CN110128309A - 一种新型的2-巯基异丁酸制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种新型的2‑巯基异丁酸制备方法，包括：2‑溴代异丁酸乙酯、硫脲、碱液、溶剂、水解液。该方法相比于其他合成方法，具有高收率，高纯度，试剂廉价易得、反应条件温和、工艺流程简单、环境友好等优点。

Description

一种新型的2-巯基异丁酸制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，属于2-巯基异丁酸制备领域。
背景技术
2-巯基异丁酸是一种重要的生物医药和材料合成中间体。
在生物医药合成方面，包括布西拉明、预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物、抗白血病活性药物、钾通道开放剂血管舒张剂、基于硫醇的血管紧张素转化酶抑制剂、可缓解头痛的CGRP受体拮抗剂、食欲素受体拮抗剂、KATP通道的开放剂、基于巯基乙酰胺的配体的HDAC抑制剂等，用于2-噻唑硫（烷）酮衍生物、新型环二硫化物和环硫化物衍生物的合成，还用于杀线虫剂和杀真菌剂的合成。
在材料合成方面，用于合成一种混凝土高分子化合物、低环氧巯基羧酸多元醇酯。
2-巯基异丁酸下游有强烈的市场需求，而目前相关文献还没有报道能够规模化生产该产品的国内外公司。为满足国内外市场的需要，研究2-巯基异丁酸制备新工艺是必要且急迫的。
根据国内外文献报道， 2-巯基异丁酸的合成路线主要包括：
合成路线1
2-溴代异丁酸与乙基黄原酸钾反应，得到2-乙基黄原酸基异丁酸（A），将化合物A水解即可得到2-巯基异丁酸。
合成路线2
在饱和H2S环境下的高压釜中，2-溴代异丁酸乙酯与NaSH的甲醇溶液反应，得到2-巯基异丁酸乙酯(B)，将化合物B水解即可得到2-巯基异丁酸。
针对上述合成路线，合成方法1中的试剂乙基黄原酸钾价格昂贵且不易大量购买，不适合实现工业化生产；合成方法2，虽硫氢化钠廉价易获取，但生产需要高压设备及硫化氢气体，硫化氢遇水变成酸对设备腐蚀严重，同时有剧毒恶臭硫化氢泄露的潜在风险，中间产物B对生产环境也存在巨大挑战。
面对上述技术问题，急需一种原料廉价易得、生产操作安全稳定、环境友好的绿色合成新工艺。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于，提供一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，该方法相比于其他合成方法，具有高收率，高纯度，试剂廉价易得、反应条件温和、工艺流程简单、环境友好等优点。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，包括：2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、碱液、溶剂、水解液。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，碱液包括吡啶、三乙胺、乙二胺、乙酸钾、乙酸锂、乙酸铜、乙酸钠其中的一种。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，溶剂包括丙酮、乙酸、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、乙醇其中的一种。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，2-溴代异丁酸乙酯、硫脲以及碱液三者的最佳摩尔比为1:1.6:1.4。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，水解液中的碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠其中的一种。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，碱液中乙酸钠最佳；溶剂中乙醇为最佳；水解液中的碱氢氧化钠最佳，同时，相比于氢氧化钠水溶液和乙醇（甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇等有机溶剂）的混合溶液，氢氧化钠的水溶液为最佳水解液。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，其一种具体制备方法如下：2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠于乙醇中回流反应，生成5,5-二甲基-2亚氨基-4噻唑烷酮，称为化合物C；之后将化合物C和氢氧化钠反应水解，即可得到2-巯基异丁酸。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，第一步反应的最佳反应温度为82℃，最佳反应时间为12小时；第二步反应的最佳反应温度为105℃，最佳反应时间为36小时。
上述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法中，氢氧化钠与5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮的最佳摩尔比为4:1；氢氧化钠水溶液的最佳质量分数为5%。
本发明的有益效果是：
2-巯基异丁酸在国内还没有实现工业化，相比于文献报道70%左右的收率，本发明中2-巯基异丁酸收率高达83%；市面上的2-巯基异丁酸试剂纯度只有96%，而本发明中纯度高达99.17%；
此外，该合成方法还有2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠、氢氧化钠、乙醇等原料廉价易得，反应中间物无色无味便于分离，反应条件温和等优点。
附图说明
图1为2-巯基异丁酸的合成工艺流程示意图。
图2为本合成方法的可能的反应原理示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，包括：2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠、乙醇、氢氧化钠；
其中，2-溴代异丁酸乙酯、硫脲以及碱液三者的最佳摩尔比为1:1.6:1.4；
其中，氢氧化钠与5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮的最佳摩尔比为4:1；氢氧化钠水溶液的最佳质量分数为5%。
实施例1
本实施例一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，步骤如下：
步骤一
将2-溴代异丁酸乙酯（80g、410mmol）、硫脲（49.95g、656mmol）、无水乙酸钠（47.10g、574mmol）于1000mL三口瓶中，用量筒量取300mL无水乙醇倒入三口瓶中；
三口瓶的左中右三个口分别接球形冷凝管、机械搅拌器、量程大于100℃的温度计，将三口瓶放入恒温油浴磁力搅拌锅中，升温至温度计显示的温度不再上升为止（85℃），反应12小时，反应结束后，将三口瓶置于5℃左右的低温水浴中冷却至室温45℃左右；
将三口瓶中的反应液倒入单口瓶中，并用乙醇将三口瓶中的残渣全部冲洗到1000mL的单口瓶中，将旋转蒸发器的温度设为45℃、转速设为70，将单口瓶接到上面，除去反应液中的乙醇；
用180mL蒸馏水溶解残渣中溴化钠、未反应的硫脲以及乙酸钠，直至充分溶解；
使用砂芯抽滤漏斗进行过滤，得到白色固体5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮，并进行干燥，得50g（收率85%，纯度99.54%），称为化合物C。
步骤二
将（化合物C）5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮（50g，347mmol）、1111g氢氧化钠溶液（质量分数为5%）加入到2000mL三口瓶中；
三口瓶的左中右三个口分别接球形冷凝管、机械搅拌器、量程大于150℃的温度计，将三口瓶放入恒温油浴磁力搅拌锅中，升温至温度计显示的温度不再上升为止（105℃），反应36小时，反应结束后，将三口瓶置于5℃的低温水浴中冷却至5℃左右；
使用约136mL浓盐酸（36%）将反应液酸化至pH=1，然后用400mL萃取2次，合并萃取相后，使用无水硫酸钠进行干燥，收集于1000mL的圆底烧瓶中；
将旋转蒸发器的温度设为45℃、转速设为70，将锥形瓶接到上面，除去萃取液中的甲基叔丁基醚，剩余的残渣即为产品2-巯基异丁酸，真空干燥5h，即可得到干燥的2-巯基异丁酸40.81g（收率98%，纯度99.17%），两步反应总收率为83%。
性能测试：
步骤一中反应所得的化合物C的红外图谱为：
IR (KBr，cm-1)：3230(s, νNH)； 2978(s , νasCH3)；1671(s, νC=O)；1513(ν, C=N)；623(w, νC-S)；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H,NH),δ8.71 (s, 1H,NH), δ1.49(s, 6H,CH3)。
步骤二中反应所得的终产物2-巯基异丁酸的红外图谱为：
IR (KBr，cm-1)：3419 (m, br, νOH)；2973 (m，νasCH3)；2562(w, νSH)1698 (s，νCO)；1295 (m，νC-O)；656 (νC-S)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (s, 6H，CH3-2 CH3-3) ,2.55 (s, 1H，SH), 11.09 (s, 1H, COOH)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.74 (s, CO-4), 44.54 (s, C-1), 28.59 (s, CH3-2, CH3-3)。MS(ESI)，m/z：119 [M-H]-
综上所述，本发明一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，该方法相比于其他合成方法，具有高收率，高纯度，试剂廉价易得、反应条件温和、工艺流程简单、环境友好等优点，具有良好的应用前景。

Claims (9)

1.一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：包括：2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、碱液、溶剂、水解液。
2.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：碱液包括吡啶、三乙胺、乙二胺、乙酸钾、乙酸锂、乙酸铜、乙酸钠其中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：溶剂包括丙酮、乙酸、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、乙醇其中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：2-溴代异丁酸乙酯、硫脲以及碱液三者的最佳摩尔比为1:1.6:1.4。
5.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：水解液中的碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠其中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：碱液中乙酸钠最佳；溶剂中乙醇为最佳；水解液中的碱氢氧化钠最佳，同时，相比于氢氧化钠水溶液和乙醇（甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇等有机溶剂）的混合溶液，氢氧化钠的水溶液为最佳水解液。
7.一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其制备方法如下：
2-溴代异丁酸乙酯、硫脲、无水乙酸钠于乙醇中回流反应，生成5,5-二甲基-2亚氨基-4噻唑烷酮，称为化合物C；之后将化合物C和氢氧化钠反应水解，即可得到2-巯基异丁酸。
8.根据权利要求7所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：第一步反应的最佳反应温度为82℃，最佳反应时间为12小时；第二步反应的最佳反应温度为105℃，最佳反应时间为36小时。
9.根据权利要求7所述的一种新型的2-巯基异丁酸制备方法，其特征在于：氢氧化钠与5,5-二甲基-2亚氨基-4-噻唑烷酮的最佳摩尔比为4:1；氢氧化钠水溶液的最佳质量分数为5%。
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