PL190673B1 - Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy - Google Patents
Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminyInfo
- Publication number
- PL190673B1 PL190673B1 PL97331601A PL33160197A PL190673B1 PL 190673 B1 PL190673 B1 PL 190673B1 PL 97331601 A PL97331601 A PL 97331601A PL 33160197 A PL33160197 A PL 33160197A PL 190673 B1 PL190673 B1 PL 190673B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- active ingredient
- propoxy
- use according
- Prior art date
Links
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 1-piperidinio Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical group CCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical group CCCCCCNC(=O)NOCCCN1CCCCC1 SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKVLQTIYYYXIHT-UHFFFAOYSA-N [1-[(z)-[amino(pyridin-3-yl)methylidene]amino]oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] benzoate Chemical group C=1C=CN=CC=1C(N)=NOCC(OC(=O)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCCC1 XKVLQTIYYYXIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical group CC(C)(C)NCC(O)CONC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical group Cl.CC(C)(C)NCC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SYQUVNNCSPQTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N [1-[[amino(pyridin-3-yl)methylidene]amino]oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] hexadecanoate;hydrochloride Chemical group Cl.C1CCCCN1CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 COAVVROLAAUPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 8
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-amine Chemical class CCC(N)Cl WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010057615 Endocrine hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940085834 captopril 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004847 durcupan Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DAJGLGGPDASOIT-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloro-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(Cl)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 DAJGLGGPDASOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLZLXUQOHVFLA-UHFFFAOYSA-N n'-(oxiran-2-ylmethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=N)NOCC2OC2)=C1 WWLZLXUQOHVFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCC2OC2)=C1 URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N o-(3-piperidin-1-ylpropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCN1CCCCC1 MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Abstract
1. Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy, o ogólnych wzorach (I) i (II), w których R1 i R2 niezależnie
oznaczają atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, względnie
R1 i R2 razem z atomem azotu pomiędzy nimi tworzą nasyconą 5-7 członową grupę heterocykliczną, ewentualnie
zawierającą dodatkowe atomy azotu i/lub tlenu jako heteroatomy;
A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 4-12 atomach węgla, niepodstawioną lub podstawioną
grupę fenylową korzystnie zawierającą jako podstawnik grupę alkilową chlorowcoalkilową lub
nitrową albo 5-6 członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający atomy azotu, tlenu lub siarki; w ogólnym
wzorze (I) Z oznacza wiązanie kowalencyjne, a w ogólnym wzorze (II) Z oznacza wiązanie kowalencyjne
lub grupę =NH;
w ogólnym wzorze (I) X oznacza atom chlorowca lub grupę -NR3R4, gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają
atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, natomiast w ogólnym
wzorze (II) X oznacza atom tlenu; w ogólnym wzorze (II) R' oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną
grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; w ogólnych wzorach (I) i (II) Y oznacza atom wodoru, grupę
hydroksylową lub grupę acyloksylową, korzystnie zawierającą część acylową długołańcuchowego kwasu
tłuszczowego o 8-22 atomach węgla lub cyklicznego aromatycznego kwasu karboksylowego jako część
acylową;
oraz w związkach o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NR3R4, a Y oznacza grupę hydroksylową
grupa X jest skondensowana z podstawnikiem Y i tworzy pierścień wewnątrzcząsteczkowy,
przedstawiony ogólnym wzorem (III), w którym A, Z, R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie, a także soli
i optycznie czynnych postaci tych związków do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce
PL
chorób wynikających z uszkodzenia komórek śródbłonka.
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób wynikających z uszkodzenia komórek śródbłonka.
Związki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH2, A oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub pirydylową, a Y oznacza grupę hydroksylową, są znane z opublikowanego francuskiego zgłoszenia patentowego nr 2 (62 845 Al (opisu patentowego US nr 4 187 220). Związki te są selektywnymi blokerami β, a zatem nadają się do leczenia angiopatii cukrzycowej.
Związki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupę hydroksylowa^ a A oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową lub pirydylową,, są znane z publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 90/0,584 Al (opisu patentowego PL nr 164 547. Związki te są selektywnymi blokerami β, a zatem nadają się do leczenia angiopatii cukrzycowej.
Związki o ogólnym wzorze (II), w którym A oznacza grupę fenylową (niepodstawioną lub podstawioną grupą chlorowcoalkilową), pirydylową lub tienylową, Z oznacza wiązanie kowalencyjne, R' oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupę hydroksylową, są znane z węgierskiego zgłoszenia patentowego nr 2385/92, opublikowanego pod numerem T/66350. Związki te przeciwdziałają niedokrwieniu i dusznicy, a zatem są bardzo użyteczne w terapii powikłań żylnych związanych z cukrzycą.
Związki o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny, X oznacza atom chlorowca, a Y oznacza atom wodoru, znane są z publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 95/30649 A1. Związki te przeciwdziałają niedokrwieniu i mogą być stosowane w leczeniu przypadków niedokrwienia, charakteryzujących się nadciśnieniem żylnym i agregacją trombocytów.
W żadnym z wyżej wymienionych opisów nie podano, że opisane związki mają jakiekolwiek działanie na komórki śródbłonka naczyń.
Normalne funkcjonowanie komórek śródbłonka naczyń ma istotne znaczenie dla organizmu. Komórki te tworzą wyraźnie zdefiniowaną powierzchnię między krążącą krwią i elementami ścian żył, spełniających rolę czynnika krzepliwości. Rola komórek śródbłonka naczyń w homeostazie jest zróżnicowana:
- uczestniczą w dwukierunkowym transporcie substancji pochodzących z krwi i z tkanek,
- tworzą barierę dla makrocząsteczek,
- w cząsteczkach tych ma miejsce synteza i rozkład mediatorów regulujących wzajemne oddziaływanie pomiędzy komórkowymi elementami ścian żył i krwią (fibrynogen, kolagen, proteoglikany, PGI2, EDRF (NO), EDHF, endotelina 1, angiotensyna II),
- inicjują procesy migracyjne, proliferacyjne i rozpuszczanie skrzepimy, przyczyniając się do uzdrowienia tkanek,
- podtrzymują odporność ścian żył na zakrzepy [Rubanyi G J., Cardiovasc. Pharmacol, 1993, 22 (42. Suppl., str. S1-14],
Uszkodzenie śródbłonka powoduje miażdżycę tętnic. Uszkodzenie prowadzące do pogorszenia stanu śródbłonka może pojawić się przy interwencjach mechanicznych, np. przy cewnikowaniu, a także może być wynikiem procesów biochemicznych i immunologicznych.
W pierwszym stadium tworzenia się płytki miażdżycowej komórki wypełnione lipidami zbierają się na błonie wewnętrznej tętnic (Steinberg D. i inni, JAMA 264-304, 1990). Komórki te, zwłaszcza monocyty i makrofagi pochodzące z krwi, początkowo przywierają do śródbłonka, a następnie przenikają do błony wewnętrznej naczyń. Uszkodzenie komórek śródbłonka może również przyczyniać się do adhezji, chociaż we wczesnej fazie niewidoczne są zmiany morfologiczne. Utlenianie cząstek LDL może prowadzić do wchłaniania ich przez monocyty znajdujące się w błonie wewnętrznej naczyń, wskutek czego monocyty stają się komórkami piankowatymi. Komórki piankowate tworzą pasma lipidowe, które są najwcześniejszą postacią zmian miażdżycowych.
190 673
W późniejszych stadiach występuje krwawienie, martwica, nowe unaczynienie i stwardnienie, przy czym w tym czasie tworzą się wzajemnie poprzerastane płytki, które stopniowo zwężają tętnice (Ip. JH, Fuster i inni, J. Am. Coli. Cardiol. 15:1667, 1990).
Zakrzepica może wystąpić w różnych stadiach miażdżycy tętnic. Powtarzająca się zakrzepica prowadzi do niedrożności naczyń i zakrzepów z zatorami, takich jak zakrzepica wieńcowa, zakrzepica naczyń mózgowych lub choroba naczyń obwodowych.
W sensie klinicznym „zespół dysfunkcji śródbłonka” odnosi się do uogólnionego lub miejscowego skurczu naczyń, zakrzepicy, miażdżycy tętnic i restenozy. Próby leczenia tych chorób obejmują techniki interwencji klinicznej, operacje wytworzenia połączenia omijającego i farmakoterapię.
Tylko kilka istniejących leków może nadawać się do leczenia dysfunkcji śródbłonka. Należą one do czterech głównych kategorii:
- zamienniki naturalnych „ochronnych” substancji śródbłonkowych (np. trwałe analogi PG!, nitrowe związki rozszerzające naczynia, rt-PA/zrekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu/)
- inhibitory lub antagoniści czynników kurczliwości pochodzących ze śródbłonka (np. inhibitory ACE, antagoniści receptora angitensyny II; antgoniści receptora TXA2)
- środki cytoochronne (np. środki wychwytujące wolne rodniki, dysmutaza ponadtlenkowa i probukol, oraz inhibitory powstawania wolnych rodników, lazaroidy)
- leki obniżające poziom lipidów.
Jakkolwiek żaden z tych leków nie był początkowo przeznaczony do tego celu, to udowodniono klinicznie, że ich korzystne działanie w przypadku pewnych chorób może być związane z ochroną lub przywróceniem normalnych funkcji śródbłonka. Racjonalnym uzasadnieniem innowacyjnych terapii jest przywracanie normalnej wyściółki komórek śródbłonka, aby komórki te wypełniały swoje zadania. Potencjalne sposoby podejścia do tych problemów obejmują pobudzanie ponownego odrastania normalnego śródbłonka, albo nowe pojawiające się techniki terapeutyczne oparte na technologii zrekombinowanego DNA (Science 1990; 249: 1285-8). Zgodnie z dostępnymi danymi, żaden z uznanych leków nie spełnia tych kryteriów.
Obecnie nie jest znany żaden lek stosowany lub proponowany do stosowania, który działałby bezpośrednio na śródbłonek, a zatem nie ma leku odpowiedniego do leczenia dysfunkcji śródbłonka. Tak więc istnieje duże zapotrzebowanie terapeutyczne na lek umożliwiający profilaktykę, hamowanie lub przynajmniej spowolnianie powstawania powikłań, albo zmniejszanie częstości występowania choroby.
W trakcie badań nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne hydroksyloaminy o ogólnym wzorach (I) i (D) wykazują silne działanie ochronne i regeneracyjne, zwłaszcza na komórki śródbłonka naczyń i mogą zapobiegać ich uszkodzeniu spowodowanemu różnorodnymi przyczynami.
Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych hydroksyloaminy o ogólnych wzorach (I) i (II), w których R1 i r niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu pomiędzy nimi tworzą nasyconą 5-7 członową grupę heterocykliczną, ewentualnie zawierającą dodatkowe atomy azotu i/lub tlenu jako heteroatomy;
A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 4-12 atomach węgla, niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową, korzystnie zawierającą jako podstawnik grupę alkilową, chlorowcoalkilową lub nitrową, albo 5-6 członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający atomy azotu, tlenu lub siarki; w ogólnym wzorze (I) Z oznacza wiązanie kowalencyjne, a w ogólnym wzorze (II) Z oznacza wiązanie kowalencyjne lub grupę =NH;
w ogólnym wzorze (I) X oznacza atom chlorowca lub grupę -NR3R4, gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, natomiast w ogólnym wzorze (II) X oznacza atom tlenu; w ogólnym wzorze (II) R' oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; w ogólnych wzorach (I) i (II) Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę acyloksylową, korzystnie zawierającą część acylową długołańcuchowego kwasu tłuszczowego o 8-22 atomach węgla lub cyklicznego aromatycznego kwasu karboksylowego jako część acylową;
190 673 oraz w związkach o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NR3R4, a Y oznacza grupę hydroksylową, grupa X jest skondensowana z podstawnikiem Y i tworzy pierścień wewnątrzcząsteczkowy, przedstawiony ogólnym wzorem (III), w którym A, Z, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a także soli i optycznie czynnych postaci tych związków do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób wynikających z uszkodzenia komórek śródbłonka.
Zgodnie z wynalazkiem jako substancje czynne szczególnie korzystnie stosuje się następujące związki:
(Z)-2-butenodionian N-[2-benzoiloksy-3-( 1 -piperydymylo)propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamidu (1:1) (związek nr 1) monochlorowodorek N-[2-palmitoiloksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamidu (związek nr 2) monochlorowodorek chlorku N-[3-[( 1,1 -dimetyloetylo)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trifluorometylobenzenokarboksyimidoilu (związek nr 3) monochlorowodorek chlorku N-[2-hydroksy-3-( 1 -piperydynylo)propoksy]-2-tio fenokarboksyimidoilu (związek nr 4) monochlorowodorek chlorku N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]benzenokarboksyimidoilu (związek nr 5) (Z)-2-butenodionian chlorku N- [2-hydroksy-3 -(1 -piperydynylo)propoksy] -4-pirydynokarboksyimidoilu (1:1) (związek nr 6) monochlorowodorek chlorku N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]-2-nitrobenzenokarboksyimidoilu (związek nr 7) dichlorowodorek chlorku N-[3-( 1 -pipeydynylo)propoksy]-3-piry'dynokairboksyimidollu (związek nr 8) monochlorowodorek chlorku N-[3-(1-piperydynylo)propoksy]-3-nitrobenzenokarboksyimidoilu (związek nr 9)
N-[3-[(1,1 -dime<yloetylo)amino]-2-hydroksypropoksy]-3-trifluorometylobenzamid (związek nr 10)
N-heksylo-N'-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]mocznik (związek nr 11)
N-heksylo-N’-[3-(1-piperydynylo)propoksy]moczmk (związek nr 12)
5,6-dihydro-5-(1-piperydynylo)metylo-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna (związek nr 13)
Jak wyżej wspomniano, przeprowadzone badania udowodniły, że związki o ogólnych wzorach (I) i (II) wykazują działanie na komórki śródbłonka układów sercowo-naczyniowego i naczyniowo-mózgowego. W doświadczeniach opisanych szczegółowo w dalszej części opisu zaobserwowano, że związki te są w stanie zablokować lub przywrócić do normy uszkodzenia tych komórek. Dzięki temu związki te można stosować jako substancje czynne w środkach terapeutycznych do stosowania w leczeniu chorób wynikających z nieprawidłowego funkcjonowania lub uszkodzenia komórek śródbłonka, zwłaszcza chorób układów sercowonaczyniowego i naczyniowo-mózgowego, nadciśnienia, nadmiernego stężenia homocysteiny i chorób naczyń obwodowych.
Pochodne hydroksyloaminy o ogólnych wzorach (I) i (II) można formułować w postać środków farmaceutycznych do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z nieprawidłowym funkcjonowaniem komórek naczyń. Takie środki zawierają jako substancję czynną (oprócz znanych nośników i substancji pomocniczych stosowanych w środkach farmaceutycznych) związek o ogólnym wzorze (I) lub (II) w ilości 0,5-95,5% wag., albo w pewnych przypadkach sole lub optycznie czynne postacie tych związków, przy czym w tych wzorach R1, R2, A, Z, X, Y i R' mają wyżej podane znaczenie.
Korzystnymi związkami o wzorach (I) i (II) dla opisanego zastosowania są związki, w których A oznacza grupę pirydylową, tienylową, albo fenylową, nitrofenylową lub trifluorometylofenylową. Korzystnymi związkami o wzorze (I) są również związki, w których X oznacza atom chloru lub grupę NH2. Wśród tych ostatnich szczególnie korzystnymi związkami są te związki, które zawierają pierścień wewnątrzcząsteczkowy, utworzony przez kondensację grup X i Y. Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (II) są również związki, w których R' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, oraz związki o ogólnych wzorach (I) i (II), w których Y oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową. We wszystkich wymienionych
190 673 kategoriach korzystnymi związkami są związki, w których NRlR2 oznacza grupę piperydynoaminową lub dialkiloaminową.
Szczególnie korzystne są związki nr 1-13 wymienione powyżej.
Związki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom chlorowca, można wytwarzać w reakcji amidooksymu o ogólnym wzorze (V), w którym A ma wyżej podane znaczenie, z pochodną aminochloropropanu o ogólnym wzorze (XII), w którym R1, R2 i Y mają wyżej podane znaczenie, a grupa -NH2 w powstałym związku pośrednim o ogólnym wzorze (IV), w którym Z oznacza wiązanie kowalencyjne, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, zostaje zastąpiona atomem chloru przez dwuazowanie. W przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) zawierających jako podstawnik Y grupę hydroksylową, niezbędną pochodną aminochloropropanu o ogólnym wzorze (XII) zawierającą jako podstawnik Y grupę hydroksylową można wytwarzać z epichlorohydryny o wzorze (VI) i aminy o ogólnym wzorze (IX), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie. Alternatywny sposób polega na reakcji epichlorohydryny z amidooksymem o ogólnym wzorze (V), a następnie dwuazowaniu powstałego związku pośredniego o ogólnym wzorze (VII), w którym A ma wyżej podane znaczenie, oraz reakcji związku epoksydowego o ogólnym wzorze (VIII), w którym A ma wyżej podane znaczenie, z aminą o ogólnym wzorze (IX).
Związki o ogólnym wzorze (I), w którym Y oznacza grupę acyloksylową, można wytwarzać w reakcji odpowiedniego związku o ogólnym wzorze (I), zawierającego jako Y grupę hydroksylową, z chlorkami kwasowymi o ogólnym wzorze (XI), w którym R oznacza długołańcuchowy alkil lub grupę arylową.
Związki o ogólnym wzorze (II), w którym Z oznacza wiązanie kowalencyjne, można wytwarzać jednym z następujących sposobów :
(i) łączenia związku o ogólnym wzorze (XIII), w którym A i R' mają wyżej podane znaczenie, a K oznacza kation metalu alkalicznego, z chlorowcowym związkiem o ogólnym wzorze (XII), w którym R\ r2 i Y mają wyżej podane znaczenie, albo (ii) reakcji związku aminowego o ogólnym wzorze (XIV), w którym R\ r2, Y i R' mają wyżej podane znaczenie, z halogenkiem kwasowym, w którym A ma wyżej podane znaczenie, przy czym związki o ogólnym wzorze (II), w którym Z oznacza wiązanie kowalencyjne, a R' oznacza atom wodoru, można wytwarzać, oprócz stosowania sposobów (i) i (ii), również następującymi sposobami:
(iii) dwuazowania w środowisku nie zawierającym chlorowców odpowiedniego związku o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH2, a Z oznacza wiązanie kowalencyjne, albo (iv) hydrolizy odpowiedniego związku o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom chlorowca.
Związki o ogólnym wzorze (II), w którym A oznacza grupę alkilową, a Z oznacza grupę =NH, można wytwarzać w reakcji związku o ogólnym wzorze (II), w którym R\ R2, Y, i R' mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w chloroformie, z równoważną ilością izocyjanianu alkilu o ogólnym wzorze XV, w którym A oznacza grupę alkilową.
Związki o ogólnym wzorze (III) są szczególnymi przypadkami związków o ogólnym wzorze (I), w którym grupa X zawierająca atom azotu jest skondensowana z podstawnikiem Y, z utworzeniem pierścienia wewnątrzcząsteczkowego.
Takie związki można wytwarzać drogą reakcji związku o ogólnym wzorze (I) (w którym Y oznacza grupę hydroksylową) z nadmiarem chlorku tionylu, a następnie zamknięcia pierścienia w wytworzonym związku pośredniego o ogólnym wzorze (IV), (w którym Y oznacza atom chloru, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie), z użyciem nadmiaru t-butolanu potasu ogrzewanego w temperaturze wrzenia w rozpuszczalniku organicznym (korzystnie w t-butanolu).
Pochodne hydroksyloaminy stosowane zgodnie z wynalazkiem wykazują zaskakujące właściwości farmakologiczne. Należy zauważyć, że związki te nie tylko regenerują komórki śródbłonka pod względem morfologicznym, ale także pod względem funkcjonalnym. Godna uwagi jest także dobra tolerancja ich działania przez komórki śródbłonka. Takie właściwości stanowią dobrą podstawę dla farmaceutycznego stosowania pochodnych hydroksyloaminy o ogólnych wzorach (I) i (II). Leki te można stosować w leczeniu chorób układów sercowo190 673
-naczyniowego i naczyniowo-mózgowego u ludzi i zwierząt, takich jak nadciśnienie, nadmierne stężenie homocysteiny i choroby naczyń obwodowych.
Wśród chorób układu sercowo-naczyniowego związki te można stosować z dobrym skutkiem w przypadku choroby wieńcowej, miażdżycy tętnic, restenozy po operacji plastycznej naczyń z użyciem cewnika z balonikiem, operacji wytworzenia połączenia omijającego zwężenie tętnicy wieńcowej, a wśród chorób układu naczyniowo-mózgowego w przypadkach zatkania tętnicy mózgowej.
Pochodne hydroksyloaminy o ogólnych wzorach (I) i (II) można również stosować w leczeniu nadciśnienia samoistnego, nerko-pochodnego, płucnego i wynikającego z chorób układu hormonalnego. W terapii chorób naczyń obwodowych związki te nadają się szczególnie do leczenia zwężenia aorty w nogach.
Opisane pochodne hydroksyloaminy można również stosować do przeciwdziałania podatności na choroby uwarunkowanej genetycznie lub wynikającej z chwilowego osłabienia mechanizmu ochronnego. Wielkość zwykłej dawki jest uzależniona od pacjenta i od leczonej choroby i może zmieniać się w zakresie 0,1-200 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg dziennie. Oznacza to na przykład, że dzienna dawka w przypadku dorosłych ludzi wynosi przy podawaniu doustnym 10-200 mg, przy podawaniu doodbytniczym 1-15 mg, a przy podawaniu pozajelitowym 2-20 mg.
Odpowiednie środki farmaceutyczne mogą być np. substancjami stałymi lub ciekłymi, w dowolnej postaci stosowanej zazwyczaj w weterynarii i medycynie, takiej jak tabletki lub tabletki powlekane, kapsułki żelowe, granulaty, roztwory, syropy, czopki, liofilizowane i nieliofilizowane preparaty do wstrzykiwania. Wszystkie te środki można wytwarzać znanymi sposobami. Substancja czynna może znajdować się w nośniku zwykle stosowanym dla tego typu preparatów, takim jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne i niewodne, tłuszcze zwierzęce i roślinne, pochodne parafiny, glikole, różne substancje zwilżające, dyspergujące lub emulgujące i środki konserwujące.
Działanie biologiczne związków o wzorach (I) i (II), stosowanych zgodnie z wynalazkiem, ilustrują następujące wyniki testów efektu relaksacji naczyń wykonywanych in vitro na szczurach i testów morfologicznych aorty piersiowej. Trzymiesięcznym szczurom Wistar Okamoto (SH) z nadciśnieniem samoistnym podawano przez 1 miesiąc różne testowane związki.
Wpływ pochodnych hydroksyloaminy na relaksację naczyń w testach na aorcie piersiowej szczurów SH (test in vitro)
Test wykonywano według metody znanej z literatury [Japan J. Pharmacol, 59, 339-347 (1992)]. Szczury usypiano nembutalem (40 mg/kg, i.p. czyli dootrzewnowo), wyjmowano ich aorty piersiowe i umieszczano je w natlenianym (95% O2 + 5% CO2) roztworze KrebsaHenseleita. Skład roztworu (mM) : NaCl 118, KCl 4,7, CaCfe 2,52, MgSO4 1,64, NaHCOa 24,88, KH2PO4 1,18, glukoza 5,5. Utworzone z naczyń pierścienie o długości 3 mm zawieszano w 20 ml kąpieli o temperaturze 37°C. Naprężenie spoczynkowe wynosiło 1 g i było utrzymywane na tym poziomie przez cały czas doświadczenia. Podczas 1 godzinnego okresu dochodzenia do stanu równowagi kąpiel wymieniano co 20 minut. Naczynia poddawano skurczowi z użyciem 10 metoksyaminy (około 80% maksymalnego skurczu). Po osiągnięciu maksymalnego skurczu badano rozszerzenie naczyń wywoływane acetocholiną (Ach) (10-104 i badano funkcjonalną integralność śródbłonka. Siłę skurczu mierzono z użyciem sondy izomerycznego miernika naprężeń (SG-01D, Expermetria Ltd) i rejestrowano ją poligrafem OH-850 (Radelkis). Wyniki testów podano w tabeli 1.
Tabela 1
Wpływ testowanych związków na relaksację naczyń w testach na aorcie piersiowej szczurów SH (test in vitro)
| Substancje/dawki | Dawki acetocholiny (M) | ||
| 10- | 10’5 | IO- | |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Grupa kontrolna, n=10 | 53,8 | 55,6 | 71,0 |
| Związek nr 13, n=12; 20 mg/kg | 79,6 | 86,0 | 95,9 |
| Związek nr 5, n=11; 5 mg/kg | 82,3 | 84,5 | 87,2 |
190 673
c.d tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Związek nr 4, n=11; 20 mg/kg | 75,6 | 79,8 | 80,5 |
| Związek nr 6, n= 10; 5 mg/kg | 87,5 | 87,9 | 84,4 |
| Związek nr 10, n=12; 10 mg/kg | 64,8 | 63,7 | 78,0 |
| Związek nr 1, n= 12; 20 mg/kg | 74,7 | 58,7 | 82,7 |
| Związek nr 2, n=10; | 80,4 | 75,6 | 88,0 |
| Związek nr 11, n=12; 20 mg/kg | 88,1 | 91,3 | 91,9 |
| Związek nr 8, n=10; 5 mg/kg | 74,1 | 75,3 | 80,9 |
| Związek nr 3, n=8; 10 mg/kg | 76,4 | 77,2 | 84,8 |
| Związek nr 12, n=12; 10 mg/kg | 66,3 | 67,2 | 84,1 |
| Związek nr 7, n=11; 5 mg/kg | 81,7 | 86,0 | 95,9 |
| Kaptopryl, n=12; 20 mg/kg | 88,7 | 88,2 | 94,2 |
Jak to wynika z tabeli 1, w przypadku zwierząt kontrolnych z nadciśnieniem, którym nie podawano testowanych substancji, relaksacja wywołana podawaniem 10^* M acetocholiny zmniejszyła się do 71%, co było spowodowane uszkodzeniem śródbłonka wskutek nadciśnienia. Testowane związki poprawiły znacząco to zmniejszone rozszerzenie naczyń, co wskazuje na polepszenie funkcji śródbłonka.
Badania morfologiczne aorty piersiowej z użyciem mikroskopu elektronowego
Test wykonywano według metody znanej z literatury (Br. J. of Pharmacol, 1995; 115, 15-420). Wycinano segmenty ściany aorty piersiowej szczurów o powierzchni 1 mm2 i utrwalano je w temperaturze pokojowej w 2,5% aldehydzie glutarowym. Następnie stosowano dodatkowe, 1 godzinne utrwalanie w 1% tetratlenku osmu, po czym segmenty tkanek odwadniano etanolem i osadzano w Durcupanie ACM. Wycinki oceniano jakościowo na fotografiach wykonanych z użyciem mikroskopu elektronowego Hitachi 7100. Wyniki tych testów podano w tabeli 2.
Wyniki testów morfologicznych wyrażono w skali od 1 do 5, w zależności od stopnia, w którym testowane związki naprawiały uszkodzenia śródbłonka spowodowane nadciśnieniem, to znaczy w zależności od nasilenia działania regeneracyjnego. Według tej skali 1 reprezentuje przypadki, w których nie obserwowano regeneracji, 2 oznacza słabą, 3 średnią, 4 dobrą, a _ 5 oznacza silną regenerację.
W porównaniu z grupą kontrolną, której nie podawano testowanych związków, po doustnym (p.o.) podaniu pochodnych hydroksyloaminy o ogólnych wzorach (I) i (II) obserwowano znaczące działanie ochronne lub regeneracyjne. Wskutek podawania tych związków, na uszkodzonej warstwie podśródbłonkowej tworzyła się cienka ochronna warstwa, składająca się z komórek zawierających aktywne jądro i obfitą cytoplazmę. Regeneracja okazała się całkiem skuteczna w większości przypadków.
Tabela 2
Ocena wpływu testowanych związków na aortę piersiową szczurów SH (test morfologiczny) z użyciem mikroskopu elektronowego
| Dawki substancji | Stopień regeneracji |
| I | 2 |
| Grupa kontrolna (sól fizjologiczna) | 1 |
| Związek nr 13, 20 mg/kg (p.o.) | 5 |
| Związek nr 5, 5 mg/kg (p.o.) | 5 |
| Związek nr 4, 5 mg/kg (p.o.) | 5 |
| Związek nr 10, 10 mg/kg (p.o.) | 4 |
190 673
c.d. tabeli 2
| 1 | 2 |
| Związek nr 1, 20 mg/kg (p.o.) | 3 |
| Związek nr 11, 20 mg/kg (p.o.) | 4 |
| Związek nr 8, 5 mg/kg (p.o.) | 3 |
| Związek nr 9, 5 mg/kg (p.o.) | 3 |
| Związek nr 12, 5 mg/kg (p.o.) | 4 |
| Związek nr 14, 20 mg/kg (p.o.) | 3 |
| Kaptopryl 100 mg/kg (p.o.) | 3 |
Dane doświadczalne potwierdzają przypuszczenie, że związki o ogólnych wzorach (I) i (II) są zdolne do regeneracji śródbłonka nie tylko pod względem funkcjonalnym, ale także pod względem morfologicznym. Przy długotrwałym leczeniu związki te spowodowały wyraźniejszą regenerację morfologiczną niż kaptopryl, będący substancją porównawczą.
Badania obszarów dotkniętych zawałem u szczurów (SH) z nadciśnieniem samoistnym, po jednomiesięcznym podawaniu doustnym
Grupy doświadczalne
1. Grupa kontrolna zwierząt dobrana pod względem wieku
2. Werapamil (lek porównawczy), 50 mg/kg (p.o.)
3. Związek nr 13, 2θ mg/kg (p.o.)
4. Związek nr 13, 50 mg/kg (p.o.)
5. Związek nr 5, 5 mg/kg (p.o.)
6. Związek nr 4, 5 mg/kg (p.o.)
Wywoływanie zawału
Niedokrwienie mięśnia sercowego wywoływano przez chwilowe zamykanie lewej głównej tętnicy wieńcowej, zgodnie z metodą Griswolda i innych (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-35). Szczury SH znieczulano solą sodową pentobarbitalu (50 mg/kg, i.p.). Po tracheotomii zwierzętom dostarczano powietrze pokojowe do płuc przez respirator dla małych gryzoni (model Harvard 552), przy pojemności wyrzutowej 1,5-2 ml7100g i szybkości 55 cykli na minutę, w celu utrzymania normalnych parametrów pC>2, pCC2 i pH.
Prawą tętnicę szyjną cewnikowano i podłączono do przetwornika ciśnienia (Stetham P236B) w celu pomiaru układowego ciśnienia tętniczego krwi (BP) z użyciem wzmacniacza wstępnego (Hg-02D Experimetria2). Częstość akcji serca ((HR) mierzono z użyciem kardiotachometru (HR-01, ExperimetriaR). Elektrokardiogram (EKG standardowe odprowadzenie ID) zapisywano na rejestratorze (ER-14, Micromedr) za pomocą elektrod mających postać podskórnych igieł stalowych. Otwarto klatkę piersiową drogą torakotomii po lewej stronie i wyłoniono serce przez delikatne naciskanie na prawą stronę układu żebrowego. Pod lewą główną tętnicą wieńcową szybko umieszczono jedwabną podwiązkę 4/0. Serce ponownie umieszczono w klatce piersiowej i pozostawiono zwierzę do odzyskania przytomności. Monitorowano temperaturę odbytu, utrzymując ją na stałym poziomie 37°C.
Doświadczenia rozpoczynano 15 minutowym okresem stabilizacji, podczas którego zaobserwowanie utrzymującego się ciśnienia krwi mniejszego niż 9333 Pa (70 mm Hg) i/lub pojawienie się arytmii doprowadzało do wyłączenia zwierzęcia z badań.
Niedokrwienie mięśnia sercowego wywoływano przez zamknięcie tętnicy wieńcowej na 1 godzinę i dopuszczenie do reperfuzji w ciągu 1 godziny. Symulowanie operowane zwierzęta poddawano wszystkim opisanym powyżej procedurom chirurgicznym, z wyjątkiem zamykania tętnicy wieńcowej i reperfuzji.
Ilościowa ocena zakresu zawału mięśnia sercowego
Na zakończenie doświadczenia szybko usuwano serce. Lewą komorę pocięto na plasterki grubości 2 mm, równolegle do bruzdy wieńcowej serca. Plasterki inkubowano przez 15 minut w 0,1 % roztworze tetrazoliowego błękitu nitrowego (NBT) klasy III o pH 7,4. Obszary nie dotknięte zawałem zabarwiały się na niebiesko wskutek tworzenia się osadu, powstającego
190 673 w wyniku reakcj i NBT z enzymami dehydrogenazami. Brak tych enzymów w obszarach zawałowych mięśnia sercowego zapobiega tworzeniu się osadu, dzięki czemu obszary zawałowe w regionie ryzyka pozostają bladożółte. Sekcje lewej komory fotografowano (Practica) i obszary zawałowe mierzono planimetrem. Obszar martwicy wyrażano w procentach powierzchni lewej komory.
Analiza statystyczna
Wszystkie wartości wyrażono jako średnią ±SEM. Dane dla porównania poszczególnych grup analizowano metodą jednokierunkowej analizy ANOVA, po czym stosowano test t-Studenta post hoc. Poziom istotności określono jako p<0,05.
Wyniki
Nie stwierdzono znaczących różnic w parametrach hemodynamicznych, lewej komory i wagi ciała dla różnych grup zwierząt.
Tabela 3
Rozległość zawału i współczynnik przeżycia szczurów SH po zamknięciu tętnicy wieńcowej i reperfuzji
| Grupa | Rozległość zawału (%) | Współczynnik przeżycia (%) |
| Grupa kontrolna n=9 | 42,7+1,37 | 28,13 |
| Werapamil, 50 mg/kg, n=8 | 24,3±2,87'** | 53,3** |
| Związek nr 13, 20 mg/kg, n=7 | 22,3±3,6**,# | 77,8**,# |
| Związek nr 13, 50 mg/kg, n=5 | 15,2±3,7** | 60,0** |
| Związek nr 5, 5 mg/kg, n=3 | 29,3±2,9** | 30,0 |
| Związek nr 4, 5 mg/kg, n=5 | 25,6±4,0** | 71,4**,# |
**p<0,01 względem grupy kontrolnej, # p<0,01 względem werapamilu
Po zamknięciu tętnicy wieńcowej i reperfuzji zaobserwowano wyraźne zmniejszenie się współczynnika przeżycia w grupie kontrolnej szczurów Doustne podawanie różnych związków czynnych (z wyjątkiem związku nr 5) i substancji porównawczej werapamilu przez okres jednego miesiąca znacząco zwiększyło odporność szczurów na niedokrwienie mięśnia sercowego i uszkodzenia reperfuzyjne.
Poprawa była znacząco wyższa po podawaniu związku nr 13 (20 mg/kg) i związku nr 4, w porównaniu do werapamilu.
Związki czynne i werapamil znacznie zmniejszały rozległość zawału, w porównaniu do grupy zwierząt kontrolnych. Ograniczenie rozległości zawału zależało od wielkości dawki. Wyższe dawki znacznie zmniejszały rozległość martwicy mięśnia sercowego, w porównaniu do zwierząt leczonych werapamilem.
Doświadczenia te wskazują na to, że wybrane związki czynne znacząco zmniejszają rozległość martwicy mięśnia sercowego i znacząco polepszają współczynnik przeżycia. Ograniczenie rozległości zawału zachodziło bez żadnych zmian parametrów hemodynamicznych i było znacząco wyższe po podawaniu związków stosowanych zgodnie z wynalazkiem niż po podawaniu substancji porównawczej werapamilu.
Test migracji przez uszkodzoną monowarstwę komórek
Wyizolowano komórki HUVEC i hodowano ją zgodnie z metodą opisaną przez Jaffe'ego E.A. i innych (J. Clin. Invest., 52, 2745-2756, 1973). Test wykonywano w sposób opisany przez Yamamurę S. i innych (J. Surg. Res., 63, 349-354, 1996). Komórki HUVEC posiano na płytkę z 96 studzienkami, uprzednio pokrytą fibronektyną (2 pg/wgłębienie) (Sigma) i przy około 90% rozlewności uszkadzano monowarstwę wzdłuż linii naniesionej na spodnią stronę płytki. Warstwę uszkadzano teflonową skrobaczką komórek o szerokości 1 mm. Studzienki przemyto i w celu inkubacji (w 37°C, w powietrzu zawierającym 5% CO2) napełniono kompletną pożywką RPMI 1640 (zawierającą 5% białka). Komórkom zezwolono na migrację przez 24 i 48 godzin na uszkodzone pole i wykonano zdjęcia przez mikroskop pracujący
190 673 w układzie odwróconym (przy powiększeniu x60). Liczbę komórek przetransportowanych poza linię odniesienia liczono i oceniano za pomocą analizatora obrazu..
Działanie związkiem testowanym
Przygotowano serię dziesięciokrotnie rozcieńczonych roztworów w pożywce, dodano je w ilości 5 pl/studzienkę zawierającą 95 pl hodowli tkanek na uszkodzoną monowarstwę komórek. Hodowla kontrolna nie zawierała rozcieńczonego związku nr 13.
Wyniki
Po 24 godzinnej inkubacji komórki pojawiły się samorzutnie w obszarze uszkodzenia i ich zwiększoną liczbę zliczono nawet w obecności poniżej mikromolowego stężenia testowanego związku (przy 10'7 i 10’8 M), co prowadziło do wyraźnego, znaczącego promowania migracji komórek w czasie 48 godzin. Uszkodzona powierzchnia była pokryta w około 82%, w porównaniu do 47%, w przypadku samorzutnie migrujących komórek ludzkiego śródbłonka.
Tabela 4
Wyniki testu migracji komórek przez uszkodzoną monowarstwę, z użyciem związku nr 13
| Dawki 10-x (M) | Obszar pokryty | |||
| Komórki/mm2 | %/mm2 | |||
| 24 h | 48 h | 24 h | 48 h | |
| 7 | 689 | 1009 | 56 | 82 |
| 8 | 750 | 948 | 61 | 80 |
| Bez dodawania związku* | 480 | 578 | 39 | 47 |
| Komórki przylegające * | 180 | 6 |
* Próba kontrolna, migracja samorzutna ** Komórki na uszkodzonej powierzchni bezpośrednio po zaistnieniu uszkodzenia
Proces naprawy uszkodzonej monowarstwy naczyniowej zaczyna się od migracji komórek śródbłonka i tą drogą może być dalej rekonstruowany obszar uszkodzenia. Wszystkie uzyskane dane sugerują, że testowane związki mogą pobudzać naprawę uszkodzonych komórek ludzkiego śródbłonka, przez bezpośrednie zwiększenie migracji.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1 (Z)-2-Butenodionian N-[2-benzoiloksy-3-(1-piperydynylo)-propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamidu (1:1) (związek nr 1)
W 300 ml benzenu rozpuszczono 20,9 g (75,5 mmola) N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynykl)propoksy]-3-piia'dynokίu-boksyimidoamidu [węgierski opis patentowy nr 177 578 (1976)]. Do tego roztworu dodano 150 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, po czym wkroplono 19,5 ml (168 mmoli) chlorku benzoilu. Po intensywnym, 2 godzinnym mieszaniu dodano 7,1 g (67 mmoli) węglanu sodu i kolejną porcję chlorku benzoilu (9,75 ml; 84 mmole), po czym mieszanie kontynuowano przez noc. Następnie rozdzielono fazy, fazę organiczną wyekstrahowano 1N roztworem wodorotlenku sodu i wodą, po czym ją wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość (41 g oleju) rozpuszczono w 150 ml acetonu i do roztworu dodano 8,7 g (75 mmoli) kwasu maleinowego.
Otrzymany osad odsączono, przemyto acetonem i wysuszono. Wydajność: 29,0 g (78%), t.t.: 194-195°C.
Przykład 2
Monochlorowodorek N-P-palmitoiloksy-S-O-piperydynylojpropoksyj-S-pirydynokarboksyimidoamidu (związek nr 2)
W 160 ml chloroformu rozpuszczono 14,7 g (52,8 mmola) N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynyio)^r(^]^(^lkί^S/]^)3^J^iir^t^Z/n(^l<^^^ol^^S^^i^^^<^oamidLl [węgierski opis patentowy nr 177 578 (1976)].
190 673
Do tego roztworu dodano 7,7 ml (55 mmoli) trietyloaminy, a następnie wkroplono roztwór chlorku palmitoilu (14,7 g; 56,5 mmola) w 85 ml chloroformu. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia dodano jeszcze 3,8 ml trietyloaminy i 7,4 g chlorku palmitoilu, po czym mieszanie kontynuowano przez następny dzień. Roztwór wyekstrahowano kolejno wodą, 5% kwasem octowym i wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Pozostałość (28,2 g oleju) rozpuszczono w octanie etylu i wytrącono produkt dodawszy 30 ml 1N HCl w octanie etylu. Odsączono gęsty, biały osad, przemyto go octanem etylu i wysuszono. Wydajność: 10,9 g (37%), t.t.: 110-113°C.
Przykład 3
Monochiorowodorek chlorku N-[3-[(1,1 -dimetyloetykriammoJ-J-hydiOksypropoksyj-j-trifluorometylobenzenokarboksyimidoilu (związek nr 3)
Etap a)
W mieszaninie dimetylosulfotlenku i 170 ml wody rozpuszczono 50 g (0,245 mola) m-trifluorometylobenzamidoksymu i 33,7 g (0,6 mola) wodorotlenku potasu, po czym powstałą mieszaninę ochłodzono do 0°C. Do tej mieszaniny dodano 48 ml (0,6 mola) epichlorohydryny i mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze 0°C, po czym przechowywano ją przez noc w lodówce. Następnego dnia dodano 250 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4x250 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono, potraktowano węglem drzewnym i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano m-trifluorometylo-N-(2,3-epoksypropoksy)benzamidynę w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 61 g (96%)
Etap b)
Do otrzymanego oleju dodano 400 ml 18% roztworu kwasu solnego i 60 ml eteru i uzyskaną mieszaninę ochłodzono w trakcie mieszania do -5°C. Następnie powoli, w ciągu 40 minut dodano roztworu 17,4 g (0,25 mola) azotynu sodu w 60 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 20 minut. Mieszaninę wyekstrahowano eterem (2x160 ml) i połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie wodą. Do roztworu eterowego dodano 340 ml 20% roztworu wodorotlenku sodu i w trakcie mieszania dwufazowy układ ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie fazy rozdzielono, warstwę organiczną przemyto solanką do uzyskania odczynu obojętnego, wysuszono i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano chlorek m-trifluorometylo-N-(2,3-epoksypropoksy)-benzimidoilu w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 30,5 g (45%)
Etap c)
Mieszaninę 1,19 g (4,2 mmola) chlorku N-[(2,3-epoksy)-propoksy]-3-trifluorometylobenzenokarboksyimidoilu i 0,89 ml (8,5 mmola) t-butyloaminy w 12 ml alkoholu izopropylowego ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i dodano 0,98 ml (4,3N) metanolowego roztworu chlorowodoru, po czym mieszaninę zatężono do małej objętości pod próżnią i rozcieńczono ją eterem. Powstały osad oddzielono, przemyto zimnym eterem i wysuszono. Wydajność: 0,48 g (32%); t.t.: 150-153°C.
IR (KBr): 3423, 3233, 2978, 2880, 2784, 1620, 1570, 1479, 1441, 1400, 1383, 1340, 1238, 1167, 1128, 1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787,714, 694 cm4.
Przykład 4
Monochlorowodorek chlorku N- [2-hydroksy-3-( 1 -pipeyydynylo)propoksy] -2-tiofenokarboksyimidoilu (związek nr 4)
W 19 ml wody rozpuszczono 5,0 g (15,6 mmola) monochlorowodorku N-p-hydroksyr3-(1-pipfrsdynylo)propoksy·]-2-tio0enokarboksyimidoamidu i dodano 6,1 ml stężonego kwasu solnego. Roztwór ochłodzono do -5°C i wkroplono zimny roztwór 4,4 g (63,8 mmoli) azotynu sodu w 2,4 ml wody. Przez cały czas reakcji utrzymywano wewnętrzną temperaturę 0°C. Po zakończeniu dodawania reagentu mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Następnie dodano 60 ml zimnego benzenu i mieszaninę zalkalizowano dodawszy zimnego roztworu 3,2 g (80 mmoli) wodorotlenku sodu w 45 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 20 ml porcjami wody do osiągnięcia pH<9 (3-5 razy). Roztwór organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, potraktowano go węglem drzewnym, przesączono i odparo190 673 wano pod zmniejszonym ciśnieniem (t<45°C), w wyniku czego otrzymano 2,6 g oleju. Pozo stałość rozpuszczono w 5 ml alkoholu izopropylowego i zakwaszono (pH 2) alkoholem izo propylowym, zawierającym bezwodny chlorowodór. Produkt poddano krystalizacji z n-heksa· nu i otrzymano białawą substancję. Wydajność: 2,0 g (38%); t.t.: 115-123°C.
Sposobem opisanym w poprzednim przykładzie wytworzono następujące związki. Przykład 5
Monochlorowodorek chlorku N-[2-hzdroksz-(-(1 -pipezcdz^lylo)propoksy]berzrenokiirbo ksyimidoilu (związek nr 5)
Związek wyjściowy: N-[2-hzdrok.sy-3-(1-pipei·ydynyio)propoksy]benzenokarbok.syimidoamid. Wydajność: 23%; t.t.: 140-145°C.
Przykład 6
Chlorek (Z)-2-butenodionianu N-[2-hydroksy-(-( 1 -pipeyydy nyoojpropo ksy]-4-pirycIy nokarbokszimidoilu (1:1) (związek nr 6)
Związek wyjściowy: N-[2-hydroksy-3-( 1 -pipeizcdynylo)propoksy]-4-przdznokirb-oksyimidoamid.
W tym przypadku produkt końcowy wyodrębniono na zakończenie obróbki przez rozpuszczenie surowej zasady w acetonie i dodanie równoważnej ilości kwasu maleinowego. Wydajność: 25%; t.t.: 150-154°C.
Przykład 7
Monochlorowodorek chlorku N-[2-hzdroksy-(-(1·-plperydynylo)propoksy]-2-nitrobenaenokarbokszimidoilu (związek nr 7)
Związek wyjściowy: N-[2-hydroksy-(-( 1 -pipezydynylo)propoksy]-2-nilrobenzenokarbokszimidoamid. Wydajność: 36%; t.t.: 158-162°C.
Przykład 8
Dichlorowodorek chlorku N-[3-( 1 -piperydz^nyl^)J^.^i^^^^.s;zj (związek nr 8)
Związek wyjściowy: N-[3-( 1 -pipezydynylo)propoksy]-3-pirydyn-)karboksyimidoamCd . Wydajność: 33%; t.t.: 178-182°C.
Przykład 9
Monochlorowodorek chlorku N-[(-(1-pipezdynylo)pr--poksy]-(-nitrc>benzenokarboksγimidoilu (związek nr 9)
Związek wyjściowy: N-[(-(1-plpeiydznzlo)propoksz]-(-nltrobenzenokarbokszimidoamid. Wydajność: 49%; t.t.: 173-175°C.
Przykład 10
N-[(-[(1,1-dimetyloetzlo)amino]-2-hydrokszpropoksy]-(-trifluorometylobenaamid (związek nr 10)
W trakcie mieszania i utrzymywania temperatury poniżej 20°C, do 1,6 ml (15,2 mmola) t-butyloaminy w 8 ml etanolu dodano w ciągu 10 minut 1,3 ml (15,2 mmola) epichlorojhydrznz. Oddzielnie, w mieszaninie 20 ml etanolu i 3 ml wody rozpuszczono 0,8 g (14,3 mmola) wodorotlenku potasu i do tego roztworu dodano 3,42 g (15,2 mmola) potasowej soli N-hzdroksz(-(trifluoiometylo)be]mzamidu i poprzednio przygotowany roztwór epichlorohydryny i t-butyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia przez 10 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z 20 ml dichlorometanu i 10 ml wody, fazę organiczną oddzielono, przemyto 5 ml wody i 5 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku. Wydajność: 0,85 g (17,3%); t.t.: 156-158°C.
IR (KBr): 2976, 2858, 1612, 1556, 1379, 1352, 1313, 1273, 1165, 1130, 1072, 694 cm'1.
Przykład 11
N-Heksylo-N'-[2-hydroksy-3-(1-plperydznzlo)propoksz]mocznik (związek nr 11)
Do roztworu 8,0 g (45,9 mmola) 1-ammoksz-2-hzdroksz-(-(1-plperydynylo)propanu w 60 ml chloroformu dodano 4,9 ml (45,9 mmola) izocyjanianu heksylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu jeszcze 1,6 ml (15 mmoli) izocyjanianu heksylu kontynuowano mieszanie przez dalsze 2 godziny i odparowano rozpusz14
190 673 czalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Biały krystaliczny produkt otrzymano przez ucieranie z eterem naftowym. Wydajność: 9,9 g (72%); t.t.: 50-52°C.
IR (KBr) : 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791,725, 604 cm'!
Sposobem opisanym w poprzednim przykładzie wytworzono następujące związki.
Przykład 12
N-Heksylo-N'-[3-(1-piperydynylo)propoksy]mocznik (związek nr 12)
Związek wyjściowy: 1-aminoksy-3-(1-piperydynylo)propan Wydajność: 85% (olej)
IR (KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 cm'r.
Przykład 13
5,6-Dihydro-5-(1-piperydynylo)metylo-3-(3-pirydylo}4H-1,2,4-oksadiazyna (związek nr 13).
Etap a)
W 50 ml chlorku tionylu rozpuszczono 17,5 g (0,05 mola) dichlorowodorku N-[2-hydroksy-3-( 1-piperydynyło)propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamidu, powstałą mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 1 godzinę i odparowano ją do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml metanolu, potraktowano węglem drzewnym i po przesączeniu odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i roztwór ochłodzono w lodówce, w wyniku czego otrzymano jako związek pośredni krystaliczny dichlorowodorek N-[2-chloro-3-( 1 -pipendhnylojpropoksyl-d-pir/dynokarboksyimidoamidu. Wydajność: 13,2 g (71%); t.t.: 127-145°C.
Etap b)
Do roztworu 16,5 g (143,5 mmola) t-butanolanu potasu rozpuszczonego w 150 ml t-butanolu dodano 13,2 g (35,7 mmola) N-[2-chloro-3-(1-piperydynylo)propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamidu. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano 100 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano 300 ml porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów.
Wydajność: 3,5 g (38%); t.t. 157,5-158°C.
Przykład 14. Tabletki
Do wytworzenia tabletek o masie 200 mg, zawierających 50 mg substancji czynnej użyto:
mg monochlorowodorku chlorku N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]benzenokarboksyimidoilu
129 mg celulozy mikrokrystalicznej (np. „Avicel ph 102”) mg poliwinylopirolidonu (np. „Polyplasdone XL”) mg stearynianu magnezu.
Przykład 15. Kapsułki
Do wytworzenia kapsułki o masie 300 mg użyto:
mg monochlorowodorku chlorku N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]-2-nitrobenzenokarboksyimido ilu mg żółtego wosku pszczelego mg oleju sojowego
130 mg oleju roślinnego
100 mg uformowanej kapsułki.
Przykład 16. Roztwór
Do wytworzenia 100 ml roztworu użyto:
500 mg monochlorowodorku chlorku N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]-2-tiofenokarboksyimidoilu g sorbitu
0,05 g soli sodowej sacharyny wody dwukrotnie destylowanej dla dopełnienia do 100 ml.
Przykład 17. Fiolka do zastrzyku
Do wytworzenia fiolki do zastrzyku o objętości 2 ml zawierającej 2 mg substancji czynnej użyto:
190 673 mg 5,6-gihydrOi5-(l-pipe1ydynyl°)melolo-3-(3-pirydylo)-4H-l ,2,4-ok2adiazynv jałowego fizjologicznego roztworu soli nie zawierającego pirogenów dla dopełnienia do 2,0 ml.
Przykład 18. Roztwór do wlewu Do wytworzenia 500 ml roztworu do wlewu użyto:
mg N-heksylo-N'-[3-(1-yiynry4ynelo)yropokse]mocznika jałowego fizjologicznego roztworu soli nie zawierającego pirogenów dla dopełnienia do 500 ml.
R1 A\
Z ‘CH.
^CH
CH, ^R2 (I)
X Y R1
(II)
AR3 \
/
CH \
CH,—N
R‘ \\
CH.
(III)
N — O
190 673
ΝΗ,
Υ ί
CH
ΝΗ,
Α Ν — ΟΗ (V)
CH,
CH, (IV)
CH2
Cl CH \
(VI)
- ch2 /
CH,
ΝΗ,
CH -CH, \ / ' Ο (VII)
190 673
Hal (VIII)
CH - CHj \ /
O
HN (IX) c,x 2
CH, CH, R (XI) (xii)
(X)
190 673
Ο
R’ (XIII) ο
A — Ν zz c rz ο r
A Hal (XV) (XVI)
NH
CH,
Y
CH
CH
-Nr2 (XIV)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy, o ogólnych wzorach (I) i (II), w których R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu pomiędzy nimi tworzą nasyconą 5-7 członową grupę heterocykliczną, ewentualnie zawierającą dodatkowe atomy azotu i/lub tlenu jako heteroatomy;A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 4-12 atomach węgla, niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową, korzystnie zawierającą jako podstawnik grupę alkilową, chlorowcoalkilową lub nitrową, albo 5-6 członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający atomy azotu, tlenu lub siarki; w ogólnym wzorze (I) Z oznacza wiązanie kowalencyjne, a w ogólnym wzorze (II) Z oznacza wiązanie kowalencyjne lub grupę =NH;w ogólnym wzorze (I) X oznacza atom chlorowca lub grupę -NR3R4, gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, natomiast w ogólnym wzorze (II) X oznacza atom tlenu; w ogólnym wzorze (II) R' oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; w ogólnych wzorach (I) i (II) Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę acyloksylową, korzystnie zawierającą część acylową długołańcuchowego kwasu tłuszczowego o 8-22 atomach węgla lub cyklicznego aromatycznego kwasu karboksylowego jako część acylową;oraz w związkach o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -Nr3r4, a Y oznacza grupę hydroksylową, grupa X jest skondensowana z podstawnikiem Y i tworzy pierścień wewnątrzcząsteczkowyą przedstawiony ogólnym wzorem (III), w którym A, Z, Rr i R2 mają wyżej podane znaczenie, a także soli i optycznie czynnych postaci tych związków do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób wynikających z uszkodzenia komórek śródbłonka.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynnąjest (Z)-2-butenodionian N-[2-benzoiloksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamidu (1:1).
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest monochlorowodorek N-[2-palmitoiloksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamidu.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest monochlorowodorek chlorku N- [3 -[(1,1 -dimetyloetylo)amino] -2-hydroksypropoksy] -3 -trifluorometylobenzenokarboksyimidoilu.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest monochlorowodorek chlorku N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]-2-tiofenokarbosyimidoilLi.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest monochlorowodorek chlorku N-[2-hydroksy-3-( 1 -pipey/d yny lo)propoksy] ben^eno karboksyimidoil u.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest (Z)-2-butenodionian chlorku N-[2-hydroksy-3-( 1 -pi peryclynylo)propoł<sy]-4-pryydynokarboksyimidoilu.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest monochlorowodorek chlorku N-[2-hydroksy-3-(1-pipeaydynylo)propoksy]-2-nitrorenzenokaaboksyimidoilu.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest dichlorowodorek chlorku N-[3-(1-piperydynyio)propoksy]-3-piaydynokaaboksyimidoilu.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest monochlorowodorek chlorku N- [3-(1 -piperydynyk))propok.sy] -3 -nitrobenze^ok^ar^boksyimidoilu.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest N-[3-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-2-hydaoksypropoksy]-3-trifiuorometyiobenzamid.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest N-heksylo-N'-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy] mocznik.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest N-heksylo-N'- [3-(1 -piperydynylo)propoksy] mocznik.190 673
- 14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją czynną jest 5,6-dihydro-5-(1-pipeyrti}mylo)nietylo-3-(3-pirdiylo)-4H-l,2,4-oksadiazyna.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602204A HUP9602204D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-08-09 | Pharmaceutical compositions for treating diseases connected with the disfunction of the vascular endothelial cells |
| HU9701349A HUP9701349A1 (hu) | 1997-08-04 | 1997-08-04 | Gyógyászati készítmények a vaszkuláris endoteliális sejtek rendellenes működésével összefüggő betegségek gyógyítására vagy megelőzésére |
| PCT/HU1997/000044 WO1998006400A2 (en) | 1996-08-09 | 1997-08-06 | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331601A1 PL331601A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL190673B1 true PL190673B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=90014232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331601A PL190673B1 (pl) | 1996-08-09 | 1997-08-06 | Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL190673B1 (pl) |
-
1997
- 1997-08-06 PL PL97331601A patent/PL190673B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL331601A1 (en) | 1999-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6653326B1 (en) | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof | |
| US5935963A (en) | Piperazinones, their production and use | |
| JP2009508889A (ja) | 置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用、及びそれらを含む薬剤 | |
| JP2016522831A (ja) | 炎症を予防および治療するためのクリオピリン阻害剤 | |
| JP4714139B2 (ja) | 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法 | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| US6372719B1 (en) | ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents | |
| US6143741A (en) | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells | |
| TW384281B (en) | 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4189216B2 (ja) | Ｌｆａ−１アンタゴニストとして有用なジアザシクロアルカンジオン誘導体 | |
| PT88003B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas condensadas com um anel carbociclico ou heterociclico | |
| PT810206E (pt) | 2-naftoilguanidinas substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamentos que as contenham | |
| US6255298B1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases | |
| PL190673B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy | |
| IE64515B1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof | |
| HU201538B (en) | Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| RU2195273C2 (ru) | Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов | |
| JP2774845B2 (ja) | 腫瘍転移阻害剤 | |
| ZA200100935B (en) | Vitronectin receptor antagonists. | |
| JP2840337B2 (ja) | 腫瘍転移抑制剤 | |
| TW202339760A (zh) | 用於預防或治療心臟衰竭(hf)之組合物 | |
| WO2003007964A1 (fr) | Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase | |
| BE897244A (nl) | Verbindingen met calciumblokkerende werking, werwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutique preparaten daarvan | |
| JPH09512836A (ja) | 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸 | |
| JPS62201867A (ja) | 循環改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110806 |