=CC=C(C=O)C=C1 RFHQUTSKXKFJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCJBEBKOSLWPV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,5-diethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C)=C(CC)C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CMCJBEBKOSLWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAEOSYDHYQUSKG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-benzyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 SAEOSYDHYQUSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEZRXPRTSKAEHK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 AEZRXPRTSKAEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUWXSRCDPKRWBM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 GUWXSRCDPKRWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOZWCJZXXJVGDY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-ethyl-6-oxo-4-phenylpyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 SOZWCJZXXJVGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUJWUJRFHOBNEH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methyl-6-oxo-2-propylpyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 YUJWUJRFHOBNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZSINVKPXKHAFM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-ethyl-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-1-yl]ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C(F)(F)F)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CZSINVKPXKHAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOXWURJAYVOWMZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-ethyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BOXWURJAYVOWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKSYZBXPNIPJLC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O GKSYZBXPNIPJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJSGSIQUPBUOJC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-butyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 JJSGSIQUPBUOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGHNPNCWHPRZHH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 QGHNPNCWHPRZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZEDOSCDMKYEFC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WZEDOSCDMKYEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- NBGKHXJESYFFMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Br)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1CC NBGKHXJESYFFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUGDRPKPCOQMP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1-hydroxyurea Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(CN(O)C(N)=O)C=C1 POUGDRPKPCOQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ORDIWEWTRLJCGE-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=C(CC)C(=O)N1 ORDIWEWTRLJCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC(C)=N1 UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXAMLNJUDHEGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(CCl)=NC(=O)C2=C1 JHXAMLNJUDHEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTERTLJOGOZFCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-ethylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(CCl)=NC2=C1 QTERTLJOGOZFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZLBOROEMGAHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=N)S1 IWZLBOROEMGAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDUFMCDLYARQJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O ZUDUFMCDLYARQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETKZWAFQYLKOL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O JETKZWAFQYLKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAMCJGTKKZYAN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N=C1CC1=CC=CC=C1 DTAMCJGTKKZYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFURGIWSUMDFP-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC(=O)C=C(C)N1 HEFURGIWSUMDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEYSKKBCEBTBFF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-phenyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(CC)=NC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 CEYSKKBCEBTBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPUDBCXGMBSQGH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutan-1-ol Chemical compound CCC(CO)OC IPUDBCXGMBSQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCITQZLAKXVGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CN=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 SYCITQZLAKXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHTVCMRNSBQCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzaldehyde Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XFHTVCMRNSBQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGOYOSEYTYCRG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C=1COC1=CC=C(C=O)C=C1 FVGOYOSEYTYCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSFJWYFWZZCTF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dimethyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CJSFJWYFWZZCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYZCSKBPOMLLK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,5,6-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C)SC=2N=C(C)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 NRYZCSKBPOMLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRKXTZMBSUHSH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-butyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 GGRKXTZMBSUHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBICKNGJKYEFS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methyl-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC1=NC2=NC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XTBICKNGJKYEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDVZXPWZBARYTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 VDVZXPWZBARYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMVPTZGWXELHG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O WQMVPTZGWXELHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQHGKNLVEVTDOY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O RQHGKNLVEVTDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVQLUGXLTVUPP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6,7-dimethoxy-3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NPVQLUGXLTVUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKDZFWMOUAUIB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,5,6-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C)SC=2N=C(C)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O FDKDZFWMOUAUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBSZUPGEWHKNX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC2=NC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O CVBSZUPGEWHKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXMBZZROIDVSZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 HIXMBZZROIDVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZIIXXSCQMSOS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-propyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(=O)C=C(C)N1 VMZIIXXSCQMSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUQPBUMAPIHKG-UHFFFAOYSA-O CC1=CC(N=C(C)NC2=O)=C2[S+]1C Chemical compound CC1=CC(N=C(C)NC2=O)=C2[S+]1C GTUQPBUMAPIHKG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJIAKEZFCFUZRE-UHFFFAOYSA-N calcium;5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Ca].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BJIAKEZFCFUZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-RAMDWTOOSA-N deuterio(phenyl)methanone Chemical compound [2H]C(=O)C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-RAMDWTOOSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPISKJLCRICKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methylidene]cyclohexa-1,5-dien-1-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CCC1=CC1C(=O)NC(=O)S1 SIPISKJLCRICKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIKJEMHIIBNJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Br)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C(=O)C=C(C)N=C1CC FAIKJEMHIIBNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEJEOVQQGSLGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Br)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C WCEJEOVQQGSLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPMYWGIHXQXOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(O)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C(=O)C=C(C)N=C1CC MUPMYWGIHXQXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(oxomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=O VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035879 hyperinsulinaemia Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- CUBQECXWDYGAMO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(4-formylphenoxy)ethyl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CUBQECXWDYGAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical class *S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye antidiabetiske forbindelser, deres tautomere former, deres derivater, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres farmasøytisk akseptable solvater.
Oppfinnelsen angår spesielt nye azolidindionderivater med den generelle formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den generelle formel (I)
der substitutentene er som definert nedenfor.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor nevnte nye azolidindionderivater, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater.
Til slutt angår oppfinnelsen nye mellomprodukter samt farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene.
Azolidindionderivatene med den generelle formel (I) som definert ovenfor ifølge oppfinnelsen kan benyttes ved terapi og/eller profylakse av sykdommer eller tilstander der insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanisme. Eksempler på disse sykdommer og tilstander er type-II-diabetes, svekket glucosetoleranse, dyslipidemi, hypertensjon, kor<p>nær hjertesykdom og andre kardiovaskulære mangler inkludert aterosklerose. Azolidindionderivatene med formel (I) er brukbare for behandling av insulinresistens forbundet med obesiti og psoriasis. Azolidindionderivatene med formel (I) kan også benyttes for å behandle diabetiske komplikasjoner og kan benyttes for behandling og/eller profylakse av andre sykdommer og tilstander som polycystisk ovariesyndrom (PCOS), visse renale sykdommer inkludert diabetisk nafropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, ende-trinns renalsykdommer og mikroalbuminuria så vel som visse spisemangler, som aldose-reduktase-inhibitorer og for forbedring av kognitive funksjoner ved dementia.
Oppfinnelsens bakgrunn
Insulinresistens er den reduserte evne for insulin til å utøve sine biologiske virkninger over et bredt konsentrasjonsområde. Ved insulinresistens skiller legemet ut unormalt høye mengder insulin for å kompensere for denne defekt og ved hvis mangel plasma-glucosekonsentrasjonen uunngåelig stiger og utvikler seg til diabetes. Blant de utviklede land er diabetes mellitus et vanlig problem og er forbundet med et varietet av anomalier inkludert obesitet, hypertensjon, hyperlipidemi ("J. Clin. Invest.", (1985) 75 : 809-817; "N. Engl. J. Med", (1987), 317 : 350-357; "J. Clin. Endocrinol. Metab", (1988), 66: 580-583; "J. Clin. Invest.", (1975), 68 : 957-969) og andre renale komplikasjoner (se WO 95/21608). Det er nu i økende grad erkjent at insulinresistens og relativ hyper-insulinemi har en bidragsrolle ved obesitet, hypertensjon, aterosklerose og type-2-diabetes mellitus. Assosiasjonen av insulinresistens med obesitet, hypertensjon og angina er beskre vet som et syndrom med insulinresistens som sentral patogenisk link-syndrom-X. I tillegg kan polycystisk ovariesyndrom (WO 95/07697), psoriasis (WO 95/35108), dementia ("Behavioral Brain Research", (1996), 75 : 1-11) også muligens ha insulinresistens som sentralt, patogent trekk.
Et antall molekylærdefekter er assosiert med insulinresistens. Disse inkluderer redusert ekspresjon av ir sulinreseptorer på plasmamembranet av insulinresponsive celler og endringer i signnltransduksjonsveiene som blir aktivert efter at insulin binder til sin reseptor inkludert glucosetransport og glycogensyntese.
Fordi defektiv insulinvirkning antas å være viktigere enn svikt av insulinsekresjon ved utvikling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og andre relaterte komplikasjoner, reiser dette tvil om den iboende egnethet ved antidiabetisk behandling som kun er basert på stimulering av insulinfirgivning. I den senere tid har Takeda utviklet en ny klasse forbindelser som er derivater av 5-(4-alkoksybenzyl)-2,4-tiazolidindioner med formel (II) (ref. "Chem. Pharm. Bull.", 1982, 30, 3580-3600). I formel (H) betyr V substituert eller ikke-substituert divalent, aromatisk gruppe og U betyr forskjellige grupper som er rapportert i forskjellige patentdokumenter.
Som eksempel kan U bety de følgende grupper:
(i) en gruppe med formel (Ha) der R<1> er hydrogen eller en hydrokarbonrest eller heterocyklisk rest som hver kan være substituert, R<2> er hydrogen eller laverealkyl som kan være substituert med hydroksy, X er et oksygen- eller svovelatom, Z er hydroksylert metylen eller karbonyl, m er 0 eller 1, n er et helt tall fra 1 til 3. Disse forbindelser
er beskrevet i EP 0 177 353
Som eksempler på disse forbindelser vises i formel (Ub) (ii) en gruppe med formel (He) der R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen eller Ci-salkyl, R<3> betyr hydrogen, acyl, Ci-6alkoksykarbonyl eller aralkyl-oksykarbonyl, R<4> til R<5> er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, Ci-salkyl eller Ci-salkoksy eller R<4>, R<5> sammen betyr Ci^alkendioksy, n er 1,2 eller 3, W betyr CH2, CO, CHOR6 der R6 betyr en hvilken som helst av de grupper eller enheter som er definert for R3 og kan være like eller forskjellige fra R<3>. Disse forbindelser er beskrevet EP 0 139 421.
Som eksempel på disse forbindelser er vist i formel (Ed)
(iii) En gruppe med formel (He) der A<1> betyr en substituert eller ikke-substituert aromatisk, heterocyklisk gruppe, R<1> betyr et hydrogenatom, alkyl, acyl eller aralkyl, der aryldelen k;in være substituert eller usubstituert, eller en substituert eller usubstituert arylgrappe, n betyr et helt tall i området 2 til 6. Disse forbindelser er beskrevet i EP 0 306 228. Et eksempel på denne forbindelse er vist i formel (Hf) (iv) En gruppe med formel (Hg) der Y betyr N eller CR5, R1, R2, R3, R4 og R<5> betyr hydrogen, halogen, alkyl og lignende og R6 betyr hydrogen, alkyl, aryl og lignende, n betyr et helt tall fra 0 til 3. Disse forbindelser er beskrevet i EP 0 604 983.
Et eksempel på denne forbindelse er vist i formel (Dh) Nok en klasse antihyperglycemiske midler 5-substituerte oksazolidin-2,4-dioner og 2-substituerte-l,2,4-oksadiazolidin-3,5-dioner som kan representeres ved den generelle formel (Hi) der V betyr en substituert eller ikke-substituert divalent aryl- eller heterogruppe, W betyr forskjellige grupper som er antydet i forskjellige patentdokumenter, A betyr nitrogen eller en CH-gruppe og B er et oksygenatom.
Som eksempel kan W representere de følgende grupper:
(v) En gruppe med formelen (Ilj), der R er (Ci-6)alkylgrupper, cykloalkylgruppe, furyl, tienyl, substituert eller ikke-substituert fenylgruppe, X er hydrogen, metyl, metoksy, klor eller fluor. Disse forbindelser er beskrevet i US 5 037 842.
Som et eksempel på disse forbindelser skal det vises til formel (Hk)
(vi) En gruppe med formel (HI) der A<1> betyr en substituert eller ikke-substituert aromatisk heterocyklylgruppe; R<1> betyr et hydrogenatom, alkyl, acyl, aralkyl, der aryldelen kan være substituert eller ikke-substituert eller en substituert eller ikke-substituert arylgruppe, n betyr et helt tall fra 2 til 6. Disse forbindelser er beskrevet i WO 92/02520. Et eksempel på disse forbindelser er vist i formel (Hm) (vii)En gruppe med formlene (En) og (Ho), der R<1> er hydrogen, (Ci.g)alkyl, (Ci.g)alk-
oksy, trifluoralkoksy, halogen eller trifluormetyl, R2 er hydrogen eller metyl og X er oksygen eller svovel. Disse forbindelser er beskrevet i US 5 480 486.
Et eksempel på disse forbindelser er vist i formel (Hp)
Enkelte av de ovenfor angitte til nu kjente antidiabetiske forbindelser synes å ha ben-margdepresjon, lever- og kardialtoksisiteter og måtelig potens og som et resultat er deres regulære anvendelse for behandling og kontroll av diabetes blitt begrenset og belagt med restriksjoner.
Oppfinnelsen
Med formålet å utvikle nye forbindelser for behandling av type-II-diabetes [ikke-insulin-avhengig-diabetes mellitus (NDDDM)] som vil være mer potent ved relativt lavere doser og ha bedre effektivitet med lavere toksisitet, har det vært forsøkt å arbeide i retning av å innarbeide sikkerhet å ha bedre effektivitet, noe som har resultert i utviklingen av nye azolidindionderivater med den generelle formel (I) som definert ovenfor.
Hovedformålet med oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe nye azolidindionderivater, deres tautomere fonner, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske preparater inneholdende disse, eller deres blandinger.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe nye azolidindionderivater, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene eller deres blandinger, med forbedrede aktiviteter, ingen toksisk virkning eller redusert toksisk virkning.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye azolidindioner med formel (I) som angitt ovenfor, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres farma-søytisk akseptable solvater.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med den generelle formel (I), deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres salter, solvater eller deres blandinger i forbindelse med egnede bærere, solventer, diluenter og andre medier som vanligvis benyttes ved fremstilling av slike preparater.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I).
Foreliggende opp finnelse angår således azolidindionderivater som karakteriseres ved. den ovenfor angitte formel (I), dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, og dens farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable solvater, der
en av X, Y eller Z betyr C=0 eller C=S, en av de gjenværende av X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C;
R<1>, R<2> og R<3> er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, fenyl, fenyl d-6 alkyl, CMacylarriino, Ci^alkylamino eller Ci^alkoksy Ci-6alkyl forutsatt at når R 1 , R 0 eller R3 er på et nitrogenatom betyr den ikke hydrogen;
eller hvilken som helst to av R 1, R 2 og R 3sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner ert fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6alkyl- eller Ci-6alkoksygruppe;
i det den bindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være festet enten via nitrogenatom eller via X, Y, og Z der n er et helt tall fra 1-4;
Ar betyr fenyl eller naftylen, eventuelt substituert med en C]-3alkoksygruppe;
R<4> betyr hydrogen eller danner en binding sammen med nabogruppen A;
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CR<5> der R<5> betyr hydrogen,
R<5> danner en binding sammen med R<4>;
B betyr et oksygen- eller svovelatom når A er CR5 og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom.
Egnede kombinasjoner av X, Y og Z som danner ringstrukturen inneholdende X, Y og Z i formel (I) er representert i den følgende tabell:
Det er foretrukket at minst en av X, Y eller Z er C=C.
Det er foretrukket at en av X eller Y er C=0. Egnede ringstrukturer inneholdende X, Y og Z omfatter En foretrukken ringstruktur er
Egnede ringstrukturer omfattende A og B inkluderer 2,4-dioksooksazolidin-5-yl-, 2,4-dioksotiazolidin-5-yl-, 3,5-diokso-1,2,4-okdadiazolidin-2-ylgrupper. Foretrukne ringstrukturer inneholdende A og B omfatter 2,4-dioksooksazolidin-5-yl- og 2,4-diokso-tiazolidin-5-ylgrupper.
Det er mer foretrukket at ringstrukturen som inneholder A og B er en 2,4-dioksotiazo-lidin-5-ylgruppe.
Farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen inkluderer salter av azolidindiondelen som alkalimetallsalter som Li-, Na- og K-salter, jordalkalimetallsalter som Ca- og Mg-salter, salter av organiske baser som lysin, arginin, guanidin, dietanolamin, kolin og lignende, ammonium- eller substituerte ammoniumsalter, salter av karboksygrupper der det er mulig som aluminium- eller alkalimetallsalter; jordalkalimetallsalter, ammonium- eller substituerte ammoniumsalter. Salter kan inkludere syreaddisjonssalter som kan være sulfater, nitrater, fosfater, perklorater, borater, hydro-halogenider, acetater, tartrater, maleater, citrater, succinater, palmoater, metansulfonater, benzoater, salicylater, hydroksynaftoater, benzensulfonater, askorbater, glycerofosfater, ketoglutarater og lignende. Farmasøytisk akseptable solvater kan være hydrater eller omfatte andre krystalliseirngssolventer som alkoholer.
Oppfinnelsen angår som nevnt ovenfor også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den angitte generelle formel (I) og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel (IV)
dens tautomere former, stereoisomerer, polymorfer og farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytiske akseptable solvater, der en av X, Y, eller Z betyr C=0 eller C=S, en a de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C; R<1>, R<2> og R<3> er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci-6 alkyl, Ci^alkoksy, fenyl, fenyl Ci_6alkyl, Ci^acylamino, Ci.6alkylamino eller Ci-6alkoksyCi.6alkyl forutsatt at når R<1>, R2 R3 er på et nilrogenatom betyr de ikke hydrogen; eller hvilken som helst to av R<1>, R<2 >og R<3> sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci^alkyl- eller C1.6alkoksygrup pe; idet den forbindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være bundet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, idet n er et helt tall fra 1-4. der X, Y, Z, R<1>, R2 og R<3> er som definert ovenfor og H-atomet er festet til et av nitrogenatomenepå ringen, med en forbindelse med formel (V) der Ar og n er som angitt ovenfor og L<1> er et halogenatom eller en avspaltbar gruppe og G er en CHO-giuppe for å gi en forbindelse med formel (III) der G betyr -CHO-gruppen og X, Y, Z, R<1>, R2, R<3>, n og Ar er som angitt ovenfor; (b) omsetning av forbindelsen med den generelle formel (ffl) som oppnådd i trinn (a) ovenfor med tiazolidin-2,4-dion eller oksazolidin-2,4-dion for å gi en forbindelse med formel (X)
der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt ovenfor og B betyr et svovel- eller oksygenatom, og fjerning av vannet som dannes under reaksjonen, og
(c) å redusere forbindelsen med formel (X) som oppnådd i trinn (b) for å oppnå
forbindelsen med formel (XI)
der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere og B betyr et svovel- eller et oksygenatom.
Oppfinnelsen angår i et ytterligere aspekt nok en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) og som karakteriseres ved at den omfatter
a)
omsetning av en forbindelse med formel (VHI)
der R<1>, R<2>, R<3>, X,, Y, Z og n er som angitt ovenfor og L<1> er et halogenatom eller en avspaltbar gruppe, med en forbindelse med formel (XII)
der R<4>, A, B og Ar er som definert ovenfor og R<6> er hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe, som fjernes ved konvensjonelle metoder.
Oppfinnelsen angår i nok et aspekt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt ovenfor og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel (XVII):
der R<1>, R2 og R<3> er som angitt ovenfor, X betyr C=0 eller C=S og Y betyr C=C; eller R<2> og R<3> sammen med Y danner en cyklisk struktur som definert ovenfor, der X betyr C=0 eller C=S, Y betyr C=C og R<1> er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel (XVIII)
der Ar, R<4>, A, B og n er som angitt tidligere, D er -CN eller -C(OR<7>)3, der R7 er (Ci.4)alkyl, eller -C(=0)-R8 der R<8> er valgt blant -OH, Cl, Br, I, -NH2, NHR eller OR der R er en lavere alkylgruppe; eller R8 er 0-(C=0)-R<9>, der R<9> er en rett eller forgrenet (Ci_5)alkylgruppe.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt ovenfor der A betyr CR<5>, der R5 er hydrogen og B betyr et oksygen- eller svovelatom og X, Y, Z, R1, R<2>, R<3>, Ar og n er som angitt ovenfor, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter å omsette en forbindelse med formel (XIV):
derR',R',R<J>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere, J er et halogenatom eller en hydroksygruppe og R er en lavere alkylgruppe, med urea når J er en hydroksygruppe og med tiourea når J er et halogenatom, og behandling med en syre.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som karakteriseres ved at den omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel (IH):
der G betyr en CHO gruppen og andre symboler er som angitt tidligere, med hydroksylaminhydroklorid fulgt av alkalimetallborhydridreduksjon for å gi en forbindelse med formel (XVI)
der alle symboler er som angitt tidligere, og
(b) omsetning av forbindelsen med formel (XVI) med halokarbonylisocyanat eller alkoksykarbonylisocyanat eller med kaliumisocyanat fulgt av behandling med karbonyleirngsmiddel for å gi en forbindelse med den generelle formel (I) der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere og A betyr et nitrogenatom og B betyr et oksygenatom.
Til slutt angår o ppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der X betyr C=0, Y betyr C=C, Z betyr =C, n er et helt tall 1, R<1> betyr metyl, B betyr et svovelatom, R2 og R<3> sammen med Y danner en fenylring og er representert v ed den generelle formel (XX):
og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter:
(a) å redusere en forbindelse med formel (XXI)
der R<10> er en lavere alkylgruppe ved bruk av konvensjonelle reduksjonsbetingelser for å gi en forbindelse med formel (XXII)
der R<10> er som angitt ovenfor,
(b) hydrolysering av forbindelsen med formel (XXII) ved bruk av konvensjonelle
betingelser for å gi en forbindelse med formel (XXIII)
(c) omsetning av en forbindelse med formel (XXIII) med syrehalogenid eller halogene-ringsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (XXIV)
der D betyr C0C1 eller COBr eller -C(=0)-0-(C=0)-R<9>, der R<9> betyr metyl eller t-butyl,
(d) omsetning av forbindelsen med formel (XXTV) med en forbindelse med formel
(XXV)
for å gi en forbindelse med formel (XX) som definert ovenfor ved mellomliggende - dannelse av en forbindelse med formel (XXVI) (e) omdanning av forbindelsen med formel (XX) til farmasøytisk akseptable salter,
polymorfer eller solvater derav.
Særlig brukbare forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 5-[4-[2-[2,4-diraetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og sali er derav,
5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazo-lidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-butyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazo-lidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-l,6-dihyd^o-l-pyirmidinyl]etoksy 2,4-dion og salter derav,
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[6,7-dimetoksy-2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]oksazo-lidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]oksa-zolidin-2,4-dion og salter derav, 5 -[4- [ [3 -metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy] fenylmetyl] oksazolidin-2,4-dion og salter derav,
2-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]-l,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion og salter derav,
2-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl ]-l ,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion og salter derav,
2-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]-l,2,4-oksadia-zolidin-3,5-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2,4-dimetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fen^ 2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyirmidinyl]etoksy]fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyirmidinyl]etoksy]fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og salter derav, 5 - [4- [ [ 3 -metyl -4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy] -3 -metoksyfenylmetylen] - tiazolidin-2,4-dion og salter derav.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter: 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion,
5-[4-[2-[4-mei:yl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion,
5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion, natriumsalt,
5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihycko-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmety^ natriumsalt,
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og dens polymorfer,
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion-natriumsalt og dens polymorfer, 5 - [4- [ [ 3 -metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy] fenylmetyl] tiazolidin-2,4-dion, kaliumsalt, 5 - [4- [ [3 -metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy] fenylmetyl] tiazolidin-2,4-dion, natriumsalt.
Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også farmasøytiske preparater som karakteriseres ved at de omfatter en forbindelse med formel (I) som angitt ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent, eksipient eller et solvat.
Oppfinnelsen angår også mellomprodukter som karakteriseres ved den generelle formel
(m)
der G betyr -CHO, -NH2, -CH=NOH, -CH2NHOH, -CH2N(OH)CONH2 eller -CH2CH(J)-COOR, der J betyr hydroksy eller et halogenatom og R betyr hydrogen, eller en lavere alkylgruppe;
en av X, Y og Z betyr C=0 eller C=S, en av de gjenværende X, Y og Z betyr en gruppe C= og den andre av de gjenværende av X, Y og Z betyr en gruppe C=C;
R , R og R er substituenter på enten X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl,
fenyl Ci^alkyl, Ci^acylamino, Ci-6alkylamino, eller Ci-6-alkoksyCi-6alkyl, forutsatt at når R I , R 9 og R ^er på et nitrogenatom, betyr den ikke hydrogen; eller hvilken som helst
to av R , R og FL sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med Ci-6alkyl- eller C i -6alkoksygruppe;
den forbindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være festet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, der n er et helt tall fra 1 til 4;
Ar betyr fenyl eller naftylen eventuelt substituert med Ci_6alkoksygruppe;
R<4> betyr hydrogen eller danner en binding sammen med nabogruppen A;
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CR<5> der R<5> betyr et hydrogen eller en R5 danner en binding sammen med R<4>;
B betyr en oksygen- eller svovelatom når A er CR5 og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom.
Disse kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (IV)
der X, Y, Z, R<1>, R<2> og R<3> er som angitt tidligere og et H-atom er festet til et av nitrogenatomene i ringen, med en forbindelse med den generelle formel (V)
der Ar og n er som angitt tidligere og L<1> kan være et halogenatom som Cl, Br, I eller en avspaltbar gruppe som metansulfonat, trifluormetansulfonat, p-toluensulfonat, og så videre, og G betyr CHO eller N02.
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (IV) med en forbindelse med den generelle formel (V) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (DT) kan gjennomføres i nærvær av oppløsninger som DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter og lignende eller en kombinasjon derav. Omsetningen kan gjennomføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base, for eksempel av alkalimetaller som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat; alkalimetallhydrider som natriumhydrid eller kaliumhydrid; metallorganiske baser som n-butyllitium, alkalimetallamider som sodamid eller blandinger derav. Mengden base kan ligge fra 1 til 5 ekvivalenter, beregnet på mengden av forbindelsen med formel (IV), fortrinnsvis er basemengden fra 1 til 3 ekvivalenter. 1 til 3 ekvivalenter alkalimetallhalogenider, basert på mengden av forbindelsen med formel (IV) som litiumbromid kan tilsettes som additiv. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 0 til 150°C, fortrinnsvis ved en temperatur innen området 15 til 100°C. Reaksjonens varighet kan ligge fra 0,25 til 24 timer og er fortrinnsvis 0,25 til 6 timer.
Videre kan det nye mellomprodukt med formel (UT) som definert og oppnådd ovenfor der G er CHO eller NO2, fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel (VI),
der X, Y, Z, R<1>, R<2>, R<3> og n er som angitt tidligere, med en forbindelse med den generelle formel (VU)
der L 2er et halogenatom, G er CHO eller NO2 og Ar er som angitt ovenfor.
Omsetningen av forbindelsen med formel (VI) med forbindelsen med formel (VU) for å fremstille en forbindelse med formel ( JU) kan gjennomføres i nærvær av oppløsnings-midler som THF, DMF, DMSO, DME og lignende. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base som K2CO3, Na2C03 eller NaH. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 20°C til 150°C, og er fortrinnsvis i området 30°C til 100°C. Varigheten av reaksjonen kan være fra 1 til 24 timer og er fortrinnsvis fra 2 til 6.
Til slutt kan det nye mellomprodukt med den generelle formel (HI) der G er en CHO-eller N02-gruppe, også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (VEI) der X, Y, Z, R<1>. R<2>, R<3>, n og L<1> er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (IX)
der G er en CHO- eller MVgruppe og Ar er som angitt ovenfor.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser som karakteriseres ved den generelle formel
(VI)
dens tautomere former, stereoisomerer, polymorfer og farmasøytisk akseptable salter
eller farmasøytiske akseptable solvater, der en av X, Y, eller Z betyr C=0 eller C=S, en a de gjenværeride.X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C; R<1>, R2 og R3 er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, C1-6 alkyl, Ci^alkoksy, fenyl, fenyl Ci_6alkyl, Ci-4iicylamino, Ci-6alkylamino eller Ci.6alkoksyCi-6alkyl forutsatt at når R<1>, R R er på et nitrogenatom betyr de ikke hydrogen; eller en hvilken som helst to av R , R<2> og R3 sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller lienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci^alkyl- eller Ci-6alkoksygruppe; idet den forbindende gruppe representert ved -(CH2)„-0- kan være bundet enten v ia nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, idet n er et helt tall fra 1-4.
Til slutt angår oppfinnelsen forbindelser som karakteriseres ved den generelle formel
(vm)
dens tautomere former, stereoisomerer, polymorfer og farmasøytisk akseptable salter
eller farmasøytiske akseptable solvater, der en av X, Y, eller Z betyr C=0 eller C=S, en a de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C;R',R<2> og R<3> er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, C1.6 alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl, fenyl Ci-éalkyl, CMacylamino, Ci-6alkylamino eller Ci-6alkoksyCi^alkyl forutsatt at når R<1>, R2 R3 er på et nitrogenatom betyr de ikke hydrogen; eller hvilken som helst to av R<1>, R<2 >og R3 sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci^alkyl- eller Ci_6alkoksygryppe; idet den forbindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være bundet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, der n er et helt tall fra 1-4, og L' er halogenatom eller en avspaltbar gruppe.
Omsetning av forbindelsen med formel (Vin) med forbindelsen med formel (IX) for å oppnå en forbindelse med formel (IH) kan gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler som THF, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. Omsetningen kan gjennomføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Omsetningen kan gjennomføres i nærvær av en base som K2CO3, Na2C03 eller NaH eller blandinger derav. Omsetningstemperaturen kan ligge fra 20 til 120°C, og ligger fortrinnsvis i området 30 til 100°C. Reaksjonens varighet kan ligge fra 1 til 12 timer og er fortrinnsvis fra 2 til 6 timer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av nye azolidindionderivater med den generelle formel (I), deres tautomere, deres stereo-isomere, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres farmasøytisk akseptable solvater der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere og A betyr CR<5> der R<5> sammen med R<4> representerer en binding og B betyr et svovel- eller oksygenatom, og videre til en forbindelse med formel (I) der R<4> og R<5> betyr hydrogen og alle symboler er som angitt ovenfor, og som omfatter: Omsetning av det nye mellomproduktet med den generelle formel (IH) som beskrevet ovenfor, der G betyr en CHO-gruppe med 2,4-tiazolidindion eller 2,4-oksazolidindion og å fjerne vannet som dannes under reaksjonen ved konvensjonelle metoder, for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel (X)
der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt ovenfor og B betyr svovel eller oksygen.
Omsetningen mellom forbindelsen med den generelle formel (IH) der G er en CHO-gruppe med 2,4-tiazolidindion eller 2,4-oksazolidindion, for å oppnå en forbindelse med formel (X) der B betyr et svovel- eller et oksygenatom, kan gjennomføres rent i nærvær av natriumacetat eller i nærvær av et oppløsningsmiddel som benzen, toluen, metoksy-etanol eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 80 til 140°C avhengig av de benyttede opp løsningsmidler og i området 80 til 180°C når reaksjonen gjennomføres ren i nærvær av natriumacetat. Egnede katalysatorer som piperidinium-acetat eller -benzoat, natriumacetat eller blandinger av katalysatorer, kan også benyttes. Natriumacetat kan benyttes i nærvær av oppløsningsmiddel, men det er foretrukket at natriumacetat brukes rent. Vannet som dannes reaksjonen kan fjernes for eksempel ved bruk av en Deati-Stark-vannseparator eller ved å benytte vannabsorberende midler som molekylsikter. Oksazolidin-2-okso-4-tion kan benyttes i stedet for 2,4-oksazolidindion. Imidlertid må d enne tiogruppe omdannes til oksogruppen ved oksydasjon ved bruk av midler som hyclrogenperoksyd eller peroksysyrer som mCPBA.
Forbindelsen med den generelle formel (X) som oppnås på den måte som er beskrevet ovenfor reduseres ved i og for seg kjente metoder for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XI) der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere og B betyr et svovelatom eller et oksygenatom. Forbindelsen med den generelle formel (XI) representerer forbindelsen med den generelle formel (I) der R<4> er hydrogen, A er CR<5>, der R<5> er hydrogen og de andre symboler er som angitt ovenfor.
Reduksjonen av forbindelsen med formel (X) til en forbindelse med den generelle formel (XI) kan gjennomføres i nærvær av gassformig hydrogen og en katalysator som Pd/C, Rh/C, Pt/C og lignende. Blandinger av katalysatorer kan benyttes. Reaksjonen kan også gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler som dioksan, eddiksyre, etylacetat og lignende. Man kan benytte et trykk mellom det atmosfæriske trykk og 80 psi. Katalysatoren kan være 5 til 10% Pd/C og mengden katalysator som benyttes kan ligge fra 50 til 300% vekt/vekt. Reaksjonen kan også gjennomføres ved å benytte metallsolventreduksjon som magnesium i metanol eller natriumamalgam i metanol.
Forbindelsen med den generelle formel (XI) som oppnådd ovenfor omdannes til sine farmasøytisk akseptable salter eller de farmasøytisk akseptable solvater, ved i og for seg kjente metoder.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med den generelle formel (I) også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (Vin) som definert ovenfor med en forbindelse med den generelle formel (XII)
der R<4>, A, B og Ar er som angitt tidligere og R<6> er hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe som fjernes efter reaksjonen.
Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (VEI) med forbindelsen med formel (XII) for å produsere en forbindelse med formel (I) kan gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler som THF, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. Omsetningen kan gjennomføres i en inert atmosfære som opprettholdes ved bruk av inerte gasser som N2, Ar eller He. Omsetningen kan gjennomføres i nærvær av en base som K2CO;i, Na2C03 eller NaH eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge i området 20 til 120°C og ligger fortrinnsvis innen området 30 til 80°C. Varigheten av reaksjonen kitn ligge fra 1 til 12 timer og er fortrinnsvis 2 til 6 timer.
I ytterligere en utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med den generelle formel (I) der -(CH2)n-0-linkeren er bundet til nitrogenatom, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (IV) som definert ovenfor med en forbindelse med den generelle formel (XIH)
der L<1>, n, Ar, A, B, R<4> og R6 er som angitt ovenfor, og fjerning av den beskyttende gruppe der R<6> er en nitrogenbeskyttende gruppe.
Reaksjonen mellom forbindelsen med den generelle formel (IV) med en forbindelse
med den generelle formel (XIII) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (I) kan gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler som THF, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres i en inert atmosfære som opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennom-føres i nærvær av en base, for eksempel av alkalimetaller som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd; alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; alkalimetallhydrider som natriumhydrid; metallorganiske baser som n-butyllitium; alkalimetallamider som sodamid eller blandinger derav. Flere oppløsningsmidler og baser kan benyttes. Mengden base kan ligge i området 1 til 5 ekvivalenter og er fortrinnsvis 1 til 3 ekvivalenter. 1 til 3 ekvivalenter alkalimetallhalogenider som litiumbromid kan tilsettes som et additiv. Reaksjonstemperaturen kan ligge i området 0 til
120°C og er fortrinnsvis i området 20 til 100°C. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra 0,5 til 24 timer, og er fortrinnsvis 0,5 til 6 timer.
I nok en utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med den generelle formel (I) der R<1>, R2, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt ovenfor, R<4> betyr hydrogen og A er CH og B er S eller O, fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel
(XIV)
der R<1>, R2, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt ovenfor, J er et halogenatom som klor, brom eller jod eller en hydroksygruppe og R er en laverealkylgruppe, med urea når J er en OH-gruppe og med tiourea når er et halogenatom, fulgt av behandling med en syre.
Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (XIV) med urea eller tiourea gjennomføres vanligvis i nærvær av et alkoholisk oppløsningsmiddel som metanol,
etanol, propanol, isobutanol, 2-metoksybutanol, og så videre eller DMSO eller sulfolan. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 20°C til tilbakeløpstempera-turen for det benyttede oppløsningsmiddel. Baser som NaOAc, KO Ac, NaOMe, NaOEt, og så videre, kan benyttes. Reaksjonen følges vanligvis av behandling med en mineral-syre som saltsyre ved 20 til 100°C.
Forbindelsen med den generelle formel (XIV) der J er en hydroksygruppe fremstilles ved hydrolyse av forbindelsen med den generelle formel (IXV) der J er et halogenatom ved bruk av vandig alkali ved temperaturer i området 20 til 100°C, fulgt av reforestring av den hydrolyserte syre på i og for seg kjent måte.
Forbindelsen med den generelle formel (XIV) der J er en OH-gruppe kan også fremstilles fra forbindelser med formelen (XIV) der J er et halogenatom ved omsetning med formamid i nærvær av vann. Mengden formamid som benyttes ved reaksjonen ligger i området 0,5 til 1,5 ml og benyttet vann ligger i området 20 ul til 0,1 ml for 1 mmol av halogenforbindelsen (XIV). Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur i området 80 til 180°C, og fortrinnsvis 120 til 150°C, over et tidsrom på 1 til 8 timer.
Forbindelsen msd den generelle formel (XIV) der J er et halogenatom kan fremstilles ved diazotering av aminoforbindelsen med den generelle formel (XV)
der alle symboler er som angitt tidligere, ved bruk av alkalimetallnitritter, fulgt av behandling med akrylsyreestere i nærvær av hydrogenhalogensyrer og katalytiske mengder kobberoksyd eller kobberhalogenid.
Forbindelsene med den generelle formel (XV) kan i sin tur fremstilles ved konven-sjonell reduksjon av det nye mellomprodukt (III) der G er en NCVgruppe og de andre symboler er som angitt tidligere.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen, kan forbindelsen med den generelle formel (I), der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere og A er et nitrogenatom og B er et oksygenatom, fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter: omsetning av det nye; mellomprodukt med formel (IH) der alle symboler er som angitt ovenfor og G betyr en CHO-gruppe med NH2OH.HCI for derved å oppnå en forbindelse med formel (III) der G betyr CH=NOH-gruppen og alle symboler ellers er som angitt ovenfor, fulgt av metallborhydirdreduksjon til en forbindelse med formel (XVI)
der alle symboler er som angitt ovenfor.
Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (III), der G er CHO-gruppen og de andre symboler er som angitt ovenfor, med hydroksylaminhydroklorid, gjennomføres i oppløsningsmidler som etanol, metanol, THF, dioksan og lignende ved å følge konvensjonelle metoder for fremstilling av oksimer. 1 til 10 ekvivalenter NH2OH.HCI kan
benyttes, fortrinnsvis benyttes 2 til 5 ekvivalenter. Baser som alkalimetallacetater eller
ammoniumacetat kan benyttes. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av vann. Temperaturer i området 0°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur kan benyttes. Oksimet som oppnås som ovenfor reduseres ved bruk av reduksjonsmidler som alkalimetallborhydrider, for eksempel natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid eller boranreagenser ved bruk av konvensjonelle betingelser for å oppnå forbindelser med den generelle formel (XVI).
Forbindelsen med den generelle formel (XVI) omsettes i sin tur med et halogen-karbonylisocyanat eller alkoksykarbonylisocyanat til en forbindelse med den generelle formel (I) eller med KOCN til en forbindelse med den generelle formel (IH) der G er CH2N(OH)CONH2, fulgt av behandling med karbonyleirngsmidler som alkylhalogenformat for å fremstille forbindelser med formel (I) der R , R , R , X, Y, Z, n og Ar er som angitt ovenfor, A betyr et nitrogenatom og B et oksygenatom.
Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (XVI) med halogenkarbonyl-isocyanat som klorkarbonylisocyanat eller alkoksykarbonylisocyanat som etoksy-karbonylisocyanat kan gjennomføres i inerte oppløsningsmidler som THF, dioksan, og så videre ved en temperatur i området -15°C til +50°C. Omsetningen kan gjennomføres i 0,5 til 12 timer avhengig av substratene som benyttes for reaksjonen.
Alternativt kan forbindelsene med formel (XVI) behandles med et overskudd av KOCN i organiske syrer som eddiksyre. Vann kan benyttes i reaksjonen. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 20 til 120°C. Produktet som isoleres ved reaksjonen behandles ytterligere med alkylhalogenformat som etylklorformat i nærvær av 1 til 10 ekvivalenter alkali som natrium- eller kaliumhydroksyd eller lignende for å oppnå forbindelser med den generelle formel (I) der alle symboler er som angitt tidligere og A betyr nitrogenatomet og B betyr oksygenatomet.
I nok en utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med den generelle formel (I) der linkeren-(CH2)n-0- er bundet via Z, der Z betyr =C, og alle symboler er som angitt ovenfor, fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel (XVII) der R<1>, R<2> og R3 er som angitt ovenfor, X betyr C=0 eller C=S og Y betyr eller der R<2> og R<3> sammen med Y danner en cyklisk struktur som angitt tidligere, X betyr C=0 eller C=S, Y betyr C=C og R<1> er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (XVIH) der Ar, R<4>, A, B og n er som angitt tidligere, D kan være -CN; -C(OR<7>)3, der R7 er (CM)alkyl; -C(=0)-R<8>, der R8 kan være valgt blant -OH, Cl, Br, I, -NH2, -NHR, OR, der R er en laverealkylgruppe som metyl, etyl, propyl og lignende, eller R kan være 0-(C=0)-R<9>, der R<9> kan være en rett eller forgrenet (Ci_5)alkylgruppe som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og lignende, 2,4-diklorfenyl, 2,4,6-triklorfenyl. Reaksjonen skjer via mellomproduktdannelse av forbindelsen med den generelle formel
(XIX)
12 3
der alle symboler<R , R , R , X, Y, A, B, Ar og n er som angitt ovenfor.
Gruppen X-NHR<1> i formel (XIX) kan også oppnås ved konvensjonelle metoder som amidering av en estergruppe (XOR) eller partiell hydrolyse av en CN (i en forbindelse der CN-gruppen er til stede i stedet for X-NHR<1>) gruppe.
Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (XVII) med en forbindelse med den generelle formel (XVIII) til en forbindelse med den generelle formel (I) kan gjen-nomføres ren eller i nærvær av oppløsningsmidler som xylen, toluen, THF, dioksan, eddiksyre, DMF, DMSO og lignende eller blandinger derav. Omsetningen kan gjennom-føres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 50 til 200°C, fortrinnsvis ved en temperatur i området 60 til 180°C. Omsetningen kan gjennomføres i nærvær eller fravær av en base eller en syre. Arten av basen eller syren er ikke kritisk. Eksempler på slike baser er organiske baser som pyridin, lutidin, trietylamin, diisopropyletylamin og lignende, metallkarbonater som K2CO3, Na2C03. Eksempler på syrer er organiske syrer som AcOH, C2H5COOH, smørsyre, p-toluen-sulfonsyre, benzensulfonsyre og lignende, mineralsyrer som HC1, HBr, og så videre. Reaksjonens varighet kan ligge fra 0,25 til 48 timer og er fortrinnsvis fra 0,50 til 18 timer.
Alternativt kan det nye mellomprodukt med formel (XIX) isoleres og så ringsluttes til en forbindelse med formel (I).
Omsetningen av forbindelsen med formel (XVII) med en forbindelse med formel (XVm) til en forbindelse med formel (XIX) kan gjennomføres ren eller i nærvær av et oppløsningsmiddel som xylen, toluen, dioksan, DMF, DMSO, halogenerte hydro-karboner som CH2C12, CHCI3, C1CH2CH2C1 eller lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær eller fravær av en base eller en syre. Arten av basen eller syren er ikke kritisk. Eksempler på slike baser er organiske baser som pyridin, lutidin, trietylamin, diisopropyletylamin og lignende. Eksempler på syrer som benyttes for denne reaksjon er CH3COOH, C2HsCOOH, smørsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Reaksjonen kan gjennomføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjen-nomføres ved en temperatur i området 25 til 180°C og fortrinnsvis i området 25 til 100°C. Reaksjonen er vanligvis øyeblikkelig og reaksjonsvarigheten kan ligge fra 0,25 til 24 timer og er fortrinnsvis fra 0,25 til 2 timer.
Ringslutningen av forbindelsen med formel (XIX) til en forbindelse med formel (I) kan gjennomføres ren eller i nærvær av oppløsningsmidler som THF, toluen, xylen, 1,4-dioksan og lignende eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 60 til 150°C avhengig av det benyttede oppløsningsmiddel og i området 100 til 200°C når reaksjonen gjennomføres ren. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær eller fråvær av syrer. Syrene som vanligvis benyttes omfatter eddiksyre, propionsyre, smørsyre, p-TsOH og lignende. Mengden syre som benyttes kan ligge fra 0,1 til 100 ekvivalenter og er fortrinnsvis fra 0,1 til 10 ekvivalenter. Omsetningen kan også gjennomføres i ren syre. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i oppløsningsmidler som THF, toluen, xylen, 1,4-dioksan eller blandinger derav i nærvær av en syre som eddiksyre, propionsyre, p-TsOH og lignende. Reaksjonsvarigheten kan ligge i området 3 til 48 timer og er fortrinnsvis fra 4 til 18 timer.
Fremgangsmåten som beskrevet i utførelsesformen ovenfor er ny og unik fordi hetero-cykelen er bygget opp i det siste trinn i prosessen. I den foreliggende prosess observeres det ingen biprodukter. Utbyttene er høye og ingen rensing er nødvendig for noen av de involverte mellomprodukter. Prosessen som beskrevet i utførelsesformen ovenfor involverer ingen stringente betingelser. Denne prosess virker godt både for reaksjoner i liten og i stor må lestokk. Prosessen som beskrevet i utførelsesformen ovenfor benyttes fortrinnsvis for forbindelser med formel (I) der R<2> og R3 sammen danner en cyklisk struktur som definert tidligere med Y, der Y betyr C=C.
Forbindelsen med den generelle formel (XVET) der D betyr -COOH og alle andre symboler er som angitt tidligere, fremstilles fra forbindelsen med den generelle formel (XVIH) der D betyr -COOR, hvor R er en laverealkylgruppe som CH3, C2H5, C3H7 og alle andre symboler er som definert tidligere, ved konvensjonelle hydrolyseprosedyrer.
Hydrolysen av f Drbindelsen med formel (XVIH) der D betyr en COOR-gruppe for å få en forbindelse med formel (XVIH) der D betyr en COOH-gruppe, kan gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler som metanol, etanol, dioksan, eter, THF, vann og lignende eller blandinger derav. Omsetningen kan gjennomføres i nærvær av en base, for eksempel alkali som NaOH, KOH eller alkalimetallkarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat og lignende. Mengden base kan ligge fra 1 til 5 ekvivalenter. Omsetningen kan gjennomføres i et temperaturområde innen 0 til 120°C, og fortrinnsvis i området 15 til 100°C. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra 0,25 til 24 timer og er fortrinnsvis fra 0,5 til 5 limer.
Forbindelsen med den generelle formel (XVIH) der D betyr COC1 eller COBr og de andre symboler er som angitt tidligere, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XVHI) der D betyr COOH og andre symboler er som angitt tidligere med reagenser som SOO2, PC13, PCI5, PBr3 og lignende. Reaksjonen kan gjennomføres ren eller i nærvær a v oppløsningsmidler som benzen, xylen, og så videre. Reaksjonen kan gjennomføres i området 0 til 140°C og fortrinnsvis i området 25 til 100°C. Reaksjonens varighet kan ligge fra 0,25 til 24 timer, og er fortrinnsvis 0,5 til 5 timer.
Forbindelsen med den generelle formel (XVIH) der alle symboler er som definert tidligere og D betyr -C(=0)-0-(C=0)-R<9>, der R<9> betyr en rett eller forgrenet (Ci.5)alkylgruppe, diklorfenyl, triklorfenyl og lignende, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel (XVIH) der D betyr COOH og alle andre symboler er som angitt tidligere, med organiske syrehalogenider som acetylklorid, -bromid, propa-noyl-, butanoyl- eller pivaloylklorid, triklorbenzoylklorid og lignende i nærvær av en base som pyridin, N,N-dimetylaminopyridin, trietylamin, diisopropyletylamin, lutidin og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres i oppløsningsmidler som CH2CI2, CHCI3, C1CH2CH2C1,1,4-dioksan, xylen og lignende. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 0 til 120°C, fortrinnsvis i området 0 til 50°C. Reaksjonens varighet kan ligge fra 0,25 til 12 timer, og er fortrinnsvis 0,5 til 5 timer.
Spesielt brukbare forbindelser med den generelle formel (I) der X betyr C=0, Y betyr C=C, Z betyr =C, n betyr et helt tall 1, R<1> betyr en metylgruppe, B betyr et svovelatom, R<2> og R<3> sammen med Y danner en fenylring representert ved formel (XX) kan fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som er fremstilt i utførelsesformen ovenfor omfattende:
a) Reduksjon av en forbindelse med formel (XXI) som beskrevet i JP 2558473 der R<10> er en laverealkylgruppe som metyl, etyl og lignende ved bruk av konvensjonelle reduksjonsbetingelser for å gi en forbindelse med formel (XXII)
der R10 er som angitt ovenfor.
Reduksjonen av forbindelsen med formel (XXI) for å gi en forbindelse med formel (XXII) kan gj ennomføres i nærvær av gassformig hydrogen og en katalysator som Pd/C eller Raney-nikkel. Blandinger av katalysatorer kan benyttes. Oppløsnings-midler som dioksan, eddiksyre, etylacetat og lignende kan benyttes. Man kan benytte et trykk mellom atmosfæretrykk og 80 psi. Katalysatoren kan være 5-10% Pd/C og mengden katalysator som benyttes kan ligge fra 50 til 300% vekt/vekt. Reaksjonen kan også gjennomføres ved å benytte metallsolventreduksjon som magnesium i metanol eller natriumamalgam i metanol.
b) Hydrolyse av forbindelsen med formel (XXII) ved bruk av konvensjonelle betingelser for å oppnå en forbindelse med formel (XXin)
Hydrolysen av forbindelsen med formel (XXII) for å oppnå en forbindelse med formel (XXIII) kan gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler som metanol, etanol, dioksian, eter, THF, vann og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base, for eksempel alkali som NaOH, KOH, alkalimetallkarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat. Mengden av base kan ligge fra 1 til 5 ekvivalenter, beregnet på mengden forbindelse med formel (XXII). Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 0 til 120°C, og fortrinnsvis ligger temperaturen i området 15 til 100°C. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra 0,25 til 24 timer, og fortrinnsvis fra 0,5 til 5 timer.
c) Omsetning av en forbindelse med formel (XXHI) med syrehalogenid og halogene-ringsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (XXIV)
der D betyr COC1 eller COBr eller -C(=0)-0-(C=0)-R<9>, der R<9> betyr metyl eller t-butyl.
Omsetning av forbindelsen med formel (XXIII) med halogeneirngsmiddel som SOCI2, PCI5, PBr3 kan gjennomføres ren eller i nærvær av oppløsningsmiddel som benzen, xylen, og så videre. Omsetningen kan gjennomføres ved 0 til 10°C, fortrinnsvis 25 til 100°C. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra 0,25 til 24 timer og er fortrinnsvis 0,5 til 5 timer. Omsetningen av forbindelsen med formel(XXIH) med syrehalogenid for å oppnå blandet anhydrid kan gjennomføres med syrehalogenider som acetyl-eller pivaloylklorid i nærvær av en base som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylamino-pyridin eller blandinger derav. Mengden base kan ligge fra 1 til 5 ekvivalenter, beregnet på mengden av forbindelse med formel (XXffl). Omsetningen kan gjennom-føres i oppløsningsmidler som diklormetan, kloroform, dikloretan, 1,4-dioksan, xylen og lignende. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 0 til 120°C og fortrinnsvis ved en temperatur i området 15 til 50°C. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra 0,25 til 12 timer og fortrinnsvis fra 0,5 til 5 timer.
d) Omsetning av en forbindelse med formel (XXIV) med en forbindelse med formel (XXV)
for å oppnå en forbindelse med formel (XX) som definert ovenfor. Omsetningen skjer via mellomproduktdannelse av forbindelsen med formel (XXVI).
Omsetningen av forbindelsen med formel (XXIV) med forbindelsen med formel (XXV) for å oppnå en forbindelse med formel (XX) kan gjennomføres ren eller i nærvær av oppløsningsmidler som xylen, toluen, THF, dioksan, eddiksyre, DMF, DMSO og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Omsetningen kan gjennomføres ved en temperatur i området 50 til 200°C, og fortrinnsvis ved en temperatur i området 80 til 180°C. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en syre. Arten syre er ikke kritisk. Eksempler på syrer er organiske syrer som AcOH, C2H5COOH, p-toluensulfonsyre og lignende, mineralsyrer som HC1, HBr, og så videre. Reakujonsvarigheten kan ligge fra 0,25 til 48 timer og er fortrinnsvis fra 0,5 til 18 timer, beregnet på oppløsningsmidlet, temperatur og benyttet syre.
Alternativt kan de nye mellomprodukter med formel (XXVI) isoleres og så ringsluttes for å gi en forbindelse med formel (XX).
Omsetning av f Drbindelsen med formel (XXIV) med en forbindelse med formel (XXV) for å gi en forbindelse med formel (XXVI) kan gjennomføres ren eller i nærvær av oppløsningsmidler som xylen, toluen, dioksan, DMF, DMSO, halogenerte hydro-karboner som CH2CI2, CHCI3, C1CH2CH2C1 og lignende eller blandinger derav. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en syre. Arten syre er ikke kritisk. Eksempler på syrer som benyttes for denne reaksjon omfatter CH3COOH, C2H5COOH, smørsyre, benzensulfon-, eller p-toluensulfonsyre og lignende. Reaksjonen kan gjennomføres i en inert atmosfære som kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur i området 25 til 180°C, og fortrinnsvis i området 25 til 60°C. Reaksjonen er vanligvis umiddelbar og reaksjonsvarigheten kan ligge fra 0,25 til 12 timer og er fortrinnsvis 0,25 til 2 timer.
Ringslutning av forbindelsen med formel (XXVI) for å gi en forbindelse med formel (XX) kan gjennomføres ren eller i nærvær av oppløsningsmidler som THF, toluen, xylen, 1,4-dioksan og lignende eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 60 til 150°C avhengig av det benyttede oppløsningsmiddel og i området 100 til 200°C når reaksjonen gjennomføres ren. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av syrer. Syrene inkluderer vanligvis eddiksyre, propionsyre og p-TsOH. Mengden syre som kan benyttes, kan ligge fra 0,1 til 100 ekvivalenter og er fortrinnsvis 0,1 til 10 ekvivalenter. Reaksjonen kan også gjennomføres i ren syre. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i oppløsningsmidler som THF, toluen, xylen, 1,4-dioksan eller blandinger derav i nærvær av en syre som eddiksyre, propionsyre, p-TsOH og lignende. Reaksjonsvarigheten kan være fra 3 til 48 timer og er fortrinnsvis 4 til 18 timer, beregnet på oppløsningsmiddel, temperatur og benyttet syre.
Uttrykket "ren" slik det her benyttes, betyr at reaksjonen gjennomføres uten bruk av oppløsningsmiddel.
De farmasøytisk akseptable salter fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (I) med 1 til 4 ekvivalenter av en base som natriumhydroksyd, -metoksyd, -hydrid, kalium-t-butoksyd, kalsiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd og lignende, i oppløsninger som eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, isopropanol, etanol, og så videre. Blandinger av oppløsningsmidler kan også benyttes. Organiske baser som lysin, arginin, dietanolamin, kolin, guanidin og deres derivater og så videre kan også benyttes. Alternativt kan syreaddisjonssalter fremstilles ved behandling med syrer som salt-, hydrobrom-, salpeter-, svovel-, fosfor-, p-toluensulfon-, metansulfon-, eddik-, sitron-, malein-, salicyl-, hydroksynafto-, askorbin-, palmitin-, rav-, benzo-, benzensulfon- og vinsyre og lignende i oppløsninger som etylacetat, eter, alkoholer, aceton, THF, dioksan, og så videre. Blandinger av oppløsningsmidler kan også benyttes.
Stereoisomerene av forbindelsene som utgjør en del av oppfinnelsen kan fremstilles ved bruk av reaktanter i deres enkle, enantiomere former i prosessen over alt hvor det er mulig eller ved å gjennomføre reaksjonen i nærvær av reagenser eller katalysatorer i deres enkle enantiomer form eller ved å oppløse blandingen av stereoisomerer ved konvensjonelle metoder. Noen av de foretrukne metoder inkluderer bruken av mikrobiell oppløsning, oppløsning av de diastereomere salter som dannes ved hjelp av kirale syrer som mandel-, kamfersulfon-, vin-, melke- og lignende syrer eller kirale baser som rucin, cinchonaalkaloider og deres derivater og lignende.
Forskjellige polymorfer av forbindelsen med den generelle formel (I) som utgjør en del av oppfinnelsen kan fremstilles ved krystallisering av en forbindelse med formel (I) under forskjellige betingelser. Ved for eksempel å bruke forskjellige oppløsningsmidler som vanligvis benyttes, eller deres blandinger for omkrystallisering ; krystallisering ved forskjellige temperaturer; forskjellige avkjølingsmåter omfattende fra meget hurtig til meget langsom avkjøling under krystallisering. Polymorfer kan også oppnås ved oppvarming eller smelting av forbindelsen efter gradvis eller hurtig avkjøling. Nærværet av polymorfer kan benyttes ved fast-prøve-NMR-spektroskopi, IR-spektroskopi, differen-sial skanderende kalorimetri, pulver-røntgendiffraktogrammer og andre slike teknikker.
Oppfinnelsen til veiebringer også farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene med formel (I) som definert ovenfor, deres tautomere former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater i kombinasjon med de vanlige farmasøytisk benyttede bærere, diluenter og lignende, brukbare for terapi og/eller profylakse av sykdom der insulinresistens er den underliggende patofysiologiske mekanisme som type-H-diabetes, forringet glucosetoleranse, dyslipidemi, hypertensjon, koronær hjertesykdom og andre kardiovaskulære mangler inkludert arterosklerose; insulinresistens assosiert med obesitet og psoriasis, for behandling av diabetiske komplikasjoner og andre sykdommer som polycystisk ovariesyndrom (PCOS), visse renale sykdommer inkludert diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, ende-trinns renalsykdommer og mikroalbuminuri så vel som visse spisemangler, som aldose-reduktase-irihibitorer og for å forbedre kognitive funksjoner ved demens.
De farmasøytiske preparater kan foreligge i de vanligvis benyttede former som tabletter, kapsler, pulvere, siruper, oppløsninger, suspensjoner og lignende og kan inneholde smaksstoffer, søtningsmidler, og så videre i egnede faste eller flytende bærere eller diluenter, eller i egnede sterile medier for å gi injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Slike preparater inneholder vanligvis fra 1 til 20 vekt-% og fortrinnsvis 1 til 10 vekt-% aktiv forbindelse, idet resten av preparatet er farmasøytisk akseptable bærere diluenter eller oppløsningsmidler.
En typisk tablettproduksjonsmetode er eksemplifisert nedenfor:
Tablettproduksjonseksempel: Bestanddelene 1 til 3 blandes enhetlig med vann og granuleres efter tørking under redusert trykk. Bestanddelen 4 og 5 blandes godt med granulene og presses ved hjelp av en tabletteringsmaskin for å fremstille 1000 tabletter som hver inneholder 10 mg aktiv bestanddel.
Bestanddelene 1 til 4 fuktes enhetlig med en vandig oppløsning av bestanddel 5 og granuleres efter tørking under redusert trykk. Bestanddel 6 tilsettes og granulene presses med en tabletteringsmaskin for derved å fremstille 1000 tabletter inneholdende 10 mg aktiv bestanddel 1.
Forbindelsen med formel (I) som definert ovenfor administreres klinisk til pattedyr inkludert mennesker, enten oralt eller parenteralt. Oral administrering er foretrukket, da måten er mer hensiktsmessig og unngår mulig smerte og injeksjonsirritasjon. Under omstendigheter der pasienten imidlertid ikke kan svelge medikeringen, eller absorpsjon efter oral administrering forringes som ved sykdommer eller andre anomalier, er det vesentlig at medikamentet administreres parenteralt. Uansett måter ligger doseringen i området rundt 0,10 til 200 mg/kg kroppsvekt for individet pr. dag eller fortrinnsvis rundt 0,10 til rundt 30 mg/kg kroppsvekt ved enkel daglig administrering eller som oppdelt dose. Imidlertid vil den optimale dosering for individet som underkastes behandling bestemmes av personen som er ansvarlig for behandlingen, generelt administrere mindre doser til å begynne med, med økende inkrementer for å bestemme den mest egnede dose.
Egnede farmasøytisk akseptable bære er faste fyllstoffer eller diluenter og sterile, vandige eller organiske oppløsninger. Den aktive bestanddel vil være til stede i slike farma-søytiske preparater i mengder tilstrekkelige til å gi den ønskede dosering i området som beskrevet ovenfor. Således kan forbindelsene for oral administrering kombineres med en egnet fast eller flytende bærer eller en diluent for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, oppløsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske preparater kan hvis ønskelig, inneholde ytterligere komponenter som smaks- og søtningsstoffer, drøyemidler og lignende. For parenteral administrering kan forbindelsene kombineres med sterile, vandige eller organiske medier under dannelse av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. For eksempel kan oppløsninger i sesam- eller jordnøttolje, vanlig propylenglycol og lignende, benyttes, så vel som vanlige oppløsninger av vannoppløse-lige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller salter med basen av forbindelsen. Injiserbare oppløsninger som fremstilles på denne måte kan så administreres intrave-nøst, intrapeirtonealt, subkutant eller intramuskulært, der den intramuskulære administrering er foretrukket for mennesker.
Oppfinnelsen skal forklares i større detalj i de nedenfor følgende illustrerende eksempler.
Fremstilling 1
4-[2[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd:
Til en omrørt suspensjon av NaH (570 mg, 22,57 mmol, 95%) i 35 ml tørr DMF ble det ved 25°C satt en oppløsning av 4-metyl-2-propyl-l,6-dihydro-6-pyrimidon (2,64 g, 17,36 mmol) i tørr DMF. Efter at effervescensen hadde gitt seg, ble vannfri LiBr (3,51 g, 40,0 mmol) tilsatt, fulgt av 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (4,37 g, 19,08 mmol) i tørr DMF ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble senket ned i et på forhånd oppvarmet oljebad ved 70°C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i vann og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte EtOAc-sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert. Den urene forbindelse ble kromatografert over silikagel ved bruk av EtOAc:pet.eter 3:7 som elueringsmiddel og man oppnådde tittelforbindelsen (1,61 g, 31%).
1 H-NMR (CDC13): 5 9,80 (s, IH), 7,82 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, IH), 4,45 (t, J=5,30 Hz, 2H), 4,35 (t, J=5,30 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,50 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,50 Hz, 3H). Fremstilling 2 4- [2- [2,4-dimety 1-6-okso-1,6-dihy dro-1 -py rimidiny 1] etoksy ] benzaldehy d:
Tittelforbindelsen (0,8 g, 30%) ble fremstilt fra 2,4-dimetyl-l,6-dihydro-6-pyrimidion (1,3 g, 10,48 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (2,4 g, 10,48 mmol) i nærvær av en base K2CO3 (2,89 g, 20,96 mmol) på en måte tilsvarende det som er beskrevet under fremstilling 1.
'H-NMR (CDC13): 8 9,90 (s, IH), 7,80 (d, J=8,70 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,70 Hz, 2H),
6,20 (s, IH), 4,50-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Fremstilling 3
4-[2- [2-etyl-4-mety 1-6-okso-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyl] etoksy] benzaldehy d:
Tittelforbindelsen (1,7 g, 42%) ble fremstilt fra 2-etyl-4-metyl-l,6-dihydro-6-pyrimidon (2,0 g, 14,49 mmol), 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (3,32 g, 14,49 mmol), LiBr (2,9 g, 33,33 mmol) og NaH (0,45 g, 18,84 mmol) som base ved en fremgangsmåte tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCl3): 6 9,90 (s, IH), 7,80 (d, J=8,70 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,70 Hz, 2H),
6,20 (s, IH), 4,52-4,25 (m, 4H), 3,02 (q, J=7,40 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,40 Hz, 3H).
Fremstilling 4
4-[2-[2-butyl-4-meryl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (1,1 g, 25%) ble fremstilt fra 2-butyl-4-metyl-l,6-dihydro-6-pyri-midon (2,3 g, 13,85 mmol), 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (3,17 g, 13,85 mmol) i nærvær av K2CO3 (3,82 g, 27,7 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 5 9,90 (s, IH), 7,84 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,72 Hz, 2H),
(5,20 (s, IH), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,96 (t, J=7,47 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,70-1,5 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Fremstilling 5
4-f2-[2-benzyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (2,0 g, 20,6%) ble fremstilt fra 2-benzyl-4-metyl-l,6-dihydro-6-pyrimidon (5,6 g, 28,0 mmol), 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (17,05 g, 30,1 mmol) i nærvær av 95% NaH (873 mg, 35,0 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCb): 8 9,89 (s, IH), 7,83 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,45-7,15 (m, 5H), 6,98 (d,
J=8,72 Hz, 2H), 6,44 (s, IH), 4,70 (t, J=4,71 Hz, 2H), 4,30 (t, J=4,71 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Fremstilling 6
4-[2-[2,5-dietyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (1,42 g, 28%) ble fremstilt fra 2,5-dietyl-4-metyl-l,6-dihydro-6-pyri-midon (2,70 g, 16,26 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (4,09 g, 17,86 mmol) i nærvær av 95% NaH (508 mg, 20 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 9,88 (s, IH), 7,82 (d, J=8,62 Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,62 Hz, 2H),
4,50-4,20 (m, 4H), 2,95 (q, J=7,47 Hz, 2H), 2,52 (q, J=7,47 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,47 Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Fremstilling 7
4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (2,0 g, 44%) ble fremstilt fra 2-etyl-4-fenyl-l,6-dihydro-6-pyrimidon (2,6 g, 13,0 mmol), 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (2,97 g, 13,0 mmol) og LiBr (2,59 g, 29,9 mmol) i nærvær av NaH (0,4 g, 16,9 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 9,89 (s, IH), 8,10-7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J-8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45
(m, 3H), 6,98 (d, J-8,72 Hz, 2H), 6,78 (s, IH), 4,60-4,40 (m, 4H), 3,08 (q, J=7,30 Hz, 2H), 1,48 (t, J=7,30 Hz, 3H).
Fremstilling 8
4-[2-[4-N-acetylamino-2-okso-l,2-dihydro-l-pyrimidinyI]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (1,8 g, 66%) ble fremstilt fra 4-acetylamino-l,2-dihydro-2-pyrimidon (1,8 g, 11,9 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (2,72 g, 11,9 mmol) i nærvær av K2CO3 (3,28 g, 23,8 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 5 9,90 (s, IH), 8,70 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,85 (d, J=8,75 Hz, 2H),
7,75 (d, J=7,80 Hz, IH), 7,42 (d, J=7,80 Hz, IH), 6,95 (d, J=8,70 Hz, 2H), 4,40-4,20 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
Fremstilling 9
4- [2- [4-okso-3,4-dihydro-3-kinazoliny 1] etoksy] benzaldehy d:
Tittelforbindelsen (1,5 g, 73%) ble fremstilt fra 4-okso-3,4-dihydrokinazolin (1,03 g, 7,05 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (1,77 g, 7,7 mmol) i nærvær av K2C03 (2,0 g, 14,5 mmoL) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1. 1 H-NMR (CDCI3): 5 9,88 (s, IH), 8,32 (d, J=7,88 Hz, IH), 8,21 (s, IH), 7,88-7,70 (m, 2H), 7,82 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,60-7,42 (m, IH), 7,00 (d, J=8,72 Hz, 2H), 4,55-4,25 (m, 4H). Fremstilling 10 4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (0,6 g, 39%) ble fremstilt fra 2-metyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin (0,8 g, 5 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (1,37 g, 6 mmol) i nærvær av K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 5 9,85 (s, IH), 8,13 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,84-7,72 (m, 3H), 7,59-7,41
(m, 2H), 7,10 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
Fremstilling 11
4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (5,0 g, 27%) ble fremstilt fra 2-etyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin (9,2 g, 57,5 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (14,5 g, 69,0 mmol) i nærvær av K2CO3 (14,6 g, 115,0 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 9,86 (s, IH), 8,14 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,65-4,45
(m, 2H), 7,113(d, J=8,0 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 3,07 (q, J=7,0 Hz, 2H).
Fremstilling 12
4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (0,26 g, 41%) ble fremstilt fra 8-aza-2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin (0,33 g, 2,0 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (0,52 g, 2,25 mmol) i nærvær av K2CO3 (0,57 g, 4,1 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 5 9,87 (s, IH), 9,02-8,90 (m, IH), 8,58 (d, J=7,30 Hz, IH), 7,82 (d,
J=8,72 Hz, 2H), 7,48-7,35 (m, IH), 6,97 (d, J=8,72 Hz, 2H), 4,58 (t, J=4,72 Hz, 2H), 4,43 (t, J=4,72 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H).
Fremstilling 13
4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]benzaldehyd:
En blanding av 4-hydroksybenzaldehyd (3,21 g, 26,3 mmol) og K2CO3 (3,64 g, 26,3 mmol) i 50 ml tørr DMF ble omrørt i 15 minutter ved 30°C. Til den omrørte blanding ovenfor ble det satt en oppløsning av 2-klormetyl-3-metyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin (5,0 g, 24,0 mmol) og det hele ble omrørt i ytterligere 90 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml EtOAc, vasket med 3 x 50 ml vandig Na2CO s-oppløsning og deretter med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (5,08 g, 72%).
'H-NMR (CDCI3): 5 9,89 (s, IH), 8,29 (d, J=7,89 Hz, IH), 7,85 (d, J=8,71 Hz, 2H),
7,80-7,62 (m, 2H), 7,52 (t, J=7,81 Hz, IH), 7,19 (d, J=8,71 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H),3,74 (s, 3H).
Fremstilling 14
4- [ [3-ery l-4-okso-3,4-dihy dro-2-kinazoliny 1] metoksy ] benzaldehy d:
Tittelforbindelsen (4,24 g, 88%) ble fremstilt fra 2-klormetyl-3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin (3,5 g, 15,7 mmol) og 4-hydroksybenzaldehyd (2,10 g, 17,21 mmol) i nærvær av K2CO3 (2,38 g, 17,26 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 13.
'H-NMR (CDCI3): 5 9,91 (s, IH), 8,31 (d, J=7,89 Hz, IH), 7,88 (d, J=8,72 Hz, 2H),
7,82-7,68 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, IH), 7,22 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,28 (q, J=7,06 Hz, 2H), 1,41 (t, J=7,06 Hz, 3H).
Fremstilling 15
4-[ [ l-metyl-4-okso-l ,4-dihydro-2-kinazolinyl] metoksy] benzaldehy d:
Tittelforbindelsen (364 mg, 65%) ble fremstilt fra 2-klormetyl-l-metyl-4-okso-l,4-dihydrokinazolin (416 mg, 2,0 mmol) og 4-hydroksybenzaldehyd (244 mg, 2,0 mmol) i nærvær av K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 13.
'H-NMR (CDCI3): 8 9,88 (s, IH), 8,34 (d, J=7,89 Hz, IH), 7,83 (d, J=8,71 Hz, 2H),
7,80-7,70 (m, IH), 7,60-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,71 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H).
Fremstilling 16
3-metoksy-4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (250 mg, 77%) ble fremstilt fra 2-klormetyl-3-metyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin (209 mg, 1,0 mmol) og vanilin (167 mg, 1,1 mmol) i nærvær av K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 13.
'H-NMR (CDCI3): 6 9,88 (s, IH), 8,29 (d, J=8,30 Hz, IH), 7,80-7,62 (m, 2H), 7,58-7,39
(m, 2H), 7,26 (d, J=8,30 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Fremstilling 17
4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehydoksim:
Til en omrørt oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (10,0 g, 143,0 mmol) og natriumacetattrihydrat (20,0 g, 146,9 mmol) i 100 ml vann ved 30°C ble det satt en varm oppløsning av 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl]etoksy]benz-aldehyd (5,72 g, 20,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 3) i 100 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble senket i et på forhånd oppvarmet oljebad (95°C) og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert til et volum der krystaller av oksim begynte å skilles ut og blandingen ble satt til side i 30 minutter til 1 time ved 25°C. De resulterende krystaller ble filtrert og vasket med vann og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (5,42 g, 90%).
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 6 10,56 (s, IH, OH, D20 utbyttbar), 8,08 (s, IH), 7,55 (d,
J=8,56 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,56 Hz, 2H), 6,20 (s, IH), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 3„05 (q, J=7,06 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,06 Hz, 3H).
Fremstilling 18
4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzylhydroksyl-amin:
Til en omrørt oppløsning av 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy]benzaldehydoksim (301 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 17) i en blanding av 7 ml metanol og 3 ml THF ble det satt 2 ml 4N HC1 i dioksan ved 30°C og det hele omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk til pH med IN NaOH og ekstrahert med 3 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (272 mg, 90%)
'H-NMR (CDC13): 5 7,23 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,18 (s, IH),
4,45-4,35 (m, 2H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,01 (q, J=7,56 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,56 Hz, 3H).
Fremstilling 19
N-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzyl]-N-
hydroksyurea:
Til en omrørt oppløsning av 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy]benzylhydroksylamin (303 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 18) i en blanding av 2 ml vann og 0,5 ml eddiksyre ble det satt en oppløsning av KOCN (343 mg, 3,0 mmol) i 1 ml vann og det hele ble omrørt i 1 time ved 30°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (295 mg, 85%). 1 H-NMR (CDC13): 5 7,18 (d, J=8,65 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,65 Hz, 2H), 6,60 (bs, IH, D20 utbyttbar), 6,15 (s, IH), 5,85 (bs, IH, D20 utbyttbar), 4,70 (s, 2H, 4,50 (bs, IH, D20 utbyttbar), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 2,92 (q, J=7,56 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,56 Hz, 3H). Fremstilling 2<9 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]nitrobenzen:
Tittelforbindelsen (5,2 g, 25%) ble fremstilt fra 2-etyl-4-metyl-l,6-dihydro-6-pyrimidon (7,65 g, 55,43 mmol), 4-[2-brometoksy]nitrobenzen (15,0 g, 60,97 mmol), LiBr (11,09 g, 127,49 mmol) og 60% NaH (2,76 g, 72,06 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 82,0 (d, J=8,81 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,81 Hz, 2H), 6,22 (s, IH),
4,55-4,42 (m, 2H), 4,42-4,34 (m, 2H), 2,99 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Fremstilling 21
4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]nitrobenzen:
Tittelforbindelsen (1,246 g, 64%) ble fremstilt fra 2-etyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin (1,0 g, 5,7 mmol) og 4-[2-brometoksy]nitrobenzen (1,696 g, 6,8 mmol) og K2CO3 (1,58 g, 11,49 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 5 8,24 (d, J=7,93 Hz, IH), 8,18 (d, J=9,20 Hz, 2H), 7,82-7,61 (m,
2H), 7,46 (t, J=7,93, IH, 6,94 (d, J=9,20 Hz, 2H), 4,58 (t, J=4,82 Hz, 2H), 4,44 (t, J=4,82 Hz, 2H), 3,09 (q, J=7,38 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,38 Hz, 3H).
Fremstilling 22
4-[2-[2-etyl-4-metyl-6okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]anilin:
En oppløsning av 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]nitrobenzen (1,0 g, 3,3 mmol) (oppnådd fra fremstilling 20) i 20 ml 1,4-dioksan ble redusert med hydrogen i nærvær av 100 mg 10% palladium-på-trekull ved 207 x 10<3> Pa i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et celittsjikt og vasket med dioksan og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen (625 mg, 70%).
'H-NMR (CDCI3): 8 6,78-6,52 (m, 4H), 6,18 (s, IH), 4,38 (t, J=4,98 Hz, 2H), 4,19 (t,
J=4,98 Hz, 2H), 2,99 (q, J=7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Fremstilling 23
4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]anilin:
Tittelforbindelsen (1,107 g, 98%) ble fremstilt fra 4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl] etoksy] nitrobenzen (1,246 g, 3,67 mmol) (oppnådd fra fremstilling 21) ved en metode tilsvsirende den som er beskrevet i fremstilling 22.
'H-NMR (CDCl3): 5 8,24 (d, J=7,93 Hz, lH),7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,93 Hz,
IH), 6,80-6,50 (m, 4H), 4,51 (t, J=5,19 Hz, 2H), 4,24 (t, J=5,19 Hz, 2H), 3,10 (q, J=7,34 Hz, 2H), 1,42 (t, J=7,34 Hz, 3H).
Fremstilling 24
Ety l-2-brom-3- [4- [2- [2-etyl-4-mety 1-6-okso-1,6-dihydro-l -py rimidiny 1] etoksy] - fenyl]propanoat:
Til en omrørt oppløsning av 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy]anilin (2 ,80 g, 10,26 mmol) (oppnådd fra fremstilling 22) i 10 ml aceton ble det satt til vandig HBr (47%, 1 ml) og det hele ble omrørt i 10 minutter ved 0°C. Til reaksjonsblandingen ovenfor ble det satt en oppløsning av NaN02 (850 mg, 12,30 mmol) i 1,7 ml vann dråpevis og langsomt ved 0°C og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter ved samme temperatur. Til denne reaksjonsblanding ble det satt etylakrylat (6,77 ml, 62,0 mmol) og det hele ble tillatt oppvarming til 30°C. En katalytisk mengde (20 mg) kobber(I)jodid ble tilsatt i en porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 30°C. Aceton ble fjernet under redusert trykk og den resulterende rest ble ekstrahert med 3 x 10 ml EtOAc. De kombinerte EtOAc-sjikt ble vasket med fortynnet NH3-oppløsning, vann, fulgt av saltoppløsning, tørket over vannfri Na2SC>4 0g konsentrert og man oppnådde den urene forbindelse som ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 40% EtOAc:petroleumeter som elueringsmiddel og man oppnådde tittelforbindelsen (2,47 g, 55%).
'H-NMR (CDCI3): 5 7,11 (d, J=8,63 Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,63 Hz, 2H), 6,19 (s, IH),
4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,38 (dd, J=13,72, 8,31 Hz, IH), 3,17 (dd, J=13,72, 7,06 Hz, IH), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,47 Hz, 3H), 1,24 (t, J=7,05 Hz, 3H).
Fremstilling 25
Etyl-2-brom-3-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenyl]-propanoat
Tittelforbindelsen (671 mg, 55%) ble fremstilt fra 4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]anilin (800 mg, 2,58 mmol) (oppnådd fra fremstilling 23), NaN02 (214 mg, 3,1 mmol) og etylakrylat (1,7 ml, 1,574 g, 15,74 mmol) ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 24.
'H-NMR (CDC13): 5 8,23 (d, J=7,88 Hz, IH), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,52-7,30 (m, IH),
7,15-7,01 (m, 2H), 6,77 (d, J=8,71 Hz, 2H), 4,52 (t, J=5,03 Hz, 2H), 4,45-4,30 (m, IH), 4,30 (t, J=5,03 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,35 (dd, J=14,12, 8,71 Hz, IH), 3,20-3,00 (m, 3H), 1,43 (t, J=7,34 Hz, 3H), 1,20 (t, J=7,34 Hz, 3H).
Fremstilling 26
5- [4- [2- [2-ety 1-4-mety 1-6-okso-1,6-dihy dro-1 -py rimidiny 1] etoksy] fenylmetyl] -2-iminotiazolidin-4-on.hydroklorid:
En blanding av etyl-2-brom-3-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy]fenyl]propanoat (1,70 g, 3,89 mmol) (oppnådd fra fremstilling 24), smeltet natriumacetat (637 mg, 7,78 mmol) og tiourea (592 mg, 7,78 mmol) i 10 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det resulterende faststoff ble filtrert og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (1,35 g, 89%).
'H-NMR (CDCl3): 5 7,12 (d, J=8,59 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8,59 Hz, 2H), 6,12 (s, IH),
4,504,30 (m, 3H), 4,30-4,25 (m, 2H), 3,40 (dd, J=14,l 1, 3,74 Hz, IH), 2,98 (q, J=7,47 Hz, 2H), 2,85 (dd, J=14,ll, 9,43 Hz, IH), 2,23 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Fremstilling 27
5- [4- [2- [2-ety 1- 4-okso-3,4-dih ydro-3-kin azoliny 1] etoksy] fenylmetyl]-2-imino-tiazolidin-4-on.hydroklorid:
Tittelforbindelsen (329 mg, 78%) ble fremstilt fra etyl-2-brom-3-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenyl]propanoat (473 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 25), natriumacetat (164 mg, 2,0 mmol) og tiourea (152 mg, 2,0 mmol) ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 26.
<*>H-NMR (CDCI3): 5 8,12 (d, =7,88 Hz, IH), 7,80 (t, J=7,03 Hz, IH), 7,62 (d, J=7,88 Hz, IH), 7,49 (t, J=7,03 Hz, IH), 7,12 (d, J=7,58 Hz, 2H), 6,84 (d, J=7,58 Hz, 2H), 4,50 (dd, J=9,43, 3,72 Hz, IH), 4,46 (t, J=5,31 Hz, 2H), 4,25 (d, J=5,31 Hz, 2H), 3,25 (dd, J=14,ll, 3,72 Hz, IH), 3,04 (q, J=7,17 Hz, 2H), 2,81 (dd, J=14,ll, 9,43 Hz, IH), 1,31 (t, J=7,19 Hz, 3H).
Fremstilling 28
3-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenyl]-2-hydroksy-propansyre:
En blanding av etyl-2-brom-[3-4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy]fenyl]propanoat (438 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 24), natriumhydroksyd (44 mg, 1,1 mmol) og kalsiumkarbonat (100 mg, 1,0 mmol) i 2 ml 1,4-dioksan og 3 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort til pH 4 med 2N HC1 og ekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SC<4 og konsentrert og man oppnådd tittelforbindelsen (92 mg, 27%).
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 5 7,12 (d, J=8,61 Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,61 Hz, 2H), 6,19
(s, IH), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H), 3,10-2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,20 Hz, 3H).
Fremstilling 29
Etyl-3-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenyl]-2-hydroksypropanoat:
Metode A:
En oppløsning av 3-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]-fenyl]-2-hydroksypropansyre (346 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 28) i 3 ml etanol inneholdende 0,1 ml konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 10 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert til tørr tilstand og man oppnådde tittelforbindelsen (97 mg, 26%).
Metode B:
En blanding av etyl-2-brom-3-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy[propanoat (1,0 g, 2,28 mmol) (oppnådd fra fremstilling 24), 225 ul formamid og vann (45 ul, 45 mg, 2,5 mmol) ble oppvarmet til 160°C i 3 timer. 45 ul vann ble tilsatt og det hele omrørt i 2 timer ved 175°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 10 ml EtOAc, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert og man oppnådde råproduktet som ble renset ved flashkromatografi for å gi tittelforbindelsen (306 mg, 36%). 'H-NMR (CDCI3): 6 7,11 (d, J=8,62 Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,62 Hz, 2H), 6,18 (s, IH), 4,50-4,31 (m, 2H), 4,30-4,05 (m, 5H), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,40-1,15 (m, 6H). Fremstilling 30 5- [4- [2- [2-ety 1-4-mety 1-6-okso-l ,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetylen] -2-tio-1,3-oksazolidin-4-on:
Et grundig blanding av 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]-benzaldehyd (286 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 3), 2-tio-l,3-oksazolidin-4-on (175 mg, 1,5 mmol) og vannfri natriumacetat (246 mg, 3,0 mmol) ble oppvarmet til 120°C under et trykk på 2,0 torr i 90 minutter. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i 80 ml etylacetat og 20 ml vann og omrørt i 30 minutter, hvoretter det vandige sjikt ble separert og uurgjort til pH 4 med 2N HC1. Faststoffet som skilte seg ut ble filtrert og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (207 mg, 54%).
'H-NMR (CDCI3): 5 7,76 (d, J=8,62 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,62 Hz, 2H), 6,59 (s, IH),
(i, 17 (s, IH), 4,50-4,30 (m, 4H), 2,98 (q, J=7,47 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Fremstilling 31
4- [2-[2,5,6-triMetyl-4-okso-3,4-dihydro-tieno- [2,3-d] pyrimidin-3-yl] etoksy] benz-aldehyd
Tittelforbindelsen (5,04 g, 27%) ble fremstilt fira 2,5,6-trimetyl-4-okso-tienopyrimidin (10,59 g, 54,6 mmol), 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (12,82 g, 56 mmol) og K2C03
(15,04 g, 109 mmol) som base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1. 1 H-NMR (CDC13): 6 9,88 (s, IH), 7,82 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,72 Hz, 2H), 4,60-4,30 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Fremstilling 32
4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl] etoksy] nitrobenzen:
Tittelforbindelsen (l,2g, 60%) ble fremstilt fra 2-metyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin (1,0 g, 6,25 mmol) og 4-[2-brometoksy]nitrobenzen (1,69 g, 6,9 mmol) og K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol) som en base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 8,24 (d, J=7,5 Hz, IH), 8,18 (d, J=9,22 Hz, 2H), 7,75 (t, J=7,50
Hz, IH), 7,63 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,46 (t, J=7,50, IH), 6,94 (d, J=9,22 Hz, 2H), 4,58 (t, J=4,98 Hz, 2H), 4,46 (t, J=4,98 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H).
Fremstilling 33
4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]anilin:
Tittelforbindelsen (9,07 mg, 99%) ble fremstilt fra 4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]nitrobenzen (1,0 g, 3,1 mmol) (oppnådd fra fremstilling 32) ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 22.
'H-NMR (CDCI3): 8 8,24 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,69 (t, J=4,13 Hz, IH), 7,62 (d, J=7,50
Hz, IH), 7,43 (t, J=7,50 Hz, IH), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J=8,80 H z, 2H), 4,49 (t, J=4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J=4,98 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H).
Fremstilling 34
Etyl-2-b rom-3-[4- [2- [2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kin azolinyl] etoksy] fenyl] - propanoat:
Tittelforbindelsen (3,4 g, 58%) ble fremstilt fra 4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]anilin (3,75 g, 12,7 mmol) (oppnådd fra fremstilling 32), NaNCh (955 mg, 13,8 mmol) og etylakrylat (8,2 ml, 7,62 g, 76,2 mmol) ved en prosedyre tilsvarende det s;om er beskrevet i fremstilling 24.
'H-NMR (CDCI3): 8 8,23 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,50 Hz,
IH), 7,31 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,10 (d, J=7,50 Hz, IH), 6,5-6,70 (m, 2H), 4,53 (t, J=4,98 Hz, 2H), 4,33 (t, J=4,98 Hz, 2H), 4,31 (dd, J=8,71, 3,83 Hz, IH), 4,12 (q, J=5,80 Hz, 2H), 3,35 (dd, J=14,12, 8,71 Hz, IH), 3,13 (dd, J=14,12, 3,83 Hz, IH), 2,80 (s, 3H), 1,22 (t, J=5,8 Hz, 3H).
Fremstilling 3f>
5-[4-[2-[2-met3'l-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazoIinyl]etoksy]fenyImetyl]-2-imino-tiazolidin-4-on.hydroklorid:
Tittelforbindelsen (1,8 g, 60%) ble oppnådd fra 2-brom-3-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3- kinazolinyl]etoksy]fenylpropanoat (3,4 g, 7,4 mmol) (oppnådd fra fremstilling 34), natriumacetat (2,0 g, 14,8 mmol) og tiourea (1,13 g, 14,8 mmol) ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 26.
'H-NMR (CDCI3): 8 8,79 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,11 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,80 (t,
J=7,50 Hz, IH), 7,59 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,48 (t, J=7,50 Hz, IH), 7,12
(d, J=8,48 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,48 Hz, 2H), 4,51 (dd, J=9,54, 3,91 Hz, IH), 4,44 (t, J=4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J=4,98 Hz, 2H), 3,22 (dd, J=14,l 1, 3,91 Hz, IH), 2,82 (dd, J=14,l 1, 9,54 Hz, IH), 2,71 (s, 3H).
Fremstilling 36
4-[2-[2-etyl-4-trifluormetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd:
Tittelforbindelsen (138 mg, 40%) ble fremstilt fra 2-etyl-4-trifluormetyl-(l,6-dihydro-6-pyrimidon (200 mg, 1,04 mmol) og 4-[2-brometoksy]benzaldehyd (238,5 mg, 1,04 mmol) i nærvær av K2C03 (287,5 mg, 2,08 mmol) som base ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 9,89 (s, IH), 7,83 (d, J=8,67 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,67 Hz, 2H),
6,70 (s, IH), 4,50 (t, J=4,66 Hz, 2H), 4,39 (t, J=4,66 Hz, 2H), 3,1 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,4 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Fremstilling 37
Etyl- [4-[ [2,4-diokso-l ,3-tiazolidin-5-yl] metyl] fenoksy] acetat:
Metode A:
En oppløsning av 10 g etyl-[4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metylen]fenoksy]acetat i 200 ml 1,4-dioksan ble redusert med hydrogen i nærvær av 15 g 5% palladium-på-trekull ved 276 x 10<3> Pa i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celitt. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen (9,5 g, 95%).
Metode B:
Til magnesiumupon (6,6 g, 0,277 mol) i 150 ml metanol ble det dråpevis satt en oppløs-ning av etyl-[4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metylen]fenoksy]acetat (5 g, 16,3 mmol) i 50 ml metano l og det hele ble omrørt i 12 timer, mens man holdt temperaturen under 50°C når reaksjonen starter som påvist ved hydrogenutvikling og varmedannelse. Reaksjonsblandingen helles i 150 ml isavkjølt vann, nøytraliseres med 10% vannfri saltsyre og oppløsningen ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 150 ml vann, 100 ml saltoppløsning og tørket over MgS04 og opp løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel i 2% metanol i diklormetan og man oppnådde tittelforbindelsen (2,3 g, 46%) med smeltepunkt 107°C.
'H-NMR (CDCI3): 8 8,5 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,20 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,06 (d,
J=8,50 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (dd, J=9,39, 3,74 Hz, IH), 4,32 (q, J=7,20 Hz, 2H), 3,50 (dd, J=14,12, 3,74 Hz, IH), 3,14 (dd, J=14,12, 9,39 Hz, IH), 1,34 (t, J=7,17 Hz, 3H).
Fremstilling 38
[4-[ [2,4-dioks a-1,3-tiazolidin-5-yl] metyl] fen oksy] eddiksyre:
Til en omrørt oppløsning av etyl-[4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]-acetat (110 g, 0,36 mol) i 0,65 1 metanol ble det satt en oppløsning av Na2C03 (200 g, 1,88 mol) i 0,65 1 vann og det hele ble omrørt i 5 timer ved 25 til 30°C. Efter ferdig reaksjon ble metanolen fjernet under redusert trykk, vann ble satt til resten og surgjort med saltsyre. Det precipiterte, hvite faststoff ble filtrert og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (80 g, 80%) med smeltepunkt 181-183°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 12,40 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,60 (bs, IH, D20 utbyttbar),
7,16 (d, J=8,40 Hz, 2H), 6,50 (d, J=8,40 Hz, 2H), 4,87 (dd, J=9,14, 4,20 Hz, IH), 4,65 (s, 2H), 3,32 (dd, J=14,12, 4,20 Hz, IH), 3,05 (dd, J=14,12, 9,14 Hz, IH).
Fremstilling 39
5-[[4-[N-[metylbenzamid-2-yl]aminokarbonyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion:
Metode A:
Til en omrørt oppløsning av [4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]eddiksyre (1,9 g, 6,75 mmol) i 15 ml diklormetan ble det satt trietylamin (1,876 ml, 1,35 g, 13,48 mmol) fulgt av pivaloylklorid (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmol) ved 0°C og det hele ble omrørt ytterligere i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av 2-amino-N-metylbenzamid (920 mg, 6,13 mmol) i 10 ml eddiksyre og 10 ml xylen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 25°C. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og produktet ble renset og man oppnådde tittelforbindelsen (2,51 g, 91%) med smeltepunkt 201-203°C.
Metode B:
Til en omrørt oppløsning av [4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]eddiksyre (1,9 g, 6,75 mmol) i 15 ml xylen ble det satt tionylklorid (2,46 ml, 4,02 g, 33,75 mmol) og det hele ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og overskytende tionylklorid ble fjernet under redusert trykk. Resten ble satt til en oppløsning av 2-amino-N-metylbenzamid (920 mg, 6,13 mmol) i 10 ml eddiksyre og 10 ml xylen og det hele ble omrørt i 1 time ved 25°C. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og produktet ble renset og man oppnådde tittelforbindelsen (2,4 g, 86%).
'H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 6 12,21 (s, IH, D20 utbyttbar), 11,7 (bs, IH, D20 utbytt
bar), 8,63 (d, J=8,30 Hz, IH), 7,96 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,65 (d, J-7,80 Hz, IH), 7,47 (t, J=7,80 Hz, IH), 7,30-6,96 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J=9,6, 3,70 Hz, IH), 3,45 (dd, J=13,70, 3,70 Hz, IH), 3,05 (dd, J==13,70, 9,60 Hz, IH), 2,94 (d, J=3,74 Hz, 3H). Eksempel 1 5- [4- [2- [4-mety l-2-propyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetylen] - tiazolidin-2,4-d ion:
En blanding av 4-[2-[4-metyl-2-propyl-6okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benz-aldehyd (10 g, 24,5 mmol) (oppnådd fra fremstilling 1), tiazolidin-2,4-dion (3,5 g, 30 mmol), benzosyre (388 mg, 3,18 mmol) og piperidin (352 ul, 303 mg, 3,68 mmol) i 50 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 1 time med kontinuerlig fjerning av vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og den resulterende krystallinske forbindelse ble filtrert og vasket med vann og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (12,3 g, 99%) med smeltepunkt 240-242°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 6 12,40 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,75 (s, IH), 7,54 (d, J=8,72 Hz,
2H), 7,02 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, IH), 4,45-4,15 (m, 4H), 2,91 (t, J=7,65 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,65 Hz, 3H).
Eksempel 2
5- [4- [2-[2,4-di metyI-6-okso-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetylen] tiazo-lidin-2,4-dion::
Denne forbindelse (0,98 g, 95%) ble oppnådd fra 4-[2-[2,4-dimetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd (0,8 g, 2,8 mmol) (oppnådd fra fremstilling 2) og tiazolidin-2,4-dion (0,344 g, 2,8 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 235°C.
'H-NMR (CDC13): 6 8,50 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,80 (s, IH), 7,48 (d, J=8,40 Hz, 2H),
6,98 (d, J=8,40 Hz, 2H), 6,21 (s, IH), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Eksempel 3
5- [4- [2- [2-ety l-4-metyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] etoksy] feny lmety len] - tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (2,13 g, 92%) ble oppnådd fra 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-1-pyrimidinyl]etoksyjbenzaldehyd (1,7 g, 5,94 mmol) (oppnådd fra fremstilling 3) og tiazolidin-2,4-dion (0,695 g, 5,94 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er
.beskrevet i eksempel 1, og hadde et smeltepunkt 248-250°C.
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 6 12,25 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,78 (s, IH), 7,40 (d,
J=7,40 Hz, 2H), 7,0 (d, J=7,40 Hz, 2H), 6,20 (s, IH), 4,48-4,24 (m, 4H), 3,0 (q, J=6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J=6,4 Hz, 3H).
Eksempel 4
5-[4-[2-[2-butyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (1,2 g, 83%) ble oppnådd fra 4-[2-[2-butyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd (1,1 g, 3,5 mmol) (oppnådd fra fremstilling 4) og tiazolidin-2,4-dion (410 mg, 3,5 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 209°C.
'H-NMR (CDC13): 5 7,80 (s, IH), 7,40 (d, J=8,63 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,63 Hz, 2H),
6:,21 (s, IH), 4,55-4,22 (m, 4H), 2,95 (t, J=7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,10 Hz, 3H).
Eksempel 5
5-[4-[2-[2-benz;^l-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-d ion:
Denne forbindelse (1,70 g, 66%) ble oppnådd fra 4-[2-[2-benzyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-1-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd (2,0 g, 5,74 mmol) (oppnådd fra fremstilling 5) og tiazolidin-2,4-dion (0,74 g, 6,4 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 223°C.
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 5 7,74 (s, IH), 7,44 (d, J=8,71 Hz, 2H), 7,40-7,10 (m,
5H), 6,95 (d, J=8,71 Hz, 2H), 6,26 (s, IH), 4,38 (s, 2H), 4,35-4,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Eksempel 6
5-4-[2-[2,5-dietyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]-tiazoIidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (881 mg, 92%) ble oppnådd fra 4-[2-[2,5-dietyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-1-pyrimidinyl] etoksy]benzaldehyd (730 mg, 2,32 mmol) (oppnådd fra fremstilling 6) og tiazolidin-2,4-dion (451 mg, 2,55 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 252-254°C.
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 8 12,08 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,69 (s, IH), 7,44 (d,
J=8,58 Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,58 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4), 2,93 (q, J=7,43 Hz, 2H), 2,50 (q, J=7,43 Hz, 2H), 2,26 (s, 3), 1,33 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,07 (t, J=7,43 Hz, 3H).
Eksempel 7
5-[4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (2,2 g, 88%) ble oppnådd fra 4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd (2,09 g, 6,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 7) og tiazolidin-2,4-dion (0,702 g, 6,0 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 234°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 8 12,58 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,22-8,05 (m, 2H), 7,74 (s, IH),
7,66-7,38 (m, 5H), 7,11 (d, J=8,30 Hz, 2H), 6,92 (s, IH), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,06 (q, J=7,06 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,06 Hz, 3H).
Eksempel 8
5-[4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (1,91 g, 84%) ble oppnådd fra 4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]benzaldehyd (1,7 g, 5,78 mmol) (oppnådd fra fremstilling 9) og tiazolidin-2,4-dion (678 mg, 5,79 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 242-244°C. 1 H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 6 12,56 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,42 (s, IH), 8,18 (d, J==7,89 Hz, IH), 7,84 (t, J=7,47 Hz, IH), 7,72 (s, IH), 7,72-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,72 Hz, 2H), 4,40 (s, 4H). Eksempel 9 5-[4-[2-[2-metyI-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (4,28 g, 93%) ble oppnådd fra 4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]eto ksy]benzaldehyd (3,4 g, 11,04 mmol) (oppnådd fra fremstilling 10) og tiazolidin-2,4-dion (1,6 g, 13,8 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 278°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 6 12,58 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,19 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,89-7,44 (m, 6H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,58-4,42 (m, 2H), 4,42-4,25 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Eksempel 10
5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidm-2,4-dion:
Denne forbindelse (0,42 g, 92%) ble oppnådd fra 4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]benzaldehyd (0,35 g, 1,08 mmol) (oppnådd fra fremstilling 11) og tiazolidin-2,4-dion (0,16 g, 1,4 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 257°C. 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 12,58 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,15 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,82-7,44 (m, 6H), 7,08 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 3,08 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J=7,0 Hz, 3H). Eksempel 11 5- [4- [2-[8-aza-2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kin azolinyl] etoksy] fenylmetylen] - tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (0,25 g, 68%) ble oppnådd fra 4-[2-[8-aza-2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]benzaldehyd (0,28 g, 0,9 mmol) (oppnådd fra fremstilling 12) og tiazolidin-2,4-dion (0,106 g, 0,9 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 276°C.
'H-NMR (CDCls+DMSO-de): 8 9,00-8,90 (m, IH), 8,51 (d, J=7,30 Hz, IH), 7,72 (s,
IH), 7,51 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, IH), 7,05 (d, J=8,72 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Eksempel 12
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (11,10 g, 96%) ble oppnådd fra 4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]benzaldehyd (9,0 g, 30,61 mmol) (oppnådd fra fremstilling 13) og tiazolidin-2,4-dion (3,6 g, 30,61 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 280°C.
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 8 12,38 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,19 (d, J=7,47 Hz, IH),
7,82-7,60 (m, 2H), 7,72 (s, IH), 7,53 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,60-7,48 (m, IH), 7,23 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
Eksempel 13
5-[4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazoIidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (3,3 g, 83%) ble oppnådd fra 4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]benzaldehyd (3,0 g, 9,74 mmol) (oppnådd fra fremstilling 14) og tiazolidin-2,4-dion (1,14 g, 9,74 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 260-261°C.
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 8 12,58 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,18 (d, J=7,88 Hz, IH),
7,92-7,74 (m, IH), 7,78 (s, IH), 7,74-7,54 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (q, J=6,84 Hz, 2H), 1,34 (t, J=6,84 Hz, 3H).
Eksempel 14
5- [4- [ [ 1 -metyl-4-okso-l ,4-dihydro-2-kin azolinyl] metoksy] fenylmetylen] tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (310 mg, 79%) ble oppnådd fra 4-[[l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]benzaldehyd (294 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 15) og tiazolidin-2,4-dion (117 mg, 1,0 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1.
'H-NMR (DMSO-d6): 6 8,09 (d, J=7,88 Hz, IH), 8,00-7,04 (m, 4H), 7,58 (d, J=8,72 Hz,
2), 7,24 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Eksempel 15 5- [3-metoksy-4- [ [3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl] metoksy] f enylmetylen] - tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (235 mg, 90%) ble oppnådd fra 3-metoksy-4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolinyl]metoksy]benzaldehyd (200 mg, 0,62 mmol) (oppnådd fra fremstilling 16) og tiazolidin-2,4-dion (79 mg, 0,68 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 244-246°C.
'H-NMR (DMSO-d6+CDCl3): 5 12,25 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,02 (d, J=7,20 Hz, IH),
7,82-7,60 (m, 2H), 7,66 (s, IH), 7,51 (t, J=7,20 Hz, IH), 7,38-7,03 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Eksempel 16
5- [4- [2- [4-acety lamin o-2-okso-l ,2-dihy dro-1 -pyrimidinyl] etoksy] f enylmetylen] - tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (1,8 g, 81%) ble oppnådd fra 4-[2-[4-acetylamino-2-okso-l,2-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd (1,7 g, 5,65 mmol) (oppnådd fra fremstilling 8) og tiazolidin-2,4-dion (0,661 g, 5,65 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde smeltepunkt 274°C.
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 5 12,56 (bs, IH, D20 utbyttbar), 10,85 (s, IH, D20
utbyttbar), 8,11 (d, J=7,2 Hz, IH), 7,74 (s, IH), 7,55 (d, J=8,30 Hz, 2H), 7,17 (d, J=7,20 Hz, IH), 7,11 (d, J=8,30 Hz, 2H), 4,40-4,05 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).
Eksempel 17
5-[4-[2-[4-metyl-2-propyI-6rokso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion:
En oppløsning av 5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]-fenylmetylen|tiazolidin-2,4-dion (5,0 g, 12,46 mmol) oppnådd fra eksempel 1 i 75 ml 1,4-dioksan ble redusert med hydrogen i nærvær av 12,0 g 10% palladium-på-trekull ved 414 x IO<3> Pa trykk i 40 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celitt. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand under redusert trykk, renset ved kolonnekromatografi med EtOAc:pet.eter 2:1 som elueringsmiddel, fulgt av krystallisering fra CH2CI2 og man oppnådde tittelforbindelsen (4,6 g, 92%) med smeltepunkt 144-146°C.
'H-NMR (CDCI3): 6 8,25 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,12 (d, J=8,48 Hz, 2H), 6,79 (d,
J=7,48 Hz, 2H), 6,21 (s, IH), 4,47 (dd, J=9,36, 4,06 Hz, IH), 4,41 (t, J=4,47 Hz, 2H), 4,26 (t, J=4,47 Hz, 2H), 3,41 (dd, J=14,ll, 4,06 Hz, IH), 3,10 (dd, J=14,l 1, 9,36 Hz, IH), 2,92 (t, J=7,63 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,65 Hz, 3H).
Eksempel 18
5- [4- [2- [2,4-dimetyI-6-okso-1,6-dihydro-l -py rimidiny I] etoksy] fenylmetyl] tiazo-lidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (850 mg, 85%) ble oppnådd fra 1,0 g 5-[4-[2-[2,4-dimetyl-6-okso-1,6-dihydro-l-pyirmidinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (oppnådd fra eksempel 2) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 17 med smeltepunkt 170°C.
'H-NMR (CDCI3): 5 8,15 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,14 (d, J=8,30 Hz, 2H), 6,80 (d,
J=$,30, 2H), 6,21 (s, IH), 4,50 (dd, J=9,13, 3,73 Hz, IH), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,41 (dd, J=14,12, 3,73 Hz, IH), 3,13 (dd, J=14,12, 9,13 Hz, IH), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Eksempel 19
5- [4- [2- [2-ety l-4-metyl-6-okso-l ,6-dihydro-l -py rimidiny 1] etoksy] fenylmetyl] tiazo-lidin-2,4-dion:
Metode A:
Denne forbindelse (820 mg, 82%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (1,0 g, 2,6 mmol)
(oppnådd fra eksempel 3) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 17.
Metode B:
Til en omrørt oppløsning av 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy]fenylmetyl]-2-iminotiazolidin-4-on (1,93 g, 5,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 26) i 15 ml etanol ble det satt 10 ml 2N HC1 og det hele ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanolen ble fjernet under redusert trykk. Det vandige sjikt ble nøytralisert med mettet, vandig NaHCCb-oppløs-ning og ekstrahert med 3 x 20 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning , tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (1,63 g, 84%) som ble krystallisert fra CH2Cl2:pet.eter, til smeltepunkt 148°C. Tittelforbindelsen ga ved krystallisering fra MeOH en annen polymorf med smeltepunkt 155°C.
'H-NMR (CDC13): 6 8,65 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,12 (d, J=8,51 Hz, 2H), 6,79 (d,
J=8,51 Hz, 2H), 6,21 (s, IH), 4,48 (dd, J=9,27, 3,83 Hz, IH), 4,42 (t, J=4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J=4,57 Hz, 2H), 3,41 (dd, J=14,l 1, 3,83 Hz, IH), 3,11 (dd, J=14,l 1, 9,27 Hz, IH), 2,99 (q, J=7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Eksempel 20
5- [4- [2- [2-butyl-4-metyl-6-okso-l ,6-dihydro-l -py rimidinyl] etoksy] feny lmetyl]-tiazolidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (780 mg, 78%) ble oppnådd fra 1,0 g 5-[4-[2-[2-butyl-4-metyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (oppnådd fra eksempel 4) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 17 med smeltepunkt 150-152°C.
'H-NMR (CDC13): 8 9,53 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,13 (d, J=8,40 Hz, 2H), 6,79 (d,
J=8,40 Hz, 2H), 6,22 (s, IH), 4,45 (dd, J=9,22, 3,83 Hz, IH), 4,42 (t, J=4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J=4,57 Hz, 2H), 3,42 (dd, J=14,12 Hz, 3,83 Hz, IH), 3,09 (dd, J=14,12, 9,22 Hz, IH), 2,95 (t, J=7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,58-1,32 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,38 Hz, 3H).
Eksempel 21
5- [4- [2- [2-ety 1-4-feny 1-6-okso-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetyl] tiazo-lidin-2,4-dion:
Denne forbindelse (300 mg, 50%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (600 mg, 1,38 mmol) (oppnådd fra eksempel 7) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 17 med smeltepunkt 178°C. 1 H-NMR (CDCI3): 8 8,20-7,95 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,30 Hz, 2H), 6,80 (s, IH), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,41 (dd, J=14,l, 3,65 Hz, 1H),3,09 (dd og q overlapp, 3H), 1,46 (t, J=7,30 Hz, 3H). Eksempel 22 5- [4- [ [3-metyl- 4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl] metoksy] fenylmetyl] tiazolidin-2,4-dion:
Metode A:
Denne forbindelse (750 mg, 75%) ble oppnådd fra 1,0 g 5-[4-[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (oppnådd fra eksempel 12) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 17.
Metode B:
Til en omrørt oppløsning av [4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]eddiksyre (1,9 g, 6,75 mmol) (oppnådd fra fremstilling 38) i 15 ml diklormetan ble det satt trietylamin (1,876 ml, 1,36 g, 13,48 mmol), fulgt av pivaloylklorid (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmol) ved 0°C og omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ovenfor ble salt til en oppløsning av 2-amino-N-metylbenzamid (920 mg, 6,13 mmol) i 20 ml eddiksyre og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble det satt 50 ml vann og det hele ble ekstrahert med 3 x 25 ml CHCI3. De kombinerte CHCl3-ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2SC»4 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (2,16 g, 81%) med smeltepunkt 190°C.
Metode C:
Til en omrørt oppløsning av [4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]eddiksyre (33 g, 0,117 mmol) i 300 ml diklormetan ble det satt trietylamin (35,4 ml, 0,254 mol), fulgt av pivaloylklorid (17,3 ml, 0,127 mol) ved 0°C og det hele ble omrørt i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en oppløsning av 2-amino-N-metylbenzamid (16 g, 0,106 mmol) i en blanding av 300 m eddiksyre og 300 ml xylen og så kokt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløs-ningsmidler ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset og man oppnådde tittelforbindelsen (35,5 g, 85%).
Metode D:
Til en omrørt oppløsning av [4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]eddiksyre (1,9 g, 6,75 mmol) i 15 ml diklormetan ble det satt trietylamin (1,876 ml, 1,36 g, 13,48 mmol), fulgt av pivaloylklorid (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmol) ved 0°C og omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ovenfor ble satt til en oppløsning av 2-amino-N-metylbenzamid (920 mg, 6,13 mmol) i 20 ml xylen inneholdende pTsOH.HaO (646 mg, 3,4 mmol) og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og xylen ble fjernet under redusert trykk. 50 ml vann ble satt til resten og det hele ekstrahert med 3 x 25 ml CHCI3. De kombinerte CHCb-ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (1,79 g, 58%).
Metode E:
Til en omrørt oppløsning av [4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]eddiksyre (1,0 g, 3,56 mmol) i 10 ml xylen ble det satt tionylklorid (1,6 ml, 2,12 g, 17,8 mmol) og det hele ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og overskytende tionylklorid ble fjernet og det hele ble så satt til en oppløsning av 2-amino-N-metylbenzamid (534 mg, 3,56 mmol) i en blanding av 10 ml eddiksyre og 5 ml xylen og det hele ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble det satt 20 ml vann og det hele ble ekstrahert med 3 x 25 ml CHCI3. De kombinerte CHCb-ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2SC«4 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (750 mg, 54%).
Metode F:
1,0 g 5-[[4-[N-metylbenzamid-2-yl]aminokarbonyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (oppnådd fra fremstilling 39) ble oppvarmet til 180°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann og ekstrahert med 3 x 20 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert.
Metode G:
Tittelforbindelsen (345 mg, 34%) ble fremstilt fra 1,0 g 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kina5:olinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (oppnådd fra eksempel 12) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i fremstilling 37, metode B.
Polymorfer:
Polymorfi: 10 g 5-[4-[[3-[metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd fra en hvilken som helst av de ovenfor angitte metoder ble oppløst i 200 ml dioksan ved oppvarming til 0°C. Oppløsningen ble konsentrert til 30 til 50 ml til hvilke metanol ble satt og det hele ble omrørt i 15 til 30 minutter. Det h vite faststoff som precipiterte ble filtrert og tørket og man oppnådde polymorfi som hadde en DSC-endoterm ved 198°C.
Polymorfll: 10 g 5-[4-[[3-[metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd fra en hvilken som helst av de ovenfor angitte metoder ble oppløst i 300 ml aceton. Oppløsningen ble konsentrert til 30 til 50 ml og metanol ble tilsatt. Etter omrøring i 15 til 30 minutter ble det precipiterte, hvite faststoff filtrert og tørket og man oppnådde polymorfll som hadde en DSC-endoterm ved 180°C.
'H-NMR (CDC13): 8 8,70 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,31 (d, j=7,89 Hz, IH), 7,88-7,68
(m, 2H), 7,60-7,45 (m, IH), 7,19 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,46 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,50 (dd, J=9,22,3,90 Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,45 (dd, J=14,l 1,3,90 Hz, IH), 3,13 (dd, J=14,l 1,9,22 Hz, IH).
Eksempel 23
5-[4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion:
Metode A:
Tittelforbindelsen (1,186 g, 58%) ble oppnådd fra 5-[4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (2,035 g, 5,0 mmol) (oppnådd fra eksempel 13) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 17.
Metode B:
Tittelforbindelsen (278 mg, 68%) ble oppnådd fra 4-[[2,4-2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]metyl]fenoksy]eddiksyre (281 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 38) og 2-amino-N-metylbenzamid (164 mg, 1,0 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 22 i metode B, og hadde smeltepunkt 218°C. 'H-NMR (CDC13): 5 9,20 (bs, 2H, D20 utbyttbar), 8,30 (d, J=7,84 Hz, IH), 7,84-7,64
(m, 2H), 7,60-7,48 (m, IH), 7,19 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,46 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,51 (dd, J=9,30, 3,95 Hz, IH), 3,94 (q, J=6,92 Hz, 2H), 3,42 (dd, J=14,12, 3,95 Hz, IH), 3,11 (dd, J=14,2, 9,30 Hz, IH), 1,35 (t, J=6,92 Hz, 3H). Eksempel 24 5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion:
Tittelforbindelsen (173 mg, 82%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]-2-iminotiazolidin-4-on (211 mg, 0,5 mmol) (oppnådd fra fremstilling 27) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 19 (metode B) og hadde smeltepunkt 178-180°C.
'H-NMR (CDCI3): 5 8,24 (d, J=7,88 Hz, IH), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,56 Hz,
IH), 7,10 (d, J=8,63 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,63 Hz, 2H), 4,54 (t, J=5,03 Hz, 2H), 4,46 (dd, J=9,22, 3,83 Hz, IH), 4,32 (t, J=5,03 Hz, 2H), 3,40 (dd, J=14,35, 3,83 Hz, IH), 3,20-2,90 (m, 3H), 1,43 (t, J=7,48 Hz, 3H).
Eksempel 25
2- [4-[2- [2-etyl-4-metyl-6-okso-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl] etoksy] fenylmetyl]-l ,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion:
Metode A:
Til en omrørt oppløsning av N-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl] etoksy]benzyl]-N-hydroksyurea (346 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 19) i 2 ml vann ble det satt 3 ml IN NaOH, fulgt av etylklorformat (191 ul, 217 mg, 2,0 mmol) og det hele ble omrørt i 1 time ved 30°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort til pH 3,0 og ekstrahert med 3 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (283 mg, 76%).
Metode B:
Til en kold (-5°C) oppløsning av 4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl] etoksy]benzylhydroksylamin (304 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra fremstilling 18) i 4,0 ml vannfri THF ble det dråpevis satt N-(klorkarbonyl)isocyanat (88 ul, 116 mg, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og så helt i 2N HC1, fulgt av ekstraksjon med 3 x 10 ml EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløs-ning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (264 mg, 71%). 'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 5 12,40 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,25 (d, J=8,72 Hz,
2H), 6,90 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, IH), 4,70 (s, 2),4,40-4,25 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 2,91 (q, J=7,56 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,56 Hz, 3H). Eksempel 26 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]-oksazolidin-2,4-dion:
Til en omrørt oppløsning av 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy[fenylmetylen]-2-tio-l,3-oksazolidin-4-on (100 mg, 0,259 mmol) (oppnådd fra fremstilling 30) i 2 ml tørr DMF ble det satt 3-klorperbenzosyre (179 mg, 0,68 mmol, 65%) ved 0°C og det hele ble omrørt i 30 minutter ved 0 til 10°C og så ved 30°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat, vasket med 5 ml vann og så med 5 ml saltoppløsning, tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi og man oppnådde tittelforbindelsen (72 mg, 75%).
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 6 7,68 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,61
(s, IH), 6,16 (s, IH), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,38-4,00 (m, 2H), 3,12 (q, J=7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,47 Hz, 3H).
Eksempel 27
5- [4- [2- [2-ety 1-4-mety 1-6-okso-1,6-dihydro-l -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetyl] oksa-zolidin-2,4-dion:
Metode A:
En oppløsning av 100 mg 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-etoksy]fenylmetylen]oksazolidin-2,4-dion (oppnådd fra eksempel 26) i 10 ml 1,4-dioksan ble redusert med hydrogen i nærvær av 20 mg 10% palladium-på-trekull ved 345 x 10<3> Pa i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celitt. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand under redusert trykk, renset ved kolonnekromatografi med EtOAcrpet.eter 2:1 som elueringsmiddel og man oppnådde tittelforbindelsen (90 mg, 90%).
Metode B:
En oppløsning 3-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenyl]-2-hydroksypropanoat (93 mg, 0,25 mmol) (oppnådd fra fremstilling 29), urea (30 mg, 0,5 mmol) og natriummetoksyd (22 mg, 0,4 mmol) i en blanding av 0,5 ml metanol og 2,0 ml etanol ble omrørt i 2 timer ved 30°C, fulgt av tilbakeløpskoking i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med 2N HC1 til pH 4 og ekstrahert med 2 x 10 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 5 ml vann, 5 ral saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen (35 mg, 38%). 'H-NMR (CECi3+DMSO-d6): 5 7,14 (d, J=8,51 Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,17
(s, IH), 4,95 (t, J=4,82 Hz, IH), 4,42 (t, J=4,94 Hz, 2H), 4,24 (t, J=4,94 Hz, 2H), 3,38-3,00 (m, 2H), 3,00 (q, J=7,42 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,42 Hz, 3H). Eksempel 28 5-[4-[[3-met3'l-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt:
Til en omrørt suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]-fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (21,0 g, 53,2 mmol) (oppnådd fra eksempel 22) i 200 ml metanol ble det dråpevis satt en oppløsning av natriummetoksyd (11,45 g, 212 mmol) i 25 ml metanol ved 30°C. I denne periode oppløste suspensjonen seg langsomt og et hvitt faststoff precipiterte og dette ble omrørt i ytterligere 1 time. Faststoffet ble filtrert av og vasket med 20 ml metanol og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (20,6 g, 93%) med smeltepunkt 235°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 8,16 (d, J=7,47 Hz, IH), 7,84 (t, J=7,47 Hz, IH), 7,69 (d,
J=7,47 Hz, IH), 7,56 (t, J=7,47 Hz, IH), 7,15 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,09 (dd, J=10,34, 3,36 Hz, IH), 3,61 (s, 3H), 3,30 (dd, J=13,82, 3,36 Hz, IH), 2,62 (dd, J=13,82, 10,34 Hz, IH).
Polymorfer:
Reaksjonene ble gjennomført i et antall oppløsningsmidler ved bruk av forskjellige ekvivalenter av base og forskjellige mengder oppløsningsmidler.
Det ble observert forskjellige polymorfer avhengig av de benyttede betingelser som vist i den følgende tabell:
Eksempel 29 5-[4-[2-[2,5,6-trimetyl-4-okso-3,4-dihydro-tieno-[2,3-d]-pyrimidin-3-yl]etoksy]-fenylmetylen] tiazolidin-2,4-dion:
Tittelforbindelsen (550 mg, 85%) ble oppnådd fra 4-[2-[2,56-trimetyl-4-okso-tieno-3-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd (500 mg, 1,46 mmol) (oppnådd fra fremstilling 31) og tiazolidin-2,4-dion (257 mg, 2,2 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1 med smeltepunkt 280°C.
'H-NMR (DMSO-dé): 5 12,52 (bs, IH, D20 utbyttbar), 7,71 (s, IH), 7,52 (d, J=8,39 Hz,
2H), 7,10 (d, J=8,39 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Eksempel 30
5-l4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion.natriinmsalt:
Tittelforbindelsen (385 mg, 90%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (407 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra eksempel 9) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 280°C under dekomponering.
'H-NMR (DMSO-dfi+CDCU): 5 8,12 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,78 (t, J=8,0 Hz, IH), 7,58 (d,
J=8,0 Hz, IH), 7,46 (t, J=8,0 Hz, IH), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,25 (s, IH), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
Eksempel 31
5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazoIinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt:
Tittelforbindelsen (405 mg, 91%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl] etoksy] fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (421 mg, 1,0 mmol) (oppnådd fra eksempel 10) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 250°C under dekomponering.
'H-NMR (DMSO-d6+CDCl3): 8 8,15 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,79 (t, J=8,0 Hz, IH), 7,65 (s,
IH), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,10 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,45-4,32 (m, 2H), 3,10 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Eksempel 32
5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt:
Tittelforbindelsen (460 mg, 88,5%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (560 mg, 1,21 mmol) (oppnådd fra eksempel 17) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 230°C. 'H-NMR (DMSO-de): 8 7,09 (d, J=8,53 Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,53 Hz, 2H), 6,15 (s, IH), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 2H), 4,06 (dd, J=10,47, 3,42 Hz, IH), 3,28 (dd, J=13,69,10,47 Hz, IH), 2,85 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,62 (dd, J=13,69, 3,42 Hz, 1H9, 2,15 (s, 3H9, 1,71 (q, J=7,47 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,47 Hz, 3H). Eksempel 33 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenyImetyl]tiazo-lidin-2,4-dion.natriumsalt:
Tittelforbindelsien (0,6 g, 94,6%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (0,6 g, 1,55 mmol) (oppnådd fra eksempel 19) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 258-260°C.
'H-NMR (DMSO-d<5): 5 7,10 (d, J=7,53 Hz, 2H), 6,80 (d, J=7,53 Hz, 2H), 6,16 (s, IH),
4,32 (t, J=5,36 Hz, 2H), 4,16 (t, J=5,26 Hz, 2H), 4,10 (dd, J=9,6, 3,4 Hz, IH), 3,4-3,25 (dd, J=13,6, 9,62 Hz, IH), 2,91 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,59 (dd, J=13,6, 3,4 Hz, IH), 2,66 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Eksempel 34
5-[4-[2-[2-etyl-4-trifluormetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl] tiazolid in-2,4-dion:
Tittelforbindelsen (550 mg) ble oppnådd fra [4-[2-[2-etyl-4-trifluormetyl-6-okso-l,6-dihydro-1-pyrimidinyl]etoksy]benzaldehyd (700 mg, 2,05 mmol) (oppnådd fra eksempel 36) og tiazoli(lin-2,4-dion (240 mg, 2,05 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1. Smeltepunktet var >250°C.
'H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 8 7,70 (s, IH), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,3 Hz,
2H), 6,69 (s, IH), 4,50 (t, J=4,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,11 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Eksempel 35
5-[4-[2-[2-etj^l-4-trifluormetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenyl-mety 1] tiazoli din-2,4-dion:
Tittelforbindelsen (0,3 g, 66%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-etyl-4-tirfluormetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (0,45 g, 1,025 mmol) (oppnådd fra eksempel 34) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 17. Smeltepunktet var 135°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 7,11 (d, J=8,53 Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,53 Hz, 2H), 6,70 (s, IH), 4,52-4,38 (m, IH), 4,46 (t, J=4,68 Hz, 2H), 4,28 (t, J=4,68 Hz, 2H), 3,4 (dd, J=14,21, 3,83 Hz, IH), 3,20-2,98 (m, 3H), 1,38 (t, J=7,33 Hz, 3H). Eksempel 36 5-[4-[2-[2-meryl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazoIidin-2,4-dion:
Tittelforbindelsen (1,6 g, 89%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy] fenylmetyl]-2-iminotiazolidin-4-on (1,8 g, 4,4 mmol) (oppnådd fra eksempel 35) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 19 (metode B). Smeltepunktet var 242-244°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 11,98 (bs, IH, D20 utbyttbar), 8,11 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,80 (t,
J=7,50 Hz, IH), 7,59 (d, J=7,50 Hz, IH), 7,48 (t, J=7,50 Hz, IH), 7,14 (d, J=8,35 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,35 Hz, 2H), 4,85 (dd, J=9,03, 4,20 Hz, IH), 4,45 (t, J=5,14 Hz, 2H), 4,27 (t, J=5,14 Hz, 2H), 3,28 (dd, J=14,12, 4,20 Hz, IH), 3,04 (dd, J=14,12, 9,03 Hz, IH), 2,71 (s, 3H).
Eksempel 37
5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt:
Tittelforbindelsen (348 mg, 81%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (409 mg, 1 mmol) (oppnådd fra eksempel 36) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 31 7°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 8,11 (d, J=7,88 Hz, IH), 7,79 (t, J=7,05 Hz, IH), 7,59 (d,
J=7,88 Hz, IH), 7,48 (t, J=7,05 Hz, IH), 7,08 (d, J=8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,40 Hz, 2H), 4,44 (t, J=5,40 Hz, 2H), 4,26 (t, J=5,40 Hz, 2H), 4,06 (dd, J=10,43, 3,42 Hz, IH), 3,28 (dd, J=13,8, 3,42 Hz, IH), 2,62 (dd, J=13,8,10,43 Hz, IH), 2,71 (s, 3H).
Eksempel 38:
5-[4-[2-[2-et;^l-4-okso-3,4-diliydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt:
Tittelforbindelsen (700 mg, 68%) ble oppnådd fra 5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (978 mg, 2,3 mmol) (oppnådd fra eksempel 24) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 280°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 8,15 (d, J=7,89 Hz, IH), 7,82 (t, J=7,89 Hz, IH), 7,65 (d,
J=7,89 Hz, IH), 7,51 (t, J=7,89 Hz, IH), 7,11 (d, J=8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,40 Hz, 2H), 4,48 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J=5,40 Hz, 2H),4,08 (dd, J=10,39, 3,12 Hz, IH), 3,25 (dd, J=10,39, 3,12 Hz, IH), 3,06 (q, J=7,15 Hz, 2H), 2,64 (dd, J=13,82, 10,39 Hz, 1H),1,34 (t, J=7,15 Hz, 3H).
Eksempel 39
5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenyl-metyI]tiazolidin-2,4-dion:
Tittelforbindelsen (1,0 g, 44%) ble oppnådd fra 4-[[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yl]-metyljfenoksy]eddiksyre (1,05 g, 5,0 mmol), 2-amino-N-metylbenzamid (1,5 g, 5,34 mmol) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 22, metode B. Smeltepunktet var 252°C.
'H-NMR (CDC13): 6 7,61 (s, IH), 7,46 (s, IH), 7,14 (d, J=8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,5 (dd, J=10,20, 3,30 Hz, IH), 4,0 (s, 6H), 3,74 (s,
3H), 3,45 (dd, J=14,3, 3,30 Hz, IH), 3,16 (dd, J=14,3,10,20 Hz, IH).
Eksempel 40
5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazoIinyI]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin^2,4-dion.natriumsalt:
Tittelforbindelsen (140 mg, 64%) ble oppnådd fra 5-[4-[[(6,7-dimetoksy-3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (210 mg, 0,46 mmol) (oppnådd fra eksempel 39) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 275°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 8 7,46 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,14 (d, J=7,50 Hz, 2H), 6,98 (d,
J=7,50 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (dd, J=10,50, 3,50 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (dd, J=13,70 Hz, 3,50 Hz, IH), 2,67 (dd, J=13,7, 10,0 Hz, IH).
Eksempel 41
5- [4- [ [3-metyl -4-okso-3,4-dihydro-2-kin azolinyl] metoksy] fenylmetyl] tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt:
Til en omrørt oppløsning av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]-fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (10,0 g, 25,3 mmol) (oppnådd fra eksempel 22) i 100 ml metanol ble det dråpevis satt en oppløsning av tBuOK (3,40 g, 30,3 mmol) i 50 ml metanol ved 30°C. I dette tidsrom oppløste suspensjonen seg langsomt og fullstendig og et hvitt faststoff precipiterte og dette ble omrørt ytterligere i 1 time. Faststoffet ble filtrert av og vasket med 20 ml metanol og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (9,8 g, 90%) med smeltepunkt 302°C.
'H-NMR (DMSQ-ds): 8 8,17 (d, J=7,89 Hz, IH), 7,85 (t, J=7,52 Hz, IH), 7,7 (d, J=7,89
Hz, IH), 7,58 (t, J=7,52 Hz, IH), 7,16 (d, J=8,63 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,63 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,12 (dd, J=10,47, 3,56 Hz, IH), 3,62 (s, 3H), 3,32 (dd, J=13,70, 3,56 Hz, IH), 2,65 (dd, J=13,70, 10,47 Hz, IH).
Eksempel 42
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.kalsiumsalt:
En blanding av 5-[4-[[3-[metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion (1,0 g, 2,53 mmol) (oppnådd fra eksempel 22) og Ca(OH)2 (94 mg, 1,27 mmol) i 40 ml metanol ble nedsenket i et på forhånd oppvarmet oljebad ved 100°C og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og metanolen ble fullstendig fjernet under et redusert trykk ved 40-50°C. Det resulterende skumlignende faststoff ble triturert med eter. Den oppnådde hvite, krystallinske forbindelse ble filtrert og vasket med eter 85-10 ml) og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen (1,025 g, 94%) med smeltepunkt 225°C.
'H-NMR (DMSO-de): 8 8,15 (d, J=7,89 Hz, IH), 7,83 (t, J=7,89 Hz, IH), 7,68 (d,
J=7,89 Hz, IH), 7,56 (t, J=7,89 Hz, IH), 7,16 (d, J=8,35 Hz, 2H),7,01 (d, J=8,35 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,23 (dd, J=10,38, 3,23 Hz, IH), 3,61 (s, 3H), 3,33 (dd, J=13,70, 3,23 Hz, IH), 2,70 (dd, J=13,7, 10,38 Hz, IH).
Eksempel 43
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt:
Tittelforbindelsen (1,89 g, 90%)ble oppnådd fra 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion (2,0 g, 5,09 mmol) (oppnådd fra eksempel 12) ved en prosedyre tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 28. Smeltepunktet var 299°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 8 8,18 (d, J=7,89 Hz, IH), 7,86 (t, J=7,89 Hz, IH), 7,69 (d,
J=7,89 Hz, IH), 7,59 (t, J=7,89 Hz, IH), 7,52 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,28 (s, IH), 7,21 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Mutasjon i kolonier av laboratoriedyr og forskjellige sensitiviteter til diettregimer har gjort utviklingen av dyremodeller med ikke-insulin-avhengig diabetes assosiert med obesitet og insulinresistens, mulig. Genetiske modeller som db/db og ob/ob, se "Diabetes", (1982) 31(1): 1-6) i mus og fa/fa i sukkerrotter er utviklet av forskjellige laboratorier for å forstå patofysiologien for sykdom og testing av effektiviteten av nye antidiabetiske forbindelser ("Diabetes", (1983) 32: 830-838; "Annu. Rep. Sankyo Res. Lab." (1994) 46: 1-57). Homozygøse dyr, C57 BL/KsJ-db/db-mus utviklet ved Jackson Laboratory, USA, er obese, hyperglycemiske, hyperinsulinemiske og insulinresistente ("J. Clin. Invest.", (1990) 85: 962-967), mens heterozygøse er friske og normoglyce-miske. I db/db -modellen utvikler mus progressivt insulinpeni med alderen, et trekk som generelt observeres i sene trinn av human type-U-diabetes når blodsukkernivået er util-strekkelig kontrollert. Tilstanden av pankreas og dennes forløp varierer i henhold til modellene. Fordi modellen minner om type-H-diabetes mellitus, blir forbindelsene ifølge oppifnnelsen testet for blodsukker og triglycerider som senker aktiviteter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste blodsukker- og triglyceridreduserende aktiviteter via forbedret insulinresistens. Dette ble demonstrert ved de følgende in vivo-for-søk.
C57BL/KsJ-db/db-hannmus med alder 8 til 14 uker og med kroppsvekt i området 35 til 60 g, tilveiebragt fra Jackson Laboratory, USA, ble benyttet i forsøket. Musene ble gitt standardnæringer (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) og surgjort vann ad libitum. Dyrene med mer enn 300 mg/dl blodsukker ble benyttet for test. Antallet dyr i hver gruppe var 4.
De vilkårlige blodsukker- og triglyceirdnivåer ble målt ved samling av blod (100 ul) via orbitalsinus ved bruk av hepariniserte kapillærer i rør inneholdende EDTA som ble sen-trifugert for å oppnå plasma. Plasmaglucose- og triglyceirdnivåene ble målt spektro-metrisk ved bruk av glucoseoksydase- og glycerol-3-P04-oksydase/peroksydase-enzymet (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India) metodene respektivt. På den 6. dag ble blodprøvene samlet en time efter administrering av prøve-forbindelsen/bærer for å bedømme den biologiske aktivitet.
Testforbindelsene ble suspendert på 0,25% karboksymetylcellulose og administrert til testgruppen i en mengde av 10 mg til 100 mg/kg via oral "gavage" i 6 dager. Kontroll-gruppen fikk bærer (dose 10 ml/kg). Trolitazon (100 mg/kg, daglig dose) ble benyttet som standardmedikament som viste 28% reduksjon i det vilkårlige blodsukkernivå den 6. dag.
Blodsukker- og triglyceridreduserende aktiviteter av prøveforbindelsen ble beregnet i henhold til formelen:
der
ZC = dag 0 kontrollgruppeverdi
DC = dag 0 behandlergruppeverdi
TC = testdag kontrollgruppeverdi
DT = testdag behandlergruppeverdi
Ingen ugunstige virkninger ble observert for noen av de nevnte forbindelser ifølge oppfinnelsen i testen ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste også kolesterolreduserende aktivitet i de benyttede forsøksdyr.
Forsøksresultatene fra db/db-mus antyder at de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen også har terapeutisk anvendelighet som profylaktisk eller regulær behandling for obesitet, kardiovaskulære mangler som hypertensjon, hyperlipidemi og andre sykdommer; da det er kjent fra litteraturen at disse sykdommer er interrelatert hverandre.
Claims (19)
1.
Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (I)
dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, og dens farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable solvater, der
en av X, Y eller Z betyr C=0 eller C=S, en av de gjenværende av X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C;
R<1>, R<2> og R<3> er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci_6alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl, fenyl Ci_6 alkyl, Ci-4acylamino, Ci-6alkylamino eller Ci^alkoksy Ci^alkyl forutsatt at når R<1>, R<2 >eller R<3> er på et nitrogenatom betyr den ikke hydrogen;
eller hvilken som helst to av R 1, R 2 og R 3 sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6alkyl- eller Ci-6alkoksygruppe;
i det den bindende gruppe representert ved -(CflbVO- kan være festet enten via nitrogenatom eller via X, Y, og Z der n er et helt tall fra 1-4;
Ar betyr fenyl eller naftylen, eventuelt substituert med en C]-3alkoksygruppe;
R<4> betyr hydrogen eller danner en binding sammen med nabogruppen A;
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CR<5> der R<5> betyr hydrogen,
R<5> danner en binding sammen med R<4>;
B betyr et oksygen- eller svovelatom når A er CR5 og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er C=0 eller C=S og Y og Z er valgt blant =C og C=C.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer CO eller C=S og X og Z er valgt blant =C og C=C.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer C=0 eller C=S og X og Y er valgt blant =C og C=C.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I)
der en av X, Y eller Z betyr C=0 eller C=S og en av de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C;
R<1>, R2 og R3 er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3. Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl, fenyl Ci-6alkyl, Ci^acylamino, Ci-6alkylamino eller Ci-6alkoksy Ci^alkyl, forutsatt at når R<1>, R<2> og R<3> er på et nitrogenatom betyr den ikke hydrogen; eller hvilke som helst to av R<1>, R<2> og R<3> sammen med naboatomene hvortil de er bundet kan danne en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med Ci-6alkyl eller Ci_6alkoksy;
den bindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være festet via et nitrogenatom, der n er et helt tall fra 1-4;
Ar betyr en fenyl- eller en naftylengruppe som eventuelt er substituert med en C i -3alkoksygruppe;
R4 betyr hydrogen;
A betyr et nitrogenatom eller CR5 der R5 betyr hydrogen,
og B betyr et oksygen- eller svovelatom, når A er CR<5> og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom
karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel (IV)
dens tautomere former, stereoisomerer, polymorfer og farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytiske akseptable solvater, der en av X, Y, eller Z betyr C=0 eller C=S, en a de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C; R<1>, R<2> og R<3> er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci-6 alkyl, Ci^alkoksy, fenyl, fenyl Ci.6alkyl, Ci_4acylamino, Ci-6alkylamino eller Ci-6alkoksyCi-6alkyl forutsatt at når R<1>, R2 R3 ér på et nitrogenatom betyr de ikke hydrogen; eller hvilken som helst to av R<1>, R<2 >og R<3> sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci^alkyl- eller C i -6alkoksygruppe;
idet den forbindende gruppe representert ved -(CtbVO- kan være bundet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, idet n er et helt tall fra 1-4.
der X, Y, Z, R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor og H-atomet er festet til et av nitrogenatomene på ringen, med en forbindelse med formel (V)
der Ar og n er som angitt ovenfor og L<1> er et halogenatom eller en avspaltbar gruppe og G er en CHO-gruppe for å gi en forbindelse med formel (Ul)
der G betyr -CHO-gruppen og X, Y, Z, R<1>, R2, R<3>, n og Ar er som angitt ovenfor; (b) omsetning av forbindelsen med den generelle formel (IH) som oppnådd i trinn (a) ovenfor med tiazolidin-2,4-dion eller oksazolidin-2,4-dion for å gi en forbindelse med formel (X)
der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt ovenfor og B betyr et svovel- eller oksygenatom, og fjerning av vannet som dannes under reaksjonen, og (c) å redusere forbindelsen med formel (X) som oppnådd i trinn (b) for å oppnå
forbindelsen med formel (XI)
der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere og B betyr et svovel- eller et oksygenatom.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter eller dens farmasøytisk akseptable solvater, der en av X, Y eller Z betyr C=0 eller C=S, en av de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C;
R<1>, R<2> og R3 er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl, fenyl(Ci-6)alkyl, Ci^acylamino, Ci.6alkylamino eller Ci-6alkoksyalkyl forutsatt at når R<1>, R<2> eller R3 er på et nitrogenatom betyr den ikke hydrogen; eller et hvilket som helst to av R<1>, R2 og R3 sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci^alkyl- eller C1.6alkoksygruppe;
den forbindende gruppe som representeres ved -(CH2)n-0- kan være festet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z der n er et helt tall i området 1-4;
Ar betyr fenyl- eller naftylen som eventuelt er substituert med en C1^alkoksygruppe;
R<4> betyr hydrogen eller danner en binding med nabogruppen A;
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CR<5> der R5 betyr hydrogen, eller R<5> danner en binding sammen med R<4>;
B betyr et oksygen- eller svovelatom når A er CR<5> og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom, karakterisert ved at den omfatter: a)
omsetning av en forbindelse med formel (Vin)
der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z og n er som angitt ovenfor og L<1> er et halogenatom eller en avspaltbar gruppe, med en forbindelse med formel (XII)
der R<4>, A, B og Ar er som definert ovenfor og R6 er hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe, som fjernes ved konvensjonelle metoder.
7.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
dens tautomere former, dens stereoisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter eller dens farmasøytisk akseptable solvater, der en av X, Y og Z betyr C=0 eller C=S, en av de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C;
R<1>, R<2> og R3 er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci.6alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl, fenylCi^alkyl, Ci-4acylamino, Ci-6alkylamino eller forutsatt at når R<1>, R<2> og R<3> er på et nitrogenatom betyr den ikke hydrogen, halogen eller nitro; eller hvilke som helst to av R<1>, R2 og R3 sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6alkyl- eller Ci^alkoksygruppe; den bindende gruppe representert ved -(CHbVO- kan være festet enten via nitrogenatom eller via X, Y eller Z der n er et helt tall fra 1-4;
Ar betyr en fenyl- eller en naftylengruppe som eventuelt er substituert med en Ci_3alkoksygruppe; R<4> betyr hydrogen eller danner en binding sammen med nabogruppen A;
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CR<5> der R<5> betyr hydrogen, eller R<5> betyr en binding sammen med R<4>;
B betyr et oksygen- eller et svovelatom når A er CR5 og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel (XVII):
der R<1>, R2 og R<3> er som angitt ovenfor, X betyr C=0 eller C=S og Y betyr C=C; eller R og R sammen med Y danner en cyklisk struktur som definert ovenfor, der X betyr C=0 eller C=S, Y betyr C=C og R<1> er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel (XVHJ)
der Ar, R<4>, A, B og n er som angitt tidligere, D er -CN eller -C(OR<7>)3, der R<7> er (CM)alkyl, eller -C(=0)-R<8> der R<8> er valgt blant -OH, Cl, Br, I, -NH2, NHR eller OR der R er en lavere alkylgruppe; eller R8 er 0-(C=0)-R<9>, der R<9> er en rett eller forgrenet (Ci-5)alkylgruppe.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7 der forbindelsene med formel XVII og XffX utgjør en forbindelse med formel XIX der X, Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, n, Ar, A og B er som angitt i krav 8, karakterisert ved at forbindelsen med formel XIX ringsluttes for å gi en forbindelse med formel I.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
der A betyr CR<5>, der R<5> er hydrogen og B betyr et oksygen- eller svovelatom og X, Y, Z, R<1>, R<2>, R<3>, Ar og n er som angitt i et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den omfatter å omsette en forbindelse med formel (XIV):
der R 1 , R *) , R " X, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere, J er et halogenatom eller en hydroksygruppe og R er en lavere alkylgruppe, med urea når J er en hydroksygruppe og med tiourea når J er et halogenatom, og behandling med en syre.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
dens tautomere former, dens steroisomerer, dens polymorfer, dens farmasøytisk akseptable salter eller dens farmasøytisk akseptable solvater, der en av X, Y og Z betyr C=0 eller C=S, en av de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C;
R<1>, R<2> og R3 er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl, fenyl (Ci-6)alkyl, Ci-4acylamino, Ci-6alkylamino eller Ci-6alkoksyC].6alkyl forutsatt at når R<1>, R2 eller R<3> er på et nitrogenatom betyr den ikke hydrogen; eller hvilke som helst to av R<1>, R2 og R3 sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol eller tienylgruppe, eventuelt substituert med en Ci-6alkyl- eller Ci^alkoksygruppe; den forbindende gruppe representert ved -{CH2)n-0- kan være bundet enten via nitrogenatomet eller via X, Y og Z der n er et helt tall i området 1-4;
Ar betyr en fenyl- eller en naftylengruppe som eventuelt er substituert med en C1 -3alkoksygruppe;
R<4> betyr hydrogen eller danner en binding sammen med nabogruppen A;
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CR<5> der R<5> betyr hydrogen, eller R<5> danner en binding med R<4>;
B betyr et oksygen- eller svovelatom når A er CR<5> og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel (HI):
der G betyr en CHO gruppen og andre symboler er som angitt tidligere, med hydroksylaminhydroklorid fulgt av alkalimetallborhydridreduksjon for å gi en forbindelse med formel (XVI)
der alle symboler er som angitt tidligere, og (b) omsetning av forbindelsen med formel (XVI) med halokarbonylisocyanat eller alkoksykarbonylisocyanat eller med kaliumisocyanat fulgt av behandling med karbonyleirngsmiddel for å gi en forbindelse med den generelle formel (I) der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, n og Ar er som angitt tidligere og A betyr et nitrogenatom og B betyr et oksygenatom.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der X betyr C=0, Y betyr C=C, Z betyr =C, n er et helt tall 1, R<1> betyr metyl, B betyr et svovelatom, R og R sammen med Y danner en fenylring og er representert ved den generelle formel (XX):
karakterisert ved at den omfatter: (a) å redusere en forbindelse med formel (XXI)
der R<10> er en lavere alkylgruppe ved bruk av konvensjonelle reduksjonsbetingelser for å gi en forbindelse med formel (XXII)
der R<10> er som angitt ovenfor, (b) hydrolysering av forbindelsen med formel (XXII) ved bruk av konvensjonelle
betingelser for å gi en forbindelse med formel (XXIH) (c) omsetning av en forbindelse med formel (XXTJT) med syrehalogenid eller halogene-
ringsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (XXIV)
der D betyr COC1 eller COBr eller -C(=0)-0-(C=0)-R<9>, der R<9> betyr metyl eller t-butyl, (d) omsetning av forbindelsen med formel (XXIV) med en forbindelse med formel (XXV)
for å gi en forbindelse med formel (XX) som definert ovenfor ved mellomliggende - dannelse av en forbindelse med formel (XXVI)
og eventuelt, (e) omdanning av forbindelsen med formel (XX) til farmasøytisk akseptable salter, polymorfer eller solvater derav.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen med formel (XXVI)
ringsluttes for å oppnå en forbindelse med formel (XX).
13.
Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt blant: 5-[4-[2-[2,4-dimetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav, 5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav, 5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetyl] tiazo-lidin-2,4-dion og salter derav, 5-[4-[2-[2-butyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazo-lidin-2,4-dion og salter derav, 5-[4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav, 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav og dens polymorfer,
5-[4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro og salter derav, 5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylrnetyl]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[6,7-dimetoksy-2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]-tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]oksazo-lidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]oksa-zolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]oksazolidin-2,4-dion og salter derav,
2-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]-l,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion og salter derav,
2-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetyl]-l,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion og salter derav,
2-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]-l,2,4-oksadia-zolidin-3,5-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2,4-dimetyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-metyl-6-okso-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazo-lidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[4-metyl-2-propyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5-[4-[2-[2-etyl-4-fenyl-6-okso-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] etoksy] fenylmetylen]-tiazolidin-2,4-dion og salter derav, 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro dion og salter derav, 5-[4-[[3-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og salter derav, 5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5 - [4- [2- [2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3 -kinazolinyl] etoksy] fenylmetylen] tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5 - [4-[ [3 -metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy] -3 -metoksyfenylmetylen] - tiazolidin-2,4-dion og salter derav,
5 - [4-[ [3 -metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy] fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt og dens polymorfer,
5-[4-[2-[2-metyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt,
5-[4-[2-[2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-3-kinazolinyl]etoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.natriumsalt,
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.kaliumsalt, eller 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-2-kinazolinyl]metoksy]fenylmetyl]tiazolidin-2,4-dion.natirumsalt.
14.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I)
som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller 13 og en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent, eksipient, eller solvat.
15.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, karakterisert v e d at den foreligger i form av en tablett, en kapsel, et pulver, en sirup, en oppløsning eller en suspensjon.
16.
Mellomprodukt, karakterisert ved den generelle formel (HI)
der G betyr -CHO, -NH2, -CH=NOH, -CH2NHOH, -CH2N(OH)CONH2 eller -CH2CH(J)-COOR, der J betyr hydroksy eller et halogenatom og R betyr hydrogen, eller en lavere alkylgruppe;
en av X, Y og Z betyr C=0 eller C=S, en av de gjenværende X, Y og Z betyr en gruppe C= og den andre av de gjenværende av X, Y og Z betyr en gruppe C=C;
R<1>, R<2> og R3 er substituenter på enten X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, fenyl,
fenyl Ci^alkyl, Ci-4acylamino, Ci-6alkylamino, eller Ci-6-alkoksyCi-6alkyl, forutsatt at når R<1>, R<2> og R<3> er på et nitrogenatom, betyr den ikke hydrogen; eller hvilke som helst to av R<1>, R<2> og R<3> sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med Ci^alkyl- eller C i .6alkoksygruppe;
den forbindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være festet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, der n er et helt tall fra 1 til 4;
Ar betyr fenyl eller naftylen eventuelt substituert med Ci.6alkoksygruppe;
R<4> betyr hydrogen eller danner en binding sammen med nabogruppen A;
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CR<5> der R<5> betyr et hydrogen eller en R<5> danner en binding sammen med R<4>;
B betyr en oksygen- eller svovelatom når A er CR<5> og B betyr et oksygenatom når A er et nitrogenatom.
17.
Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (VI)
dens tautomere former, stereoisomerer, polymorfer og farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytiske akseptable solvater, der en av X, Y, eller Z betyr C=0 eller C=S, en a de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C; R<1>, R<2> og R<3> er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, C1-6 alkyl, Ci^alkoksy, fenyl, fenyl Ci-6alkyl, Ci^acylamino, Ci.6alkylamino eller Ci-6alkoksyCi-6alkyl forutsatt at når R<1>, R R er på et nitrogenatom betyr de ikke hydrogen; eller en hvilken som helst to av R , R og R sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci.6alkyl- eller Ci-6alkoksygruppe; idet den forbindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være bundet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, idet n er et helt tall fra 1-4.
18.
Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel (vm)
dens tautomere former, stereoisomerer, polymorfer og farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytiske akseptable solvater, der en av X, Y, eller Z betyr C=0 eller C=S, en a de gjenværende X, Y og Z betyr C= og den andre av de gjenværende X, Y og Z betyr C=C; R<1>, R<2> og R3 er substituenter enten på X, Y eller Z eller på et nitrogenatom og kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, CF3, C\. e alkyl, Ci^alkoksy, fenyl, fenyl Q-galkyl, Ci^acylamino, Ci-6alkylamino eller Ci_6alkoksyCi.6alkyl forutsatt at når R<1>, R<2> R<3> er på et nitrogenatom betyr de ikke hydrogen; eller hvilken som helst to av R<1>, R<2 >og R<3> sammen med naboatomene hvortil de er bundet danner en fenyl-, pyridyl-, pyrazol- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6alkyl- eller Ci^alkoksygryppe; idet den forbindende gruppe representert ved -(CH2)n-0- kan være bundet enten via nitrogenatomet eller via X, Y eller Z, der n er et helt tall fra 1-4, og L' er halogenatom eller en avspaltbar gruppe.
19.
Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av kravene 6, 7, 8, 11, og 12, karakterisert ved at den videre omfatter omdanning av forbindelsen med formel (I) til dens farmasøytiske akseptable salter, polymorfer eller solvater.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/777,627 US5885997A (en) | 1996-07-01 | 1996-12-31 | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
PCT/US1997/011522 WO1997041097A2 (en) | 1996-12-31 | 1997-06-30 | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO986055L NO986055L (no) | 1998-12-22 |
NO986055D0 NO986055D0 (no) | 1998-12-22 |
NO313699B1 true NO313699B1 (no) | 2002-11-18 |
Family
ID=25110787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19986055A NO313699B1 (no) | 1996-12-31 | 1998-12-22 | Nye heterocykliske forbindelser, deres fremstilling, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene samtmellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0958296B1 (no) |
JP (1) | JP4339402B2 (no) |
CN (1) | CN1190434C (no) |
AT (1) | ATE246190T1 (no) |
DE (1) | DE69723869T2 (no) |
DK (1) | DK0958296T3 (no) |
ES (1) | ES2199366T3 (no) |
HK (1) | HK1026204A1 (no) |
HU (1) | HUP0301101A3 (no) |
IL (2) | IL142649A (no) |
NO (1) | NO313699B1 (no) |
PL (1) | PL192664B1 (no) |
PT (1) | PT958296E (no) |
RU (1) | RU2200161C2 (no) |
UA (1) | UA64713C2 (no) |
WO (1) | WO1997041097A2 (no) |
Families Citing this family (178)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6313113B1 (en) | 1997-04-15 | 2001-11-06 | Reddy-Cheminor, Inc. | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1124807A1 (en) * | 1997-10-27 | 2001-08-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0100072A3 (en) | 1997-10-27 | 2002-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | Phenoxazine, phenthiazine derivatives, their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6265401B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6444816B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof |
BR9812770A (pt) | 1997-10-27 | 2000-12-12 | Reddy Research Foundation | Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos |
WO1998045291A1 (en) * | 1997-12-02 | 1998-10-15 | Dr. Reddy's Research Foundation | Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties |
DE69828445D1 (de) * | 1998-04-23 | 2005-02-03 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
IN187716B (no) * | 1998-09-14 | 2002-06-15 | Reddy Research Foundation | |
CN1323300A (zh) * | 1998-10-29 | 2001-11-21 | 雷迪研究基金会 | 制备新的抗糖尿病剂的改进方法 |
US6531596B1 (en) | 1998-10-29 | 2003-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of new antidiabetic agents |
UA75569C2 (en) * | 1998-12-01 | 2006-05-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Pharmaceutical composition of thiadiazolidinedione and method for its manufacture |
EP1194146B1 (en) * | 1999-06-18 | 2006-07-19 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
EP1634605A3 (en) | 2000-03-08 | 2006-10-11 | Novo Nordisk A/S | treatment of dyslipidemia in a patient having type 2 diabetes |
EP1939203B1 (en) * | 2000-04-25 | 2014-11-19 | ICOS Corporation | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta isoform |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
ATE502941T1 (de) * | 2000-04-25 | 2011-04-15 | Icos Corp | Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3- kinase delta |
AU2001260083A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
WO2001091751A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Novo Nordisk A/S | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
US6559335B2 (en) | 2000-09-22 | 2003-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid |
WO2002060443A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-08 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolidinediones |
WO2002050027A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
JP2004520393A (ja) * | 2001-02-05 | 2004-07-08 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ヘテロ環化号物の薬学的に許容可能な塩 |
WO2002069994A2 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Novo Nordisk A/S | Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands |
DE10142660A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
PE20021091A1 (es) | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
HUP0401318A3 (en) | 2001-08-22 | 2008-03-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof |
DE10142668A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE10142665B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-05-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
CA2458210C (en) | 2001-08-31 | 2011-09-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar-activators |
DE10142661B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142659A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE10142722A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt | C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7399777B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
DE10142662B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142663B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme |
DE10142667B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142666A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
EP1444219A1 (en) | 2001-10-12 | 2004-08-11 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
US7285557B2 (en) | 2001-10-15 | 2007-10-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1 |
US7220777B2 (en) | 2001-10-15 | 2007-05-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors |
GB0124627D0 (en) * | 2001-10-15 | 2001-12-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
AU2002351748B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-09 | Novo Nordisk A/S | Amide derivatives as GK activators |
EP1623984B1 (en) | 2002-03-15 | 2011-11-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic form I of 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2yl]methoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione potassium salt |
US7078404B2 (en) | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7049341B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
US7176193B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
WO2004002481A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
EP1523475B1 (de) | 2002-07-12 | 2009-12-23 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US7141561B2 (en) | 2002-07-25 | 2006-11-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US20040157922A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US20040242583A1 (en) | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
US7390814B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-06-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7652007B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
ATE482747T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-10-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen |
BRPI0412009A (pt) * | 2003-06-27 | 2006-08-15 | Reddy Research Foundation | composições compreendendo balaglitazona e outros compostos antidiabéticos |
US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
EP1670815A2 (en) | 2003-09-30 | 2006-06-21 | Novo Nordisk A/S | Melanocortin receptor agonists |
SI1679074T1 (sl) | 2003-10-24 | 2011-04-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Terapevtsko sredstvo za keratokonjuktivno motnjo |
EP1678157A4 (en) * | 2003-10-28 | 2009-03-18 | Reddy Us Therapeutics Inc | Heterocyclic compounds and process for their preparation and use |
JP2005162735A (ja) * | 2003-10-29 | 2005-06-23 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害治療剤 |
US7348329B2 (en) | 2003-10-29 | 2008-03-25 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder |
JP4865565B2 (ja) | 2003-12-09 | 2012-02-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp−1アゴニストを用いた食物選択の制御 |
BRPI0506662B8 (pt) | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7470706B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US20080113944A1 (en) | 2004-05-04 | 2008-05-15 | Novo Nordisk A/S | Novel Indole Derivatives |
US7932260B2 (en) | 2004-05-13 | 2011-04-26 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
EP1604988A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals |
JP2008501765A (ja) | 2004-06-11 | 2008-01-24 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp−1アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和 |
EP1841749A1 (en) | 2004-09-02 | 2007-10-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
WO2006053906A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
WO2006058923A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Novo Nordisk A/S | Heteroaromatic glucokinase activators |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
CN103110635A (zh) | 2005-07-04 | 2013-05-22 | 海波因特制药有限责任公司 | 组胺h3受体拮抗剂 |
US7884210B2 (en) | 2005-07-14 | 2011-02-08 | Novo Nordisk A/S | Ureido-thiazole glucokinase activators |
EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
WO2007039177A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7863329B2 (en) | 2005-11-17 | 2011-01-04 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
PL2383271T3 (pl) | 2006-03-13 | 2013-12-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminochinolony jako inhibitory GSK-3 |
AU2007229492B2 (en) | 2006-03-28 | 2011-11-03 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
TW200815377A (en) | 2006-04-24 | 2008-04-01 | Astellas Pharma Inc | Oxadiazolidinedione compound |
EA016026B1 (ru) | 2006-05-29 | 2012-01-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин, его соли и сольваты и его применение в качестве антагониста н3 рецептора гистамина |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
WO2008059025A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes |
WO2008059026A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes |
JP5226008B2 (ja) | 2007-01-11 | 2013-07-03 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ウレアグルコキナーゼアクチベーター |
DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
WO2008124072A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Palmerolides: methods of preparation and derivatives thereof |
US20080319221A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
MX2010002667A (es) | 2007-09-11 | 2010-04-01 | Activx Biosciences Inc | Cianoaminoquinolonas y tetrazoloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
BRPI0816814B1 (pt) | 2007-09-12 | 2021-08-31 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
TW200932219A (en) | 2007-10-24 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Oxadiazolidinedione compound |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
CN101555214B (zh) | 2008-04-08 | 2012-07-11 | 北京嘉事联博医药科技有限公司 | 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
US9492449B2 (en) | 2008-11-13 | 2016-11-15 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
ES2674719T3 (es) | 2008-11-13 | 2018-07-03 | Gilead Calistoga Llc | Terapias para neoplasias hematológicas |
MX2011005037A (es) | 2008-11-21 | 2011-06-16 | High Point Pharmaceuticals Llc | Compuestos de adamantilo benzamida. |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
AU2010221990B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-06-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
EP2411391A1 (en) | 2009-03-24 | 2012-02-01 | Gilead Calistoga LLC | Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
CN102458410A (zh) | 2009-04-20 | 2012-05-16 | 吉联亚·卡利斯托加有限责任公司 | 治疗实体瘤的方法 |
CN102647987A (zh) | 2009-07-21 | 2012-08-22 | 吉里德卡利斯托加公司 | 使用pi3k抑制剂治疗肝脏障碍 |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
KR20120091174A (ko) | 2009-10-02 | 2012-08-17 | 사노피 | 골질환 치료제의 제조를 위한 sglt-1/sglt-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도 |
BR112012021231A2 (pt) | 2010-02-26 | 2015-09-08 | Basf Plant Science Co Gmbh | método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto |
EP2539364A1 (en) | 2010-02-26 | 2013-01-02 | Novo Nordisk A/S | Peptides for treatment of obesity |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CA2792663A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
WO2012104834A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-09 | Pharmedica Ltd. | New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US20140031278A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-01-30 | Novo Nordisk A/S | Novel Glucagon Analogues |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
IN2014CN02448A (no) | 2011-09-23 | 2015-06-19 | Novo Nordisk As | |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013068875A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | 2-thiopyrimidinones |
AR090253A1 (es) | 2012-03-05 | 2014-10-29 | Gilead Calistoga Llc | Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona |
EP2911655A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival |
JP6594856B2 (ja) | 2013-04-18 | 2019-10-23 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
US9708327B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-07-18 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one |
MX2016008259A (es) | 2013-12-20 | 2016-10-13 | Gilead Calistoga Llc | Metodo de proceso para inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa. |
EP3151852A1 (en) | 2014-06-04 | 2017-04-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
SG11201609877XA (en) | 2014-06-13 | 2016-12-29 | Gilead Sciences Inc | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10426818B2 (en) | 2015-03-24 | 2019-10-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
CR20170498A (es) | 2015-05-05 | 2018-01-26 | Pfizer | 2-tiopirimidinonas |
MA49883A (fr) | 2017-03-15 | 2021-04-21 | Novo Nordisk As | Composés bicycliques aptes à se lier au récepteur de mélanocortine 4 |
US20210221867A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-07-22 | Novo Nordisk A/S | Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor |
WO2020053414A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists |
CN110128309A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-16 | 郑州大学 | 一种新型的2-巯基异丁酸制备方法 |
-
1997
- 1997-06-30 IL IL14264997A patent/IL142649A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 EP EP97934041A patent/EP0958296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 DK DK97934041T patent/DK0958296T3/da active
- 1997-06-30 ES ES97934041T patent/ES2199366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 PT PT97934041T patent/PT958296E/pt unknown
- 1997-06-30 DE DE69723869T patent/DE69723869T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 HU HU0301101A patent/HUP0301101A3/hu unknown
- 1997-06-30 CN CNB971957789A patent/CN1190434C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 RU RU98123195/04A patent/RU2200161C2/ru active
- 1997-06-30 AT AT97934041T patent/ATE246190T1/de active
- 1997-06-30 JP JP53930797A patent/JP4339402B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 IL IL12729697A patent/IL127296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 WO PCT/US1997/011522 patent/WO1997041097A2/en active IP Right Grant
- 1997-06-30 UA UA98126783A patent/UA64713C2/uk unknown
- 1997-06-30 PL PL342608A patent/PL192664B1/pl unknown
-
1998
- 1998-12-22 NO NO19986055A patent/NO313699B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-24 HK HK00103109A patent/HK1026204A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL192664B1 (pl) | 2006-11-30 |
ES2199366T3 (es) | 2004-02-16 |
HUP0301101A3 (en) | 2009-03-30 |
EP0958296A1 (en) | 1999-11-24 |
DE69723869T2 (de) | 2004-04-22 |
JP4339402B2 (ja) | 2009-10-07 |
DK0958296T3 (da) | 2003-08-18 |
IL127296A0 (en) | 1999-09-22 |
CN1190434C (zh) | 2005-02-23 |
NO986055L (no) | 1998-12-22 |
JP2002515874A (ja) | 2002-05-28 |
UA64713C2 (uk) | 2004-03-15 |
NO986055D0 (no) | 1998-12-22 |
DE69723869D1 (de) | 2003-09-04 |
RU2200161C2 (ru) | 2003-03-10 |
ATE246190T1 (de) | 2003-08-15 |
PL342608A1 (en) | 2001-06-18 |
EP0958296B1 (en) | 2003-07-30 |
CN1275982A (zh) | 2000-12-06 |
PT958296E (pt) | 2003-11-28 |
HK1026204A1 (en) | 2000-12-08 |
IL142649A (en) | 2004-12-15 |
HUP0301101A2 (hu) | 2003-12-29 |
WO1997041097A2 (en) | 1997-11-06 |
IL127296A (en) | 2003-01-12 |
IL142649A0 (en) | 2002-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO313699B1 (no) | Nye heterocykliske forbindelser, deres fremstilling, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene samtmellomprodukter til bruk ved fremstillingen | |
US5985884A (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
US5885997A (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
EP0971917B1 (en) | Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties | |
EP0981526B1 (en) | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0222576B1 (en) | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids | |
US6011036A (en) | Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA3015271C (en) | Iminothiadiazinane dioxide derivatives as plasmepsin v inhibitors | |
US7034151B2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
JP7399122B2 (ja) | ウレア構造を有する縮合環化合物 | |
US6011031A (en) | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6573268B1 (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
USRE39266E1 (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
EP0382199A1 (en) | Oxazole compounds and their use | |
US6372750B2 (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
EP1036075B1 (en) | Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties | |
MXPA98010782A (es) | Compuestos heterociclicos novedosos, proceso parasu preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |