KR0125576B1

KR0125576B1 - 알케닐테트라졸 유도체

Info

Publication number: KR0125576B1
Application number: KR1019890010241A
Authority: KR
Inventors: 마사유끼 나리사다; 미쓰아끼 오오따니; 후미히꼬 와따나베; 다까하루 마쓰우라; 산지 하기시따; 가오루 세노
Original assignee: 요시또시 가즈오; 시오노 기세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-19
Publication date: 1998-07-01
Also published as: EP0352083B1; DK354789A; ES2059764T3; DE68910893T2; DE68910893D1; US4916231A; DK354789D0; EP0352083A2; EP0352083A3; KR900001663A; AU3820289A; AU612052B2; CA1332607C; DK171499B1; HK1003571A1

Abstract

내용 없음.

Description

알케닐테트라졸 유도체

본 발명은 의약품의 분야에서 트롬복산( thrdmboxane ) 에 기인한 증후의 완화개선에 사용되는 치환된 알케닐테트라졸 유도체에 관한 것이다. 구체적으로 언급하면, 본 발명은 항혈전제, 항혈관축수제, 및 항기관 수축제로 유용한 치환된 비시클로헵틸알케닐테트라졸 유도체 또는 약리학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다.

심근경색 및 뇌경색의 주원인으로 여겨지는 아테롬성 동맥경화증 ( atherosclerosis) 은 동맥내막내에서 점액질의 축적 및 섬유 아세포( fibroblast)의 증식으로 시작하여 뒤이어 변성, 지방질 및 콜레스테롤의 침착, 및 내막조직의 파괴 및 죽 상물의 형성이 진행되고 고도의 내막의 극한성 비대가 점진적으로 형성됨이 일반적인 증상이다. 아테롬성동맥경화증은 혈전의 형성 및 섬유소의 침착에 기인한다고 오랫동안 여겨졌으나, 최근 사무엘슨 (Samuelsson) 등에 의한 트롬복산 A₂(TXA₂) 및 반(Vane)등에 의한 프로스타시클린( PGI₂) 의 발견으로 혈소판 및 혈관벽사이의 상호작용이 밝혀지게 되었다. 혈소판은 아테롬성동맥 경화증의 발증 및 진행에 중요한 역할을 담당하는 것으로 간주된다. 그러므로, 항혈전약, 특히 혈소판응집을 억제하는 약품이 아테롬성동맥경화 질환의 치료에 유효하다고 인식된다.

헤파린 및 쿠마린계 화합물 같은 종래의 항혈전약 이외에도, 특정의 프로스타글란딘류가 강력한 혈소판응집저해작용을 갖는다고 알려져 있다. 이 사실로부터 프로스타글란딘유도체가 가능성 있는 항혈전제로 주목받아왔다. 예를 들어, 프로스타글란딘 E₁및 I₂ 수용체 아고니스트(agonist) 의 유사체가 개발되었다.

트롬복산 A₂가 강력한 혈소판 응집작용 및 혈관 수축 작용을 나타내므로, 시클로옥시게나제 저해제 및 트롬복산 합성효소 저해제같은 트롬복산 A₂ 합성 저해제, 및 트롬복산A₂수용체 길항근이 개발되었다. 트롬복산 A₂수용체 길항근으로는 13-APA[Venton D.L. et al., J. Med. Chem., 22, 824 (1979)] , PAT₂[Lefer A.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sc1. U.S.A.,76 , 2566, (1979) ], BM - 13177 [Lafer A.M. et al., Drugs of Today, 21, 283 (1985)], SQ -29548[Ogletree et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 34, 435, (1985 )] 등이 있다. 일본국 공개특허공보 제 88-139161 호 및 USP 제 4654375호에도 상기 종류의 화합물이 기재되었다. 상기 종류의 생리활성 카르복실산의 테트라졸 유도체가 문헌[J. Med. Chem., 22, 1340, (1979)] 등에 기재되어 있다.

트롬빈이 혈소판에 작용하면, 시클로옥시게나제가 활성화된다. 시클로옥시게나제 활성화로 혈소판, 혈관벽, 및 각종 세포중에서 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘 G₂및H₂를 거쳐서 트롬복산 A₂가 효소합성된다. 이 생성물은 강력한 생리적 또는 병원성 작용을 갖는다. 특히 강력한 혈소판 응집 작용 및 기관지 및 관상 동맥, 뇌동맥, 폐동맥등의 평활근 수축 작용이 협심증, 심근경색, 뇌경색 및 기관지천식 같은 순환기 및 호흡기 개통 질환의 발생 및 진행의 관련 요인으로 간주된다. 더욱이, 10^-10∼10^-11M 의 농도에서 조차 강력한 작용이 발생한다.

그러므로 항혈전제, 항혈관수축제, 항기관지수축제같은 트롬복산A₂길항근 또는 저해제의 개발에 주목하게 되었다. 그러나 저해제는 트롬복산A₂뿐만 아니라 각종의 중요한 역할하는 프로스타글란딘류에 영향을 주며 축적된 기질에 의해 조절불가능한 트롬복산유사의 악영향이 야기된다는 사신에서 몇가지 문제점이 있다.

그래서 수용체 길항근의 개발이 특히 요망되어 왔다. 그러나, 이런 종류의 길항근은 예를 들어 짧은 작용, 부분 아고니스트 작용의 발현, 각종 작용 및 목적 작용의 괴리가 충분치 못하다는 몇가지 문제점을 갖는다.

식( I )로 나타내는 테트라졸 유도체, 테트라졸 고리에서의 이의 호변 이성체, 및 약리학적으로 허용 가능한 이의 염이다.

식중 R 은 나프틸, 또는 페닐,저급알킬, 할로겐, 저급알록시, 히드록시 또는 아세톡시로 임의 치환된 페닐이고 ; X는 메틸렌, 디메틸메틸렌 또는 산소이고 ; n 은 0 또는 1 의 정수 및 p +q + r=2 인 조건하에서 p 및 r 은 각각 0 또는 1 의 정수 및 q는 1 또는 2 의 정수이다.

이 화합물은 TXA₂ 수용체 길항근, 예를 들어 항혈전제, 항혈관 수축제, 및 항기관지수축제로 사용할 수 있다.

본 발명자들은 식( I ) 의 치환된 알케닐테트라졸 유도체, 테트라졸 고리에서의 이의 호변이성체 및 약리학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조에 성공하고, 이 신규 화합물들이 화학적 및 생화학적으로 안정한 트롬복산A₂ 수용체길항근으로 강력한 활성을 갖음을 발견하였다.

식중 R 은 나프틸, 또는 페닐, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시, 히드록시 또는 아세톡시로 임의로 치환된 페닐이고; X 는메틸렌, 디메틸메틸렌 또는 산소이고 ; n 은 0 또는 1 의 정수이고 ; p + q + r= 2 인 조건하에서 p 및 r 은 각각이 0 또는 1 의 정수 및 q 는 1 또는 2의 정수이다.

본 발명은 상기 발견에 기초한 것이다.

테트라졸 고리에서의 호변 이성체는 하기식으로 나타낸1H-테트라졸-5-일 및 2H-테트라졸-5-일을 의미한다.

후술하는 방응 도식 및 실시예에서, 테트라졸 고리에서의 호변이성체는 1H-테트라졸- 5 -일 및 2H-테트라졸- 5 -일을 둘다 나타내기 위하여 하기의 단일식으로 기재한다.

본 명세서 전반에 사용된 다양한 용어를 하기에 정의한다.

저급알킬 용어는 직쇄 또는 측쇄 C₁∼C₇알킬, 예를 들어 메틸, 에틸,n - 프로필, 이소프로필, 디이소프로필메틸, 부틸, 이소부틸, 3차 - 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함한다.

저급 알콕시 용어는 직쇄 또는 측쇄C₁∼C₇알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 펜톡시, 프로폭시, 이소프로톡시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 - 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시 등을 포함한다.

할로겐 용어는 염소, 브롬, 요오드, 및 불소를 포함한다.

일반식( I )에서, 바람직하기는 R 은 2 - 나프틸, 비치환된 페닐, 한 개 이상의 치환기를 갖는, 예를 들어 가능한 모든 위치 즉 2-,3-,4-,5-및/또는 6- 에 저급알킬, 할로겐, 저급알록시, 히드록시, 아세톡시, 페닐로 치환된 페닐을 포함한다.

치환된 페닐의 대표적인 예로는 저급 알킬페닐(예를 들어, m-톨릴, p - 톨릴, 3 - 에틸페닐,4 - 에틸페닐,4 - 이소프로필페닐, 4 - 3차 - 에톡시페닐 등), 저급 알콕시페닐 ( 예를 들어,4 - 메톡시페닐, 4 - 에톡시페닐, 4 - 이소프로폭시페닐 등), 할로페닐( 예를들어, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐,2 - 브로모페닐, 3 - 브로모페닐, 4 - 브로모페닐, 4 - 요오도페닐 등),4 -히드록시페닐, 비페닐릴 등이 있다. 이중에서, p - 톨릴, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 브로모페닐, 4 - 히드록시페닐, 4 - 아세톡시페닐, 4 - 메톡시페닐, 비페닐릴 등이 바람직하다.

본 발명자들의 연구에 의하면, 비치환된 페닐, 4 - 위치에 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아세톡시, 또는 페닐로 치환된 페닐이 특히 바람직하다.

x 및 n, p, q 및 r 의 바람직한 조합으로는 : x 가 메틸렌인 경우, n 은 0 또는1, p 는0, q 는 2, 및 r 은 0이고 ; X 가 디메틸메틸렌인 경우, n은 1,p 는 0 또는 1, q 는 1, 및 r 는 2 및 r 은 0 또는 1 이고 ; X 가 산소인 경우, n은 1, p 는 0, q 는 2 및 r 은 0 이다.

화합물( I ) 의 몇몇 대표적 예를 하기에 나타내며, 이로써 본 발명을 국한하는 것은 아니다.

( 1R, 2S, 3S, 4S) - 2 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 3 - (4 - 톨릴술포닐아미노) 비시클로 [2.2.1] 헵탄,

(1R, 2S, 3S, 4S) -3 - (4 - 브로모페닐술포닐아미노) - 2 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로[2.2.1] 헵탄,

(1R, 2S, 3S, 4S) - 3 - (4 - 히드록실페닐술포닐아미노) - 2 -[(2z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로[2.2.1] 헵탄,

(1R, 2S, 3S, 4S) - 3 - (4 - 메톡시페닐술닐포아미노) - 2 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로[2.2.1] 헵탄,

(1R, 2S, 3S, 4S)- 3 - 페닐술포닐아미노 - 2 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄,

(1R, 2R, 3S, 4S)- 3 - (4 - 페닐술포닐아미노 - 2 - [(1z)- 5 -(5 - 테트라졸릴) 펜트 - 1 - 에닐] 비시클로[2.2.1] 헵탄,

(1R, 2R, 3S, 4S) - 3 - (4 - 브로모페닐술포닐아미노) - 2 -[(1z) - 5 -(5 - 테트라졸릴) 펜트 - 1 - 에닐] 비시클로[2.2.1] 헵탄,

(1R, 2R, 3R, 4S) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 2 -[(2z)- 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 -에닐) - 7 -옥사비시클로(2.2.1) 헵탄,

(1R, 2S, 3S, 4S) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 2 - [(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 7 - 옥사비시클로[2.2.1] 헵탄,

(1S, 2S, 3S, 5R) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 2 -[(2z ) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 6, 6 - 디메틸비시클로[3.3.1]헵탄,

(1S, 2R, 3R, 5S) - 2 - 페닐술포닐아미노 - 3 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] -6, 6 - 디메틸비시클로[3.3.1] 헵탄,

(1S, 2R, 3S, 5S)- 2 -[(4 - 비페닐릴) 술포닐아미노] - 3 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 6, 6 - 디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄,

(1S, 2R, 3S, 5S) - 2 -[(2 - 나프틸) 술포닐아미노] - 3 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 -에닐] -6, 6 - 디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄,

(1S, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(4 - 메톡시페닐) 술포닐아미노] -3 -[(2z) - 6 -(5- 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] -6, 6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄,

(1S, 2R, 3S, 5S) - 2 -[(4 - 클로로페닐) 술포닐아미노] -3 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] -6, 6 -디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄,

(1S, 2R, 3S, 5S) - 2 -[(3 - 클로로페닐) 술포닐아미노]- 3 -[(2z)- 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 6, 6 -디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄,

(1S, 2R, 3S, 5S) - 2 -[(2 - 클로로페닐) 술포닐아미노] -3 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 6, 6 - 디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄,

(1S, 2R, 3S, 5S) - 2 -(p -톨릴페닐술포닐아미노) - 3 -[(2z) - 6 -(5 - 테트라졸릴)헥스 - 2 에닐) -6, 6 -디메틸비시클로 [3.1.1.] 헵탄, 및

(1S, 2R, 3S, 5S) - 2 -[(4 - 브로모페닐) 술포닐아미노]- 3 -[(2z) - 6 -(5- 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 6, 6 - 디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄.

본 발명은 이의 모든 입체 이성체(예를 들어, 부분 입체 이성체 및 거울 이성체) 및 이의 혼합물을 포함한다.

화합물( I ) 의 약리학적으로 허용가능한 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 알칼리 토금속염, 예를들어 칼슘, 마그네슘, 유기 염기염, 예를 들어 트리에틸아민, 2 -아미노부탄, 3차- 부틸아민, 디이소프로필에틸아민, n - 부틸메틸아민,n - 부틸디메틸아민, 트리-n- 부틸아민, 디시클로헥실아민, N - 이소프로필시클로헥실아민, 풀푸릴아민, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디페닐아민, N, N -디메틸벤질아민, 2 - 클로로벤질아민, 4 -메톡시벤질아민, 1 - 나프틸벤질아민, 디페닐벤질아민, 트리페닐아민, 1 - 나프틸아민, 1 - 아미노안트라센, 데히드로아비에틸아민, N - 메틸모르폴린, 피리딘 및 아미노산염, 예를 들어 리신, 아르기닌, 히스리딘 등이 있다.

일반식( I ) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 모든 가능한 입체 이성체형태 (예를 들어, 거물 이성체, 에피머, 부분 입체 이성체 등)를 포함한다.

본 발명의 화합물은 일본극 공개특허공보 제63-139161호, 일본국 특허 출원 제63-105582 에 개시된 화합물 등을 출발 물질로 하여 제조될 수 있다.

광학 활성 물질을 출발 물질로 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 광학 활성 물질로 제조될 수 있으며, 라세미체가 출발물질로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 라세미체로 제조될 수 있다.

본 발명의 라세미체로부터 통상의 광학 분할 기법 또는 후술하는 실시예의 비대칭 합성에 의해 광학 활성 물질이 또한 제조 될 수 있다.

[반응도식(경로1)]

식중 R₁은 아미노 보호기이고 ; R, n, p, q, 및 r 은 각각 전술한 바와 동일하다.

반응 도식에서, R, X, n, p, q 및 r 의 각각의 정의는 전술한 바와 동일하다.

R₁은 아실(예를 들어, 트리플루오로아세틸), 저급 알콕시카르보닐(예를 들어, 3차- 부톡시카르보닐), 아릴옥시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐) 등의 통상적으로 사용되는 아미노보호기다.

[단계1]

이 단계에서, 일리드가 화합물III 과 축합하여 화합물II가 수득된다.

이 단계는 비티히 반응의 통상의 방법에 따라서 수행될 수 있다.

이 단계에서 사용된 일리드는 트리페닐 [4 - (5 - 테트라졸릴) 부틸] 포스포니움 브로마이드[J. Med. Chem., 22, 1340 (1979)]를 염기 (예를 들어, 수산화나트륨,n - 부틸리튬, 칼륨 3 차 - 부톡시드, 나트륨 딤실, 칼륨 딤실) 로 처리하여 제조될 수 있다.

반응은 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라이드로푸란), n - 핵산, 디메틸술폭시드 같은 용매중에서 가열하에 또는 실온에서 몇시간동안 수행한다.

[단계2]

이 단계에서 화합물 II 의 아미노 보호기(예를 들어, 트리플루오로아세틸, 3차 - 부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐) 가 제거되고 화합물 II` 이 수득된다.

이 단계는 아미노 보호기를 제거하는 통상의 방법, 예를 들어 산(예를 들어 황산), 또는 염기(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨) 로의 가수분해, 트리플루오로아세트산 및 아니졸로의 처리등에 의해 수행될 수 있다. 수득된 화합물 II`의 암모늄염이 다음 단계에 사용될 수 있지만 필요한 경우 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등과같은 염기로 처리하여 유리아민으로 변환시킬 수도 있다.

[단계3]

이 단계에서 화합물 II` 은 상응하는 술폰아미드 유도체 I로 변환된다.

반응은 2- 나프틸술포닐클로라이드 4- 비페닐릴술포닐 클로라이드, 페닐술포닐 클로라이드, 알록시페닐술포닐 클로라이드(4- 메록시페닐술포닐 클로라이드, 4- 에톡시페닐술포닐 클로라이드), 알킬페닐술포닐 클로라이드 (p- 톨루엔술포닐 클로라이드, 4- 에틸페닐술포닐 클로라이드), 할로페닐술포닐 클로라이드 (2- 클로로페닐술포닐 클로라이드, 3- 클로로페닐술포닐 클로라이드, 4- 클로로페닐술포닐 클로라이드, 4- 브로모페닐술포닐 클로라이드, 4- 플루오로페닐술포닐 클로라이드), 4- 아세톡시페닐술포닐 클로라이드 같은 아릴술포닐 할로겐화물을 사용하여 염소화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포롬, 디클로로메탄), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠) 등과 같은 용매중에서 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민) 존재하에 실온에서 수십분 동안 수행될 수 있다. 필요한 경우, 4- 아미노피리딘을 촉매로 첨가할 수도 있다. 이반응으로 본 발명의 화합물이 제조된다.

이 반응에 의해 제조된 테트라졸 유도체는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염, 디시클로헥실아민과 같은 유기 염기로 통상의 방법으로 처리하여 이의 바람직한 염으로 변환될 수 있다. 생성물이 반응 용매에 충분히 불용성인 경우 필요에 따라 분량의 용매를 제거한 후 동결 건조 또는 여과에 의해 염을 분리할 수 있다.

화합물 II 는 또한 후술하는 바로 제조될 수 있다.

[경로2]

↓

식중 R₁은 아미노 보호기이고 ; n, p, q, x 및 r 각각은 전술한 바와 동일하다.

1. 알코올 VIII 의 알데히드 III 으로의 산화반응은 후술하는 산화제를 사용하여 수행한다 : ( 1 ) 크롬산 유래된 산화제, 예를 들어 콜린시약, 피리디니움 클로로크로메이트 또는 피리디니움 디크로메이트 ; ( 2 ) 옥살린클로라이드, 술푸릴 클로라이드 등과 조합된 디메틸술폭시드 ; 또는 ( 3 ) 트리에틸아민, 4- 디에틸아미노피리딘 같은 염기와 조합된 피리디움 술퍼트리옥시드.

반응은 예를 들어 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 염소화탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 예를 들면에틸에테르, 캐톤 예를 들면 아세톤 같은 사용된 제제의 특성에 따라 선택되는 용매중에서 냉각 또는 가온하에 수십분 내지 수시간내에 이루어진다.

2. 비티히반응에 의한 알데히드 III 의 화합물 VII 로의변환 반응은 비티히제제로 (4- 시아노부틸) 트리페닐포스포니움 브로마이드를 사용하여 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수행된다.

3. 니트릴 VII 의 테트라졸 II 로의 변환이 단계는 문헌상의 방법 [Nohara et al., J. Med. Chem., 22, 290, (1979), W.G. Finnegan et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 3980, (1958), 또는 E.P. Vacek et al., Synthesis, 1133, (1987)]에 따라서 수행될 수 있다. 반응은 암모늄 아지드, 나트륨 아지드, 리튬 아지드, 알루마늄 아지드, 트리메틸실릴아지드 등과 같은 아지드염을 사용하여, 1-메틸-2-피롤리디는, 디메틸포롬아미드, 또는 디메틸술폭시드, 에테르(예를 들어, 에틸에테르, 테트라이드로푸란) 등과 같은 용매중에서, 트리에틸암모늄 클로라이드, 염화암모늄, 테트라메틸암모늄 클로라이드 등과 같은 촉매로 몇시간동안 가열하에 수행될 수 있다.

이 반응에서 제조된 테트라졸 유도체는 단계2 에서와 동일한 방법으로 처리하여 테트라졸 유도체의 염으로 변환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 화합물의 테트라졸기 대신에 카르복실기를 갖는 출발물질을 사용하는 대체방법으로 제조될 수도 있다.

(경로3)

Sub-COOH(또는 이의 나트륨염)VI

↓=

Sub-CO-Ha1 VI`

↓

Sub-CONH₂ V

↓

Sub-CN IV

↓

( I )

식중 Sub 은

식중 R, X, n, p, q 및 r 은 각각이 전술한 바와 동일한 의미를 갖으며 ; Hal 은 할로겐이다.

1. 카르복실산 VI 의 아미드 V 로의 변환

이 단계는 카르복실산VI 의 산 할라이드를 수성 암모니아로 처리함으로써 수행될 수 있다.

산 할라이드는 염화 티오닐, 포스겐, 삼염화인, 오염화인과 같은 할로겐화제를 사용하여 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)같은 비양성자성 용매중에서 수시간동안 가열함으로써 제조될 수 있다.

산 할라이드의 암모니아로의 처리는 에테르(예를 들어, 디옥산, 아세테이트), 수용성용매(예를들어, 아세톤) 중에서 실온에서 수행된다.

2. 상기 제조된 화합물 V 의 카르바모일이 시아노로 탈수 변환되어 니트릴IV 의 수득.

탈수제로 황산, 오산화인, 염화인, 폴리인산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 예시할 수 있다.

반응은 에테르(예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산), 염소화탄화수소(예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름)같은 용매중에서 빙냉하 또는 실온에서 무수 조건하에서 수시간동안 수행될 수 있다. 필요한 경우, 피리딘을 첨가할 수도 있다.

3. 화합물 IV 의 시아노가 테트라졸릴로 반환되어본 발명의 화합물I 의 수득.

이 단계는 경로2의 단계3에서와 동일한 과정으로 수행될 수 있다.

화합물IV 은 경로2의 단계2에서 제조된 화합물VII 로부터 또한 제조될 수 있는데, 즉 경로1의 단계2의 방법에 따라서 화합물VII 의 아미노 보호기를 제거한 후, 수득된 생성물을 경로1의 단계3의 방법으로 처리하면 소망하는 페닐술포닐아미노를 갖는 화합물IV 가 수득된다.

본 발명의 목적 화합물은 혈소판 응집, 혈관수축, 기관지수축에 관련된 트롬복산A₂를 강력히 저해한다. 그러므로 화합물의 임상응용이 기대되는데 즉 화합물이동맥경화, 심근 경색, 급성심근허혈협심증, 뇌경색, 순환게쇼크, 돌연사 등과같은 증상의 치료 또는 개선에 사용될 수 있다.

본 발명의 목적화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

경구투여의 경우, 본 발명의 목적 화합물은 통상의 제제, 예를 들면 정제, 분제, 캡슐, 또는 과립제와 같은 고형제제, 또는 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭서제 같은 액상제제로 사용될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 목적 화합물은 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로 사용될 수 있다. 이의 제조시, 통상적으로 사용되는 모든, 부형제, 결합제, 윤활제, 수성용제, 유성용제, 유화제, 현탁화제 등이 사용될 수 있으며 방부제, 안정화제 등과 같은 다른 첨가제를 함유할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 성인에게 유효량으로 1일 약 0.001∼5㎎/㎏, 특히 약 0.005∼1㎎/㎏의 투여 범위내에서 비경구 투여되며, 1일 약 0.01∼50㎎/㎏, 특히 약 0.05∼10㎎/㎏으로 1화 또는 2∼5회 분할하여 경구투여할 수 있다 ; 투여량은 투여방법, 환자의 연령, 체중 및 상태, 질병의 종류에 따라 결정된다.

후술하는 실시예는 본 발명의 구현예를 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

후술하는 실시예에서, 각 화합물은 1종의 거울 이성체로 나타낸다. 라세미체의 상대배위 및 광학 활성 물질의 절대배위는 화합물명의 R, S표시로 나타낸다.

[실시예1]

(1) (1R,2S, 3S, 4S) - 3 - 벤질옥시카르보닐아미노- 2 - 포르밀메틸비시클로[2.2.1] 헵탄 3a

(2) (1R, 2S, 3S, 4S) - 3 - 벤질옥시카르보닐아미노- 2 -[6 -(5- 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시콜로[2.2.1] 헵탄 2a

(3) (1r*,2S*,3S*,4S*) - 3 - 아미노 -2 - [6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄, 트리플루오로아세트산 염2a'

(4) (1r*,2S*,3S*,4S*) - 2 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 에닐] - 3 - (4 - 톨릴술포닐아미노) 비시클로 [2.2.1] 헵탄 Iab-a

(5) (1r*,2S*,3S*,4S*) - 2 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 에닐] - 3 - (4 - 톨릴술포닐아미노) 비시클로 [2.2.1] 헵탄의 나트륨 염 Iab-b

(i) 200ml 의 건조 디메틸술폭시드에 6g (5.4x27.84mM)의 수소화나트륨 (60% 광물률 현탁액)을 가하고, 혼합물을 75℃ 에서 질소 대기하에 1.5 시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 문헌 [Thomas K. Schaaf et al., J. Med. Chem., 22, 1340, (1979)] 에 따라서 제조된 39g (3 x 27.84 mM)의 트리페닐 [4 - (5 - 테트라졸릴) 부틸] 포스포니움 브로마이드를 가한다.

10분간 교반된 혼합물에 40ml의 건조 디메틸술폭시드중의 8.0g (27.84mM)의 알데히드 3a 용액을 가하고, 수득된 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 가하고, 2N 염산으로 pH 로 조정한다. 유기층을 물로 세척하고 감압 농축하면 유상의 잔류물이 수득되고, 이를 톨루엔에 용해시키고 찬 1N 수산화나트륨으로 추출한다. 수층을 2N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 분리후, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하고, n - 헥산 - 에틸아세테이트 - 디클로로메탄 (4 : 4 : 1) 혼합물로 용리한 분획을 수거하면 고무질의 목적 화합물 2a 1.0g을 63.6% 수율로 수득한다.

원소 분석 C₂₂H₂₉N₅O₂·0.5CH₃COOC₂H₅

계산치(%) : C:65.57, H:7.57, N:15.95,

실측치(%) : C:65.18, H:7.16, N:15.82.

IRν max(CHCl₃)㎝^-1: 3445, 3145, 1697.

NMR δ ppm (CDC1₃) : 0.90∼2.08 (m,14H), 2.35∼2.48(m,1H), 2.80∼3.03(m,2H), 3.23∼3.42(m,1H), 5.13(s,2H), 5.18∼5.40(m,3H), 7.35(s,5H).

(ii) 2.7g의 테트라졸 2a, 45ml 의 트리플루오로아세트산, 및 10ml 의 아니졸의 혼합물을 45℃에서 7 시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 수득된 잔류물을 n -헥산으로 헹구면 3.37g의 유성 잔류물 2a' (이론량 2.56g, 순도 76%)이 수득된다.

(iii) 3ml 의 디클로로메탄 및 2ml의 디메틸포름아미드중의 680mg (이론량 516mg, 1.38mM)의 상기 조 생성물 2a' 용액에 0.96ml (5x 1.38mM)의 트리에틸아민, 다음에 526mg (2x 1.38mM)의 p - 톨루엔술포닐클로라이드를 질소 대기하에서 빙냉하에 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 20분 동안 교반하고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 2N 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하면 유성 잔류물이 수득된다. 5ml 의 메탄올 중의 수득된 오일 용액에 2.76ml (2 x 1.38mM)의 1N 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 2N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 분리후, 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 그로마토그래피하여 에틸 아세테이드 - 메탄올 (50 : 1)로 용리된 분획을 수거하면 423mg 의 기포체의 목적 화합물 Iab-a을 73.8% 수율로 수득한다.

원소 분석 C₂₁H₂₉N₅O₂·0.3CH₃COOC₂H₅

계산치(%) : C:60.32, H:7.16, N:15.85, S 7.26

실측치(%) : C:60.60, H:7.19, N:15.91, S 6.98.

IRν max(CHCl₃)㎝^-1: 3385, 3260, 1601, 1552, 1155, 1094.

NMR δ ppm (CDC1₃) : 0.90∼2.17 (m,15H), 2.40∼2.48(s,3H), 2.90∼3.20(m,3H), 5.06∼5.43(m,2H), 5.83(d,J=6Hz,1H), 7.24∼7.35(m,2H), 7.73∼7.85(m,2H), 13.10(br,1H).

(iv) 2ml의 메탄올 중의 169mg(0.4mM)의 테트라졸릴 화합물 Iab-a 용액에 2.23ml (0.182M 메탄올 용액; 0.4mM)의 나트륨 메톡시드를 가하고, 혼합물을 감압 농축한다. 3ml의 물중의 생성된 잔류물 용액을 동결건조하면 157mg의 무색 분말의 화합물 ㅠ이 98.7% 수율로 수득된다.

NMR δ ppm (d-메탄올) : 103∼2.23 (m,15H), 2.38(s,3H), 2.70∼2.97(m,3H), 5.10∼5.28(m,2H), 7.27∼7.37(m,2H), 7.67∼7.80(m,2H).

[실시예 2∼6]

(1) (1R*,2S*,3S*,4S*) - 3 - (4 - 브로로페닐술포닐아미노) -2 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 Iac-a

(2) (1R*,2S*,3S*,4S*) - 3 - (4 - 히드록시페닐술포닐아미노) 2 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 Iad-a

(3) (1R*,2S*,3S*,4S*) - 3 - (4 - 메톡시페닐술포닐아미노) - 2 -[(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 Iae-a

(4) (1R*,2S*,3S*,4S*) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 2 -[(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 Iaa-a

(5) (1R, 2S, 3S, 4S) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 2 -[(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 (+)-Iaa-a

(i) 표1에 기재된 화합물을 p -톨루엔술포닐 클로라이드 대신에 4-브로모페닐술포닐클로라이드, 4-아세톡시페닐술포닐 클로라이드, 4-메톡시페닐술포닐클로라이드, 또는 페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예1-(iii)에서와 동일한 과정으로 제조한다.

(ii) 표2에 기재된 화합물은 표1에 기재된 화합물을 실시예 1-(iv)에서와 동일한 방법으로 처리함으로써 제조된다.

중간체 1의 제조

(1) (1S,2R,3S,4R) - 비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 - 2,3 - 디카르복실산 -2- (벤질 d - 만델레이트) 에스테르 2의 제조

질소 대기중에서, 50ml의 아세테이트(THF) 중의 5.33g (22.0 밀리몰)의 벤질 d - 만델레이트 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 헥산중의 1.6 Mn - 부틸리튬 용액 13.13ml (21.0 밀리몰)을 적가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다.

반응 혼합물에 20ml의 THF중의 3.32g(20.0 밀리몰)의 비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 - 2 - 엔도, 3 - 엔도 - 디카르복실산 용액을 가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 - 에틸 아세테이트)로 정제하면 9.33g의 조 생성물 2이 수득된다.

IR(film) ν max : 3600∼2400, 1748, 1710, 1498, 1456, 1342, 1257, 1208, 1165, 1084, 1072, 912, 732, 696 ㎝^-1.

(2) (1R, 2R, 3S, 4S) - 비시클로 [2.2.1] 헵탄 - 2,3 - 디카르복실산 2 - (D - 만델산) 에스테르 3a의 제조

30ml 메탄올 중의 4.06g (10.0 밀리몰)의 조생성물 2용액에 0.4g의 10% 팔라듐-탄소를 가하고 혼합물을 수소 대기중에서 상압하에 실온에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5% 탄산 수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고 수층을 분리한다. 유기층을 물로 추출한다. 수층을 수거하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 2N 염산으로 산성화후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축시키면 산무수물로부터 3.14g의 조생성물 3a이 99% 수율로 수득된다.

화합물 3a : 화합물 3b = 86 : 14 (HPLC로 측정)

목적 화합물 3a을 에틸 아세테이트로 재결정하여 단리한다. (2.05g, 수율 64%).

융점 164∼166℃.

[α]_D= -117.1 ± 0.8°(MeOH, c=1.934, 25℃)

(3) (IR, 2S, 3S, 4S) - 2 - 카르보메톡시 - 3 - 카르복시비시클로 [2.2.1] 헵탄 4의 제조

질소 대기중에서, 5.51g (17.3 밀리몰)의 화합물 3a, 40ml의 THF, 50ml의 메탄올, 및 22.0ml (44.0 밀리몰)의 나트륨 메틸레이트 (메탄올 중의 2M 용액)의 혼합물을 4시간 동안 환류한다. 반응 혼합물에 2N 염산을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 농축한다. 유기층을 농축시키면 3.22g의 목적 화합물 4을 94% 수율로 수득한다.

융점 59∼60℃.

[α]_D= +38.4 ± 0.4°(MeOH, c=2.002, 25℃)

(4) (IR, 2S, 3S, 4S) - 메틸 - 3 - 벤질옥시카르복실아미노 비시클로 [2.2.1] 헵탄 - 2 - 카르복실레이트 5의 제조

질소 대기중에서, 24ml의 아세톤중의 2.80g (14.1 밀리몰)의 화합물 4의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2.54; (18.3 밀리몰)의 트리에틸아민 및 1.75ml 18.3 밀리몰)의 에틸 클로로카르보네이트를 이에 가한다. 다음, 무색 고체가 즉시 침전된다. 혼합물을 15분동안 교반하고, 8ml의 물중의 2.75g (42.3 밀리몰)의 나트륨 아지드 용액을 가한다. 혼합물을 빙냉하에 교반하고 2N 염산으로 산성화한다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 다음에 염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축한다. 벤젠을 잔류물에 가하고 에틸 아세테이트를 완전히 제거하기 위하여 재농축한다.

수득된 오일을 20ml의 벤젠에 용해시키고 혼합물을 80℃로 가열하여 열전위를 수행한다. 질소의 발생이 그쳤을때, 2.54ml (18.3 밀리몰)의 트리에틸 아민 및 1.75ml (16.9 밀리몰)의 벤질 알코올을 가하고 수득된 혼합물을 1.5 시간동안 환류한다. 반응이 종결된후, 2N 염산을 반응 혼합물에 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 재결정하면 3.03g의 화합물 5이 71% 수율로 수득된다.

융점 61∼62℃.

[α]_D= +40.1 ± 0.4°(CHC1₃, c=2.006, 25℃)

(5) (IR, 2S, 3S, 4S) - 3 - 벤질옥시카르복실아미노 비시클로 [2.2.1] 헵탄 - 2 - 카르복실산 6의 제조

200ml의 메탄올 중의 15.25g (50.3 밀리몰)의 출발물질 5의 용액에 100ml (2×50.3 밀리몰)의 1N 수산화칼륨을 질소 대기중에서 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓은 다음 2N 염산으로 에틸 아세테이트 존재하에 산성화한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔류물을 n - 헥산 - 에틸 아세테이트로 재결정하면 14.10g의 목적 화합물 6이 96.9% 수율로 수득된다.

융점 104.5∼106.5℃.

원소 분석 C₁₆H₁₉NO₄=289.33

계산치(%) : C, 66.42; H, 6.62; N, 4.84;

실측치(%) : C, 66.48; H, 6.61; N, 4.80.

[α]_D= -20.8 ± 0.6°(c=1.010, CHC1₃, 23℃).

IR(CHC1₃)ν max : 3440, 2960, 2880, 2720, 1745, 1705, 1670, 1515 ㎝^-1.

NMR(CDC1₃)δ ppm : 1.17∼1.82(m,6H), 2.15(br.s,1H), 2.43 (br.s,1H), 2.75∼2.85(m,1H), 3.83∼3.93(m,1H), 5.13(ABq, Apart, J=11.8, 1H), 5.18(ABq, Bpart, J=12.0Hz, 1H), 5.29(br.s, 1H), 7.38(br.s,5H).

(6) (1R, 2S, 3S, 4S) - 3 벤질옥시카르보닐아미노비시클로 [2.2.1] 헵탄 - 2 -카르브알데히드 7의 제조.

100ml의 건조 벤젠중의 6.0G (20.74 밀리몰)의 카르복실산 6의 용액에 7.48ml (5×20.74 밀리몰)의 염화 티오닐 및 다음 300㎕의 피리딘을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 다음 혼합물을 감압 농축하고 30ml의 건조 벤젠을 이에 가하고, 반응 혼합물을 재차 감압 농축하면 중간체, 산할라이드가 정량적으로 수득된다.

IR(film) ν max : 3285, 1782, 1692, 1515, 1261㎝^-1.

질소 대기중에서, 628mg (0.8×20.74 밀리몰)의 수소화 붕소 나트륨을 36ml의 건조 디메틸포름아미드에 가한 다음 54ml의 건조 아세테이트을 이에 가하여 균질 용액을 제조하고 -70℃로 냉각하면 고체가 수득된다. 2 분후, 혼합물을 0℃로 승온시킨다음 2 분후 수득된 페이스트를 -70℃로 냉각한다. 혼합물에 12ml의 건조 아세테이트중의 20.74 밀리몰의 상기 제조된 산 할라이드 용액을 1 분에 걸쳐서 가한다.

수득된 혼합물을 2분 동안 격렬히 교반하고, 40ml의 에틸 비닐 에테르를 가한다. 혼합물을 20ml의 2N 염산 및 80ml의 n -프로피온산의 빙냉 혼합물에 격렬히 교반하면서 붓는다. 그외에 200ml의 염화나트륨 포화 수용액 및 100ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 수득된 혼합물을 2분동안 교반한다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액, 1N 수산화 나트륨, 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하면 화합물 6로부터 4.23g의 유상의 목적 알데히드 7를 74.6% 수율로 수득한다.

NMR(CDC1₃)δ ppm : 1.10∼1.80(m,6H), 1.88∼2.05(m,1H), 2.40∼2.60(m,2H), 4.15∼4.26(m,1H), 4.80∼5.16(m,1H), 5.10(s,2H), 7.36(s,5H), 9.78(s,1H).

(7) (1R, 2R, 3S, 4S) - (5z) - 메틸 - 6 - (3 - 벤질옥시카르보닐아미노 비시클로 [2.2.1] 헵트 - 2 -일) - 5- 헥소노이이트 8a의 제조.

질소 대기하에서 90ml의 아세테이트중의 9.5g (3×7.13 밀리몰)인 4 -카르복시부틸트리페닐포스포니움 브로마이드의 교반중의 현탁액에, 4.3g (5.4×7.13 밀리몰)의 칼륨 3차 - 부톡시드를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물에 10ml의 건조 테트라이드로푸란중의 1.95g (7.13 밀리몰)의 알데히드 7의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 분리후, 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하면 유성 잔류물이 수득되는데 이를 에틸 에테르 중의 디아조메탄으로 메틸화 한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. n -헥산 -에틸 아세테이트 (4 :1)로 용리된 분획을 수거하면 946mg의 유상의 목적 화합물 8a이 35.7% 수율로 수득된다.

IR(CHC1₃)ν max : 3460, 1726, 1510, 1015㎝^-1.

NMR(CDC1₃)δ ppm : 1.16∼1.75(m,8H), 1.79∼1.95(m,2H), 2.03(q,J=7Hz,2H), 2.28(t,J=7Hz,2H), 2.47(br.s,1H), 3.64(br.s,4H), 4.97∼5.18(m,1H), 5.05(ABqApartJ=12Hz,1H), 5.11(ABqBpartJ=12Hz,1H), 5.23∼5.45(m,2H), 7.35(s,5H).

(8) (1R, 2R, 3S, 4S) - 3-벤질옥시카르보닐아미노 - 2 - [(1Z) - 5- (5 - 테트라졸릴) - 1 - 펜테닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 2b의 제조.

질소 대기중에서, 110ml의 건조 테트라이드로푸란중의 11.7g (3×8.3 밀리몰)의 트리페닐 [4 - (5 - 테트라졸릴) 부틸] 포스포니움 브로마이드 현탁액에 5.0g (5.4×8.3 밀리몰)의 칼륨 3차 -부톡시드를 가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. 빙냉하에 15ml의 건조 테트라이드로푸란중의 2.28g(8.3 밀리몰)의 출발 물질 7의 용액을 이에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하면 유성 잔류물이 수득되는데 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 톨루엔 - 에틸 아세테이트 (2 : 1)혼합물로 용리된 분획을 수거하여 1.50g의 결정형 잔류물을 수득하고, 에틸 에테르로 재결정하면 1.01g의 목적 화합물 2b을 31.9% 수율로 수득한다.

융점 150∼153℃.

원소 분석 C₂₁H₂₇N₅O₂

계산치(%) : C, 66.11; H, 7.13; N, 18.36;

실측치(%) : C, 65.94; H, 7.41; N, 18.14.

[α]_D= -31.3 ± 0.7°(c=0.992, MeOH, 24℃).

IR(CHC1₃)ν max : 3245, 3110, 1672, 1562, 1455, 1301, 1284㎝^-1.

NMR(CD₃OD)δ ppm : 1.10∼1.90(m,9H), 1.95∼2.20(m,3H), 2.87(t,J=7.9Hz,2H), 3.46∼3.57(m,1H), 501(s,2H), 5.25∼5.48(m,2H), 7.20∼7.44(m,5H), 7.53∼7.74(m,1H).

[실시예7]

(1R, 2R, 3S, 4S) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 2 - [(1Z) - 5- (5 - 테트라졸릴) - 1 - 펜테닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 Ifa-a 및 이의 나트륨 염 Ifa-b의 제조.

(i) 5ml 아니졸 및 20ml의 트리플루오로아세트산중의 1.03g의 테트라졸 2b 혼합물을 45℃에 7시간동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 빙냉하에 n -헥산으로 헹구면 이론상 순도 68.8%의 화합물 2b'을 함유하는 1.416g의 고무 물질이 수득된다.

4ml의 디클로로메탄 및 1ml의 디메틸포름아미드 혼합물중의 452mg (1.25 밀리몰)의 테트라졸 2b' 용액에 1.0ml (6×1.25 밀리몰)의 트리에틸아민 및 뒤이어 0.4ml (2.5×1.25 밀리몰)의 페닐술포닐클로라이드를 질소 대기중에서 빙냉하에 가하고 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 감압 농축한다. 5ml의 메탄올중의 유성 잔류물 용액에 2.5ml의 1N 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 1시간동안 실온에 방치한다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 수층을 에틸 아세테이트 존재하에 2N 염산으로 산성화한다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황상 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 톨루엔 - 에틸 아세테이트 (1 : 1)∼에틸 아세테이트 - 메탄올 (10 : 1)로 용리된 분획을 수거하여 129mg의 고무상의 목적 화합물 Ifa-a을 26.6% 수율로 수득한다.

IR(CHC1₃)ν max : ３２１０ｂｒ，1６７０ｂｒ，１５５０，１１５５，１０９５㎝^-1.

NMR(CDC1₃)δ ppm : 1.10∼2.25(m,13H), 2.94∼3.16(m,2H), 3.23∼3.35(m,1H), 5.15∼5.38(m,2H), 5.69(d,J=7.5), 7.43∼7.66(m,3H), 7.80∼7.94(m,2H).

(ii) 2ml의 메탄올 중의 114mg의 출발 물질 Ifa-a 용액에 1.58ml의 0.177 N 나트퓸 메톡시드를 빙냉하에 가하고 2분후, 혼합물로 농축한다. 잔류물을 2ml의 물에 용해시키고 동결 건조하면 115mg의 분말상의 목적 화합물 Ifa-b이 97.5% 수율로 수득된다.

[α]_D= -51.7 ± 1.3°(c=0.692, MeOH, 23℃).

IR(KBr)ν max : 3410br, 1640, 1603, 1448, 1320, 1310, 1160, 1094 ㎝^-1.

NMR(CD₃OD)δ ppm : 1.13∼2.21(m,13H), 2.73(t,J=7Hz,2H), 3.10∼3.18(m,1H), 4.98∼5.19(m,2H), 7.38∼7.60(m,3H), 7.75∼7.88(m,2H).

[실시예8]

(1R, 2R, 3S, 4S) - 3 - (4 - 브로모페닐술포닐아미노 - 2 - [(1Z) - 5- (5 - 테트라졸릴) 펜트 - 1 - 에닐] 비시클로 [2.2.1] 헵탄 Ifc-a 및 이의 나트륨 염 Ifc-b의 제조.

4ml의 디클로로메탄 및 1mg의 디메틸포름아미드 혼합물중의 749염화나트륨포화수용액 (1.43 밀리몰)의 출발물질 2b'의 용액에 1.19ml (6×1.43 밀리몰)의 트리에틸아민 및 0.91g (2.5×1.43 밀리몰)의 4 -브로모벤젠술포닐 클로라이드를 질소 대기중에서 빙냉하에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 분리된 유기층을 염화나트륨포화수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 수득된 유성 잔류물을 6ml의 메탄올에 용해시킨다. 수득된 용액에 1N 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 방치한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 에테르로 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트 존재하에 2N 염산으로 산성화한다. 분리후, 유기층을 염화나트륨포화수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 톨루엔-에틸 아세테이트 (1:1)∼에틸 아세테이트 - 메탄올 (10:1)로 용리된 분획을 수거하여 330mg의 고무 잔류물상의 목적 화합물 Ifc-b을 49.5% 수율로 수득한다.

원소 분석 C₁₉H₂₄N₅BrO₂S·0.32 C₆H₆

계산치(%) : C, 51.13; H, 5.32; N, 14.25; s, 6.52;

실측치(%) : C, 50.73; H, 5.41; N, 13.92; s, 6.03.

[α]_D= -66.6 ± 1.1°(MeOH, c=1.016).

IR(KBr)ν max : 3260(br), 2950, 2880, 1635, 1575, 1555, 1470, 1390, 1322, 1150, 1090, 1068, 1010 ㎝^-1.

NMR(CDCl₃)δ ppm : 1.10∼2.23(m,13H), 3.07(t, J=7.0Hz, 2H), 3.28(br,s,1H), 5.10∼5.40(m,3H), 6.12(br,s,1H), 7.55∼7.80(m,4H).

(ii) 화합물 Ifc-a을 실시예7에서와 동일한 과정으로 처리하면 이의 나트륨염 Ifc-b이 수득된다.

원소분석 C₁₉H₂₃N₅BrO₂SNa·1.5 H₂O

계산치(%) : C, 44.28; H, 5.08; N, 13.59; s, 6.22;

실측치(%) : C, 44.73; H, 5.08; N, 13.12; s, 6.64.

[α]_D= -62.8 ± 1.0°(MeOH, c=1.014).

IR(KBr)ν max : 3400(br), 2950, 2870, 1640, (br), 1575, 1473, 1390, 1325, 1165, 1092, 1068, 1010 ㎝^-1.

NMR(CD₃OD)δ ppm : 1.10∼2.04(m,12H), 2.15(br,s,1H), 2.73(t,J=7.3Hz,2H), 3.30∼3.16(m,1H), 4.93∼5.20(m,2H), 7.50∼7.76(m,4H).

[실시예 9∼12의 일반과정]

[실시예9]

(1R*,2R*,3S*,4S*) - 3 -페닐술포닐아미노 - 2- [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 7 - 옥사비시클로 [2.2.1] 헵탄 Iba-a 및 이의 나트륨염 Iba-b의 제조.

[실시예10]

(1R*, 2S*, 3S*, 4S*) - 3 -페닐술포닐아미노 - 2- [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 7 - 옥사비시클로 [2.2.1] 헵탄 Ica-a 및 이의 나트륨염 Ica-b의 제조.

[실시예11]

(1S, 2S, 3S, 5R) - 3 -페닐술포닐아미노 - 2- [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Ida-a 및 이의 나트륨염 Ida-b의 제조.

[실시예12]

(1S, 2R, 3S, 5s) - 3 -페닐술포닐아미노 - 2- 페닐술포닐아미노 - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2 - 에닐] - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Iea-a 및 이의 나트륨염 Iea-b의 제조.

후술의 카르복실산 또는 이의 나트륨 염인 발출 물질을 표3의 조건하에서 반응시킨다. 결과를 표4∼7에 기재한다.

[실시예9-1]

나트륨 5(Z) - 7 - [(1R*, 2R*, 3R*, 4R*) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 7 - 옥사비시클로 [2.2.1] 헵트 - 2 - 일] - 5 헵테노에이트 6b

[실시예10-1]

5(Z) - 7 - [(1R*, 2S*, 3S*, 4S*) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 7 - 옥사비시클로 [2.2.1] 헵트 - 2 - 일] - 5 - 헵테논산 6c

[실시예11-1]

5(Z) - 7 - [(1S, 2S, 3S, 5R) - 3 - 페닐술포닐아미노 - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵트 - 2 - 일] - 5 - 헵테논산 6d

[실시예12-1]

나트륨 5(Z) - 7 - [(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - 페닐술포닐아미노 - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵트 - 3 - 일] - 5 - 헵테노에이트 6e

[B] ml의 벤젠중의 [A] g의 카르복실산 (또는 이의 나트륨염) 6b-e 용액에 [C] ml의 염화티오닐을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 감압 증발시킨다. [D] ml의 아세테이트중의 수득된 잔류물의 용액을 [E] ml의 28% 암모니아수에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 증발시킨다. 수득된 잔류물을 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피([F] g의 실리카겔, 230∼400메시, 헥산 - 에틸 아세테이트 - 메탄올 [G:H:I→J:K:L])로 정제하면 목적 화합물 5b-e가 수득된다.

[N ]ml의 건조 디옥산중의 [M] g의 (i)에서 제조된 아미드 5b-e 용액에 [O] mg의 피리딘을 가하고, 3ml의 디옥산 중의 [P] mg의 트리플루오로아세트산 무수물 용액을 질소 대기중에서 빙냉하에 교반하면서 1시간 이상에 걸쳐서 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반하고, 반응 혼합물을 얼음-에테르 혼합물에 붓는다. 에테르 층을 분리하여 묽은 염산, 5% 탄산수소나트륨, 물로 차례로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축한다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피([Q] g의 실리카겔, 230∼400메시, 헥산-에틸 아세테이트 [R:S→T:U])로 정제하면 니트릴 4b-ea이 수득된다.

[W] ml의 N - 메틸 - 2 - 피롤리돈중의 [V] mg의 니트릴 4b-ea 용액에 [X] mg의 나트륨 아지드 및 [Y] mg의 트리에틸아민 염산을 가하고 혼합물을 질소 대기중에서 150℃ 유욕중에서 15시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 50ml의 물을 가한다. 혼합물을 10% 염산으로 pH 1로 산성화하고 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 10% 염산으로 산성화하고 에테르로 재추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 증발시킨다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피([Z] g의 실리카겔, 230∼400메시, 헥산-에틸 아세테이트 [f:g→h:i])로 정제하면 테트라졸 유도체 Ib-ea-a가 수득된다.

[K] ml의 메탄올 중의 [j] mg의 테트라졸 유도체 Ib-

ea-a 용액에 [ℓ]m의 0.182M나트륨 메톡시드를 가하고, 혼합물을 감압 증발시킨다. [m] ml의 물 중의 잔류물 용액을 활성탄으로 처리하고 동결건조하면 나트륨 염 Iea-b가 수득된다.

[중간체2의 제조]

(1) (+) - 2 - [(1S, 2R, 3S, 5S) - 2- 3차 - 부톡시카르보닐아미노 - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵트 - 3 - 일] - 에탄올 8a

(2) [(1S, 2R, 3S, 5S) - 2- 3차 - 부톡시카르보닐아미노 - 3 - 포르밀메틸 - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 3c

(3) [(1S, 2R, 3S, 5S) - 2- 3차 - 부톡시카르보닐아미노 - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵트 - 3 - 일] - 에탄올 8a

(4) [(1R, 2R, 3S, 5S) - 2- (4 - 비페닐틸술포닐아미노) - 3 - [(2z) - 시아노 - 2- 헥세닐] - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 4ea

(i) 100ml의 디클로로메탄중의 8ml의 옥살릴클로라이드 용액에 30ml의 디클로로메탄중의 13.6ml의 디메틸술폭시드 용액을 -78℃에서 교반하에 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 50ml의 디클로로메탄중의 13.53g의 (+) - 2 - [(1S, 2R, 3R, 5S) - 2- 3차 - 부톡시카르보닐아미노 - 6,6 - 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵트 - 3 - 일] - 에탄올 8a 용액을 이에 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 수득된 용액을 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. -78℃에서 50ml의 트리에틸아민 적가후, 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압증발시켜 조 알데히드를 수득한다.

140ml의 아세테이트중의 30.3g의 (4 - 시아노부틸) 트리페닐포스포니움 브로마이드 현탁액에 8.07g의 칼륨 - 3차 - 부톡시드를 질소 대기중에서 교반하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 50ml의 테트라히드로푸란중의 상기 제조된 조 알레히드 3c 용액을 0℃에서 적가하고 수득된 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다.. 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 증발시킨다. 잔류물을 200g의 실리카겔로 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제하면 6.9g의 표제 화합물 7a이 41.8% 수율로 수득된다.

화합물 7a의 물리상수 :

[α]_D+39.8(24℃, c=1.205, MeOH).

IR ν max(film) 3460, 3375, 2245, 1710㎝^-1.

NMR(CDCl₃)δ ppm : 0.85(1H,d, J=10Hz), 1.03(3H, s), 1.21(3H, s), 1.39∼1.54(1H, m), 1.44(9H, s), 1.66=2.48(11H), 2.35(2H, t, J=7Hz), 3.76(1H, m), 4.64(1H, d, J=9Hz), 5.21∼5.61(2H).

원소분석 C₂₁H₃₄N₂O₂:

계산치(%) : C, 72.79; H, 9.89; N, 8.08

실측치(%) : C, 72.45; H, 9.90; N, 8.16.

(ii) 2ml의 디클로로메탄중의 690mg의 니트릴 7a 용액에 2ml의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 가하고 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증발시킨다. 에테르중의 잔류물 용액을 10% 탄산나트륨 및 물로 계속적으로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 증발시키면 조 아민이 수득된다. 10ml의 디클로로메탄중의 아민 용액에 0.4ml의 트리메틸아민 및 510mg의 4 - 비페닐틸술포닐 클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 용매를 감압 증발하여 수득된 잔류물의 에테르중의 용액을 10% 염산 및 물로 연속하여 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 25g의 실리카겔로 플래시 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하면 607mg의 술폰아미도 유도체 4도가 65.9% 수율로 수득된다. 물리상수를 표8에 나타낸다.

[중간체 3∼8의 제조]

4 - 비페닐릴술포닐 클로라이드 대신에 2 - 나프틸술포닐 클로라이드, 4 - 메톡시페닐술포닐 클로라이드, 4 클로로페닐술포닐 클로라이드, 3 - 클로로페닐술포닐 클로라이드, 2 - 클로로페닐술포닐 클로라이드, p - 톨릴술포닐 클로라이드 또는 4 - 브로모페닐술포닐 클로라이드를 사용하는 점을 제외하고 중간체 1 의 제조에서와 동일한 과정으로 반응을 진행시킬 수 있다.

생성물의 물리상수를 표8에 나타낸다.

[실시예13∼19]

[실시예13]

(R:4 - 비페닐릴)

(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(4 - 비페닐린) 술포닐아미노] - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Ieh-a 및 이의 나트륨 염 Ieh-b의 제조.

[실시예14]

(R : 2 - 나프틸)

(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(2 - 나프틸) 술포닐아미노] - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Iei-a 및 이의 나트륨 염 Iei-b의 제조.

[실시예15]

(R : 4 - 테톡시페닐)

(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(4 - 메톡시페닐) 술포닐아미노] - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Iee-a 및 이의 나트륨 염 Iee-b의 제조.

[실시예16]

(R : 4 - 클로로페닐)

(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(4 - 클로로페닐) 술포닐아미노] - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Iej-a 및 이의 나트륨 염 Iej-b의 제조.

[실시예17]

(R : 3 - 클로로페닐)

(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(2 - 클로로페닐) 술포닐아미노] - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Iek-a 및 이의 나트륨 염 Iek-b의 제조.

[실시예18]

(R : 2 - 클로로페닐)

(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(2 - 클로로페닐) 술포닐아미노] - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Iel-a 및 이의 나트륨 염 Iel-b의 제조.

[실시예19]

(R : p - 톨릴)

(1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - [(p - 톨릴술포닐아미노) - 3 - [(2Z) - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Ieb-a 및 이의 나트륨 염 Ieb-b의 제조.

중간체 2∼8의 제조에서 제조된 니트릴 4eb-1을 반응시키고, 표9에 기재된 반응 조건하에서 실시예9∼12 - (iii) 및 (ii)의 일반 과정에 따라서 후처리한다. 생성물의 수율 및 물리 상수를 표10 및 11에 나타낸다.

[실시예20]

(1) 중간체 2 - (3)의 제조에서 제조된 화합물 7a

(2) (1R, 2R, 3S, 5S) - 2 - 3차 - 부톡시카르보닐아미노 - 3 - [(2 - 6 - (5 - 테트라졸릴) 헥스 - 2- 에닐] - 6,6, 디메틸비시클로 [3.1.1] 헵탄 Iec-a 및 이의 나트륨 염 Iec-b의 제조.

화합물 7a를 실시예9∼12 - (iii)에서와 동일한 과정으로 반응시키면 화합물 2c이 수득된다.

수율 : 58.7%

[α]_D+37.9(25℃, c=0.979, CH₃OH)

IR ν max(film) 5460, 3340, 3135, 1661㎝^-1.

NMR δ ppm(CDCl₃) : 0.64(1H,d, J=10Hz), 1.03(3H, s), 1.23(3H, s), 1.38∼1.52(1H, m), 1.46(9H, s), 1.70=2.35(11H), 2.88∼3.12(2H), 3.47(1H, ddd, J=3, 6, 9Hz), 4.82(1H, d, J=9Hz), 5.28∼5.52(2H).

MS(m[z) : 390(MH⁺)

제조된 화합물 2c을 중간체 2 - (ii)의 제조에서와 동일한 과정으로 처리하고 수득된 디 - 4 - 브로모페닐술폰아미드의 테트라졸에서의 술포닐아미노 부분을 수산화나트륨으로 처리하여 제거한다.

Iec-a 화합물의 수율 : 30.2%.

[α]_D: +25.9(25℃, c=1.018, CH₃OH)

IR ν max(KBr) : 3395, 3265, 1330, 1158㎝^-1.

NMR δ ppm(CDCl₃) : 0.72(1H, d, J=10Hz), 0.97(3H, s), 1.06(3H, s), 1.50(1H, ddd, J=3, 5, 13Hz), 1.73(1H, m), 1.78∼2.30(9H), 2.42(1H, m), 3.06(2H, t, J=8Hz), 3.42(1H, ddd, J=2, 5, 8Hz), 5.44(2H, m), 7.63∼7.79(4H).

MS : 508, 510(MH⁺).

화합물 Iea-a을 실시예 1-(iv)에서와 동일한 방법으로 처리하여 이의 나트륨염 Ieec-b을 수득한다.

IR ν max(KBr) : 3430, 3290, 1322, 1160㎝^-1.

원소분석 C₂₂H₂₉BrN₅O₂SNa0.9H₂O :

계산치 (%) C, 48.34; H, 5.68; Br, 14.62; N, 12.81; S, 5.87;

실측치 (%) C, 48.42; H, 5.70; Br, 14.27; N, 12.07; S, 5.64.

[시험예1]

본 발명의 화합물은 트롬복산 A₂수용체에 대하여 강력한 길항작용을 갖으며 트롬복산 A₂에 의해 야기된 혈소판 응집 또는 혈관 수축을 강력히 저해한다. 이는 본 발명의 화합물이 항혈전제 및 항혈관 수축제로 유용하리라는 것을 의미한다. 혈소판 응집 저해 활성을 본 발명의 대표적 화합물로 수행되는 생체내 (in vitro) 생쥐 세정 혈소판 응집 시험에서 나타낸다.

수컷 쥐 (Sprague-Dowley, 생후 8주)의 복부 동맥으로부터 1.5ml의 ACD (85mM의 나트륨 시트레이트, 70mM의 시트르산, 110mM의 글루코오스) 및 20㎍의 프로스타글란딘 E을 함유하는 주사기로 10ml의 혈액을 채취한다. 혈액을 플라스틱 시험관에 넣고 가볍게 흔들어 혼화시키고 160×g에서 10분 동안 원심부리하면 다혈소판 혈장 (PRP)이 수득된다. 채취된 PRP에 아피라제(apyrase, 25㎍[ml)를 가하고 혼합물을 40% 소혈청 알부민상에 적층한다. 수득된 혼합물을 1200×g에서 25분 동안 원심분리한다. 소량의 완충액 (137mM 의 NaC1, 2.7mM KC1, 1.0mM mgC1₂, 3.8mM NaH₂PO₄, 3.8mM 헤페스 (Hepes), 5.6mM 글루코오스, 0.035% 소혈청알부민, pH 7.35)에 현탁시킨 혈소판 펠렛을 10ml의 세파로스 2B 컬럼에 적층하고 상기 완충액으로 용리하면 세정혈소판이 수득된다.

혈소판 응집 반응은 아그레고메타 (a염화나트륨포화수용액regometer, NKK HEMA TRACER 1 MODEL　PAT-6A·6M, Niko bioscience)로 측정한다. 245㎕의 혈소판수를 5×10⁵[㎕로 조정한 세정혈소판이 담긴 측정용 접시를 아그레고메터에 삽입한다. 세정혈소판을 37℃에서 교반 (1000rpm)하고 3.8㎕의 0.M CaC₂를 가한다. 1분 후 0.5㎕의 디메틸술폭시드중의 시험 화합물 용액을 가하고 2분 후 혈소판 응집 야기 물질인 콜라겐 (Collagen reagent Horm

, HORMONCHIMIE Minchen GMBH, 최종 농도 4㎍[ml)을 가한다. 혈소판 응집을 투광도의 증감으로 아그레고메터로 시간 경과에 따라 기록한다.

50% 저해 농도를 응집 저해속도 (이는 세정혈소판 및 완충액 시료의 투광도를 각각 0% 및 100%로 취한 조건에서, 혈소판 응집 야기 물질 첨가 3분 후 측정된 시료의 투광도에 상응한다)로부터 계산한다.

시험 결과를 표12에 나타낸다.

시험 화합물 번호는 실시예의 화합물 번호에 상응한다.

본 발명의 목적 화합물은 콜라겐에 의해 야기된 혈소판 응집에 대하여 강력한 저해 활성을 나타낸다.

[시험예2]

기니 피그 혈소판 응집 억제 작용의 지속성 (ex vivo)

생리식염수중의 시험 화합물 용액을 기니 피그 (Slc-Hartley, 수컷, 생후 9주, 중량 520∼590g)에 경구 투여한다 (투여량 : 0.5mg[kg, 투여용량 2ml[kg).

혈소판 응집 저해 작용을 시험 화합물의 투여후, 1, 3 및 6시간 후 측정한다.

나트륨 펜토바아비탈 마취하에 3.8% 나트륨 시트레이트[혈액이 1 용량[9 용량의 비율이 되도록 복부대동맥으로부터 채혈한다.

혈액을 22℃에서 180×g에서 15분 동안 원심분리하면 다혈소판 혈장 (PRP)이 수득된다. 잔류된 혈액을 22℃에서 3,000rpm에서 10분 동안 미 원심분리하면 혈소판 결피혈장(PPP)이 수득된다.

혈소판 응집시험은 아그레고메티 (AUTO RAM-61 모델, R1ka Denki Kogyo Co., Ltd.)를 사용하여 본의 방법 [Born, G.V.R., Nature, 194, 927∼929(1962)]에 따라서 실시한다. 혈소판수가 50-55×10⁴[㎕이도록 조정된 PRP 400㎕를 측정용 접시에 담고, 아그레고메터에 삽입한다. PRP를 37℃에서 1분 동안 교반 (1,200prp)하고 예비 가은한다. 혈소판 응집 야기 물질로 100㎕의 아라키돈산 (나트륨염, Sigma)를 가하고 혈소판 응집을 아그레고메터로 투광도의 증감을 시간 경과에 따라 기록한다.

혈소판 응집율에서 PRP 및 PPP의 투광도를 각각 0%, 100%로 조정하고, 혈소판 응집 야기물질 첨가후 시료의 최대 투광도를 최대 혈소판 응집율로 간주한다.

응집 저해율(%)을 대조군 (담체 투여군)의 최대 응집율 때 시험 화합물 투여군의 최대 응집율의 비로부터 계산한다.

시험 결과를 표13에 나타낸다.

AA : 아라키돈산

혈소판 응집(%)은 기니 피그 5 마리의 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다.

* 위혐률 (p 〈 0.05)

화합물 Iaa-b은 투여후 1 및 3시간 후에 아라키돈산 야기 혈소판 응집을 상당히 저해한다. 이의 저해 작용은 투여후 6시간 후에도 관찰된다. 본 발명의 화합물 Iaa-b은 작용의 지속성이 오랜 화합물이다.

[시험예3]

쥐의 나트륨 아라키도네이트 야기된 폐혈전색전 사망에 대한 예방 작용.

1군이 10 마리인 쥐 (DDY, 생후 4주, 수컷, 중량 20∼25g)를 사용한다.

폐혈전색전 사망은 생리식염수중의 나트륨 아라키도네이트 (Sigma)의 99% 용액[100mg[kg (100% 폐혈전색전 사망 유발량)]을 꼬리 정맥에 주사함으로써 유발된다. 시험 화합물의 지속성을 조사하기 위하여 생리 식염수중의 시험 화합물 용액의 꼬리정맥 투여후 15분 및 60분 후에 나트륨 아라키도네이트를 투여한다. 1 시간후 사망여부를 관찰하고 ED을 프로비트 (probit) 법으로 계산한다.

결과를 표14에 나타낸다.

본 발명의 화합물 Iaa-b의 15분 및 60분전 예비처리를 별다른 저해강도의 차를 나타내지 않으며 60분전 예비 처리는 더욱 강한 저해 작용을 나타낸다. 그러므로 본 발명의 화합물 Iaa-b은 지속 시간이 긴 화합물이다.

Claims

하기식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이것의 테트라졸 고리에서의 호변 이성체 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:

식중, R은 나프틸, 또는 페닐, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시 또는 아세톡시로 치환될 수도 있는 페닐이고 ; X는 메틸렌, 디메틸메틸렌 또는 산소이며 ; n은 0 또는 1의 정수이고 ; p 및 r 은 각각 0 또는 1 의 정수이며, q는 1 또는 2의 정수이되, 단, p + q + r = 2 이다.
제1항에 있어서, X는 메틸렌이고, p 및 r은 각각 0의 정수이며, q는 2의 정수인 화합물.
제1항에 있어서, X는 메틸렌이고, p 및 r은 각각 0의 정수이며, q는 2의 정수인 화합물.
제1항에 있어서, X는 디메틸메틸렌이고, n은 1의 정수이며, p 및 r은 각각 0 또는 1의 정수이고, q는 1의 정수인 화합물.
제1항에 있어서, (1R, 2S, 3S, 4S)-3-페닐술포닐아미노-2-[(2Z)-6-(5)테트라졸릴)헥스-2-에닐]비시클로[2.2.1]헵탄인 화합물.
하기 식(II)로 나타내는 화합물을 하기 식(III)으로 나타내는 할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식(I)로 나타내는 화합물 또는 이것의 테트라졸 고리에서의 호변 이성체 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법 :

식중, R은 나프틸, 또는 페닐, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시 또는 아세톡시로 치환될 수도 있는 페닐이고 ; X는 메틸렌, 디메틸메틸렌 또는 산소이며 ; n은 0 또는 1의 정수이고 ; p 및 r 은 각각 0 또는 1 의 정수이며, q는 1 또는 2의 정수이되, 단, p + q + r = 2 이고 ; Hal은 할로겐이다.
하기 식(IV)로 나타내는 화합물을 암모늄 아지드, 나트륨 아지드, 리튬 아지드, 알루미늄 아지드, 트리메틸실릴 아지드의 아지드염과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식(I)로 나타내는 화합물 또는 이것의 테트라졸 고리에서의 호변 이성체 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법 :

식 중, R은 나프틸, 또는 페닐, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시 또는 아세톡시로 치환될 수도 있는 페닐이고 ; X는 메틸렌, 디메틸메틸렌 또는 산소이며 ; n은 0 또는 1의 정수이고 ; p 및 r 은 각각 0 또는 1 의 정수이며, q는 1 또는 2의 정수이되, 단, p + q + r = 2 이다.