JP2006516976A - 機能性腸障害を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年8月4日に出願された米国仮出願第60/492,480号および2003年1月13日に提出された米国仮出願第60/440,077号の利益を主張する。上記の出願の全体的な教示は参考として本明細書に援用される。
機能性腸障害(FBD)は中間または下部の胃腸管に起因し得る症状を有する機能性の胃腸障害である。FBDとしては、過敏性腸症候群(IBS)、機能性腹部鼓脹、機能性便秘および機能性下痢を挙げることができる(例えば、Thompsonら、Gut,45(補遺II):II43〜II47(1999)を参照のこと)。これらの障害のうち、IBSのみで、1年間に最大で約3百五十万の通院を占め、胃腸科専門医によって行なわれる最も一般的な診断であり、全ての患者のうち約25%を占めている(CamilleriおよびChoi,Aliment.Pharm.Ther.,11:3〜15(1997))。全体として、IBSは世界中の成人集団のうち最大20%に影響しており、IBSに罹患している患者のうちのわずか10〜50%しか現在医学的処置を受けていないと見積もられる。女性は男性よりも高頻度に影響を受けるようである。さらに、心理的要因、例えば、情緒的ストレスまたは明らかな心理的疾患が、IBSにおいて作動する生理的機構を調節および増悪させる。
(1)排便による軽快;および/または
(2)便通の頻度の変化を伴う発現;および/または
(3)便の形態(外観)における変化を伴う発現。
本発明は、処置の必要な被験体において機能性腸障害を処置する方法に関する。本発明は、処置の必要な被験体に対して、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NARI)活性を有する治療有効量の化合物を投与する工程を包含する。機能性腸障害は、IBS、機能性腹部膨満感、機能性便秘および機能性下痢から選択され得る。
式中、mは約1〜約3の整数であり、Xは水素であり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり;
Arは置換または非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり;そしてnは2もしくは3である、
によって示されるもの、またはその薬学的に受容可能な塩である。
本発明は、処置の必要な被験体において機能性腸障害を処置する方法に関する。詳細には、本発明は、処置の必要な被験体においてIBSを処置する方法に関する。
モノアミン神経伝達物質、例えば、ノルアドレナリン(ノルエピネフリンとも呼ばれる)、セロトニン(5-ヒドロキシトリプトアミン、5-HT)およびドーパミンは公知であり、これらの神経伝達物質における妨害は、抑うつのような多くのタイプの障害において示されている。これらの神経伝達物質は、ニューロンの末端から、シナプス間隙と呼ばれる小さい隙間を横切って移動し、第二のニューロンの表面上のレセプター分子に結合する。この結合は、細胞内変化を誘発し、これがシナプス後ニューロンにおける応答または変化を開始または活性化する。不活性化は、再取り込みと呼ばれる、シナプス前ニューロンへの神経伝達物質を戻すという輸送によって主に生じる。これらのニューロンは、中枢神経系(CNS)および腸内神経系(Enteric Nervous System)(ENS)の両方において見ることができる。
本明細書において用いる場合、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NorAdrenaline Reuptake Inhibitor)(NARI)という用語は、ノルアドレナリン輸送機能を阻害し得る因子(例えば、分子、化合物)を指す。例えば、NARIは、この輸送体に対するノルアドレナリン輸送体のリガンドの結合を阻害し、そして/または輸送(例えば、ノルアドレナリンの取り込みまたは再取り込み)を阻害し得る。従って、被験体におけるノルアドレナリン輸送体機能の阻害は、生理学的に活性なノルアドレナリンの濃度の増大を生じ得る。ノルアドレナリン作動性再取り込みインヒビター(NorAdrenergic Reuptake Inhibitor)およびノルエピネフリン再取り込みインヒビター(NorEpinephrine Reuptake Inhibitor)(NERI)は、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NARI)と同義であることが理解される。
ここで[L]=このアッセイで用いられる遊離の放射性リガンドの濃度、そしてKd=放射性リガンドの平衡解離定数である。非特異的取り込みを決定するために、同じアッセイに従って、ただし試験化合物の非存在下では4℃で(すなわち、取り込みに適切でない条件下)インキュベーションを行なってもよい。
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有することが好ましい。
神経伝達物質セロトニンは、1948年に最初に発見され、かなりの科学的研究の題材であり続けている。セロトニンはまた、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)とも呼ばれ、別個の5-HTレセプター上の中央および抹消の両方で作用する。現在、セロトニンレセプターの14個のサブタイプが認識されており、7つのファミリー、5-HT1から5-HT7として描写される。これらのサブタイプは、配列相同性を共有して、特定のリガンドについてその特異性にある程度の類似性を示す。5-HTレセプターの命名法および分類の概説は、Neuropharm.,33:261〜273(1994)およびPharm.Rev.,46:157〜203(1994)に見出すことができる。
ここでR1およびR2は独立して、水素、ハロゲンもしくはC1-C6アルキル基であるか;またはR1およびR2はそれが結合されている炭素原子と一緒になって、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する;R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり;R5は水素、C1〜C6アルキル、
ここでmは約1〜約3の整数であり、Xは水素であり、そしてR6はC1〜C6アルキル基である;
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
機能性腸障害(Functional Bowel Disorders)(FBD)は、中間または下部の胃腸管に起因し得る症状を有する機能性の胃腸の障害である。FBDとしては、過敏性腸症候群(IBS)、機能性腹部鼓脹、機能性便秘および機能性下痢を挙げることができる(例えば、Thompsonら、Gut,45(補遺 II):II43〜II47(1999)を参照のこと)。
IBSは、機能性腸障害の群であって、腹部不快感または疼痛が、排便または用便習慣の変化に、そして排便障害の特徴に関連する群を含む。IBSについての診断基準は、連続している必要はないが、先行する12ヶ月の少なくとも12週間に、以下の3つの特徴のうちの2つを有する腹部疼痛または不快感である:
a)排便による軽快;および/または
b)便通の頻度の変化を伴う発現;および/または
c)便の形態(外観)における変化を伴う発現。
- 異常な便通頻度(研究目的のためには「異常(abnormal)」は>3/日および<3/週と規定できる;
- 異常な便の形態(ゴツゴツした(lumpy)/硬い、またはゆるい(loose/水っぽい(watery)便);
- 異常な便の通過(いきみ感、切迫感、または不完全な排便感);
- 粘膜通過;
- 鼓脹または腹部膨張の感覚。
機能的な腹部鼓脹とは、腹部の充満または膨満の感覚によって支配され、別の機能性胃腸障害の十分な基準のない、ある群の機能性腸障害を含む。
(1)腹部の充満の感覚、膨満または視認できる膨張;および
(2)機能性消化不良、IBSまたは他の機能性障害の診断の基準が十分でない、
である。
機能性の便秘は、排便の持続的な困難性、頻度低下または表面上不完全な排便として存在する、ある群の機能性障害を含む。
(1)排便の1/4より多くでいきみ
(2)排便の1/4より多くでゴツゴツ感の便または/硬い便;
(3)排便の1/4より多い不完全な***感;
(4)排便の1/4より多くで肛門直腸の閉鎖/閉塞感;
(5)排便の1/4より多くで排便促進のための手による施術(例えば、指での排出、骨盤底の支持);および/または
(6)週3回未満の排便、
のうちの2つ以上である。
ゆるい便は存在せず、IBSについての基準は十分でない。
機能性下痢は、腹部疼痛のない、ゆるい(柔らかい(mushy))または水っぽい便の連続的または反復性の通過である。機能性の下痢についての診断基準は、連続している必要はないが、先行する12ヶ月の少なくとも12週間に:
(1)液状(柔らかい)または水っぽい便;
(2)時間のうち3/4を超えて存在する;
(3)腹部疼痛なし、
である。
本発明の方法における使用のための化合物は、経口、経皮、舌下、口腔、非経口的、直腸、鼻腔内、気管支内または肺内の投与のために製剤化され得る。経口投与のためには、化合物は、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、コーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態であってもよい。所望の場合、錠剤は、適切な方法およびコーティング物質、例えば、Colorcon,West Point,PA(例えば、OPADRY(登録商標)OY Type,OY-C Type,Organic Enteric OY-P Type,Aqueous Enteric OY-A Type,OY-PM TypeおよびOPADRY(登録商標)White,32K18400)から入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステムを用いてコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。液体調製物は、薬学的に許容され得る添加物、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油脂);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア(アラビアゴム));非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール);および防腐剤(例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸)を用いて従来の方法によって調製することができる。
本発明の方法の実施において、同時投与とは、機能性腸障害、例えばIBSを処置するための第一の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物の投与をいう。同時投与は、単独の医薬組成物中でのような、この同時投与の化合物の第一および第二の量の本質的に同時の方式での投与、例えば、第一および第二の量の固定比を有するカプセルまたは錠剤での投与、または各々について複数の別個のカプセルまたは錠剤での投与を包含する。さらに、このような同時投与はまた、各々の化合物のいずれかの順序での連続的な方式の使用も包含する。同時投与がNARIおよび5-HT3レセプターアンタゴニストの別個の投与を包含する場合、この化合物は所望の治療効果を有するのに十分接近した時間で投与される。
治療有効量または用量の(a)二重の治療様式の作用(すなわち、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性)を有する化合物;
(b)5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIの組み合わせ;または(c)NARI単独は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置されている機能性消化管障害の性質に依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に依存して適切な投薬量を決定することができる。
膨張モデル
種々のアッセイを用いて、直腸の膨張に応答する内臓運動および疼痛を評価することができる。例えば、その内容全体が参考として各々本明細書に援用される、Gunterら、Physiol.Behav.,69(3):379〜82(2000),Depoortereら、J.Pharmacol.and Exp.Ther.,294(3):983〜990(2000)、Morteauら、Fund.Clin.Pharmacol.,8(6):553〜62(1994),Gibsonら、Gastroenterology(補遺1)、120(5):A19〜A20(2001)およびGschossmannら、Eur.J.Gastro.Hepat.,14(10):1067〜72(2002)を参照のこと。
内臓痛は、例えば、腹筋の収縮のようなそれ自体が明らかになり得る内臓反応をもたらし得る。従って、大腸を膨張させることによって生じる機械的な疼痛刺激の後に生じる腹筋の収縮回数は、疼痛に対する内臓の感受性を決定するための測定値であり得る。
胃腸運動の検討は、動物全体における機械的もしくは電気的な事象に関連する腸筋肉収縮のインビボ記録、または臓器槽(organ bath)においてインビトロで記録した単離された胃腸の腸筋肉調製物の活性のいずれに基づいてもよい(例えば、Yaunら、Br.J.Pharmacol.,112(4):1095〜1100(1994),Jinら、J.Pharm.Exp.Ther.,288(1):93〜97(1999)およびVenkovaら、J.Pharm.Exp.Ther.,300(3):1046〜1052(2002)を参照のこと)。このインビボ記録は、特に意識下の自由に動く動物では、GI管の運動機能に直接関連する運動パターンおよび推進性の活性を特徴付けるという利点を有する。相対的に、インビトロ研究では、収縮活性に直接影響する因子の作用機序および作用部位についてのデータが得られ、そしてこれは、環状および/または縦型の腸の平滑筋層に対する影響の間を識別する古典的なツールである。
結腸収縮性
携帯型遠隔測定運動記録によって、長期間にわたって意識下の動物において腸運動を検討する適切な方法が得られる。結腸運動の遠隔測定記録を導入して、意識下の自由に動く動物の未調製の結腸における収縮活性の伝達が研究されている。ユカタン・ミニブタは、ヒトとミニブタの胃腸管の間の解剖学的および機能的な類似性に基づき、運動性検討のための優れた動物モデルである。結腸運動性の研究用に調製するために、若齢のミニブタは永続性の慢性盲腸瘻管を確立するような外科的手順を受ける。
雌性ラットの結腸内にTNBSを含むエタノールまたは生理食塩水(コントロール)を投与する。肛門の縁から2〜6cmにカテーテルチップを入れる(n=6匹/群)。TNBS投与の3日後、その動物を一晩食事制限して、翌朝ウレタンで麻酔して、生理学的/薬理学的実験のために計装する。
単離された平滑筋調製物の収縮活性の記録を用いて、「外部(external)」要因(循環するホルモンなど)の影響が除かれているが筋自体はそのインビボ能力を保持している条件下で筋の機能の選択された局面を研究することができる。
第II相の治験デザイン
第II相試験は用量設定研究であって、成人(18歳以上)の男性および女性における無作為な二重盲検プラシーボコントロール平行群、多施設研究である。いくつかの研究では、患者の集団は女性に限定してもよい。
本発明は、ここで以下の実施例によって例示されるが、この実施例は決して限定することは意図していない。
MCI-225を用いるIBSの処置
過敏性腸症候群のげっ歯類モデルにおいて、MCI-225が酢酸誘導性の結腸の過敏症を回復させる能力を評価した。詳細には、本明細書に記載の実験によって、ストレスなしのラットの遠位結腸における酢酸誘導性結腸過敏症のラットモデルにおいて、内臓運動応答に対するMCI-225の効果を検討した。
動物
成体雄性Fisherラットを、動物施設において標準的な条件で飼育した(1ケージあたり2匹)。動物施設への順応の1週間後、ラットを実験室に持ってきて、環境および実験を行なう助手に慣れるまでもう1週間、毎日取り扱った。
覚醒している非拘束の動物において、Gunterら、Physiol.Behav.,69(3):379〜82(2000)に記載されるように腹部筋肉系に対して縫合された歪みゲージによって記録した腹部収縮の回数をカウントすることによって、結腸直腸膨張に対する内臓運動挙動応答を測定した。結腸に対して肛門管を介して挿入した5cmのラテックスバルーンカテーテルを結腸直腸拡張に用いた。段階的に(15、30、または60mmHg)定圧の持続性膨張を行ない、そして10分間維持して、腹筋収縮の回数を記録して結腸の感覚のレベルを測定した。膨張の間には10分の回復をさせた。
ラットにおける酢酸誘導性結腸過敏症は、Langloisら、Eur.J.Pharmacol.,318:141〜144(1996)およびPlourdeら、Am.J.Physiol.273:G191〜G196(1997)に記載されている。本研究では、低濃度の酢酸(1.5ml,0.6%)を結腸内に投与して、前の研究(Gunterら、前出)に記載されるように、結腸粘膜に対する組織学的損傷を生じることなく結腸を感作した。
MCI-225(30mg/kg;n=6)またはビヒクル単独(n=4)を、結腸直腸膨張のプロトコールの開始の30分前にラットに腹腔内(i.p.)投与した。ビヒクルとして100%のポリエチレングリコールを用い、注射容積は0.2mLであった。10分間の間隔で加えた、15、30または60mmHgの3つの連続的な結腸直腸膨張を記録した。内臓運動応答は、結腸直腸膨張の10分間の間に記録した腹筋収縮の回数として評価した。感作されていない未注射のコントロール動物および感作された未注射のコントロール動物は、それぞれ応答の下限および上限を示すように機能した(n=2/群)。
酢酸はCRDに対するラット内臓運動応答を確実に感作した(図1)。ビヒクル単独では、酢酸感作動物におけるCRDに対する応答に影響はなかった(図2)。MCI-225は30mg/kgで、動物のうち50%においてCRDに対する内臓運動応答を排除した(図1;応答者、n=3)。
MCI-225は、ヒトのIBSを処置するのにおける薬物有効性の指標であり得るラットモデルにおいて有効であることが示された。詳細には、図1から分かるように、MCI-225は、試験された動物の50%において、結腸直腸膨張に対する内臓運動応答における結腸直腸感作誘導性の増大を有意に低下した。従って、MCI-225は、IBSの適切な治療として用いることができる。
実施例1に記載の結腸直腸の膨張に対する内臓運動挙動応答の動物モデルにおける、MCI-225、オンダンセトロンおよびニソキセチンの効果を比較するためのさらなる研究を行なった。
この研究では成体雄性ラットを用いた。実施例1と同様に、急性の結腸過敏症は、酢酸の結腸内投与によって誘導して、結腸直腸の膨張によって誘導された反射腹筋収縮の回数の増大として評価した。詳細には、ラットはイソフルラン(2%)で麻酔して、腹筋収縮の記録のための歪みゲージ圧力トランスデューサを計装した。ラテックスバルーンおよびカテーテルを結腸に11cm挿入した。動物を麻酔から30分間完全に回復させ、次いで酢酸(1.5mL、0.6%)の結腸内注入に供した。さらに30分間、結腸の感作をさせた。この期間の終わりに、MCI-225または参照薬物の1つまたはビヒクルのいずれかの単回用量を、腹腔内注射を介して動物に投与した。結腸直腸膨張のプロトコールは、薬物投与の30分後に開始した。バルーンを挿入したが膨張させないで腹部収縮の回数のベースラインの読み取り後、3つ連続する15、30および60mmHgでの10分間の結腸直腸膨張を10分の間隔で与えた。各々の膨張期間内に観察された反射腹部収縮(すなわち、内臓運動応答)の回数をカウントすることによって結腸直腸の感度を評価した。
試験および対照物
本研究についての対照薬物は、オンダンセトロンおよびニソキセチンであった。オンダンセトロンはAPIN Chemicals LTD.から供給された。ニソキセチンはTocrisから供給された。MCI-225は、Mitsubishi Pharma Corp.から入手した。10分間超音波処理することによって、全ての薬物を100%プロピレングリコール(1,2-プロパンジオール)のビヒクルに溶解させた。プロピレングリコールはSigma Chemical Co.から入手した。
動物
本研究では成体雄性Fisherラットを用いた。この動物は、1ケージあたり2匹、標準的な条件(12時間、明/暗サイクル、食物および水に自由にアクセス)で飼育した。動物施設への1週間の順応後、2週目に動物を実験室に持ってきて、実験を行なう助手によって取り扱わせた。これによって、実験環境および実験を行なう実験助手の両方に対して動物を順応させた。この研究で用いた全ての試験手順は事前に承認された。
ラットにおける酢酸誘導性結腸過敏症は、上記で引用されるLangloisら、およびPlourdeらに記載されている。本研究では、低濃度の酢酸(1.5mL,0.6%)を結腸内に投与して、実施例1に記載されるように、結腸粘膜に対する組織学的損傷を生じることなく結腸を感作した。
上記に引用されたGunterら、に前に記載されたとおり、腹部筋肉系に対して縫合された歪みゲージによって記録した腹部収縮の回数をカウントすることによって、結腸直腸膨張に対する内臓運動挙動応答を測定した。結腸に対して肛門管を介して挿入した5cmのラテックスバルーンカテーテルを利用して結腸直腸膨張を行なった。段階的に定圧の持続性膨張を行ない、すなわち15、30、または60mmHgの所望のレベルまで圧力を増大し、次いで10分間維持して、その間、腹筋収縮の回数を記録して結腸の感覚のレベルを測定した。各々の膨張の後には10分の回復期間を与えた。
ナイーブなラットにおいて、段階的な管腔内圧力(0、15、30および60mmHg)での結腸直腸膨張を10分間加え、このとき膨張の間に10分間の間隔をおいて、圧力依存性内臓運動応答を誘発させた。酢酸誘導性結腸過敏症は、非感作対照に比較した腹部収縮の回数の圧力依存性の線形の増大によって特徴付けられた。本研究では、結腸直腸感作後に試験化合物または参照化合物を用いてラットを処置し、これによって得られた薬物効果反射は、結腸直腸過敏症の進行に対する影響を防止することなく、結腸刺激に対する応答性亢進を変更する機構と相互作用する。
1、5または10mg/kgの用量で投与した選択性の5-HT3レセプターアンタゴニストであるオンダンセトロンは、腹部収縮の回数の用量依存性の低下を誘導した。図3に示されるまとめたデータによってビヒクルの効果に比較して全ての膨張圧力で内臓運動応答の有意な用量依存性の阻害が示される。しかし、最高用量の10mg/kgのオンダンセトロンでさえ、中度(30mmHg)および高度(60mmHg)の管腔内圧力に対する応答をなくすることはなく、むしろナイーブな非感作ラットについて特徴的なレベルまでこれらの応答を低下させた。オンダンセトロン処置後、ラットの行動活性には有意な変化は観察されなかった。
3、10または30mg/kgの用量で投与した試験化合物MCI-225およびビヒクルのまとめた効果を図5に図示する。ビヒクルに比較して、10mg/kgの用量で投与したMCI-225では、15、30および60mmHgでの結腸直腸膨張に対する応答において記録された腹部収縮の回数の有意な減少が生じた。しかし、MCI-225の効果は正常な用量依存性の関係は示さなかった。なぜなら、高用量の30mg/kg MCI-225は有効性が低いようであったからである。参照化合物に比較して、10mg/kg MCI-225で誘導された内臓運動応答の最大阻害は、5mg/kgのオンダンセトロンで生じた阻害と同様であった(図3を参照のこと)。
1元ANOVAを用い、続いてチューキー事後検定を用いて処置群の統計的有意差を評価した。ビヒクル処置ラットと薬物処置ラットにおいて観察される応答の間の相違は、p<0.05、(*)p<0.05、(**)p<0.01、(***)p<0.001で有意であるとみなした。
MCI-225は、ヒトのIBSを処置するのにおける薬物有効性の指標であり得るラットモデルにおいて有効であることが示された。詳細には、図5から分かるように、MCI-225は、種々の圧力において結腸直腸膨張に応答して記録された腹部収縮の回数を有意に低下させた。
方法
本実施例で用いたモデルによって、水回避ストレス(water avoidance stress)(WAS)によって誘導される加速された結腸通過をMCI-225が正規化する能力を決定する方法を得た。オンダンセトロン(5-HT3レセプターアンタゴニスト)、ニソキセチン(NARI)ならびにオンダンセトロンとニトキセチンとの組み合わせを、比較化合物として用いた。このモデルによって、ストレス誘導性結腸運動が有意な寄与因子とみなされるIBS罹患者の特定の患者群における化合物の有効性を評価する方法が得られる。
動物
Charles River Laboratoriesから入手した270〜350gの成体雄性F-344ラットを用いてこの研究を完了した。このラットは標準的な条件下で1ケージあたり2匹飼育した。動物施設への順応の1〜2週間後、ラットを実験室に持ってきて、実験室の条件に、そしてこの研究を行なう助手に慣れるまでもう1週間、毎日取り扱った。この研究で用いた全ての手順は施設基準に従って承認された。
全てのラットに、WASを行なう前に2〜4日連続して偽のストレス(sham stress)(水なしのストレスチャンバに1時間)を与えた(2日連続して1時間あたり0〜1の糞石をラットが生じるまで偽を与えた)。1時間のストレス期間の終わりに、糞石をカウントして記録した。
WASは、結腸通過の加速を生じ、これは、ストレス手順の間に生じた糞石の数をカウントすることによって定量できる。ラットを、8cmの深さに室温の水を満たしたストレスチャンバの中央の***したプラットフォーム7.5cm×7.5cm×9cm(L×W×H)上のストレスチャンバに1時間入れた。このストレスチャンバは、長方形のプラスチックの槽(40.2×60.2×31.2cm)から構築されていた。処置群および対照群のまとめを表2に示す。
試験および対照物
本研究についての対照薬物は、オンダンセトロンおよびニソキセチンであった。オンダンセトロンはAPIN Chemicals LTD.から供給された。ニソキセチンはTocrisから供給された。MCI-225は、Mitsubishi Pharma Corp.から提供された。10分間、超音波処理することによって、全ての薬物を100%プロピレングリコール(1,2-プロパンジオール)のビヒクルに溶解した。プロピレングリコールはSigma Chemical Co.から入手した。MCI-225およびニソキセチンは、3、10および30mg/kgの用量で試験して、オンダンセトロンは1、5および10mg/kgの用量で試験した。全ての薬物およびビヒクルは0.2mLの容積でi.p.注射として投与した。
対照
図6に示すとおり、ホームケージの動物または偽のストレス対照群の間で1時間に生じた糞石の数に有意な相違はなかった。予想どおり、1時間のWASに対する暴露の際(WASのベースライン)に、ホームケージまたは偽のストレス対照群におけるラットの糞石***に比べて、糞石***の極めて有意な(P<0.001)増大があった。2〜4日間のストレスチャンバに対する順応の後、WASビヒクル処置群の糞石***は、非処置WAS群の糞石***と有意に異なることはなかった。
MCI-225(3、10または30mg/kg、i.p.の用量)で事前に処置し、次いでWASに入れたラットでは、1時間に生じた糞石の数は、ビヒクル処置群でWASの間に生じた数よりも有意に少なかった。図7に例示するとおり、MCI-225は、全ての用量でWAS誘導性糞石***の有意な用量依存性の阻害を生じた。
図8に示すとおり、ニソキセチンの全ての用量(3、10および30mg/kg、i.p.の用量)では、1時間のWASの間に生じた糞石の数は減少した。しかし、ビヒクル処置群に比べた場合、10mg/kgおよび30mg/kgの用量のニソキセチンでは、WASの間に生じた糞石は有意に少なかった。
オンダンセトロンは、ストレス誘導性の糞石***の用量依存性の阻害を生じた。図9に示すとおり、全てのオンダンセトロン処置群(1、5および10mg/kg、i.p.)で、1時間のWASの間に生じた糞石の数は、ビヒクル処置群においてWASの間に生じた数よりも有意に少なかった。
組み合わせ処置群については、単独で投与した場合に最も有効性を示すニソキセチンおよびオンダンセトロンの用量を用いた。ニソキセチン(30mg/kg)をオンダンセトロン(10mg/kg)と組み合わせて投与した場合、1時間のWASの間に生じた糞石の数は、ビヒクル対照群においてWASの間に生じた数よりも有意に少なかった(p<0.01)。その結果を図10にグラフとして示す。
1元ANOVAを用い、続いてチューキー事後検定を用いて統計的有意差を評価した。WAS群と偽ストレス群との間で統計学的有意差を比較して、p<0.05、(*)p<0.05、(**)p<0.01、(***)p<0.001の場合に有意であるとみなした。
これらの実験によって、ストレス、この場合、水回避ストレス因子が、糞石***における増大によって実証されるような結腸通過の有意な増大を生じたことが実証された。全体的結論は、MCI-225が、ニトキセチンまたはオンダンセトロンのいずれかで観察される程度に近い程度まで糞石の生成のストレス誘導性の増大を有意に阻害したということである。従って、MCI-225は、非便秘のIBSの処置のために適切な治療として用いることができる。
以下に記載する小腸通過げっ歯類モデル(Small Intestinal Transit Rodent Model)を用いて、小腸通過の阻害に対するMCI-225の効果を評価して、オンダンセトロン、ニソキセチン、ならびにオンダンセトロンとニソキセチンの併用を用いて得られた結果と比較した。
詳細には、小腸通過に対するMCI-225、参照化合物(オンダンセトロンおよびニソキセチン)およびビヒクルの効果を、対照条件下でラットにおいて検討した。一晩の絶食後、ラットを研究室のホームケージにもってきて、以下のうちの1つのi.p.注射を与えた:MCI-225、100%プロピレングリコール(ビヒクル)、オンダンセトロン、ニソキセチン、ならびにオンダンセトロンとニソキセチンの併用。対照ラットには処置を行わなかった。処置したラットをホームケージに戻して、30分後に胃管チューブを介して2mLのチャコールの食餌を給餌した。15分の試験期間後に小腸通過を測定した。各々のラットを麻酔用のIsoFloを入れたガラスチャンバに短時間入れて屠殺した。胃および小腸を取り出して、小腸の全長を測定した。次いで、チャコールの食餌が小腸にそって通過した距離として通過を測定して、全長の%として表した。表3に示すように動物を実験群に無作為に割り当てて、実験を行なった。
試験および対照物
オンダンセトロンはAPIN Chemicals LTD.から供給された。ニソキセチンはTocrisから供給された。MCI-225は、Mitsubishi Pharma Corp.から提供された。10分間、超音波処理することによって、全ての薬物を100%プロピレングリコール(1,2-プロパンジオール)のビヒクルに溶解した。プロピレングリコールはSigma Chemical Co.から入手した。5-HT3レセプターアンタゴニストであるオンダンセトロンは、1、5および10mg/kgでi.p.投与した。ニソキセチンは、3、10および30mg/kgでi.p.投与した。全ての用量は、最終容積200μLで与えた。ビヒクル対照群の動物には、200μLの100%プロピレングリコールを投与して、正常な対照群の動物は処置しなかった。
動物
成体雄性F-344ラット(230〜330g)をこの研究に用いた。このラットは標準的な条件下で1ケージあたり2匹飼育した。この動物には標準的なげっ歯類の食餌を給餌して、食物と水は「自由に(ad libitum)」与えた。通過実験の前に1週間、ラットを動物施設に順応させた。この研究で用いた全ての手順は事前に承認された。
通過(%)=食餌の移動(cm)/小腸の全長(cm)×100
種々の薬物処置を受けている以下の群において小腸の全長の相対的単位(%)で小腸通過を評価した:ナイーブ(未処置)、ビヒクル(プロピレングリコール、200μL、i.p.)、MCI-225(3、10および30mg/kg、i.p.)、ニソキセチン(3、10および30mg/kg、i.p.)、オンダンセトロン(1、5および10mg/kg、i.p.)、ならびにニソキセチン(10mg/kg、i.p.)とオンダンセトロン(5mg/kg、i.p.)との併用。合計61の実験を行なった(1群あたり4〜6匹のラット)。
ナイーブな未処置のラットでは、チャコール食餌は15分の試験期間の間に全長の75±12%の距離に達した。対照的に、チャコール食餌を受ける30分前にラットにビヒクルのi.p.注射をした場合、同じ条件下で測定した小腸の通過は、小腸の全長の56±8%に低下した。この研究からのデータを図11にまとめる。しかし、ビヒクル処置動物は、小腸輸送の均一かつ再現性の値を示し、これは薬物処置の効果を評価するための対照として機能した。
一連の実験を行なって、小腸輸送に対する3、10または30mg/kgというMCI-225の漸増する用量の効果を確証した。この研究からのデータを図12にまとめる。ビヒクルに比較して、MCI-225は、小腸通過の用量依存性の阻害を誘導し、ここで、10mg/kgの用量では小腸の全長の4.2±2.6%までチャコール食餌による移動距離の最大低下があった。
別の研究では、動物を漸増する用量の1、10または30mg/kgのニソキセチンで処置して、ノルアドレナリン再取り込みをブロックする。3または10mg/kgの用量でニソキセチンを投与した場合、小腸通過の低下傾向が示されたが、30mg/kgの用量では通過をほぼ完全に阻害した(図13)。1、5または10mg/kgの用量で投与されたオンダンセトロンの効果も検討した。図14に示すように、オンダンセトロンは、正常な用量依存性の関係を示すことなく、小腸通過の有意な低下を生じた。
Claims (62)
- 式Iの化合物:
R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり;
R5は水素、C1〜C6アルキル、
ここで、mは約1〜約3の整数であり、Xは水素であり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり;
Arは、置換または非置換のフェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり;nは2または3である;
またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体における機能性腸障害の治療方法。 - 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項1記載の方法。
- 過敏性腸症候群が下痢優勢過敏性腸症候群である請求項2記載の方法。
- 過敏性腸症候群が交互性便秘/下痢過敏性腸症候群である請求項2記載の方法。
- 過敏性腸症候群が非便秘過敏性腸症候群である請求項2記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
- 置換フェニル基がハロゲンで置換されている請求項7記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、nが2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
- 置換フェニル基がハロゲンで置換されており、R1がメチル基である請求項9記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、R1がC1〜C6アルキル基またはハロゲンであり、Arが非置換フェニルである請求項1記載の方法。
- R2がハロゲンまたはC1〜C6アルキル基である請求項11記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、nが2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが非置換フェニルである請求項1記載の方法。
- R2がハロゲンまたはC1〜C6アルキル基である請求項13記載の方法。
- 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項15記載の方法。
- 過敏性腸症候群が下痢優勢過敏性腸症候群、交互性便秘/下痢過敏性腸症候群または非便秘過敏性腸症候群である請求項16記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項15記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項19記載の方法。
- a)5-HT3レセプターアンタゴニストの第1の量;および
b)ノルアドレナリン再取り込みインヒビターの第2の量
を治療を必要とする被験体に投与することを含み、ここで第1および第2の量が共に治療有効量を含む、治療を必要とする被験体における機能性腸障害の治療方法。 - 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項21記載の方法。
- 過敏性腸症候群が下痢優勢過敏性腸症候群である請求項22記載の方法。
- 過敏性腸症候群が交互性便秘/下痢過敏性腸症候群である請求項22記載の方法。
- 過敏性腸症候群が非便秘過敏性腸症候群である請求項22記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項21記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-)カルボニル]-1H-インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[1-メチル-2-ブチニル]オキシ)ベンザミド)、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)-ザコピリド、(±)-レンザプリド、(-)-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128[2-[2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-ベンゾ[f]チオクロメン-1-オン一塩酸塩半水化物]からなる群より選ばれる請求項21記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項27記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項21記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項29記載の方法。
- a)5-HT3レセプターアンタゴニストの治療有効量;および
b)ノルアドレナリン再取り込みインヒビターの治療有効量
を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする機能性腸障害の治療方法。 - 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項31記載の方法。
- 過敏性腸症候群が下痢優勢過敏性腸症候群である請求項32記載の方法。
- 過敏性腸症候群が交互性便秘/下痢過敏性腸症候群である請求項32記載の方法。
- 過敏性腸症候群が非便秘過敏性腸症候群である請求項32記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項31記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンジミダゾール−5−イル−)カルボニル]−1H−インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E−3620([3(S)−エンド]−4−アミノ−5−クロロ−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1−]オクト−3−イル−2[1−メチル−2−ブチニル]オキシ)ベンザミド)、リントプリド、KAE−393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)−ザコピリド、(±)−レンザプリド、(−)−YM−060、DAU−6236、BIMU−8、およびGK−128[2−[2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]−ベンゾ[f]チオクロメン−1−オン一塩酸塩半水化物]からなる群より選ばれる請求項31記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項37記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項31記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項39記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターの治療有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含み、ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、抗コリン作用性効果を実質的に有しないことにより特徴付けられる、治療を必要とする被験体における機能性腸障害の治療方法。
- 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項41記載の方法。
- 過敏性症候群が下痢優勢過敏性腸症候群である請求項42記載の方法。
- 過敏性腸症候群が交互性便秘/下痢過敏性腸症候群である請求項42記載の方法。
- 過敏性腸症候群が非便秘過敏性腸症候群である請求項42記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項41記載の方法。
- ノルアドレナリン取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項41記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項47記載の方法。
- a)5-HT3レセプターアンタゴニストの第1の量;および
b)ノルアドレナリン再取り込みインヒビターの第2の量
を含有してなる医薬組成物。 - 薬学的に許容されうる担体をさらに含有してなる請求項49記載の医薬組成物。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-)カルボニル]-1H-インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[1-メチル-2-ブチニル]オキシ)ベンザミド)、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)-ザコピリド、(±)-レンザプリド、(-)-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128[2-[2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-ベンゾ[f]チオクロメン-1-オン一塩酸塩半水化物]からなる群より選ばれる請求項49記載の医薬組成物。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項51記載の医薬組成物。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項49記載の医薬組成物。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項53記載の医薬組成物。
- 機能性消化管障害の治療に関連した費用について償還を求める請求者によって提出された請求を、健康保険政策のもとで処理する方法であって、
該治療は5-HT3レセプターアンタゴニストの第1の量およびノルアドレナリン再取り込みインヒビターの第2の量を被験体に同時投与することを含み、第1および第2の量が共に治療有効量を含み、
a)該請求を検討する工程;
b)該治療が該保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程;
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を提供する工程
を含む、方法。 - 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項55記載の方法。
- 過敏性腸症候群が下痢優勢過敏性腸症候群である請求項56記載の方法。
- 過敏性腸症候群が交互性便秘/下痢過敏性腸症候群である請求項56記載の方法。
- 機能性消化管障害の治療に関連した費用について償還を求める請求者によって提出された請求を、健康保険政策のもとで処理する方法であって、
該治療は5-HT3レセプターアンタゴニストの治療有効量およびノルアドレナリン再取り込みインヒビターの治療有効量を同時投与することを含み、
a)該請求を検討する工程;
b)該治療が該保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程;
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を提供する工程
を含む、方法。 - 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項59記載の方法。
- 過敏性腸症候群が下痢優勢過敏性腸症候群である請求項60記載の方法。
- 過敏性腸症候群が交互性便秘/下痢過敏性腸症候群である請求項60記載の方法。
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