JP2009508889A - 置換された4−フェニルテトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用、及びそれらを含む薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、NO2又はR11−(CmH2m)−An−であり;
mは0、1、2、3又は4であり;
nは0又は1であり;
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり;
Aは酸素、NH、N(CH3)又はS(O)qであり;
pは1、2又は3であり;
qは0、1又は2であり;
R5は水素、1、2、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R6は水素、OH、F、CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり;
R12は水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R13及びR14はそれぞれ独立して水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に4、5、6若しくは7員環を形成し、その際、1つのCH2基はNR15、S又は酸素によって置き換えられていてもよく;
R15は水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
mmは0、1、2、3又は4であり;
nnは0又は1であり;
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり;
Eは酸素又はS(O)qqであり;
ppは1、2又は3であり;
qqは0、1又は2である。
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CN又はR11−(CmH2m)−An−であり;
mは0又は1であり;
nは0又は1であり;
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり;
Aは酸素、NCH3又はS(O)qであり;
pは1又は2であり;
qは0、1又は2であり;
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり;
R6は水素又はメチルであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、F、Cl、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり;
R12は水素、メチル又はエチルであり;
R13及びR14はそれぞれ独立して水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に、5、6若しくは7員環を形成し、その際、1つのCH2基はNR15、S若しくは酸素によって置き換えられていてもよく;
R15は水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
mmは0、1又は2であり;
nnは0又は1であり;
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり;
Eは酸素又はS(O)qqであり;
ppは1又は2であり;
qqは0、1又は2である;
式Iの化合物並びにまたそれらの医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩は好ましい。
R2及びR4はそれぞれ独立して水素、F、Cl、NH2、NHCH3又はN(CH3)2であり;
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり;
R6は水素又はメチルであり;
R7及びR8はそれぞれ水素である;
式Iの化合物並びにまたそれらの医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩は特に好ましい。
当業者に知られている方法によって、式VIの化合物中のカルボニル部分を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いて生成した式VIIのアルコールを酸−又は塩基−接触環化することによって(Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513参照)、式VIIIaのテトラヒドロイソキノリンを製造することができ、ここで、R1〜R8はそれぞれ上記定義された通りである。
30−37, 2004; Physiol Rev. 84: 87−136, 2004)。
使用する略語のリスト:
AMPA α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール−4−プロピオネートによって活性化することができる受容体−結合チャネル
CA 1 CA=アンモン角(海馬角)、海馬中のCA領域1
EA 酢酸エチル
EPSP 興奮性シナプス後電位
ES+ 電子スプレー
HEP n−ヘプタン
conc. NH3 飽和NH3水溶液
LTP 長期増強
LTP1 初期LTP(LTPの段階)
MeOH メタノール
mp 融点
MS 質量分析
NMDA N−メチル−D−アスパルテートによって活性化されうる受容体−結合チャネル
RT 室温
STP 短期増強(LTPの段階)
THF テトラヒドロフラン
Rf(EA/HEP/CH2Cl2/MeOH/conc. NH3 =10:5:5:5:1) =0.30 MS(ES+):412
NHE3及びNHE5の試験説明:
この試験では、異なるサブタイプのナトリウム−プロトン交換体(NHE)を安定に発現するLAP1細胞の酸性化後の細胞内pH(pHi)における回復を測定した。この回復は、機能化NHEの場合、重炭酸を含まない条件下でも設定される。このために、pH感受性蛍光染料BCECFを用いてpHiを測定した(Molecular Probes, Eugene, OR, USA;前駆体BCECF AMを使用)。最初に、NH4Cl緩衝液(NH4Cl緩衝液:115mMコリンCl、20mM NH4Cl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、20mM Hepes、5mMグルコース;1M KOHを用いてpH 7.4にした)中のBCECF(5μM BCECF−AM)で細胞をインキュベートした。NH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞を、NH4Clを含まない緩衝液(133.8mM塩化コリン、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM Hepes、5mMグルコース;1M KOHを用いてpH7.4にした)で洗浄することによって細胞内の酸性化を誘発した。洗浄操作の後、NH4Clを含まない緩衝液90μlを細胞上に残した。分析機器(FLIPR, “Fluorometric Imaging Plate Reader”, Molecular Devices, Sunnyvale, Ca., USA)中でNa+を含む緩衝液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、10mM Hepes、5mMグルコース;1M NaOHを用いてpH 7.4にした)90μlを添加することによってpHの回復を開始した。BCECF蛍光を498nmの励起波長及びFLIPR発光フィルタ(emission filter)1(510から570nmへのバンドギャップ)で測定した。NHE3及びNHE5について、pH回復の尺度として蛍光におけるその後の変化を2分間記録した。試験物質のNHE−阻害能力を算出するため、最初に、完全なpH回復が起こる、又は全く起こらない緩衝液中で細胞を試験した。完全なpH回復(100%)では、細胞をNa+を含む緩衝液(上記参照)、そして0%の値を測定するためNa+を含まない緩衝液(上記参照)中でインキュベートした。試験物質をNa+を含む緩衝液中で調製した。物質のそれぞれの試験濃度での細胞内pHの回復を最大回復のパーセントで示した。pH回復のパーセンテージから、個々のNHEサブタイプについて具体的な物質のIC50値をプログラムXLFit (idbs, Surrey, UK)によって算出した。
実験的なアプローチ
CA 1領域中のLTPは、生体外で最良の特徴を表すLTPである。この領域の階層構造(stratification)及び入力構造は、生体外で数時間にわたって電場電位測定が可能である。NHE研究では、シータ律動に基づく、3時間以内に最初の値に戻る初期LTP(early LTP)を誘発する弱い強縮を用いた(Journal of Neuroscience, 18(16), 6071(1998); Eur J Pharmacol. 502: 99−104, 2004)。連続シータバースト(theta burst trains)の回数を高めると規模及び持続性の高いLTPを誘発し(J Neurophysiol. 88:249−255, 2002)、すなわち単一の弱い刺激は、LTPの最大達成可能な飽和タイプでない不飽和LTPを誘発することが最近確認されている。このLTPの規模(Behnisch, Reymann et al., Neurosci. Lett. 1998, 253(2): 91−94)及び持続性(例えばNeuropeptides 26: 421−427, 1994)の両方は、物質によって改善することもできるし、又は悪影響を及ぼすこともできる。本発明者らが研究で生成する初期LTPは、同様に不飽和である。従って、初期LTPでは、物質に誘発された改善又は劣化を確認することができる。研究された初期LTPは、約30分間持続することが知られているSTP成分(Nature 335: 820−824, 1988)、及び通常、LTP誘発後、最初の1〜2時間持続するLTP 1成分(Learn Mem. 3: 1−24, 1996)で構成される。
動物の種類:ラット
週齢:7〜8週
系統:ウィスター(Shoe Wist, Shoe)
性別:雄
ブリーダー:ハーラン・ヴィンケルマン社(Harlan Winkelmann GmbH)、人工光(6−18.00時間)及び日周リズム
調製:
スタニング:鉄の棒で頚部の後ろを殴打
屠殺:断頭
脳の露出:頭蓋の矢状縫合に沿って背側から腹側に切断することによって頭蓋を切開した。
海馬の露出:脳の半球の間に切り込み、右半球から始めて海馬をとがってない道具を使って引っ張り出した。
切片標本の調製:露出した海馬を、湿ったろ紙を用いて冷却台へ移し、そして別のろ紙を用いて過剰の水分を抜いた。このようにして冷却台に固定したこの海馬をチョッパー上に置き、そして切断する刃に対して海馬が適切な角度になるまで水平に回転させた。
切断角度:海馬の層状構造を維持するため切断する刃(チョッパー)に対して約70度の角度で海馬を切断する必要があった。
切片標本:海馬を400μmの間隔でスライスした。切片標本を非常に柔らかい完全に湿らせたブラシ(テン毛)を用いて刃から切片標本を取り、そして95%O2/5%CO2でガス処理して冷やした栄養液の入ったガラス容器に移した。調製の合計時間は、5分を超えることはなかった。
切片標本の貯蔵:浸漬した切片標本:切片標本を温度制御された容器(33℃)中で液面下1〜3mmに置いた。流速は2.5ml/分であった。予備容器中、わずかに高められた圧力(約1気圧)下で極微針を通して前ガス処理を行った。小循環を維持できるように切片標本容器を予備容器につなげた。極微針を通して95%O2/5%CO2を流すことによって小循環を行った。
切片標本の順応:新たに調製した海馬の切片標本を切片標本容器中、33℃で少なくとも1時間順応させた。
試験刺激レベルの測定:
刺激レベル:fEPSP:最大EPSPの30%
限局電位の測定
刺激:ラッカー塗装ステンレス鋼及び定電流二相刺激発生装置(WPI A 365)からなる単極刺激電極をシャファー側枝の局所刺激に用いた(電圧:1〜5V、一極性のパルス幅0.1ms、合計パルス0.2ms)。
測定:標準栄養液を充填したガラス電極(フィラメント付きのホウケイ酸ガラス、1−5MOhm、直径:1.5mm、先端径:3〜20μm)を用いて海馬の放射線維層からの興奮性シナプス後電位(fEPSP)を記録した。電場電位は直流電圧増幅器を用いて切片標本容器の端に位置する塩化銀の参照電極に対して測定した。電場電位は、低域通過フィルタ(5kHz)を通してフィルタにかけた。
電場電位の測定:fEPSPの傾き(fEPSP slope)を実験の統計分析のために測定した。神経生理学機関で開発されたソフトウェアプログラム(PWIN)を用いて実験の記録、分析及び制御を行った。図のそれぞれの時点及び構造における平均的なfEPSPの傾きの形成を、Excelソフトウェアを用いて、適切なマクロによる自動的なデータ記録で行った。
対照実験では、最初にベースラインのシナプス伝達を60〜120分間記録した。続いて、ダブルパルスについてはインターパルス間隔10ms、そして個々のパルス(弱い強縮)については幅0.2msで、2つのダブルパルスを200ms間隔で4回与えた。生じたEPSPの増強を、少なくとも60分間記録した。
NHE5阻害剤の効果を試験する実験では、再び最初にベースラインを60〜120分間記録した。NHE5阻害剤(10μM)を刺激前に20分間フラッシュした。対照実験のように、ダブルパルスについてはインターパルス間隔10ms、そして個々のパルスについて幅0.2msで2つのダブルパルスを200ms間隔で4回与えた。刺激の20分後に物質を洗浄し、そしてEPSPの増強を少なくとも60分間記録した。
結果:実施例1の化合物は、使用した濃度でシナプス伝達に対する固有の効果を有しなかった。
Claims (12)
- 式I:
式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CN、NO2又はR11−(CmH2m)−An−であり;
mは0、1、2、3又は4であり;
nは0又は1であり;
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり;
Aは酸素、NH、N(CH3)又はS(O)qであり;
pは1、2又は3であり;
qは0、1又は2であり;
R5は水素、1、2、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R6は水素、OH、F、CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり;
R12は水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R13及びR14は、それぞれ独立して水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に4、5、6若しくは7員環を形成し、その際、1つのCH2基はNR15、S又は酸素によって置き換えられていてもよく;
R15は水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
mmは0、1、2、3又は4であり;
nnは0又は1であり;
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり;
Eは酸素又はS(O)qqであり;
ppは1、2又は3であり;
qqは0、1又は2である。 - 式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CN又はR11−(CmH2m)−An−であり;
mは0又は1であり;
nは0又は1であり;
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり;
Aは酸素、NCH3又はS(O)qであり;
pは1又は2であり;
qは0、1又は2であり;
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり;
R6は水素又はメチルであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、F、Cl、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり;
R12は水素、メチル又はエチルであり;
R13及びR14はそれぞれ独立して水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に5、6若しくは7員環を形成し、その際、1つのCH2基はNR15、S若しくは酸素によって置き換えられていてもよく;
R15は水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
mmは0、1又は2であり;
nnは0又は1であり;
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり;
Eは酸素又はS(O)qqであり;
ppは1又は2であり;
qqは0、1又は2である、
請求項1に記載の式Iの化合物並びにまたその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。 - R1及びR3はそれぞれ水素であり;
R2及びR4はそれぞれ独立して水素、F、Cl、NH2、NHCH3又はN(CH3)2であり;
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり;
R6は水素又はメチルであり;
R7及びR8はそれぞれ水素である、
請求項1及び/又は2に記載の式Iの化合物並びにまたその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。 - 薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩。
- 呼吸駆動の障害の、呼吸障害、睡眠関連の呼吸障害、睡眠時無呼吸の、いびきの、急性及び慢性腎臓障害の、急性腎不全の及び慢性腎不全の、腸機能の障害の、高血圧症の、本態性高血圧症の、中枢神経系の障害の、CNS過剰興奮、てんかん及び中枢的に誘発される痙攣から生じる障害の又は不安、うつ病及び精神病状態の、末梢性若しくは中枢神経系の虚血性状態の又は脳卒中の、虚血性イベント若しくは再灌流イベントによって生じる末梢器官若しくは四肢への急性及び慢性損傷並びに障害の、アテローム性動脈硬化症の、脂質代謝障害の、血栓症の、胆管機能の障害の、外部寄生虫による侵襲の、内皮機能不全によって生じる障害の、原生動物障害の、マラリアの治療若しくは予防のための、外科的処置の移植片の保存及び貯蔵するための、外科手術及び臓器移植に使用するための、心停止後の蘇生において、バイパス手術に使用するための、又はショック状態若しくは糖尿病及び糖尿病の後期障害、若しくは細胞増殖が一次的若しくは二次的原因を構成する疾患を治療するための、並びに健康を維持して寿命を延ばすための薬剤の製造における請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩の使用。
- 呼吸駆動の障害の、呼吸障害、睡眠関連の呼吸障害、睡眠時無呼吸の、いびきの、急性及び慢性腎臓障害の、急性腎不全の及び慢性腎不全の、腸機能の障害の、高血圧症の、本態性高血圧症の、中枢神経系の障害の、CNS過剰興奮、てんかん及び中枢的に誘発される痙攣から生じる障害の又は不安、うつ病及び精神病状態の、末梢若しくは中枢神経系の虚血性状態の又は脳卒中の、虚血性イベント若しくは再灌流イベントによって生じる末梢器官若しくは四肢の急性及び慢性損傷及び障害の、アテローム性動脈硬化症の、脂質代謝障害の、血栓症の、胆管機能の障害の、外部寄生虫による侵襲の、内皮機能不全によって生じる障害の、原生動物の障害の、マラリアの治療若しくは予防のための、外科的処置の移植片を保存及び貯蔵するための、外科手術及び臓器移植に使用するための、心停止後の蘇生において、バイパス手術に使用するための、又はショック状態若しくは糖尿病及び糖尿病の後期障害、若しくは細胞増殖が一次的若しくは二次的原因を構成する疾患を治療するための、並びに健康を維持して寿命を延ばすための薬剤の製造における請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及びその医薬上許容しうる塩の他の薬剤又は活性成分と組み合わせた使用。
- 呼吸駆動の障害及び/又は睡眠関連の呼吸障害、例えば睡眠時無呼吸を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその医薬上許容しうる塩の単独の又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせた使用。
- いびきを治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその医薬上許容しうる塩の単独の又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせた使用。
- 急性若しくは慢性腎臓障害、急性腎不全又は慢性腎不全を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその医薬上許容しうる塩の単独の又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせた使用。
- 腸機能の障害を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその医薬上許容しうる塩の単独の又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせた使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその医薬上許容しうる塩の有効量を含む、ヒト、獣医学又は植物保護に使用するための医薬製剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又はその医薬上許容しうる塩の有効量を、他の薬理学的活性成分又は薬剤と組み合わせて含む、ヒト、獣医学又は植物保護に使用するための医薬製剤。
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---|---|---|---|---|
DE102005044815A1 (de) * | 2005-09-20 | 2007-03-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des Na+/H+ Austauschers, Subtyp 5 (NHE5) zur Gedächtnisverbesserung |
DE102006012544A1 (de) * | 2006-03-18 | 2007-09-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
FR2921935B1 (fr) * | 2007-10-05 | 2011-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Procede de criblage de composes utilisables pour le traitement de troubles respiratoires |
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US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
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CA2880338A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
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US10821106B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-11-03 | Srx Cardio, Llc | Composition and methods of use of novel phenylalanine small organic compounds to directly modulate PCSK9 protein activity |
EP3337788A4 (en) | 2015-08-21 | 2019-03-27 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | PHENYLPIPERAZINE PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN / -KEXIN TYPE 9 P (CSK9) MODULATORS AND THEIR USE |
WO2017079463A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Prescient Pharma Llc | Anti-aging compositions and methods for using same |
US20190119236A1 (en) | 2016-02-23 | 2019-04-25 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) |
EP3565808A1 (en) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders |
US11147884B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-10-19 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of NHE-mediated antiport |
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US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005515205A (ja) * | 2001-12-05 | 2005-05-26 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換4−フェニルテトラヒドロイソキノリン類、その製造方法、その医薬としての用途、およびそれらを含む医薬 |
JP2005524616A (ja) * | 2001-12-22 | 2005-08-18 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換された4−フェニルテトラヒドロイソキノリニウム塩、それらの製造方法、それらの医薬としての使用及びそれらを含む医薬 |
JP2006521306A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換4−フェニルテトラヒドロイソキノリン、その製造方法、医薬としてのその使用、およびこのような化合物を含有する医薬 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2111138A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-16 | Thierry Godel | Octahydrophenanthrene derivatives |
EP1269713B1 (en) * | 2000-03-30 | 2006-03-01 | BRITISH TELECOMMUNICATIONS public limited company | Data networks |
DE10019062A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren |
DK2301544T3 (da) | 2002-07-25 | 2013-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer |
US7241775B2 (en) * | 2003-03-24 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines |
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Patent Citations (3)
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---|---|---|---|---|
JP2005515205A (ja) * | 2001-12-05 | 2005-05-26 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換4−フェニルテトラヒドロイソキノリン類、その製造方法、その医薬としての用途、およびそれらを含む医薬 |
JP2005524616A (ja) * | 2001-12-22 | 2005-08-18 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換された4−フェニルテトラヒドロイソキノリニウム塩、それらの製造方法、それらの医薬としての使用及びそれらを含む医薬 |
JP2006521306A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換4−フェニルテトラヒドロイソキノリン、その製造方法、医薬としてのその使用、およびこのような化合物を含有する医薬 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016013657A1 (ja) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物 |
JPWO2016013657A1 (ja) * | 2014-07-25 | 2017-04-27 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物 |
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