CN110128309A - 一种新型的2-巯基异丁酸制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种新型的2‑巯基异丁酸制备方法,包括:2‑溴代异丁酸乙酯、硫脲、碱液、溶剂、水解液。该方法相比于其他合成方法,具有高收率,高纯度,试剂廉价易得、反应条件温和、工艺流程简单、环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,属于2-巯基异丁酸制备领域。
背景技术
2-巯基异丁酸是一种重要的生物医药和材料合成中间体。
在生物医药合成方面,包括布西拉明、预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物、抗白血病活性药物、钾通道开放剂血管舒张剂、基于硫醇的血管紧张素转化酶抑制剂、可缓解头痛的CGRP受体拮抗剂、食欲素受体拮抗剂、KATP通道的开放剂、基于巯基乙酰胺的配体的HDAC抑制剂等,用于2-噻唑硫(烷)酮衍生物、新型环二硫化物和环硫化物衍生物的合成,还用于杀线虫剂和杀真菌剂的合成。
在材料合成方面,用于合成一种混凝土高分子化合物、低环氧巯基羧酸多元醇酯。
2-巯基异丁酸下游有强烈的市场需求,而目前相关文献还没有报道能够规模化生产该产品的国内外公司。为满足国内外市场的需要,研究2-巯基异丁酸制备新工艺是必要且急迫的。
根据国内外文献报道, 2-巯基异丁酸的合成路线主要包括:
合成路线1
2-溴代异丁酸与乙基黄原酸钾反应,得到2-乙基黄原酸基异丁酸(A),将化合物A水解即可得到2-巯基异丁酸。
合成路线2
在饱和H2S环境下的高压釜中,2-溴代异丁酸乙酯与NaSH的甲醇溶液反应,得到2-巯基异丁酸乙酯(B),将化合物B水解即可得到2-巯基异丁酸。
针对上述合成路线,合成方法1中的试剂乙基黄原酸钾价格昂贵且不易大量购买,不适合实现工业化生产;合成方法2,虽硫氢化钠廉价易获取,但生产需要高压设备及硫化氢气体,硫化氢遇水变成酸对设备腐蚀严重,同时有剧毒恶臭硫化氢泄露的潜在风险,中间产物B对生产环境也存在巨大挑战。
面对上述技术问题,急需一种原料廉价易得、生产操作安全稳定、环境友好的绿色合成新工艺。
发明内容
为解决现有技术的不足,本发明的目的在于,提供一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,该方法相比于其他合成方法,具有高收率,高纯度,试剂廉价易得、反应条件温和、工艺流程简单、环境友好等优点。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,包括:2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、碱液、溶剂、水解液。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,碱液包括吡啶、三乙胺、乙二胺、乙酸钾、乙酸锂、乙酸铜、乙酸钠其中的一种。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,溶剂包括丙酮、乙酸、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、乙醇其中的一种。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,2-溴代异丁酸乙酯、硫脲以及碱液三者的最佳摩尔比为1:1.6:1.4。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,水解液中的碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠其中的一种。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,碱液中乙酸钠最佳;溶剂中乙醇为最佳;水解液中的碱氢氧化钠最佳,同时,相比于氢氧化钠水溶液和乙醇(甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇等有机溶剂)的混合溶液,氢氧化钠的水溶液为最佳水解液。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,其一种具体制备方法如下:2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠于乙醇中回流反应,生成5,5-二甲基-2亚氨基-4噻唑烷酮,称为化合物C;之后将化合物C和氢氧化钠反应水解,即可得到2-巯基异丁酸。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,第一步反应的最佳反应温度为82℃,最佳反应时间为12小时;第二步反应的最佳反应温度为105℃,最佳反应时间为36小时。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中,氢氧化钠与5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮的最佳摩尔比为4:1;氢氧化钠水溶液的最佳质量分数为5%。
本发明的有益效果是:
2-巯基异丁酸在国内还没有实现工业化,相比于文献报道70%左右的收率,本发明中2-巯基异丁酸收率高达83%;市面上的2-巯基异丁酸试剂纯度只有96%,而本发明中纯度高达99.17%;
此外,该合成方法还有2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠、氢氧化钠、乙醇等原料廉价易得,反应中间物无色无味便于分离,反应条件温和等优点。
附图说明
图1为2-巯基异丁酸的合成工艺流程示意图。
图2为本合成方法的可能的反应原理示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,包括:2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠、乙醇、氢氧化钠;
其中,2-溴代异丁酸乙酯、硫脲以及碱液三者的最佳摩尔比为1:1.6:1.4;
其中,氢氧化钠与5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮的最佳摩尔比为4:1;氢氧化钠水溶液的最佳质量分数为5%。
实施例1
本实施例一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,步骤如下:
步骤一
将2-溴代异丁酸乙酯(80g、410mmol)、硫脲(49.95g、656mmol)、无水乙酸钠(47.10g、574mmol)于1000mL三口瓶中,用量筒量取300mL无水乙醇倒入三口瓶中;
三口瓶的左中右三个口分别接球形冷凝管、机械搅拌器、量程大于100℃的温度计,将三口瓶放入恒温油浴磁力搅拌锅中,升温至温度计显示的温度不再上升为止(85℃),反应12小时,反应结束后,将三口瓶置于5℃左右的低温水浴中冷却至室温45℃左右;
将三口瓶中的反应液倒入单口瓶中,并用乙醇将三口瓶中的残渣全部冲洗到1000mL的单口瓶中,将旋转蒸发器的温度设为45℃、转速设为70,将单口瓶接到上面,除去反应液中的乙醇;
用180mL蒸馏水溶解残渣中溴化钠、未反应的硫脲以及乙酸钠,直至充分溶解;
使用砂芯抽滤漏斗进行过滤,得到白色固体5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮,并进行干燥,得50g(收率85%,纯度99.54%),称为化合物C。
步骤二
将(化合物C)5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮(50g,347mmol)、1111g氢氧化钠溶液(质量分数为5%)加入到2000mL三口瓶中;
三口瓶的左中右三个口分别接球形冷凝管、机械搅拌器、量程大于150℃的温度计,将三口瓶放入恒温油浴磁力搅拌锅中,升温至温度计显示的温度不再上升为止(105℃),反应36小时,反应结束后,将三口瓶置于5℃的低温水浴中冷却至5℃左右;
使用约136mL浓盐酸(36%)将反应液酸化至pH=1,然后用400mL萃取2次,合并萃取相后,使用无水硫酸钠进行干燥,收集于1000mL的圆底烧瓶中;
将旋转蒸发器的温度设为45℃、转速设为70,将锥形瓶接到上面,除去萃取液中的甲基叔丁基醚,剩余的残渣即为产品2-巯基异丁酸,真空干燥5h,即可得到干燥的2-巯基异丁酸40.81g(收率98%,纯度99.17%),两步反应总收率为83%。
性能测试:
步骤一中反应所得的化合物C的红外图谱为:
IR (KBr,cm-1):3230(s, νNH); 2978(s , νasCH3);1671(s, νC=O);1513(ν, C=N);623(w, νC-S);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H,NH),δ8.71 (s, 1H,NH), δ1.49(s, 6H,CH3)。
步骤二中反应所得的终产物2-巯基异丁酸的红外图谱为:
IR (KBr,cm-1):3419 (m, br, νOH);2973 (m,νasCH3);2562(w, νSH)1698 (s,νCO);1295 (m,νC-O);656 (νC-S)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (s, 6H,CH3-2 CH3-3) ,2.55 (s, 1H,SH), 11.09 (s, 1H, COOH)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.74 (s, CO-4), 44.54 (s, C-1), 28.59 (s, CH3-2, CH3-3)。MS(ESI),m/z:119 [M-H]-
综上所述,本发明一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,该方法相比于其他合成方法,具有高收率,高纯度,试剂廉价易得、反应条件温和、工艺流程简单、环境友好等优点,具有良好的应用前景。
Claims (9)
1.一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:包括:2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、碱液、溶剂、水解液。
2.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:碱液包括吡啶、三乙胺、乙二胺、乙酸钾、乙酸锂、乙酸铜、乙酸钠其中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:溶剂包括丙酮、乙酸、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、乙醇其中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:2-溴代异丁酸乙酯、硫脲以及碱液三者的最佳摩尔比为1:1.6:1.4。
5.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:水解液中的碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠其中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:碱液中乙酸钠最佳;溶剂中乙醇为最佳;水解液中的碱氢氧化钠最佳,同时,相比于氢氧化钠水溶液和乙醇(甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇等有机溶剂)的混合溶液,氢氧化钠的水溶液为最佳水解液。
7.一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其制备方法如下:
2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠于乙醇中回流反应,生成5,5-二甲基-2亚氨基-4噻唑烷酮,称为化合物C;之后将化合物C和氢氧化钠反应水解,即可得到2-巯基异丁酸。
8.根据权利要求7所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:第一步反应的最佳反应温度为82℃,最佳反应时间为12小时;第二步反应的最佳反应温度为105℃,最佳反应时间为36小时。
9.根据权利要求7所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法,其特征在于:氢氧化钠与5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮的最佳摩尔比为4:1;氢氧化钠水溶液的最佳质量分数为5%。
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