JPS62201867A - 循環改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

イ１発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、２−（４−ベンジルピペリジノ）−１〜Ｕ４
−ベンジルオキシフェニル】プロバンー１〜オールまた
はその塩を有効成分とする循環改善剤に関する。 従来の技術 本発明薬剤の有効成分である２−（４−ベンジルピペリ
ジノ）−１〜（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン
霊−１〜オールは特ｕ昭５５−２８９０３号、同５６−
７９６６６号および同５６−７９６６７号公報に記載さ
れる化合物であるが、その薬理作用については全く知ら
れていない。また、その関連化合物については、例えば
特公昭４７−１５３４８号および同５８−２４４３４号
公報にその記載がみられる。 近年、ことに人口の老齢化１食生活の変化などに伴ない
循環系の疾患が増加の傾向にあり、その治療、予防は医
療上の重要課題となっている。従来、循環系における異
常、例えば（Ｌ）血管の狭窄ないし閉塞状態によって血
流障害が起こったとき、血管拡張剤が使用されている；
（ｂ）冠状動脈の狭窄あるいは閉塞によって末梢への血
液供給が阻害されると、心筋は虚血状態におちいシ冠不
全症状を呈してぐるが、このとき冠血管拡張剤（その本
質的作用は冠動脈の平滑筋を弛緩させるものである］に
よって冠血管の拡張、冠血流量の増大がはかられている
；

【Ｃ】狭心症に対してはカルシウム（Ｃａ）拮抗剤が
使用されている（心筋や平滑筋の電気的興奮は、細胞外
カルシウムイオンが細胞膜のスローチャンネルを通して
細胞内Ｃａａ度を上昇させることによっておこる。Ｃａ
拮抗薬は、このスローチャンネルを遮断し、その結果、
心筋収縮力抑制と平滑筋弛緩をおこすものである）；（
ｄ）血管壁が障害をうけると、血小板が粘着性を示し、
血小板相互が凝集塊を形成し、血栓へと発展すると言わ
れているが、このとき抗血栓剤が使用されている；（ｅ
）高血圧症に対しては血圧降下の几め降圧利尿剤、α−
ま九はβ−受容体遮断剤、血管拡張剤、カルシウム拮抗
剤、などが使用されている。 上記薬物としては、例えばニトログリセリン。 インソヤビド、シナイトレート、ベラパミル、ニアニジ
ピン、ニカルジピン、ジルチアゼム、プロプ５１０−ル
、イ７エングロジル、プクゾシン、チクロピジン、ホパ
ンテン酸カルシウムを挙げることができる。 しかしながら、これらの薬物にνいては、対症疾患の範
囲、効果発現の早さ１作用の持続性、副作用、＊すざる
作用のため扶病のコントロールがしにくいこと等の問題
点が見られる。 近年、特にα−受容体遮断剤の開発が注目されている。 ａ−受容体としては、αヨーおよびα、−受容体の存在
が確認され、それらの役割が明らかにされつつある。す
なわち、町−受容体が刺激されると末梢血管抵抗が増大
し血圧上昇を引き起こすが、α、−受容体が刺激される
と昇圧的に作用するノルエピネフリンの遊離が抑制さｒ
る。従って、α、−受容体と比べてα、−受容体をより
特異的ｋｉＸ断できる物質でわれば降圧剤としての適用
が期待できることになる。この点、殆んどのα−受容体
遮断剤においては、かかる選択性が見られずα１〜およ
びα、−受容体の両者に作用するので降圧剤などとして
の使用が困−であった。 一方では、脳循環ま几は脳代謝を改善できる薬物、例え
ば、末梢器管よシも脳に対してより強く作用する薬物の
開発も注目されている。 本発明の目的は、従来の薬物における上記問題点を要訣
した、循環改善剤として要望されている薬剤を提供する
ことにある。 口０発明の構成 上記技術状況に鑑み、本発明者らは新規循環器用剤の開
発・研究の途上、２−（４−ペンジルビベ／）−１〜（
４−ベンジルオキシフェニル）フロパン−１〜オール〔
以下、化合物（Ｉ）と略称することもある。〕は、循環
系に対して有効な作用を有することを知見し、さらに研
究を重ねた結果、本発明を完成させるに至りｆｔ、。 すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）ま九はその塩を有効
成分として含有する伽壌改善剤に関する。 化合物ＣＩ）は、下記の構造を有する化合物である。化
合物ＣＩ）は、 立体化学的にエリスロ（ｅｒｙｔｈｒｏ　３体とスレオ
（ｔｈｒｅｏ　）体の両異性体を包含し、本発明ではこ
れら両者金層いることができるが、通常はエリスロ体の
方が好ましく使用される。 化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される有機酸
ないし無機酸の塩が挙げられる。かかる有機酸の塩とし
ては、酒石酸、乳酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、７マ
ール酸、マレイン酸、コハク酸、バルミチン酸、ステア
リン酸、オレイン酸。 リノール酸、リルン酸などの炭素数２〜２０の脂肪族カ
ルボン酸の塩；トシル酸、メシル醗、ナグシル酸などの
炭素数１〜１０の脂肪族ないし芳香族スルホン酸の塩が
例示され、また無機酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸などの無機鉱酸の塩が代表的である。 化合物１ｆ）Ｆｉ、例えば特開昭５５−２８９Ｏ３号公
報記載の方法によって製造することができる。 化合物（口の塩は、化合物（１）と上記の酸と全溶媒（
例：エタノール、メタノール、ベンゼン、アセトン、ク
ロロホルム、水］中で反応させることによって常法によ
り製造することができる。 本発明薬剤は、化合物（１）またはその塩をそのまま用
いてもよいが、通常は薬理学的、製剤学的に許容される
添加物を加えて使用するのが良い。 当該添加物を用いる場合、本発明薬剤中の化合物（Ｉ）
の配合量は通常はα１〜ｌＯ重量％、好ましくは０．２
〜５重量％である。 上記添加物としては、公知の製剤用成分、例えばＡ、０
．　ＣｈａｉｎｎａｎらｌＩ［シｍｌｎｇｔｏｎ’ｓ　
Ｐｈａｎｍｃｅｕｔｉ　ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ　Ｊ　（
１９８０年版、Ｍａｅｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ
８発行、米国）に記載の成分を便宜に採用することがで
きる。具体的には、内服用製剤（経口剤）、注射用製剤
（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、トローチ、坐剤等
）、外皮投与剤（軟膏、貼付剤等］などの投与経路に応
じて適当な製剤用成分が選択される。例えば、経口剤お
よび粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：でんぷん、乳
糖］、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロース）、滑
沢剤（例ニステアリン酸マグネシウム）、コーティング
剤（例：ヒドロキシエチルセルロース）、矯味剤などの
製剤用成分が、また注射剤にあっては、水性注射剤を構
成し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例：注射用蒸留水、
生理食塩水、プロピレングリコール）、１！！！濁化剤
（例：ボリンルベー）８０などの界面活性剤）、ＰＨ調
整剤（例：有機酸ま九はその金属塩）、安定化剤などの
製剤用成分が、さらに外皮投与剤にあっては、水性ない
し油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコール、脂
肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニルボリ
マー、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）などの製剤
用成分が使用される。 本発明薬剤の製造法としては、本発明の目的を阻害しな
い限り、種々の製造法を採用することができる。一般に
は、自体公知の製造法〔例：日本薬局方第１Ｏ版（日周
Ｘ）製剤総則記載の方法もしくは食品、菓子類の製造に
利用された手段〕またはこれらの方法１手段に適当な七
ディフイヶーシｗ”ｔ−加えた方法によって製造するこ
とができる。 本発明にンける循環改善は、体液の循環に関与する体内
各部の器管訃よび組織における病的状態を改善すること
を意味し、より具体的には、脳。 心臓、肝臓、腎臓、中枢２よび末梢の血管系などの循環
に関与する６管・組織の構造または機能に影響を及ｔγ
すことによって、これらの６管・組織における障害な埴
し疾病の症状改ｇＩ、予防および治療をはかることを包
含する４　Ｃ）Ｃ６る。＃ｈ合によっては、特に脳の障
害においてこのような循環改善によりて二次的にあるい
は付随的に代謝系の改１！ンよび賦活かもたらされる。 本発明薬剤は、ヒト、ｆル、イヌ、ネコ、ウサギ、ラッ
ト、マウスなどＯ鴫乳動吻に対して、上記のような慴壕
改善作用

【有するので、楯壌改醤剤として有効に使用で
きる。すなわち、本発明薬剤は、脳循環改善作用、血管
拡張作用、冠血管拡張作用、カルシウム拮抗作用、抗血
小板作用（血小板凝集抑制作用）、Ｃ１〜受容体遮断作
用（Ｃ１〜ブロッカ−作用）などの種々の作用を有する
ので循環改善剤として使用できる。このことから、本発
明の循環改善剤の具体的態様としては、例えば、ヒトの
脳循環改善剤、血管拡張剤、冠血管拡張剤、カルシウム
拮抗剤、抗血小板剤（血小板凝集抑制剤］、αｌ−ブロ
ッカー１抗血栓剤、血圧降下剤、脳代謝改善剤を挙げる
ことができる。 本発明薬剤の対象疾患としては、ヒトの狭心症。 労作性狭心症、狭心痛、不整脈、高血圧１本悪性高血圧
、冠硬化症、動脈硬化症、急性ないし慢性の心筋梗塞症
、脳梗朧、！出血、動脈硬化症、（一過性）脳虚血性発
作、エンドトキシンシｌツク。 冠動脈閉塞症、末梢動脈血栓症、肺塞栓症、川崎病、脳
循環障害、脳代謝障害、血栓症などが挙げられる。そし
て、本発明薬剤は、これらの疾病および障害の予防、治
療および症状改善、もしくはその後遺症の治療および症
状改善の目的で使用することができる。 本発明薬剤の投与法としては、化合物［１）もしくはそ
の塩ま友はこれらに前述の添加物を加え製剤化したもの
を、経口的および非経口的（注射。 粘膜ま九は外皮投与）に使用できる。 本発明薬剤の投与量としては、例えば、ヒト成人に対す
る投与量は、化合物（Ｉ）また゛はその塩の量に換算し
て、経口剤、外皮投与剤にあっては、１０〜３００　ｗ
ｇ／　ｄａｙ　、好ましくは２０〜２００ｗＩＩ／　ｄ
ａｙ　ｆ　１日１回または２〜４回にわけて投与するの
がよく、また注射剤、粘膜投与剤にあっては、上記投与
量の１／２〜１／２０の量で充分なことが多い。しかし
、対象疾患の種類と症状、患者の年令、性別などにより
て適宜増減して投与するの力五望ましい。 次に、本発明薬剤に関する薬理試験例を示す。 経口）；）７０（マウス、静注）。 化合物（Ｉ）は極めて低毒性の化合物でおる。 試験例２ 〈実験方法〉 雑ｍｓおよび雄成熟イヌ（体重１０〜１７〜）ヶ８い、
ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　ｓｏｄｉｕｍ　（、ｆｆ
ｉ＆名口勅畑ｔａＰ、米国Ａｂｂｏｔｔ社）麻酔下で放
血致死さぜた後、脳底および大腿動脈を摘出し、クレプ
ス−パイカーボネート（Ｋｒｅｂ’ｓ　ｂｉｃａｒｂｏ
ｎａｔｅ　）溶液（組成：ＮａＣ１１１７，７ｎＭ、Ｋ
ＣＩ　４７　ｍＭ、　ＣａＣ１，１５ｍＭ、Ｍｇ８０゜
・１．２　ｍＭ％ｇｌｕａｏａｅ　１０　ｍＭ、　Ｎａ
ＨＣＱ、　２４４　ｍＷ　）　を満たしたシャーレの中
で付着した血液や結合組織をていねいに除去後、リング
状標本とし比。この標本を、９５チｏ、　、　ｓ　＊　
ＣＯ，で通気したクレプス嗜バイカーボネート溶液を満
次し７ｔｌＯ−の栄養槽中に懸垂し次。 次いで、ＫＣｌ５０ｍＭを適用して脳底および大腿動脈
標本を収縮させ、この収縮が持続、安定することを確認
した後、（’）化合物（■）（エリ１１体）乳酸塩、（
ｂ目し金物（口（スレオ体）乳酸塩２よび（Ｃ）イ７工
、ンプロジ＃　（１ｆｅｎｐｒｏｚｉｌ　：２−（４−
ベンジルピペリジノ）−１〜（４−ヒドロキシフェニル
）グロバンー１〜オール）１１石酸塩をそれぞれ被験化
合物として累積的に投与し、用量−地理作用を検討し次
。 張力変化の記録にはストレンゲ−シトランスジ為−サ（
日本光電Ｉｌ！５Ｒ−ＩＴ屋）を使用し、その等尺性収
ｉｔ−レコーダ（日立製作所ＱＰ０５３塁）上に記録し
た。 く結　果〉 以上の結果を第１表および第２表に示した。 以上の結果から、化合物（Ｉ）は持続的収縮状態の血管
を弛緩させる作用を有するので、本発明薬剤は血管拡張
剤として有効に使用できるものであり、脳および末梢血
管、ことに脳血管に対してより強く作用するので脳循環
改善剤として使用できるものである。 試験例３ く実験方法〉 試験例１における脳底および大樋動脈０伐シに起動［−
用い、試験例２の方法に従って実験を行なった。 く結　果〉 以上の結果ｔ−第３表に示し九。ここで、弛緩の程度は
ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ　１０−’Ｍ適用時の弛緩反応’
１１００チとしたときの相対値で示し穴。 以上の結果から、化合物（Ｉ）は持続的収縮状態の血管
を弛緩させる作用を有するので、本発明薬剤は冠血管拡
張剤として有効に使用できるものである。 試験例４ 〈実験方法〉 試験例２の方法に従って処理した脳底動脈標本および大
腿動脈標本を用い、試験例２の場合と同様の測定を行な
った。 Ｃａ拮抗作用の検討においては、Ｃａ除去栄養液中５０
　ｍＭ　ＫＣＩで両動脈標本を拘縮させ、続いて困 ＣａＣ１，ｔ−累積的に適佑した。被験化合物として、
（ａ）化合物（■）（エリスロ体］乳酸塩および（ｂ）
イアェンプロジル酒石酸塩は、ＣａＣ１，ｌ加える用 １５分前に適応した。 く結　果〉 以上の結果を第４表に示した。 第４表　Ｋ−拘縮標本のＣａ収縮におけるｐ４値注１） 注１）　　ｐ４値：医薬品開発基礎講座■「薬効の評価
α）」中巻、第７６３頁［１９７１年、（株］地人書館
発行〕参照。 注２３　　ｎ＝３〜４　　注３）　　ｎ＝６米米米：　
ｐ（０，００１、米＊：ｐ＜０．０１こ＼で、化合物（
Ｉ）はイアエンプロジルと比べてより強いカルシウム拮
抗作用を示すことが理解される。 また、Ｋ−拘縮脳底および大腿動脈標本のＣａによる収
縮に対して、両化合物は、競合的拮抗作用を示したが、
その程度は脳底動脈標本の方が大であっ危。 以上の結果から、本発＃８Ｊ薬剤はカルシウム拮抗剤と
して前述の疾患に対して有効に使用できるものである。 さらに、本発明薬剤は、脳および末梢血管、ことに脳血
管に対してより強く作用するので脳循環改善剤として使
用できるものである。 試験例５ （＋）　　ＡＤＰが惹起する血栓塞栓性呼吸抑制に対す
る作用 アデノシン−２−リン酸（ＡＤＰ）は生理的血小板凝集
惹起作用を有し、血小板血栓形成に重要な役割を臂する
とされている。〔血橙症−基礎と臨床−村上元孝監修、
２９〜３１頁（昭和５２年１日本メディカルセンター出
版］〕。このＡＤＰ　ｔ−静脈内に投与することによっ
て起こるマウス肺血管内の血小板血栓の強さは、呼吸数
の減少をもって測定できるものである。従って、例えば
、この呼吸数減少を指標として、被験薬剤の抗血小板血
栓作用を評価することができる。 く試験方法〉 ｄｄＹ系雄性マウス（体重２７〜３０ｇ）を用い、下記
薬物をそれぞれ、１〜アラビアゴムに懸濁し友もの（１
０ａｄ／４　）を経口投与した。 （ロ））化合物（Ｉ）（エリスロ体）　　　３０η／Ｋ
ｆ（ｂ）　　酒石酸イアエンプロジル　　　３０η／Ｋ
ｆ（ｅ）　　塩酸テクロビジｙ　（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉ
ｎｅ　−）Ｃ１）３０岬／Ｋｆ （ｄ）　　塩酸ジｋｆ７ゼＡ　（ｄｉｌｔｉａｊｅｎｘ
−Ｅｅｌ　）１０ｗＩＩ／麺 対照群としてＦｉｌｌアラビアゴム１０　ｄ／に４を同
様投与した。これらの投与後”６　、１　、２　、　ａ
および５時間に、ＡＤＰ４０ｙｑ／ｈを生理食塩水に溶
かしたものを、尾静脈よ９３〜４秒を要して投与し、そ
の１０秒後の呼吸数を測定した。ここで、相対呼吸数（
−］は下式によシ算出し次。 （Ｔｈｒｏｍｆｏｓｉａ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、第３５
巻、３１１頁（１９８４年）参照〕 く結　果〉 上記の試験結果を第５−１表に示し次。 第５−１表　注１） 注１）　ｎ：使用動物数、米米：　Ｐ＜０．０１　：＊
：　ｐ＜０．０５　；ｅｌ：　ｐ＜０．１　（：ｉｙト
ｏ−ル＆ｃ対ｆる有意差］。 仁の表から理解されるように、化合物（Ｉ）の投与によ
って、他の使用薬物の場合と比較して、より速効的、か
つ持続的な抗血小板作用かも几らされた。従って、本発
明薬剤は、抗血小板剤および抗血栓剤として、特に、血
小板の粘着や凝集が関与する場合に有効に便用できるも
のでるる。 （１）　　、Ｓンドトキシン＊　７　ｍ　ｙり（ｅｎｄ
ｏｔｏｘｉｎｓｈｏｃｋ　）　Ｋよる死亡に対する抑制
作用血小板凝集抑制などの血小板機能の抑制によって、
　　ｅｎｄｏｔｏｘｉｎのも几らす循環不全を改曽し、
死亡率を低下させることができる。 〈実験方法〉 化合物（１）および酒石酸イアェンプロジルをマウスに
経口投与し、ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ　５ｈｏｃｋ時の死亡
に対する抑制作用？公知の方法（日本薬埋字ｔ４誌、第
８６巻Ｎ１７７！、１９８５年）に従って検討し几。 なお、対照群については薬物無投与でｂつ比。 〈結　果〉 上記実験の結果を第５−２表に示し九。 第５−２表注１】 注１３　　ｎａ＝＝ｎｏｔ　５１ｇｎ１ｆｉｃａｎｔ　
（：７ントロールニ対して有意差なし） 米；ｐ（０，０５（コントロールに対する有意差）この
結果から、化合物（Ｉ）　２００−ｖ／ＩＩ投与によっ
て著ＢＡな死亡抑制作用が認められること、および酒石
酸イアエンプロジルではこのような作用が見られないこ
とが理解される。 ＯｉＤ　　血小板凝集抑制作用 化合物（Ｉ）の抗血栓作用は、抗血小板凝集作用に基ず
く。本実験では、その作用の確認および作用機序の検討
を行なった。 く実験方法〉 ウサギの血小板上用い、化合物α）および酒石酸イアエ
ングロジルの血小板膜の流動性に対する作用を、ｎ　−
ｂｕｔｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ　ｆ陽性対照として、公知
の方法（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ
ｉｅａ　Ａｅｔａ　、　＠　７９８巻第２１０頁、１９
８４年］に従りて検討し友。 く結　果〉 上記実験の結果を第５−３表に示し九。 この結果から、化合物（Ｉ）およびｎ　−ｂｕｔｙｌ　
ａｌｃｏｈｏｌＯ投与によって、血小板膜流動性金高め
る作用が認められるが、酒石酸イアエンプロジルには、
このような作用が見られないことが理解さｎる。 第５−３表注目 床 讃ｌ）　螢光変色性の値が小さいほど、血小板膜流動性
が大となる。 ＊：ｐくα０５（コントロールに対する有意差）従って
、化合物ＣＩ）の作用機序については、イアエンプロジ
ルとは異なり、血小板膜の流動性を高めることによって
血小板凝集抑制作用を発揮するものであることが推認さ
れた。 く実験方法〉 試験例２における脳底および大腿動脈の代シに伏在静脈
を用い、試験例２の方法に従つて実験を行なった。 本試験においては、α、　−ａｇｏｎｉｓｔとしてフェ
ニレフリンを、α、　−ａｇｏｎｉｓｔとしてクロニジ
ンを用い、これらａｇｏｎｉｓｔを累積的に投与し、用
量−作用曲線を求めた。この用量−作用曲線が安定した
ことを確認した後、同一標本について１５分間それぞれ
、下記３種の検体を用いて処理し、同様に用量−作用曲
線を求めＰＡｔ値、ｐＮ値を求めた。 Ａ：化合物α）（？１石酸塩） Ｂ：イアエンプロジル（酒石酸塩） Ｃ：プラゾシン（塩酸塩］ 〈結　果〉 以上の結果を第６表に示した。 注１）　数値は平均値（ｎ＝２）および平均値上標準偏
差（ｎ＝３３で示した。 注２）　作用薬の用量−作用曲線ｔ−２倍だけ高濃度側
に平行移動させる遮断剤用量の負対数。 注３）　作用薬の最大反応ｔｓｏｓ抑制する遮断剤用量
の負対数。 注４）　ｐ４値は求められなかった。 上記結果から理解されるように、イアエンプロジルなら
びにプラゾシンは７エ二−７リン（α１〜ａｇｏｎｉａ
ｔ　）およびりｏニシン（ａ、　−ａｇｏｎｉａｔ　）
の用量作用曲線を高濃度側に平行移動し競合拮抗作用を
示した。イアエンプロジルはα、−および６−　ａｇｏ
ｎｉｇｔに対しほぼ同等の拮抗作用を示したが、プツシ
シンはα（４　ａｇｏｎｉｓｔ　Ｋ％異性を示し九〇一
方、化合物（Ｉ）は、ａ、　−ａｇｏｎｉ＠ｔに対し競
合的拮抗作用を示し、その活性はイアエンプロジルの約
−、プラゾシンの約籟であり九がＣｐＡｓ値で比較】、
ａ、　−ａｇｏｎｉｓｔに対しては１０−’Ｍという大
量適用によシはじめて非競合的拮抗作用を示した（　１
０−’Ｍ適用において書競合的拮、抗作用は認められな
かり九。］このように、化合物（Ｉ）については伏在静
脈においてα−受容体遮断作用を示し、その作用はプラ
ゾシンよりα１〜受容体に特異性が高いことが認められ
た。 以上の結果から、本発明薬剤は、α、−ブロッカー１よ
び血圧降下剤として有効に使用できるものであり、こと
にａｌ−受容体に対してより特異的に作用するという特
徴を有する。 試験例７ （１）低酸素性脳障害の改善作用 く実験方法〉 化合物（Ｉ）および酒石酸イアエンプロジルの各３０１
１１ｒ／ＫｔＦ、ならびにα−受容体遮断薬であるｐｈ
ｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ　１６７１１１／Ｋｇ　’ｋ　ｓ
それぞれｄｄＹ系雄性マウスの腹腔内に投与し九。投与
の３０分後、動物をデシケータ−中に入れ、その内部’
ｉ６秒間を要して１６０■Ｈｇまで減圧状態とし九。そ
して、減圧開始より動物の呼吸停止までの時間を測定し
た。なお、対照群では、薬物無投与であった。 く結　果〉 上記の実験結果を第７−１！！に示した。 第７−１表注１） 注１）　米：ｐ（０，０５（コントロールに対する有意
差）この結果から、生存時間に関して、化合物ＣＩ）ｔ
ｊ：著明に延長すること、酒石酸イアエンプロジルは殆
んど影響を及はさないこと、およびｐｈｅｎｔｏＸａｍ
ｔｎｅは逆にこれを短縮することが理解される。 （ｌｉ）　　完全虚血脳動物のｇａｓｐｔｎｇに対する
作用く実験方法〉 化合物（１）　、　？Ｉｉ石酸インエンプロジル、ホパ
ンテン酸カルシウムおよびグルコースを１それぞれｄｄ
Ｙ系雄性マウス（１群ｌＯ匹］に腹腔内投与し次。投与
３０分後に新漬し、その後、発現するｇａｓｐｌｕｇの
持続時間を測定し次。なお、対照群では薬物無投与であ
った。 く結　果〉 上記実験の結果を第７−２表に示し九。 この結果から、化合物α）は、用量依存的にｇｊ１８ｐ
ｉｎｇの持続時間を延長すること、特に３０１９／に投
与群においては 第７−２表注１） 注１）＋＊＊：Ｐ（０，００１；嚢◆：Ｐ（０，０１；
脣：Ｐくαｏ　ｓ　；（＋）二Ｐ（０，１（コントロー
ルに対する有意差） 対照群と比べ１１６．３−の延長を示し、他の被検薬物
中最強であった２＆７％＋酒石酸イフェンプロジル３０
　Ｗ／Ｉｌｌ　）と比べても極めて強力な作用であるこ
とが理解される。 以上から、本発明薬剤は、脳Ｏ循環および代謝系の障害
に対して有効に作用するので、脳循環改曹剤および脳代
謝改善（賦活）剤として使用できるものである。 試験例８ く実験方法〉 試験例２の方法に従って処理した脳底および大腿動脈標
本を用い、公知の方法（Ｊ、　Ｍｅｍｂｒａｎ、Ｂｔｏ
ｌ。 ａ！５９巻第１９頁、１９８１年］に従って、４５Ｃ，
−１ｎｆｌｕｘおよび４５Ｃａ−ｕｐｔａｋｅ　４Ｃ及
ぼす、蓮）化合物（Ｉ）乳酸塩、　（ｂ）イアエンプロ
ジル酒石酸塩および（ｅ）ベラパミル塩酸塩の作用につ
いて検討した。 く結　果〉 上記実験の結果を第８−１．８−２および８−３表に示
した。 この結果から、化合物（Ｉ）は、ＫおよびＰＧＦ−αに
よる”　Ｃａ＝ｉｎｆ　ｌｕｘおよび４５Ｃａ−ｕｐｔ
ａｋｅ　の増大を抑制する作用を有することが理解さ％
” Ｃｍ−ｕｐｔａｋｅ　Ｏ抑制作用（ ｎｍｏｌ／ｇ　ｗｔ、ｔｉｓｓｕｅ　）注１】畳：Ｐ＜
０．０５；骨畳；ｐ＜ｏ、ｏｘ；＋骨骨Ｐ（０，００１
（５０ｍＭＫＣＩ群に対する有意差）Ｂｘ４〜５Ｏ４５
Ｃａ　−ｕｐｔａｋ＠Ｏ抑制作用（ｎ　ｍｏｌ／ｇＷｔ
、ｔｉｓｓｕｅ　）注１）　　（費）　：　Ｐ（０，１
；　＊　：　Ｐ（０，０５；肴畳：Ｐ（０，０１（１０
′Ｍ　Ｐ　ＧＦ、　ａ群に対する有意差）ｎ＝４は、血
管平滑筋に訃いてｐｏｔｅｎｔｉａｌ−ｓｅｎｓｉｔｉ
ｖｅｃｈａｎｎｅｌＩＩｆ介するＣ＆の細胞内流入を抑
制する薬物であることが確認された。 試験例９ く実験方法〉 化合物α）２５＋＋ｖ／Ｋｐを雄性マウス（３匹］に経
口投与した。投与の３０分後、β−受容体作動薬である
インプロテレノール０．０１キ／駒を静脈内投与し、そ
れによって惹起される頻脈を観察した。 対照群は化合物（１）無投与であった。 く結　果〉 この実験結果ｔｓｇｓ表に示した。 第９表 以上から、本発明薬剤は、β−受容体の刺微ｉＣ対する
抑制作用を有するので、抗不整脈剤および狭心症の治療
剤として使用できるもの′！？ちる。 試験例１０ く実験方法〉 雄性マウス（３匹］を高コレステロール食で７日間飼育
し、６日および７白目に、化合物（１）　２００ｗｙ／
Ｋｆｔ経口投与し７ｔ、７白目から一夜絶食した後、血
清の総コレステロール量の測定（Ａｂｅｌｌら。 ’５ｔａｎｄａｒｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ　Ｃｈｏｍｉａｔｒｙ’　第２巻ｆｆ１２６　Ｍ
　、　１９８５年、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅａｓ社
発行；合弁ら２％臨床検査法提要ｌ第７巻第６４頁。 １９７８年、金製出版発行）およびβ−リボプロティン
量の測定（Ｆｒ１ｅｄ　Ｈｏｅｆｈｎａｙｅｙ　、　Ｋ
１１ｎ。Ｗｓｅｈｒ、　。 第４１巻第２４６頁、１９６３年；合弁ら、′。′臨床
検査法提要ｌ第７巻第７９頁、１９７８年、金製出版発
行）を行なった。対照群は化合物０）無投与であった。 く結　来〉 上記の実験結果′ｆｔ第１０表に示した。 この表から、本発明薬剤は、龍コレステロールおよびβ
−リボプロティンを低下させる作用を有Ｍ１０表 するので、アテローム性動脈硬化症などの循環障害の予
防、治療に使用できるものであることが理解される。 以下に、本発明薬剤の処方例を示す。 処方例１（錠剤１錠の処方） 化合物鎖　　　　　　　　　　　２０ＷＩｆ結晶セルロ
ース　　　　　　　　８０１１ｉＦ乳糖　　　　　　４
８ｑ トウモロコシデンプン　　　　　２０１１９全　　　量
　　　　　　　　１７０■ 処方例２（注射剤１アングルの処方） 化合物（Ｊ）乳酸塩　　　　　　　　　５キ全　　　景
　　　　　　　　　　　２叩処方例３（軟膏剤１００ｇ
の処方） 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　１　ｇゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　３ｇヒドロキシエチルセル
ロース　　　　　２ｇポリアクリル酸ナトリウム　　　
　　ｏ、　ｓ　ｇブチレングリコール　　　　　　　　
　　４ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　３０ｇ
精　製　水　　　　　全量全１００ｇとする貸金　　　
量　　　　　　　１００ｇ 以下に化合物（Ｉ）の合成例を示す。 合成例 １〜（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ベン
ジルピペリジノ）プロパン−１〜オン５．０ｇ＋ｉメタ
ノール１０１００ｌおよび水１０−の混ｉＫ溶かし、撹
拌下氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウムＺＯｇを少量
ずつ加える。添加後室温で１時間撹拌する。メタノール
金留去し、残留物？１０チ塩酸で酸性とし、さらに飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性としベンゼン２
００　ｔｐｔｌで抽出。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲル６０ｇ金用い友カラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム留分よりスレオ体およびエリスロ体を分離
。 分離した上記スレオ体ｔエタノールエク丙結晶すること
によｐ融点１５３〜１５４λの無色プリズム晶トシて、
スレオ−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１〜（４−
ベンジルオキシフェニル）プロパン−１〜オール１．１
ｇ（収率２７．４チ）を得。 ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ　　）：３２８０（ＯＨ）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１，ｌδ： ０．７０＋３Ｈ，二Ｍ線、　Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ−ＣＨ
，］１．０−３．２　（１２Ｈ、多重線） ４．１６＋ＩＨ，二ｉ＠’、　Ｊ＝１０Ｈｚ　、　ＣＨ
−ＯＨ）４．５〜５゜３（ＩＨ，幅広い一重線、　ＯＨ
５，００（２Ｉ（、−重線、Ｃ，Ｈ，Ｃ鴇Ｏ）６．６〜
７．６（１４Ｈ，多重線、芳香環プロトン］元素分析　
　Ｃ１５ＨｓａＮｏ。 計算値：　Ｃ、８０，９２：　Ｈ，８，００；Ｎ、　３
．３７実験値：　Ｃ、８０，７７；　Ｈ、７，９６；Ｎ
、　３．４１さらに上記エリスロ体をエタノールより再
結晶することにより融点１２６〜１２７°の無色鱗片状
ハ 晶トして、エリスロー２−（４−ベンジルピペリジノ）
−１〜（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１〜
オールＺ１ｇ（収率５ｚト１を得。 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃゴ”　）：３１５０（ＯＨ）ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、　）　Ｊ　： ０．８１（３Ｈ，二重線、Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨ−Ｃへ１．
１〜３．２（１２Ｈ，多重線） ａ６７（ＩＨ，幅広い一重線、０）Ｉ）４．７４（ＩＨ
，二重線、　Ｊ＝５Ｈｚ　、ＣＨ−ＯＨ４，９９（２Ｈ
，−重線、Ｃ・Ｈ，ＣＨＨＯ２６，７〜７．６（１４Ｈ
，多重線、芳香環プロトン］元素分析　　０２８Ｈ，Ｎ
Ｏ。 計算値：　Ｃ，８０，９２；Ｈ，＆００；Ｎ、ａ３７実
験値：Ｃ，８０，９６；Ｈ，＆１０；Ｎ、３．２７ハ、
発明の効果 以上述べたことから明らかなように、本発明によって、
広範な循環改善作用（Ｎｉ循循環改作作用血管拡張作用
、冠血管拡張作用、カルシウム拮抗作用、α、−ブロッ
カー作用、抗血栓作用など）を有する、特に作用の持続
性１作用の強さおよび特異性において優れた特徴を有す
る循環改善剤が提供され九。か＼る本発明薬剤は、前述
の種々の循環障害および疾病の予防、治療および症状改
善の目的で使用できるものであシ、医療上価値ある薬剤
である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ベ
   ンジルオキシフェニル）プロパン−１−オールまたはそ
   の塩を有効成分とする循環改善剤
2. （２）脳循環改善剤である特許請求の範囲第１項記載の
   循環改善剤
3. （３）血管拡張剤である特許請求の範囲第１項記載の循
   環改善剤
4. （４）冠血管拡張剤である特許請求の範囲第１項記載の
   循環改善剤
5. （５）カルシウム拮抗剤である特許請求の範囲第１項記
   載の循環改善剤
6. （６）抗血小板剤である特許請求の範囲第１項記載の循
   環改善剤
7. （７）α＿１−ブロッカーである特許請求の範囲第１項
   記載の循環改善剤
8. （８）有効成分である２−（４−ベンジルピペリジノ）
   −１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−
   オールの塩が薬学的に許容される炭素数２〜２０の脂肪
   族カルボン酸の塩、炭素数１〜１０の脂肪族ないし芳香
   族スルホン酸の塩または無機鉱酸の塩である特許請求の
   範囲第１項記載の循環改善剤
9. （９）有効成分がエリスロ−２−（４−ベンジルピペリ
   ジノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン
   −１−オールまたはその塩である特許請求の範囲第１項
   記載の循環改善剤
10. （１０）経口剤、注射剤、粘膜投与剤または外皮投与剤
    である特許請求の範囲第１項記載の循環改善剤