RU2195273C2 - Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов - Google Patents
Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2195273C2 RU2195273C2 RU99104809/14A RU99104809A RU2195273C2 RU 2195273 C2 RU2195273 C2 RU 2195273C2 RU 99104809/14 A RU99104809/14 A RU 99104809/14A RU 99104809 A RU99104809 A RU 99104809A RU 2195273 C2 RU2195273 C2 RU 2195273C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperidinyl
- compounds
- propoxy
- general formula
- use according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 title description 6
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 37
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 37
- NMKSBNZBSLHAKW-UHFFFAOYSA-N Cl.ClO Chemical compound Cl.ClO NMKSBNZBSLHAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HRFUVWOHAQEYSQ-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite hydrochloride Chemical compound Cl[H].ClOCl HRFUVWOHAQEYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 claims description 3
- XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical group CCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical group CCCCCCNC(=O)NOCCCN1CCCCC1 SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical group C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical group CC(C)(C)NCC(O)CONC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HEFDKWYWMQHDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 trifluoromethylphenyl group Chemical group 0.000 description 7
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 6
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCN(CC(*)CON=C(*)C*)*I Chemical compound CCN(CC(*)CON=C(*)C*)*I 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-amine Chemical class CCC(N)Cl WBVFUFJAYLHDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound NOCC(O)CN1CCCCC1 ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSIKEADFHNLKQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-1-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound C(CCCCC)N(C(=O)N)OCCCN1CCCCC1 BVSIKEADFHNLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1C(N2CCCCC2)CON=C1C1=CC=CN=C1 CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940081611 Radical formation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000004847 durcupan Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCC2OC2)=C1 URXVVZIQZQJFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N o-(3-piperidin-1-ylpropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCN1CCCCC1 MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению определенных производных гидроксиламина общей формулы I и II для приготовления средств для лечения и профилактики заболеваний, возникающих в результате повреждения эндотелиальных клеток. Соединения проявляют повышенную биологическую активность. 13 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к продуктам, предназначенным для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов, которые содержат в качестве эффективного агента производное гидроксиламина общей формулы (I) или (II).
Изобретение относится к продуктам, предназначенным для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов, которые содержат в качестве эффективного агента производное гидроксиламина общей формулы (I) или (II).
Уровень техники
Нормальное функционирование эндотелиальных клеток сосудов является чрезвычайно важным для организма. Эти клетки образуют границу поверхности между циркулирующей кровью и элементами стенки вены, осуществляющими тромбогенную активность. Роль эндотелиальных клеток сосудов в гомеостазе совершенно различна:
- они принимают участие в двухстороннем переносе веществ, поступающих из крови и тканей,
- образуют барьер для макромолекул,
- в этих клетках локализуется синтез и разложение медиаторов, участвующих в регулировании взаимодействия между клеточными элементами стенки вены и кровью (например, фибриногеном, коллагеном, протеогликанами, PGI2, EDRF (NO), EDNF, эндотелином-II, ангиотензином-II),
- они инициируют миграционный, пролиферативный и тромболитический процессы, способствующие регенерации тканей,
- поддерживают тромбоустойчивость венозных стенок [Rubanyi, G.,J., Cardiovasc. Pharmacol. 1933, 22 (42. Suppl., p. S1-14).
Нормальное функционирование эндотелиальных клеток сосудов является чрезвычайно важным для организма. Эти клетки образуют границу поверхности между циркулирующей кровью и элементами стенки вены, осуществляющими тромбогенную активность. Роль эндотелиальных клеток сосудов в гомеостазе совершенно различна:
- они принимают участие в двухстороннем переносе веществ, поступающих из крови и тканей,
- образуют барьер для макромолекул,
- в этих клетках локализуется синтез и разложение медиаторов, участвующих в регулировании взаимодействия между клеточными элементами стенки вены и кровью (например, фибриногеном, коллагеном, протеогликанами, PGI2, EDRF (NO), EDNF, эндотелином-II, ангиотензином-II),
- они инициируют миграционный, пролиферативный и тромболитический процессы, способствующие регенерации тканей,
- поддерживают тромбоустойчивость венозных стенок [Rubanyi, G.,J., Cardiovasc. Pharmacol. 1933, 22 (42. Suppl., p. S1-14).
Повреждение эндотелия приводит к атеросклерозу. Повреждение, ведущее к изнашиванию эндотелия, может происходить при механическом вмешательстве, например катетеризации, а также в результате биохимических и иммунологических процессов.
Первой стадией образования атеросклеротической бляшки является наполнение клеток липидами, аккумулирующимися во внутренней стенке артерий (Steinberg D. Et al., JAMA 264-304, 1990). Эти клетки - особенно моноциты и макрофаги, поступающие из крови, - первоначально прикрепляются к эндотелию, а затем проникают внутрь стенки сосуда. Повреждение эндотелиальных клеток может также способствовать спайкам, хотя никакие морфологические изменения невидимы на ранней стадии. Окисление LDL (липопротеиды низкой плотности) частиц может закончиться их включением в моноциты, локализованные во внутренних стенках, таким образом моноциты становятся ксантомными (пенистыми) клетками. Эти ксантомные (пенистые) клетки образуют липидные пластины, появление которых относится к атеросклеротическим изменениям на ранней стадии.
На поздних стадиях появляются кровотечение, некроз, неоваскуляризация и склероз, в результате чего происходит рост бляшек, которые сужают артерии (Iр. JH, Fuster et.al., J.Am.Coll.Cardiol 15:1667, 1990).
Тромбоз может появиться на различных стадиях атеросклероза. Повторяющийся тромбоз приводит к закупорке сосудов и тромбоэмболическим заболеваниям, таким как коронарный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга или к заболеваниям периферийных сосудов.
С медицинской точки зрения под "эндотелиальным дисфункциональным синдромом" подразумевают общий или локализованный спазм сосуда, тромбоз, атеросклероз и повторный стеноз. Эти заболевания пытаются лечить с помощью методов хирургического вмешательства, шунтирования и медикаментозного лечения.
Только некоторые из существующих лекарственных средств могут быть пригодны для "лечения" эндотелиальной дисфункции. Их можно разбить на четыре главные категории:
- заменители природных "защитных "эндотелиальных веществ (например, стабильные аналоги PGI2, нитро-вазодиляторы, rt-PA/рекомбинантный тканевый активатор плазминогена);
- ингибиторы или антагонисты производимых эндотелием контактных факторов (например, АСЕ ингибиторов, антагонистов рецепторов ангиотензина II; антагонистов ТХА2-рецептора);
- защитные клеточные агенты (например, поглотители свободных радикалов супероксиддисмутазы и пробукола, и ингибиторы образования свободных радикалов);
- лекарственные средства, снижающие количество липидов.
- заменители природных "защитных "эндотелиальных веществ (например, стабильные аналоги PGI2, нитро-вазодиляторы, rt-PA/рекомбинантный тканевый активатор плазминогена);
- ингибиторы или антагонисты производимых эндотелием контактных факторов (например, АСЕ ингибиторов, антагонистов рецепторов ангиотензина II; антагонистов ТХА2-рецептора);
- защитные клеточные агенты (например, поглотители свободных радикалов супероксиддисмутазы и пробукола, и ингибиторы образования свободных радикалов);
- лекарственные средства, снижающие количество липидов.
Несмотря на то, что ни одно из этих лекарственных средств не было первоначально разработано для указанных целей, для них уже подтвержден положительный клинический результат действия, который в случае определенных заболеваний может включать защиту или восстановление нормальной эндотелиальной функции. Рациональным для инновационной терапии в этой категории является проведение восстановления нормального эндотелиального клеточного поведения, при котором эти клетки сами будут "делать свою работу". Потенциальные подходы могут включать рост нового нормального эндотелия или новые технологии терапевтического моделирования, основанного на рекомбинантной ДНК (Science 1990; 249:1285-8). Согласно полученным данным ни одно из этих лекарственных средств не удовлетворяет перечисленным требованиям.
В настоящее время неизвестно медицинское средство, которое было бы способно прямо воздействовать на эндотелий, то есть нет медицинского средства, пригодного для лечения эндотелиальной дисфункции. Таким образом существует огромная потребность в лекарственном средстве, которое способно предотвратить, повернуть вспять или, по крайней мере, замедлить формирование осложненных симптомов, или снизить вероятность появления заболевания.
Сущность изобретения
В процессе исследований было найдено, что производные гидроксиламина общей формулы (I) и (II) оказывают сильный защитный и восстанавливающий эффект на эндотелиальные клетки сосудов и способны предотвратить их повреждение любого происхождения.
В процессе исследований было найдено, что производные гидроксиламина общей формулы (I) и (II) оказывают сильный защитный и восстанавливающий эффект на эндотелиальные клетки сосудов и способны предотвратить их повреждение любого происхождения.
В общей формуле (I) и (II) R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямую, или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, находящимся между ними, образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит еще один гетероатом азота и/или кислорода,
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу в качестве заместителя, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы (I) Z является ковалентной связью и в соединениях общей формулы (II) - ковалентной связью или группой =NH,
в соединениях общей формулы (I) Х является атомом галогена или группой NR3R4, где R3 и R4 независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы (II) Х является атомом кислорода,
в соединениях общей формулы (II) R является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и
в общих формулах (I) и (II) Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, и
в соединениях общей формулы (I), в которых Х является NR3R4-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо.
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу в качестве заместителя, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы (I) Z является ковалентной связью и в соединениях общей формулы (II) - ковалентной связью или группой =NH,
в соединениях общей формулы (I) Х является атомом галогена или группой NR3R4, где R3 и R4 независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы (II) Х является атомом кислорода,
в соединениях общей формулы (II) R является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и
в общих формулах (I) и (II) Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, и
в соединениях общей формулы (I), в которых Х является NR3R4-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо.
Соли и оптически активные формы этих соединений также являются эффективными веществами.
Те соединения общей формулы (I), в которых Х является NН2-группой и А является незамещенной фенильной или пиридильной группами и в которых Y является гидроксильной группой, являются уже известными, и они раскрыты в описании к патенту Франции N 2362845 А1.
Эти соединения согласно приведенному выше патентному описанию являются селективными бета-блокаторами и пригодны для лечения диабетической ангиопатии.
Те соединения общей формулы (I), в которых Х является атомом галогена, Y - гидроксильной группой и А - незамещенной или замещенной фенильной или пиридильной группами, уже известны из опубликованной заявки РСТ WO 90/04584 А1.
Эти соединения обладают селективным бета-блокирующим эффектом и являются таким образом пригодными при лечении диабетической ангиопатии.
Те соединения общей формулы (II), в которых А является фенильной (незамещенной или замещенной галогеналкильной группой), пиридильной или тиенильной группой, Z обозначает ковалентную связь, R является атомом водорода и Y - гидроксильной группой, уже известны и раскрыты в описании к патенту Венгрии 2385/92, опубликованному под Т/66350. Эти соединения обладают анти-ишемическим и анти-ангинетическим эффектом и таким образом являются пригодными при лечении вен в случае их заболевания при сахарном диабете.
Те соединения общей формулы (I), в которых А обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо и Х обозначает атом галогена, Y обозначает атом водорода, уже известны и раскрыты в опубликованной заявке РСТ N 95/30649 А1. Эти соединения обладают анти-ишемическим эффектом и могут быть с успехом применены при лечении такого заболевания, как ишемия, для которой характерны гипертонические вены и появление тромбоцитных образований.
Ни в одной из перечисленных публикаций не указано, что описываемые соединения могут обладать эффектом воздействия на эндотелиальные клетки сосудов.
Как было указано выше, наши исследования подтвердили, что соединения общей формулы (I) и (II) могут оказывать действие на эндотелиальные клетки сердечно-сосудистой и церебрально-сосудистой систем. В экспериментах, которые будут подробно описаны, было обнаружено, что эти соединения способны блокировать или восстанавливать повреждения этих клеток. Так, эти соединения могут быть использованы в качестве эффективных веществ, входящих в лекарственные средства, которые используются при лечении заболеваний, появляющихся в результате аномального функционирования или повреждения эндотелиальных клеток, особенно заболеваний сердечно-сосудистой или церебрально-сосудистой систем, гипертензии, гипергомоцистеинемии и заболеваний периферийных сосудов.
Основываясь на этих наблюдениях, изобретение включает применение производных гидроксиламина общей формулы (I) и (II), где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямую, или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, находящимся между ними, образуют насыщенную 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит еще один гетероатом азота и/или кислорода,
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу в качестве заместителя или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы (I) Z является ковалентной связью и в соединениях общей формулы (II) - ковалентной связью или группой =NH,
в соединениях общей формулы (I) Х является атомом галогена или группой NR3R4, где R3 и R4 независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы (II) Х является атомом кислорода,
в соединениях общей формулы (II) R является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и
в общих формулах (I) и (II) Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, при этом в определенных типах соединений общей формулы (I), в которых Х является NR3R4-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо, представленное общей формулой (III), где A, Z, R и R2 имеют определенные выше значения.
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу в качестве заместителя или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы (I) Z является ковалентной связью и в соединениях общей формулы (II) - ковалентной связью или группой =NH,
в соединениях общей формулы (I) Х является атомом галогена или группой NR3R4, где R3 и R4 независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы (II) Х является атомом кислорода,
в соединениях общей формулы (II) R является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и
в общих формулах (I) и (II) Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, при этом в определенных типах соединений общей формулы (I), в которых Х является NR3R4-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо, представленное общей формулой (III), где A, Z, R и R2 имеют определенные выше значения.
Более того применяют соли и оптически активные формы этих соединений для получения лекарственных средств, используемых для лечения и профилактики заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелиальных клеток.
Изобретение также относится к фармацевтическим продуктам, используемым для лечения и профилактики заболеваний, связанных с аномальным функционированием клеток сосудов, которые содержат в качестве эффективного соединения (помимо обычных носителей и дополнительных веществ, используемых в фармацевтических композициях) соединение общей формулы (I) или (II) в количестве 0,5-95,5 м/м%, или в некоторых случаях соли или оптически активные формы этих соединений, при этом значения R1, R2, А, X, Y и R определены выше.
Наиболее предпочтительными для применения по изобретению являются те соединения общей формулы (I) и (II), в которых А является пиридильной, тиенильной или фенильной, нитрофенильной или трифторметилфенильной группой. Также предпочтительными являются те соединения общей формулы (I), в которых Х является атомом хлора или NН2-группой. Из этих последних соединений особенно предпочтительными являются соединения, содержащие внутримолекулярное кольцо, образованное при связывании групп Х и Y. Также предпочтительны те соединения общей формулы (II), в которых R является атомом водорода, и те соединения общей формулы (I) и (II), в которых Y является атомом водорода или гидроксильной группой. Из всех перечисленных категорий соединений предпочтительными являются те соединения, в которых группа NR1R2 является пиперидино- или диалкиламиногруппой.
Следующие соединения общих формул (I) и (II) особенно предпочтительны по изобретению:
N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид(Z)-2-бутендиоат(1:1) (соединение 1)
N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксиимидамид монохлоргидрат (соединение 2)
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 3)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 4)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 5)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат(1:1) (соединение 6)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 7)
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат (соединение 8)
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 9)
N-[3-(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси]-3-трифторметилбензамид (соединение 10)
N-гексил-N'[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -мочевина (соединение 11)
N-гексил-N'[3-(1-пиперидинил)пропокси]-мочевина (соединение 12)
5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин (соединение 13)
Те соединения общей формулы (I), в которых Х является атомом галогена, могут быть получены путем реакции взаимодействия амидоксима общей формулы (V), в которой А имеет приведенные выше значения, с амино-хлор-пропановым производным, в котором R1, R2 и Y имеют указанные выше значения, и NH2-гpyппy полученного промежуточного продукта общей формулы (IV), в которой Z обозначает ковалентную связь, а остальные заместители имеют определенные выше значения, замещают атомом галогена путем реакции диазотирования. В случаях, когда получают соединение общей формулы (I), содержащее в качестве заместителя Y гидроксильную группу, необходимое для этой реакции амино-хлор-пропановое производное общей формулы (XII), содержащее гидроксильную группу в качестве заместителя Y, может быть получено из эпихлоргидрина формулы (VI) и амина общей формулы (IX), в которой R1 и R2 имеют определенные выше значения. Альтернативный процесс включает вначале реакцию эпихлоргидрина с амидоксимом общей формулы (V), с последующим диазотированием полученного промежуточного продукта общей формулы (VII), в которой А имеет указанные выше значения, и реакцией эпоксисоединения общей формулы (VIII), в которой А имеет указанные выше значения, с амином общей формулы (IX).
N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид(Z)-2-бутендиоат(1:1) (соединение 1)
N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксиимидамид монохлоргидрат (соединение 2)
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 3)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 4)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 5)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат(1:1) (соединение 6)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 7)
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат (соединение 8)
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 9)
N-[3-(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси]-3-трифторметилбензамид (соединение 10)
N-гексил-N'[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -мочевина (соединение 11)
N-гексил-N'[3-(1-пиперидинил)пропокси]-мочевина (соединение 12)
5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин (соединение 13)
Те соединения общей формулы (I), в которых Х является атомом галогена, могут быть получены путем реакции взаимодействия амидоксима общей формулы (V), в которой А имеет приведенные выше значения, с амино-хлор-пропановым производным, в котором R1, R2 и Y имеют указанные выше значения, и NH2-гpyппy полученного промежуточного продукта общей формулы (IV), в которой Z обозначает ковалентную связь, а остальные заместители имеют определенные выше значения, замещают атомом галогена путем реакции диазотирования. В случаях, когда получают соединение общей формулы (I), содержащее в качестве заместителя Y гидроксильную группу, необходимое для этой реакции амино-хлор-пропановое производное общей формулы (XII), содержащее гидроксильную группу в качестве заместителя Y, может быть получено из эпихлоргидрина формулы (VI) и амина общей формулы (IX), в которой R1 и R2 имеют определенные выше значения. Альтернативный процесс включает вначале реакцию эпихлоргидрина с амидоксимом общей формулы (V), с последующим диазотированием полученного промежуточного продукта общей формулы (VII), в которой А имеет указанные выше значения, и реакцией эпоксисоединения общей формулы (VIII), в которой А имеет указанные выше значения, с амином общей формулы (IX).
Те соединения общей формулы (I), которых Y обозначает ацилоксигруппу, могут быть получены реакцией взаимодействия подходящих соединений общей формулы (I), содержащих гидроксильную группу по месту положения Y, и хлорангидридов кислот общей формулы (IX), в которой R5 представляет собой длинную алкильную цепь или арильную группу.
Соединения общей формулы (II), содержащие по месту положения Z ковалентную связь, могут быть получены одним из следующих способов:
(i) связыванием щелочного гидроксамата общей формулы (XIII), в которой А и R имеют указанные выше значения, и К означает катион щелочного металла, галоидным соединением общей формулы (XII), в которой R1, R2 и Y имеют указанные выше значения, или
(ii) реакцией аминосоединения общей формулы (XIV), в которой R1, R2, Y и R имеют указанные выше значения, с галоидагидридом кислоты, в котором А имеет указанные выше значения,
при этом эти соединения общей формулы (II), содержащие ковалентную связь по месту положения Z и атом водорода по месту положения R, могут быть также получены помимо указанных способов (i) и (ii) следующими путями:
(iii) диазотированием подходящего соединения общей формулы (I), содержащего NН2-группу по месту положения X и ковалентную связь по месту положения Z, в свободной от галогена среде или
(iv) гидролизом подходящего соединения общей формулы (I), содержащей галоген по месту положения X.
(i) связыванием щелочного гидроксамата общей формулы (XIII), в которой А и R имеют указанные выше значения, и К означает катион щелочного металла, галоидным соединением общей формулы (XII), в которой R1, R2 и Y имеют указанные выше значения, или
(ii) реакцией аминосоединения общей формулы (XIV), в которой R1, R2, Y и R имеют указанные выше значения, с галоидагидридом кислоты, в котором А имеет указанные выше значения,
при этом эти соединения общей формулы (II), содержащие ковалентную связь по месту положения Z и атом водорода по месту положения R, могут быть также получены помимо указанных способов (i) и (ii) следующими путями:
(iii) диазотированием подходящего соединения общей формулы (I), содержащего NН2-группу по месту положения X и ковалентную связь по месту положения Z, в свободной от галогена среде или
(iv) гидролизом подходящего соединения общей формулы (I), содержащей галоген по месту положения X.
Те соединения общей формулы (II), в которой А имеет значение алкильной группы и Z является группой =NH, могут быть получены реакцией взаимодействия соединения общей формулы (II), в которой R1, R2, Y и R имеют указанные выше значения, в среде органического растворителя, предпочтительно хлороформе, с эквимолярным количеством алкилизоцианата, в котором А представляет алкильную группу.
Соединения общей формулы (III) являются особыми представителями соединений общей формулы (I), в которой азот, содержащийся в Х группе, связывается с заместителем Y с образованием внутримолекулярного кольца.
Такие соединения могут быть получены реакцией взаимодействия соединения общей формулы (I) (в которой Y является гидроксильной группой) с избытком тионилхлорида, после чего протекает замыкание кольца полученного промежуточного соединения общей формулы (IV) (в которой Y является атомом хлора, а остальные заместители имеют указанные выше значения) с избытком трет-бутоксида калия при кипении в органическом растворителе (предпочтительно в трет-бутаноле).
Производные гидроксиламина в соответствии с изобретением проявляют удивительные фармакологические свойства. Особо необходимо подчеркнуть, что они не только восстанавливают эндотелиальные клетки морфологически, но и функционально, и это достигается благодаря воздействию этих веществ. Удивительным также является то, что эндотелиальные клетки проявляют высокую толерантность к этим соединениям.
Эти характеристики составляют основу фармацевтического использования производных гидроксиламина общей формулы (I) и (II). Эти лекарственные средства могут быть использованы для лечения сердечно- и церебро-сосудистых заболеваний животных и человека, таких как гипертензия, гипергомоцистеинемия и заболевания периферийных сосудов.
Среди сердечно-сосудистых заболеваний эти соединения могут быть с большим успехом применены в случаях заболеваний коронарных артерий, атеросклероза, повторного стеноза, возникающего после баллонной ангиопластики и коронарного шунтирования, а среди церебро-сосудистых заболеваний в случае окклюзии церебральной артерии, при этом производные гидроксиламина общей формулы (I) и (II) также могут быть применены при лечении гипертензии и применяются в тех случаях, когда она возникает в результате идиопатических, ренальных, пульмональных и эндокринных заболеваний, в то время как в терапии заболеваний периферических сосудов они наиболее применимы тогда, когда появляется стеноз аорт на ногах.
Соединения по изобретению могут быть также использованы для профилактики возникновения заболеваний вследствие генетической предрасположенности или временного ослабления защитного механизма. Обычная доза зависит от пациента, который подвергается лечению и от развития болезни и может варьироваться в пределах от 0,1-200 мг/кг, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг ежедневно. Это может означать, например, что ежедневная доза при лечении человека лежит в пределах от 10 до 200 мг при пероральном приеме, от 1 до 15 мг при ректальном введении и от 2 до 20 мг при парентеральном введении для взрослых пациентов.
Подходящие фармацевтические композиции могут быть, например, твердыми веществами или жидкими, в любой форме лекарственных средств, обычно используемых в терапии человека и в ветеринарии, таких как простые таблетки в оболочке, гелевые капсулы, грануляты, растворы, сиропы, свечи, лиофилизованные или не лиофилизованные продукты для инъекции; все они могут быть изготовлены обычными способами. Эффективное вещество может быть перенесено с помощью обычных типов наполнителей, известных для фармацевтических продуктов, таких как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао бобов, водные или неводные носители, животные и растительные жиры, производные парафинов, гликоли, различные увлажнители, диспергаторы, эмульгаторы веществ и консерванты.
Биологическая эффективность соединений по изобретению, представленных общей формулой (I) и (II), проиллюстрирована с помощью результатов тестов по сосудорасширяющему действию, полученному в опытах на крысах in vitro, а также в морфологических тестах на грудной аорте. Трехмесячных генетически гипертонических (SH) Wistar Okamoto крыс обрабатывали в течение 1 месяца различными испытываемыми соединениями.
СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЙ ЭФФЕКТ ИСПЫТЫВАЕМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА НА ГРУДНУЮ АОРТУ SH КРЫС (ОПЫТ IN VITRO)
Опыт проводят в соответствии с методом, описанным в литературных источниках [Japan J. Pharmacol., 59,339-347 (1992)]. SH крыс подвергают наркозу нембуталом (40 мг/кг, в.в.), после чего их грудные аорты извлекают и помещают в оксигенированный (95% О2 + 5% CO2) раствор Кребса-Хенселейна (Krebs-Henseleit). Состав раствора, ммоль: NaCl 118, КСl 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NаНСО3 24,88, КН2РO4 1,18, глюкоза 5,5. Кольца из грудной аорты длиной 3 мм суспендировали в 20-мл ванне для органов при 37oС. Остаточное напряжение составило 1 г и оставалось неизменным в течение всего эксперимента. В течение периода установления равновесия длительностью 1 час среду в ванне для органов меняли каждые 20 минут. Сосуды сужали действием 10-6моль метоксиамина (приблизительно 80% от максимального сужения). После достижения максимального сужения были измерены расширение сосуда, вызванное ацетилхолином (Ach) (10-6-10-4моль), и функциональная целостность эндотелия. Сужающая сила была измерена с помощью датчика изометрического напряжения (SG-01D, Experimetria Ltd) и зарегистрирована на полиграфе ОН-850 (Radelkis). Результаты опытов приведены в таблице 1.
Опыт проводят в соответствии с методом, описанным в литературных источниках [Japan J. Pharmacol., 59,339-347 (1992)]. SH крыс подвергают наркозу нембуталом (40 мг/кг, в.в.), после чего их грудные аорты извлекают и помещают в оксигенированный (95% О2 + 5% CO2) раствор Кребса-Хенселейна (Krebs-Henseleit). Состав раствора, ммоль: NaCl 118, КСl 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NаНСО3 24,88, КН2РO4 1,18, глюкоза 5,5. Кольца из грудной аорты длиной 3 мм суспендировали в 20-мл ванне для органов при 37oС. Остаточное напряжение составило 1 г и оставалось неизменным в течение всего эксперимента. В течение периода установления равновесия длительностью 1 час среду в ванне для органов меняли каждые 20 минут. Сосуды сужали действием 10-6моль метоксиамина (приблизительно 80% от максимального сужения). После достижения максимального сужения были измерены расширение сосуда, вызванное ацетилхолином (Ach) (10-6-10-4моль), и функциональная целостность эндотелия. Сужающая сила была измерена с помощью датчика изометрического напряжения (SG-01D, Experimetria Ltd) и зарегистрирована на полиграфе ОН-850 (Radelkis). Результаты опытов приведены в таблице 1.
Как следует из таблицы 1, в случае контрольных животных с гипертонией, не получивших препарат, расширение, вызванное применением ацетилхолина в концентрации 10-4 моль, снижено до 71%, что происходит в результате повреждения эндотелия, вызванного гипертензией. Изученные соединения значительно компенсируют это снижение расширения сосудов, что показывает улучшение функционирования эндотелия.
МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГРУДНОЙ АОРТЫ С ПОМОЩЬЮ ЭЛЕКТРОННОЙ МИКРОСКОПИИ
Этот тест был выполнен в соответствии с описанным в литературе (Br. J. Of Pharmacol, 1995; 115, 415-420). Сегменты стенки грудной аорты крыс площадью 1 мм2 вырезали и затем фиксировали 2,5% глутаровым альдегидом при комнатной температуре. За этой операцией следовало пост-фиксирование 1% тетраоксидом осмия, которое продолжалось в течение 1 часа. После этого сегменты тканей дегидратировали этанолом и помещали в прибор марки Durcupan ACM. Высечки оценивали количественно, основываясь на фотографиях, выполненных на электронном микроскопе Hitachi 7100. Результаты этих тестов приведены в таблице 2.
Этот тест был выполнен в соответствии с описанным в литературе (Br. J. Of Pharmacol, 1995; 115, 415-420). Сегменты стенки грудной аорты крыс площадью 1 мм2 вырезали и затем фиксировали 2,5% глутаровым альдегидом при комнатной температуре. За этой операцией следовало пост-фиксирование 1% тетраоксидом осмия, которое продолжалось в течение 1 часа. После этого сегменты тканей дегидратировали этанолом и помещали в прибор марки Durcupan ACM. Высечки оценивали количественно, основываясь на фотографиях, выполненных на электронном микроскопе Hitachi 7100. Результаты этих тестов приведены в таблице 2.
Результаты морфологических тестов были выражены в шкале от 1 до 5, в зависимости от степени, в которой обработка изучаемыми соединениями восстанавливает разрушения эндотелия, вызванные гипертензией, то есть степени регенерирующей активности. На шкале цифра 1 представляет случаи, в которых регенерация не наблюдалась, 2 - в которых она была слабой, 3 - средней, 4 - хорошей и 5 представляет сильную регенерацию.
В сравнении с необработанным контролем значительный защитный или регенерирующий эффект наблюдали после обработки производными гидроксиламина общей формулы (I) и (II) по данному изобретению. Благодаря обработке образовывался тонкий защитный слой, расположенный над поврежденным субэндотелием, который состоял из клеток, содержащих активные ядра и обогащенную цитоплазму. Регенерация кажется очень эффективной в большинстве случаев.
Эти экспериментальные данные также поддерживают предположение о том, что соединения общей формулы (I) и (II) способны регенерировать эндотелий не только функционально, но также и морфологически. При длительном применении эти соединения приводят к более выраженной морфологической регенерации, чем соединение для сравнения Каптоприл.
ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЛАСТИ ИНФАРКТА У КРЫС СО СПОНТАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (SH) ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕЧЕНИЕ МЕСЯЦА
Экспериментальные группы
1. SH- взрослый подобранный контроль
2. Верапамил (препарат для сравнения), 50 мг/кг перорально
3. Соединение 13, 20 мг/кг перорально
4. Соединение 5, 5 мг/кг перорально
5. Соединение 4, 5 мг/кг перорально
Образование инфаркта
Ишемию миокарда вызывали временной окклюзией главной левой коронарной артерии, согласно описанию Griswold et al. (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-235). SH крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг в.в.). После трахеотомии животных вентилировали комнатным воздухом с помощью респиратора для малых грызунов (модель Harvard 552) с объемом вытесняемым поршнем 1,5-2 мл/100 г и скоростью 55 качаний/мин для поддержания нормального парциального давления О2, СО2 и значения рН.
Экспериментальные группы
1. SH- взрослый подобранный контроль
2. Верапамил (препарат для сравнения), 50 мг/кг перорально
3. Соединение 13, 20 мг/кг перорально
4. Соединение 5, 5 мг/кг перорально
5. Соединение 4, 5 мг/кг перорально
Образование инфаркта
Ишемию миокарда вызывали временной окклюзией главной левой коронарной артерии, согласно описанию Griswold et al. (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-235). SH крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг в.в.). После трахеотомии животных вентилировали комнатным воздухом с помощью респиратора для малых грызунов (модель Harvard 552) с объемом вытесняемым поршнем 1,5-2 мл/100 г и скоростью 55 качаний/мин для поддержания нормального парциального давления О2, СО2 и значения рН.
В правую сонную артерию вставляли катетер и соединяли его с датчиком давления (Р236В Stetham) для измерения системного артериального давления крови (ВР) посредством предусилителя (Hg-02D Experimentia®). Частота сокращений сердца (HR) была измерена с помощью кардиотахометра (HR-01, Experimentia®). Электрокардиограмму (ЭКГ стандарт, отведение III) записывали на регистрирующем приборе (ER-14, Micromed®) с помощью подкожных стальных игольчатых электродов. Грудную клетку вскрывали путем левосторонней торакотомии, и сердце обнажали в результате легкого давления на правую часть грудной клетки.
Главную левую коронарную артерию быстро перевязывали шелковой нитью 4/0. Сердце возвращали на место и животное оставляли восстанавливаться.
Определяли ректальную температуру и поддерживали ее постоянной 37oС.
Протокол эксперимента начинали 15-мин стабилизационным периодом, в течение которого все наблюдаемые случаи, в которых поддерживалось кровяное давление ниже 70 мм Hg и/или возникала аритмия, приводили к исключению животного.
Ишемию миокарда вызывали окклюзией коронарной артерии в течение 1 часа и последующей реперфузией в течение 1 часа. Часть оперированных животных подвергали всем ранее описанным хирургическим процедурам за исключением коронарной окклюзии и реперфузии.
Количественная оценка миокардиального инфаркта
В конце эксперимента сердце быстро извлекали. Левый желудочек разрезали на кусочки толщиной 2 мм, параллельные атриовентикулярной бороздке. Кусочки инкубировали в 0,1% растворе нитросинего тетразолиевого красителя, (NBT), степень III, рН 7,4 в течение 15 минут. Неинфарктные области окрашиваются в синий цвет в результате образования осадка, который возникает при взаимодействии NBT с ферментами дегидрогеназами. Отсутствие этих ферментов в инфарктном миокарде предотвращает образование осадка; таким образом инфарктные области в зоне риска остаются бледно-желтыми. Кусочки левого желудочка фотографировали (Praktica) и инфарктные области измеряли с помощью планиметрии. Области некроза выражали как процент поверхности левого желудочка.
В конце эксперимента сердце быстро извлекали. Левый желудочек разрезали на кусочки толщиной 2 мм, параллельные атриовентикулярной бороздке. Кусочки инкубировали в 0,1% растворе нитросинего тетразолиевого красителя, (NBT), степень III, рН 7,4 в течение 15 минут. Неинфарктные области окрашиваются в синий цвет в результате образования осадка, который возникает при взаимодействии NBT с ферментами дегидрогеназами. Отсутствие этих ферментов в инфарктном миокарде предотвращает образование осадка; таким образом инфарктные области в зоне риска остаются бледно-желтыми. Кусочки левого желудочка фотографировали (Praktica) и инфарктные области измеряли с помощью планиметрии. Области некроза выражали как процент поверхности левого желудочка.
Статистический анализ
Все значения были выражены как средние±SEM (среднее статистическое отклонение). Сравнение между группами оценивали методом ANOVA по одному признаку с последующим специальным анализом с применением теста "t" Стьюдента (Student test). Статистическую значимость определяли как р<0,05.
Все значения были выражены как средние±SEM (среднее статистическое отклонение). Сравнение между группами оценивали методом ANOVA по одному признаку с последующим специальным анализом с применением теста "t" Стьюдента (Student test). Статистическую значимость определяли как р<0,05.
Результаты
Среди групп не было значительных различий в параметрах гемодинамики левого желудочка и веса тела (см. таблицу 3 в конце описания).
Среди групп не было значительных различий в параметрах гемодинамики левого желудочка и веса тела (см. таблицу 3 в конце описания).
Имеется значительное снижение в выживаемости крыс контрольной группы после последовательных окклюзии и реперфузии. Применение различных активных соединений (за исключением соединения 5) и препарата для сравнения верапамила перорально в течение месяца значительно повышает устойчивость крыс воздействию ишемии миокарда/реперфузии.
По сравнению с верапамилом улучшения были значительно более сильными после применения соединения 13 (20 мг/кг) и соединения 4.
Активные соединения и верапамил значительно снижают размер инфаркта в сравнении с инфарктом контрольных животных. Ограничение размеров инфаркта является дозозависимым. Более высокие дозы значительно снижают степень некроза миокарда по сравнению с верапамилом.
Наши эксперименты показывают, что выбранные активные соединения значительно снижают степень некроза миокарда и значительно улучшают выживаемость. Ограничение размеров инфаркта происходит без каких-либо заметных изменений гемодинамических параметров, и оно было значительно больше после применения соединений по данному изобретению, чем после применения сравнительного вещества верапамила.
Тест на миграцию при ранении
Клетки HUVEC выделяли и культивировали в соответствии с Jaffe E.A. et al. (J. Clin. Invest., 52, 2745-2756, 1973). Анализ проводили, как описано Yamamura S. et al. (J. Surg. Res., 63, 349-354, 1996). Клетки HUVEC рассеивали в 96-ячеечном планшете, предварительно покрытом фибронектином (2 мкг/ячeйкy)(Sigma) и при приблизительно 90% покрытии монослоем им наносили рану вдоль координатной линии, проведенной на нижней стороне планшета. Повреждения слою причиняли тефлоновым скребком для клеток, ширина которого составляла 1 мм. Ячейки промывали и наполняли полной средой RPMI 1640 (содержащей 5% белка) для инкубирования (воздух, содержащий 5% Сo2, при 37oС). Клеткам давали возможность мигрировать в течение 24 и 48 часов к месту нанесенного повреждения слоя и фиксировали изменения с помощью кино- или фотосъемки через инверсионный микроскоп (при 60-кратном увеличении). Число клеток, продвинувшихся за контрольную линию, подсчитывали и оценивали с помощью анализатора изображений.
Клетки HUVEC выделяли и культивировали в соответствии с Jaffe E.A. et al. (J. Clin. Invest., 52, 2745-2756, 1973). Анализ проводили, как описано Yamamura S. et al. (J. Surg. Res., 63, 349-354, 1996). Клетки HUVEC рассеивали в 96-ячеечном планшете, предварительно покрытом фибронектином (2 мкг/ячeйкy)(Sigma) и при приблизительно 90% покрытии монослоем им наносили рану вдоль координатной линии, проведенной на нижней стороне планшета. Повреждения слою причиняли тефлоновым скребком для клеток, ширина которого составляла 1 мм. Ячейки промывали и наполняли полной средой RPMI 1640 (содержащей 5% белка) для инкубирования (воздух, содержащий 5% Сo2, при 37oС). Клеткам давали возможность мигрировать в течение 24 и 48 часов к месту нанесенного повреждения слоя и фиксировали изменения с помощью кино- или фотосъемки через инверсионный микроскоп (при 60-кратном увеличении). Число клеток, продвинувшихся за контрольную линию, подсчитывали и оценивали с помощью анализатора изображений.
Обработка испытываемыми соединениями
Приготовили серию десятикратных разбавлений в питательной среде и добавляли по 5 мкл/ячейку, содержащую 95 мкл культуры ткани над раненым монослоем клеток. Контрольная культура содержала соединение 13 без разбавления.
Приготовили серию десятикратных разбавлений в питательной среде и добавляли по 5 мкл/ячейку, содержащую 95 мкл культуры ткани над раненым монослоем клеток. Контрольная культура содержала соединение 13 без разбавления.
Результаты
После 24 часов инкубации клетки, самопроизвольно появившиеся на поврежденной поверхности, и также рост их количества были сосчитаны в присутствии испытываемых соединений в субмикромолекулярной концентрации (при 10-7 и 10-8 моль). Испытываемые соединения приводят к выраженному, значительному ускорению миграции клеток в течение 48 часов. Поврежденная поверхность была покрыта клетками примерно на 82% по сравнению с 47% спонтанно мигрировавших человеческих эндотелиальных клеток.
После 24 часов инкубации клетки, самопроизвольно появившиеся на поврежденной поверхности, и также рост их количества были сосчитаны в присутствии испытываемых соединений в субмикромолекулярной концентрации (при 10-7 и 10-8 моль). Испытываемые соединения приводят к выраженному, значительному ускорению миграции клеток в течение 48 часов. Поврежденная поверхность была покрыта клетками примерно на 82% по сравнению с 47% спонтанно мигрировавших человеческих эндотелиальных клеток.
Результаты теста миграции при ранении с соединением 13 приведены в таблице 4.
Процесс заживления разрушенного сосудистого монослоя начинается с миграции эндотелиальных клеток, что, таким образом, может в дальнейшем инициировать восстановление раненой области. Все наши данные предполагают, что испытываемые соединения могут ускорять заживление раненых клеток эндотелия человека с прямым усилением миграции.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами без какого-либо ограничения заявленных притязаний.
Подробное описание предпочтительного воплощения изобретения
Пример 1
N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (соединение 1)
Методика:
20,9 г (75,0 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксиимидамид [Hung. Pat. 177578 (1976)] растворяют в 300 мл бензола. К этому раствору добавляют 150 мл 1 N раствора гидроксида натрия и затем по каплям прибавляют 19,5 мл (168 ммоль) бензоилхлорида. После интенсивного перемешивания смеси в течение 2 часов добавляют 7,1 г (67 ммоль) карбоната натрия и дополнительную порцию (9,75 мл; 84 ммоль) бензоилхлорида, после чего продолжают перемешивание в течение ночи. Фазы разделяют, органический слой экстрагируют раствором 1 N раствора гидроксида натрия и водой, сушат и упаривают досуха. Остаток (41 г, масло) растворяют в 150 мл ацетона и добавляют 8,7 г (75 ммоль) малеиновой кислоты. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Выход: 29,0 г (78%). Т. пл.: 194-195oС.
Пример 1
N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (соединение 1)
Методика:
20,9 г (75,0 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксиимидамид [Hung. Pat. 177578 (1976)] растворяют в 300 мл бензола. К этому раствору добавляют 150 мл 1 N раствора гидроксида натрия и затем по каплям прибавляют 19,5 мл (168 ммоль) бензоилхлорида. После интенсивного перемешивания смеси в течение 2 часов добавляют 7,1 г (67 ммоль) карбоната натрия и дополнительную порцию (9,75 мл; 84 ммоль) бензоилхлорида, после чего продолжают перемешивание в течение ночи. Фазы разделяют, органический слой экстрагируют раствором 1 N раствора гидроксида натрия и водой, сушат и упаривают досуха. Остаток (41 г, масло) растворяют в 150 мл ацетона и добавляют 8,7 г (75 ммоль) малеиновой кислоты. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Выход: 29,0 г (78%). Т. пл.: 194-195oС.
Пример 2
N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил) пропокси] -3-пиридин-карбоксиимидамид монохлоргидрат (соединение 2)
Методика:
14,7 г (52,8 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксиимидамид [Hung. Pat. 177578 (1976)] растворяют в 160 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 7,7 мл (55 ммоль) триэтиламина и затем по каплям прибавляют раствор (14,7 г, 56,5 ммоль) пальмитоилхлорида в 85 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день добавляют еще 3,8 мл триэтиламина и 7,4 г пальмитоилхлорида и перемешивание продолжают еще день. Раствор экстрагируют затем водой, 5% уксусной кислотой и водой последовательно, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха.
N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил) пропокси] -3-пиридин-карбоксиимидамид монохлоргидрат (соединение 2)
Методика:
14,7 г (52,8 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксиимидамид [Hung. Pat. 177578 (1976)] растворяют в 160 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 7,7 мл (55 ммоль) триэтиламина и затем по каплям прибавляют раствор (14,7 г, 56,5 ммоль) пальмитоилхлорида в 85 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день добавляют еще 3,8 мл триэтиламина и 7,4 г пальмитоилхлорида и перемешивание продолжают еще день. Раствор экстрагируют затем водой, 5% уксусной кислотой и водой последовательно, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха.
Остаток (28,2 г, масло) растворяют в этилацетате и продукт осаждают добавлением 30 мл 1N HCl в этилацетате. Объемный белый осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают.
Выход: 10,9 г (37%). Т. пл.: 110-113oС.
Пример 3
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 3)
Методика:
Стадия а)
50 г (0,245 моль) м-трифторметил-бензамидоксима и 33,7 г (0,6 моль) гидроксида калия растворяют в смеси диметилсульфоксида и 170 мл воды, смесь охлаждают до 0oС и добвляют 48 мл (0,6 моль) эпихлоргидрина. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 5 часов и оставляют на ночь в холодильнике. На следующий день добавляют 250 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (4 x 250 мл). Объединенный органический слой промывают водой, высушивают, обрабатывают активированным углем и упаривают досуха, что приводит к получению m-трифторметил-N-(2,3-эпоксипропил)-бензамидина в виде бесцветного масла.
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 3)
Методика:
Стадия а)
50 г (0,245 моль) м-трифторметил-бензамидоксима и 33,7 г (0,6 моль) гидроксида калия растворяют в смеси диметилсульфоксида и 170 мл воды, смесь охлаждают до 0oС и добвляют 48 мл (0,6 моль) эпихлоргидрина. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 5 часов и оставляют на ночь в холодильнике. На следующий день добавляют 250 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (4 x 250 мл). Объединенный органический слой промывают водой, высушивают, обрабатывают активированным углем и упаривают досуха, что приводит к получению m-трифторметил-N-(2,3-эпоксипропил)-бензамидина в виде бесцветного масла.
Выход: 61 г (96%).
Стадия б)
К полученному маслу добавляют 400 мл раствора 18% соляной кислоты и 60 мл эфира, смесь охлаждают до -5oС при перемешивании. Медленно в течение 40 мин добавляют раствор 17,4 г (0,25 ммоль) нитрита натрия в 60 мл воды и реакционную смесь перемешивают еще 20 мин. Смесь экстрагируют эфиром (2 х 160 мл) и объединенную органическую фазу дважды промывают водой. К эфирному раствору добавляют 340 мл 20% раствора гидроксида натрия и двухфазную систему кипятят в течение 1 часа при перемешивании. Затем фазы разделяют, органический слой промывают солевым раствором до нейтрального значения рН, высушивают и упаривают досуха, получая м-трифторметил-N-(2,3-эпоксипропокси)-бензимидоил хлорида в виде бесцветного масла.
К полученному маслу добавляют 400 мл раствора 18% соляной кислоты и 60 мл эфира, смесь охлаждают до -5oС при перемешивании. Медленно в течение 40 мин добавляют раствор 17,4 г (0,25 ммоль) нитрита натрия в 60 мл воды и реакционную смесь перемешивают еще 20 мин. Смесь экстрагируют эфиром (2 х 160 мл) и объединенную органическую фазу дважды промывают водой. К эфирному раствору добавляют 340 мл 20% раствора гидроксида натрия и двухфазную систему кипятят в течение 1 часа при перемешивании. Затем фазы разделяют, органический слой промывают солевым раствором до нейтрального значения рН, высушивают и упаривают досуха, получая м-трифторметил-N-(2,3-эпоксипропокси)-бензимидоил хлорида в виде бесцветного масла.
Выход: 30,5 г (45%).
Стадия с)
Смесь 1,19 г (4,2 ммоль) N-[(2,3-эпокси-)пропокси]-3-трифторметил-фенилкарбоксиимидоил хлорида и 0,89 мл (8,5 ммоль) трет-бутиламина в 12 мл изопропилового спирта кипятят в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, добавляют раствор 0,98 мл метанольного (4,3 N) раствора хлористого водорода и смесь концентрируют в вакууме до небольшого объема, после чего разбавляют эфиром. Образовавшийся осадок отделяют, промывают холодным эфиром и высушивают.
Смесь 1,19 г (4,2 ммоль) N-[(2,3-эпокси-)пропокси]-3-трифторметил-фенилкарбоксиимидоил хлорида и 0,89 мл (8,5 ммоль) трет-бутиламина в 12 мл изопропилового спирта кипятят в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, добавляют раствор 0,98 мл метанольного (4,3 N) раствора хлористого водорода и смесь концентрируют в вакууме до небольшого объема, после чего разбавляют эфиром. Образовавшийся осадок отделяют, промывают холодным эфиром и высушивают.
Выход: 0,48 г (32%). Т.пл.: 150-153oС.
ИК-спектр, (КВг): 3423, 3233, 2978, 2880, 2784, 1620, 1570, 1479, 1400, 1383, 1340, 1238, 1167, 1128, 1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787, 714, 694 см-1.
Пример 4
N-[2-гидpoкcи-3-(l-пипepидинил)пpoпoкcи] -2-тиoфeнкapбoкcиимидoил хлорид монохлоргидрат (соединение 4)
Методика:
5,0 г (15,6 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксиимидамид монохлоргидрата растворяют в 19 мл воды, затем добавляют 6,1 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до -5oС и к нему добавляют по каплям охлажденный раствор 4,4 г (63,8 ммоль) нитрита натрия в 2,4 мл воды. В течение реакции температуру поддерживают ровно 0oС. После окончания добавления смесь перемешивают еще 1 час. К смеси добавляют холодный бензол (60 мл) и медленно подщелачивают холодным раствором 3,2 г (80 ммоль) гидроксида натрия в 45 мл воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно 20 мл порциями воды до тех пор, пока рН не станет меньше 9 (3-5 раз). Органический слой сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, упаривают в вакууме (t<45oC) и получают 2,6 г масла. Его растворяют в 5 мл изопропилового спирта и подкисляют (рН 2) изопропиловым спиртом, содержащим сухой хлористый водород. Продукт кристаллизуют из н- гексана, получая белое вещество.
N-[2-гидpoкcи-3-(l-пипepидинил)пpoпoкcи] -2-тиoфeнкapбoкcиимидoил хлорид монохлоргидрат (соединение 4)
Методика:
5,0 г (15,6 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксиимидамид монохлоргидрата растворяют в 19 мл воды, затем добавляют 6,1 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до -5oС и к нему добавляют по каплям охлажденный раствор 4,4 г (63,8 ммоль) нитрита натрия в 2,4 мл воды. В течение реакции температуру поддерживают ровно 0oС. После окончания добавления смесь перемешивают еще 1 час. К смеси добавляют холодный бензол (60 мл) и медленно подщелачивают холодным раствором 3,2 г (80 ммоль) гидроксида натрия в 45 мл воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно 20 мл порциями воды до тех пор, пока рН не станет меньше 9 (3-5 раз). Органический слой сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, упаривают в вакууме (t<45oC) и получают 2,6 г масла. Его растворяют в 5 мл изопропилового спирта и подкисляют (рН 2) изопропиловым спиртом, содержащим сухой хлористый водород. Продукт кристаллизуют из н- гексана, получая белое вещество.
Выход: 2,0 г (38%). Т.пл.: 115-123oС.
Следуя методике, описанной в предыдущем примере, были получены следующие соединения.
Пример 5
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 5)
Исходное вещество: N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-фенилкарбоксиимидамид
Выход: 23%. Т.пл.: 140-145oС.
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 5)
Исходное вещество: N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-фенилкарбоксиимидамид
Выход: 23%. Т.пл.: 140-145oС.
Пример 6
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (соединение 6)
Исходное вещество: М-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидамид. В этом случае конечный продукт был выделен в конце эксперимента растворением сырого продукта в ацетоне и добавлением эквивалентного количества малеиновой кислоты. Выход: 25%. Т.пл.: 150-154oС.
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (соединение 6)
Исходное вещество: М-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидамид. В этом случае конечный продукт был выделен в конце эксперимента растворением сырого продукта в ацетоне и добавлением эквивалентного количества малеиновой кислоты. Выход: 25%. Т.пл.: 150-154oС.
Пример 7
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 7)
Исходное вещество: N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-нитрофенилкарбоксиимидамид
Выход: 36%. Т.пл.: 158-162oС.
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 7)
Исходное вещество: N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-нитрофенилкарбоксиимидамид
Выход: 36%. Т.пл.: 158-162oС.
Пример 8
N-(3-(1-пиперидинил)пропокси)-3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат (соединение 8)
Исходное вещество N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид
Выход: 33%. Т.пл.: 178-182oС.
N-(3-(1-пиперидинил)пропокси)-3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат (соединение 8)
Исходное вещество N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид
Выход: 33%. Т.пл.: 178-182oС.
Пример 9
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 9)
Исходное вещество: N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитрофенилкарбоксиимидамид
Выход: 49%. Т.пл.: 173-175oС.
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 9)
Исходное вещество: N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитрофенилкарбоксиимидамид
Выход: 49%. Т.пл.: 173-175oС.
Пример 10
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]-3-трифторметилбензамид (соединение 10)
Методика:
1,3 мл (15,2 ммоль) эпихлоргидрина добавляют к раствору 1,6 мл (15,2 ммоль) трет-бутиламина в 8 мл этанола в течение 10 минут при перемешивании, поддерживая температуру ниже 20oС, и оставляют на 3 дня. Отдельно 0,8 г (14,3 ммоль) гидроксида калия растворяют в смеси 20 мл этанола и 3 мл воды и в этот раствор добавляют 3,42 г (15,2 ммоль) калиевой соли N-гидрокси-3-(трифторметил)-бензамида и, ранее приготовленный, раствор эпихлоргидрина и трет-бутиламина. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение 10 часов, после чего растворитель отгоняют. Остаток растирают в порошок в 20 мл хлористого метилена и 10 мл воды, органическую фазу отделяют, промывают 5 мл воды и 5 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Маслообразный остаток кристаллизуют из смеси ацетон-гексан и получают белый порошок названного соединения.
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]-3-трифторметилбензамид (соединение 10)
Методика:
1,3 мл (15,2 ммоль) эпихлоргидрина добавляют к раствору 1,6 мл (15,2 ммоль) трет-бутиламина в 8 мл этанола в течение 10 минут при перемешивании, поддерживая температуру ниже 20oС, и оставляют на 3 дня. Отдельно 0,8 г (14,3 ммоль) гидроксида калия растворяют в смеси 20 мл этанола и 3 мл воды и в этот раствор добавляют 3,42 г (15,2 ммоль) калиевой соли N-гидрокси-3-(трифторметил)-бензамида и, ранее приготовленный, раствор эпихлоргидрина и трет-бутиламина. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение 10 часов, после чего растворитель отгоняют. Остаток растирают в порошок в 20 мл хлористого метилена и 10 мл воды, органическую фазу отделяют, промывают 5 мл воды и 5 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Маслообразный остаток кристаллизуют из смеси ацетон-гексан и получают белый порошок названного соединения.
Выход: 0,85 г (17,3%). Т. пл.: 156-158oС.
ИК-спектр (КВr): 2976, 2858, 1612, 1556, 1379, 1352, 1313, 1273, 1165, 1130, 1072, 694 см-1.
Пример 11
N-гeксил-N'-[2-гидрокси-3-(l-пиперидинил)пpoпoкси] -мочевина (соединение 11)
Методика:
К раствору 8,0 г (45,9 ммоль) 1-аминоокси-2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропана, растворенного в 60 мл хлороформа, добавляют 4,9 мл (45,9 ммоль) гексилизоцианата и реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После добавления дополнительно 1,6 мл (15 ммоль) гексилизоцианата перемешивание продолжают еще 2 часа, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Белый кристаллический продукт получают растиранием с петролейным эфиром.
N-гeксил-N'-[2-гидрокси-3-(l-пиперидинил)пpoпoкси] -мочевина (соединение 11)
Методика:
К раствору 8,0 г (45,9 ммоль) 1-аминоокси-2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропана, растворенного в 60 мл хлороформа, добавляют 4,9 мл (45,9 ммоль) гексилизоцианата и реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После добавления дополнительно 1,6 мл (15 ммоль) гексилизоцианата перемешивание продолжают еще 2 часа, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Белый кристаллический продукт получают растиранием с петролейным эфиром.
Выход: 9,9 г (72%). Т. пл.: 50-52oС.
ИК-спектр (КВr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 см-1.
Следуя методике, описанной в предыдущем примере, были получены следующие соединения.
Пример 12
N-гексил-N'-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-мочевина (соединение 12)
Исходное соединение: 1-аминоокси-3-(1-пиперидинил)-пропан
Выход: 85% (масло)
ИК-спектр (КВr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 см-1.
N-гексил-N'-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-мочевина (соединение 12)
Исходное соединение: 1-аминоокси-3-(1-пиперидинил)-пропан
Выход: 85% (масло)
ИК-спектр (КВr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 см-1.
Пример 13
5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-оксадиазин
Методика:
Стадия а)
17,5 г (0,05 моль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксиимидамид дихлоргидрат растворяют в 50 мл тионилхлорида, кипятят 1 час, затем смесь упаривают досуха. Остаток растворяют в 300 мл метанола, обрабатывают активированным углем и, после фильтрации, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве этанола и после охлаждения получают желтый кристаллический N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси] -пиридинкарбоксиимидамид дигидрохлорид в качестве промежуточного соединения.
5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-оксадиазин
Методика:
Стадия а)
17,5 г (0,05 моль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксиимидамид дихлоргидрат растворяют в 50 мл тионилхлорида, кипятят 1 час, затем смесь упаривают досуха. Остаток растворяют в 300 мл метанола, обрабатывают активированным углем и, после фильтрации, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве этанола и после охлаждения получают желтый кристаллический N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси] -пиридинкарбоксиимидамид дигидрохлорид в качестве промежуточного соединения.
Выход: 13,2 г (71%). Т. пл.: 127-145oС.
Стадия б)
13,2 г (35,7 ммоль) N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридинкарбоксиимидамид дихлоргидрата добавляют к раствору 16,5 г (143,5 ммоль) трет-бутилата калия, растворенного в 150 мл трет-бутанола. Смесь кипятят 6 часов, после чего упаривают в вакууме. Добавляют 100 мл 5% раствора гидроксида натрия и смесь экстрагируют три раза по 300 мл этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают досуха. Остаток растирают с диэтиловым эфиром до получения белых кристаллов названного соединения.
13,2 г (35,7 ммоль) N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридинкарбоксиимидамид дихлоргидрата добавляют к раствору 16,5 г (143,5 ммоль) трет-бутилата калия, растворенного в 150 мл трет-бутанола. Смесь кипятят 6 часов, после чего упаривают в вакууме. Добавляют 100 мл 5% раствора гидроксида натрия и смесь экстрагируют три раза по 300 мл этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают досуха. Остаток растирают с диэтиловым эфиром до получения белых кристаллов названного соединения.
Выход: 3,5 г (38%). Т.пл.: 157,5-158oС.
Пример 14: Таблетки
Для изготовления таблеток с массой в 200 мг, содержащих 50 мг действующего вещества, используют:
50 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
129 мг микрокристаллической целлюлозы (например, марки "Avicel pH 102")
20 мг поливинилпирролидона (например, марки "Polyplasdone ХL"
1 мг стеарата магния
Пример 15: Капсулы
Для изготовления капсулы с массой в 300 мг используют:
50 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
10 мг желтого пчелиного воска
10 мг масла бобов сои
130 мг растительного масла
100 мг оболочки капсулы
Пример 16: Раствор
Для 100 мл раствора используют:
500 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
10 г сорбита
0,05 г натрий сахарина
100 мл дважды дистиллированной воды.
Для изготовления таблеток с массой в 200 мг, содержащих 50 мг действующего вещества, используют:
50 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
129 мг микрокристаллической целлюлозы (например, марки "Avicel pH 102")
20 мг поливинилпирролидона (например, марки "Polyplasdone ХL"
1 мг стеарата магния
Пример 15: Капсулы
Для изготовления капсулы с массой в 300 мг используют:
50 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
10 мг желтого пчелиного воска
10 мг масла бобов сои
130 мг растительного масла
100 мг оболочки капсулы
Пример 16: Раствор
Для 100 мл раствора используют:
500 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
10 г сорбита
0,05 г натрий сахарина
100 мл дважды дистиллированной воды.
Пример 17: Раствор для инъекции в ампуле
Для каждых 2 мл раствора для инъекции, содержащих 2 мг действующего вещества, используют:
2 мг 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина
в 2,0 мл физиологического солевого стерильного апирогенного раствора.
Для каждых 2 мл раствора для инъекции, содержащих 2 мг действующего вещества, используют:
2 мг 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина
в 2,0 мл физиологического солевого стерильного апирогенного раствора.
Пример 18: Раствор для внутривенного ведения
Для 500 мл раствора для внутривенного введения используют:
20 мг N-гексил-N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] мочевины
в 500 мл физиологического солевого стерильного апирогенного раствора.
Для 500 мл раствора для внутривенного введения используют:
20 мг N-гексил-N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] мочевины
в 500 мл физиологического солевого стерильного апирогенного раствора.
Claims (14)
1. Применение производных гидроксиламина общих формул I и II
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, находящимся между ними образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит еще один гетероатом азота и/или кислорода;
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно, алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу, в качестве заместителя, или 5-6 членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы I Z является ковалентной связью, и в соединениях общей формулы II - ковалентной связью или группой = NH, в соединениях общей формулы I Х является атомом галогена или группой NR3R4, где R3 и R4 независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы II Х является атомом кислорода, в соединениях общей формулы II R' является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и в соединениях общих формул I и II Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, и в соединениях общей формулы I, в которых Х является NR3R4-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо, представленное общей формулой III
в которой А, Z, R1 и R2 имеют приведенные выше значения,
а также солей и оптически активных форм этих соединений для приготовления лекарственных средств для лечения и профилактики заболеваний, возникающих из-за повреждения эндотелиальных клеток.
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, находящимся между ними образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит еще один гетероатом азота и/или кислорода;
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно, алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу, в качестве заместителя, или 5-6 членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы I Z является ковалентной связью, и в соединениях общей формулы II - ковалентной связью или группой = NH, в соединениях общей формулы I Х является атомом галогена или группой NR3R4, где R3 и R4 независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы II Х является атомом кислорода, в соединениях общей формулы II R' является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и в соединениях общих формул I и II Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, и в соединениях общей формулы I, в которых Х является NR3R4-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо, представленное общей формулой III
в которой А, Z, R1 и R2 имеют приведенные выше значения,
а также солей и оптически активных форм этих соединений для приготовления лекарственных средств для лечения и профилактики заболеваний, возникающих из-за повреждения эндотелиальных клеток.
2. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид (Z)-2-бутендиоат (1: 1).
3. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид монохлоргидрат.
4. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.
5. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.
6. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.
7. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат.
8. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.
9. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат.
10. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.
11. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилбензамид.
12. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-гексил-N'[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -мочевину.
13. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-гексил-N'[3-(1-пиперидинил)пропокси] -мочевину.
14. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9602204A HUP9602204D0 (en) | 1996-08-09 | 1996-08-09 | Pharmaceutical compositions for treating diseases connected with the disfunction of the vascular endothelial cells |
HUP9602204 | 1996-08-09 | ||
HUP9701349 | 1997-08-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99104809A RU99104809A (ru) | 2001-01-10 |
RU2195273C2 true RU2195273C2 (ru) | 2002-12-27 |
Family
ID=90014237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99104809/14A RU2195273C2 (ru) | 1996-08-09 | 1997-08-06 | Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
HR (1) | HRP970433A2 (ru) |
HU (1) | HUP9602204D0 (ru) |
RU (1) | RU2195273C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MD4412C1 (ru) * | 2014-08-29 | 2016-11-30 | Алёна ДУРНЯ | Использование 4-({2-бутил-5-[2-карбокси-2-(тиофен-2-илметил)ет-1-ен-1-ил]-1H-имидазол-1-ил}метил)бензойной кислоты для улучшения эластичности сосудов в профилактике осложнений гипертонического генеза |
-
1996
- 1996-08-09 HU HU9602204A patent/HUP9602204D0/hu unknown
-
1997
- 1997-08-06 RU RU99104809/14A patent/RU2195273C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 HR HRP9602204A patent/HRP970433A2/hr not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MD4412C1 (ru) * | 2014-08-29 | 2016-11-30 | Алёна ДУРНЯ | Использование 4-({2-бутил-5-[2-карбокси-2-(тиофен-2-илметил)ет-1-ен-1-ил]-1H-имидазол-1-ил}метил)бензойной кислоты для улучшения эластичности сосудов в профилактике осложнений гипертонического генеза |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP970433A2 (en) | 1998-08-31 |
HUP9602204D0 (en) | 1996-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI95370B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)- -(2,3-dimetoksifenyyli)-1-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/-4-piperidiinimetanolin valmistamiseksi | |
JP2002512997A (ja) | Impdh酵素のインヒビター | |
JPS6197228A (ja) | ジヒドロピリジン類とace阻害剤との配合物 | |
EP0966283B1 (en) | Pharmaceutical products for curing and preventing diseases resulting from the damaging of the vascular endothelial cells | |
JPH0248527A (ja) | 心筋虚血および/または再潅流中の心筋細胞壊死抑制ならびに心筋機能改善用組成物 | |
HU212945B (en) | Process for producing of pharmaceutical compositions comprising 1-[2-(2-naphtyl)-ethyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine or its salts | |
RU2195273C2 (ru) | Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов | |
WO2000057914A1 (fr) | Agents permettant d'abaisser la tension oculaire | |
JPH0782146A (ja) | 抗痴呆薬 | |
JP4635339B2 (ja) | 心拡張障害治療剤 | |
JPH03215425A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
US20090062338A1 (en) | Nitroxides for use in treating or preventing cardiovascular disease | |
JP4175887B2 (ja) | 新規血管狭窄治療剤または予防剤 | |
JPH07145129A (ja) | β−ナフトキノン誘導体及びそれらの塩類の新規な用途 | |
JPH10218792A (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 | |
US3810991A (en) | A method of inducing fibrinolysis | |
WO1994023721A1 (en) | Novel medicinal use of dihydropyridine derivative | |
EP0170361B1 (en) | Antiatherosclerotic agents | |
PL190673B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy | |
CN104755080A (zh) | 用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中对非st抬高型急性冠状动脉综合征进行治疗的奥米沙班 | |
JP2002087982A (ja) | 血管新生促進剤、血管新生阻害剤又はそのスクリ−ニング方法 | |
WO2003007964A1 (fr) | Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase | |
JP2000026295A (ja) | 虚血再潅流損傷の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬 | |
JP2003104894A (ja) | 動脈瘤治療剤または予防剤 | |
CA2346053A1 (en) | Angiogenesis inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050807 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110807 |