HU219911B - Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219911B
HU219911B HU9603469A HU9603469A HU219911B HU 219911 B HU219911 B HU 219911B HU 9603469 A HU9603469 A HU 9603469A HU 9603469 A HU9603469 A HU 9603469A HU 219911 B HU219911 B HU 219911B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
disorders
alkyl
compound
stress
formula
Prior art date
Application number
HU9603469A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603469D0 (en
HUT75776A (en
Inventor
Yuhpyng L. Chen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9603469D0 publication Critical patent/HU9603469D0/hu
Publication of HUT75776A publication Critical patent/HUT75776A/hu
Publication of HU219911B publication Critical patent/HU219911B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Controls And Circuits For Display Device (AREA)
  • Projection Apparatus (AREA)

Description

A találmány új pirazolo-piridin-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, illetve ezek kortikotropinkibocsátó faktort (angolszász rövidítéssel: CRF) antagonizáló hatásán alapuló alkalmazására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
CRF-antagonistaként a 4 605 642 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban peptideket, míg az 5 063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pirazolinonszármazékokat említenek. A CRF-antagonisták jelentőségét a szakirodalomban részletesen tárgyalják, példaképpen az előbb említett 5 063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra utalunk. A CRF-antagonisták által kifejtett különböző aktivitásokat a legutóbbi időben Owens, M. J. és munkatársai a Pharm. Rév., 43, 425-473 (1991) szakirodalmi helyen ismertették. Az ebben a publikációban és további publikációkban ismertetettek alapján megállapíthatjuk, hogy a CRF-antagonisták felhasználhatók széles körben stresszel kapcsolatos megbetegedések, például depresszió, szorongás, fejfájás, irritábilis bélszindróma, gyulladásos megbetegedések, immunszuppreszszió, Alzheimer-kór, a gasztrointesztinális rendszer megbetegedései, anorexia nervosa, vérzéses stressz, kábítószer és alkohol megvonásával együtt járó tünetek, kábítószer-hozzászokás és meddőség esetén.
Felismertük tehát, hogy (I) általános képleté vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik CFR-antagonista hatásúak. Az (I) általános képletben
B jelentése -NRjR^ -NHCHRjRj, -OCHRjRj,
-C(O)Rb -SCHRjR2 vagy -C(S)Rj általános képletű csoport vagy fenoxicsoport;
R, jelentése (1-6 szénatomos)alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxi- vagy (1-4 szénatomos)alkoxicsoporttal van szubsztituálva;
R2 jelentése (1-6 szénatomos)alkilcsoport; vagy -CHRjR2 együttesen egy oxigénatomot tartalmazó telített 5-8 tagú karbociklusos gyűrűt képez;
R3 jelentése (1 -4 szénatomos)alkilcsoport;
R^ jelentése (1-6 szénatomos)alkilcsoport;
R5 jelentése szubsztituált fenilcsoport, amely 1-3 (1-6 szénatomos)alkilcsoporttal van szubsztituálva;
R7 jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy specifikusabb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében B jelentése -NRjR2, -NHCHRjR2, -SCHR[R2 vagy -OCHR,R2 általános képletű csoport; Rj jelentése hidroxi- vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy másik specifikus csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében B jelentése tetrahidrofuranil-oxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további specifikus csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében (i) Rj 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy (ii) R, jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további specifikus csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében (i) R3 jelentése metilcsoport; (ii) R4 metil- vagy etilcsoportot jelent; és (iii) R5 jelentése olyan fenilcsoport, amely 2 vagy 3, egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített.
A találmány szerinti vegyületek egy még további specifikus csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R5 jelentése a korábbiakban megadott módon szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként a következőket említhetjük: butil-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-etil-amin, 3,6-dimetil-4-(tetrahidrofürán-3-il-oxi)-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin, (3,6-dimetil-l -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-(l-metoxi-metil-propil)-amin,
4-( 1 -metoxi-metil-propoxi)-3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)- lH-pirazolo[3,4-b]piridin és (l-etil-propil)-[3,5,6-trimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lHpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-amin.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók (a) olyan rendellenességek kezelésére, amelyek esetében a CRF antagonizáló hatása hatékony vagy elősegíti a kezelést, beleértve a CRF által kiváltott vagy elősegített rendellenességeket is, vagy (b) olyan rendellenességek kezelésére, mint a gyulladásos rendellenességek, például reumatoid arthritis és osteoarthritis, fájdalom, asztma, övsömör és allergiás állapotok; generalizált szorongásos állapotok; pánik; fóbiák; rögeszmés-kényszeres rendellenességek; műtét utáni stresszes állapotok; stressz által kiváltott alvászavarok; fájdalomérzékelési problémák, például fibromyalgia; kedélyállapotbeli zavarok, például depresszió, beleértve súlyosabb depressziós eseteket, egyszeri esetszerű depressziós tüneteket, visszatérő depressziós tüneteket, gyermekkori lelki sérülések által kiváltott depressziót és szülés utáni depressziót; thymus működési zavarok; bipoláris rendellenességek; ciklikus elmeállapot; fáradtsági szindróma; stressz által kiváltott fejfájás; rák; irritábilis bélszindróma; Crohnbetegség; görcsös vastagbél; humán immunhiányos vírus (HÍV) okozta fertőzések; neurodegenerativ megbetegedések, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór és Huntington-kór; a gyomor és bélrendszer megbetegedései; evési rendellenességek, például étvágytalanság és ideges farkaséhség; vérzéses stresszállapotok; kémiai függőségek és rászokások (például alkoholtól, kokaintól, herointól, benzodiazepin-származékoktól vagy drogoktól való függőségek); drog- és alkoholmegvonási tünetek; stresszindukált pszichotikus tünetek; a pajzsmirigyműködés zavarai; az antidiuretikus hormon (ADH) nem megfelelő működéséből adódó szindróma; elhízás; meddőség; fejsérülések; a gerincvelő sérülései; ischaemiás neuronális károsodások (például cerebrális ischae2
HU 219 911 Β mia, így például cerebrális hippocampalis ischaemia); ingerlést neuronális károsodások; epilepszia; szélütés; az immunrendszer diszfunkciói, beleértve a stressz által kiváltott diszfunkciókat (például sertésstressz-szindróma, szarvasmarha-szállítási láz, lovaknál rohamokban jelentkező fibrilláció, szárnyasok mozgáskorlátozása által kiváltott diszfunkciók, juhoknál nyírási stressz vagy kutyáknál ember-állat interakcióval kapcsolatos stressz); izomgörcsök; vizelet-visszatartási rendellenességek; Alzheimer típusú öregkori elmebaj; multiinfarktusos elmebaj; izomsorvadásos laterális szklerózis; és alacsony vércukorszint emlősöknél, beleértve az embert. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazására vonatkozik olyan gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek alkalmasak (a) olyan rendellenességek kezelésére, amelyek esetében a CRF antagonizáló hatása hatékony vagy elősegíti a kezelést, beleértve a CRF által kiváltott vagy elősegített rendellenességeket is, vagy (b) olyan rendellenességek kezelésére, mint a gyulladásos rendellenességek, például reumatoid arthritis és osteoarthritis, fájdalom, asztma, övsömör és allergiás állapotok; generalizált szorongásos állapotok; pánik; fóbiák; rögeszmés-kényszeres rendellenességek; műtét utáni stresszes állapotok; stressz által kiváltott alvászavarok; fájdalomérzékelési problémák, például fibromyalgia; kedélyállapotbeli zavarok, például depresszió, beleértve súlyosabb depressziós eseteket, egyszeri esetszerű depressziós tüneteket, visszatérő depressziós tüneteket, gyermekkori lelki sérülések által kiváltott depressziót és szülés utáni depressziót; thymus működési zavarok; bipoláris rendellenességek; ciklikus elmeállapot; fáradtsági szindróma; stressz által kiváltott fejfájás; rák; irritábilis bélszindróma; Crohn-betegség; görcsös vastagbél; humán immunhiányos vírus (HÍV) okozta fertőzések; neurodegenerativ megbetegedések, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór és Huntington-kór; a gyomor és bélrendszer megbetegedései; evési rendellenességek, például étvágytalanság és ideges farkaséhség; vérzéses stresszállapotok; kémiai függőségek és rászokások (például alkoholtól, kokaintól, herointól, benzodiazepin-származékoktól vagy drogoktól való függőségek); drog- és alkoholmegvonási tünetek; stresszindukált pszichotikus tünetek; a pajzsmirigyműködés zavarai; az antidiuretikus hormon (ADH) nem megfelelő működéséből adódó szindróma; elhízás; meddőség; fejsérülések; a gerincvelő sérülései; ischaemiás neuronális károsodások (például cerebrális ischaemia, így például cerebrális hippocampalis ischaemia); ingerlési neuronális károsodások; epilepszia; szélütés; az immunrendszer diszfunkciói, beleértve a stressz által kiváltott diszfünkciókat (például sertésstressz-szindróma, szarvasmarha-szállítási láz, lovaknál rohamokban jelentkező fibrilláció, szárnyasok mozgáskorlátozása által kiváltott díszfunkciók, juhoknál nyírási stressz vagy kutyáknál ember-állat interakcióval kapcsolatos stressz); izomgörcsök; vizelet-visszatartási rendellenességek; Alzheimer típusú öregkori elmebaj; multiinfarktusos elmebaj; izomsorvadásos laterális szklerózis; és alacsony vércukorszint emlősöknél, beleértve az embert.
Visszatérve a helyettesítő jelentésekre, az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, izopropil-, terc-butilvagy hexilcsoportot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumokat tartalmazhatnak, így különböző enantiomer formákban lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek összes optikai izomeijét és sztereoizomeijét, valamint ezek keverékeit.
A B helyén NR,R2, -NHCHRjRj, -OCHR,R2 vagy -SCHRjR2 általános képletű csoportot és R3 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely, D helyén klóratomot hordozó (II) általános képletű vegyületet - a képletben R4, R5 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R^ jelentése klóratom vagy metil- vagy metoxicsoport - valamely BH általános képletű vegyülettel - a képletben B jelentése a közvetlenül az előzőekben megadott - vagy egy RtNH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást oldószerben bázis jelenlétében szobahőmérséklet és 230 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, adott esetben egy szerves halogenidvegyület, így például rézbromid, réz-jodid, réz-klorid vagy magnézium-bromid, vagy adott esetben egy savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reagáltatáshoz alkalmas oldószerek szerves oldószerek, így például a tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-szulfoxid, aceton, 2-5 szénatomot tartalmazó alkanolok, kloroform, benzol, xilol, dioxán, toluol, szulfolán, piridin vagy l-metil-2-pirrolidinon. Előnyös oldószer a dimetil-szulfoxid vagy 1metil-2-pirrolidinon.
Ha az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületben B jelentése -NRjR2 vagy -NHCHRjR2 általános képletű csoport, akkor egy BH általános képletű vegyület fölöslegét használhatjuk reagensként és bázisként. Hasznosíthatunk BH általános képletű vegyülettől eltérő bázisokat, így például kálium-karbonátot és tri(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-aminokat is. Ezt a reagáltatást általában 75 °C és 230 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót elősegítheti egy szerves halogenid, így például réz-bromid alkalmazása. Ha a reakció nagyon közömbös, akkor a B helyén -NRjR2 vagy -NHCHR,R2 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő kétlépéses reakcióban. Először valamely (II) általános képletű vegyületet fölöslegben vett RjNH2 általános képletű vegyülettel vagy ammóniával vagy egy ekvivalens ammóniaprekurzorral [például nátrium-nitrittel, tetrabutil-amin-nitrittel (nBu4N+N3-) vagy hidroxil-aminnal] reagáltatunk 75 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten 0 MPa és 2,07 MPa közötti nyomáson egy alkalmas, a korábbiakban említett oldószerben, amikor B helyén -NHRj, -NH2,
HU 219 911 Β
-NH2OH vagy -N3 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezután egy, B helyén -N3 vagy -NH2OH csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő, B helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, mint a hidrogénezés vagy redukálás. A B helyén -NHRt vagy -NH2 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket egy megfelelő alkil-halogeniddel egy megfelelő bázis, például lítium- vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)amid vagy lítium- vagy nátrium-diizopropilamid vagy n-butil-lítium- vagy kálium-terc-butilát jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofúránban, dioxánban vagy metilén-kloridban alkilezhetjük, amikor egy megfelelő, B helyén -NRjR2 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Alternatív módon a B helyén -NHR, vagy -NH2 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek acilezése, majd egy bór-hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel végzett redukálás útján B helyén -NR|R2 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
Alternatív módon - ha a BH általános képletű vegyület és egy megfelelő (II) általános képletű vegyület közötti reakció nagyon közömbös - savas körülményeket alkalmazhatunk, e célra p-toluolszulfonsavat vagy fenolt vagy az utóbbi valamelyik származékát használva.
Ha B jelentése -OCHR[R2 vagy -SCHR,R2 általános képletű csoport, akkor hasznosíthatunk egy olyan bázist, amely képes a BH általános képletű vegyületet deprotonálni. Ilyen bázisként megemlíthetünk alkálifémhidrideket, például nátrium- vagy kálium-hidridet, vagy fémorganikus bázisokat, például nátrium-diizopropilamidot, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, lítium-diizopropilamidot, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot vagy n-butil-lítiumot. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, metilén-kloridot, toluolt, szulfolánt vagy l-metil-2-pirrolidinont használunk, és a reagáltatást jellegzetesen szobahőmérséklet és 180 °C, előnyösen 50 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A B helyén -C(S)R| vagy -C(O)Rf általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (IA) általános képletű vegyületek előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon.
A D helyén cianocsoportot és Rg helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek - a képletben R4, R5 és R7 jelentése a korábban megadott -, azaz a (IIA) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, D helyén klóratomot hordozó (II) általános képletű vegyületek és kálium-cianid vagy réz-cianid reagáltatása útján, adott esetben nátrium-p-toluolszulfonát vagy nátrium-metán-szulfonát katalizátor jelenlétében dimetil-szulfoxidban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban. Egy ilyen (HA) általános képletű vegyületet azután az R( csoportot - ez a korábbiakban megadott lehet - tartalmazó Grignard-reagenssel reagáltatunk, amikor Q helyén oxigénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületeket kapunk. A Q helyén kénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, Q helyén oxigénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületeket Lawessonreagenssel reagáltatva vagy a szakirodalomból e célra jól ismert bármely más módszerrel.
A D helyén hidroxilcsoportot és Rg helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban Dean-Stark típusú vízelválasztó feltét alkalmazása mellett 60 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Ha valamely (III) általános képletű vegyület helyett valamely CIC(O)CH(R7)COO(l-4 szénatomot tartalmazó alkil) általános képletű vegyületet használunk, akkor egy megfelelő, Rg helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kapunk. Az Rg helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek megfelelő klórszármazékokká való átalakítását egy klórozószerrel, például foszfor-oxid-trikloriddal egy bázis, például N-dietil-anilin jelenlétében végrehajtott reagáltatás útján hajthatjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (V) általános képtetű vegyületek savas hidrolizálása útján, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az e célra célszerűen alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetjük a 85%-os foszforsavat, a vizes sósavoldatot és a vizes kénsavoldatot. Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok az 1993. november 26-án benyújtott párhuzamos függő PCT/US 93/11333 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésünkben vagy a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel.
A D helyén hidroxil- vagy cianocsoportot vagy klóratomot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy alternatív módszert mutatunk be a 3. reakcióvázlatban.
Az L és L’ helyén alkalmas kilépőcsoportot, például klór- vagy brómatomot vagy mezil-, tozil- vagy metoxicsoportot hordozó (VIII) általános képletű vegyületek egy megfelelő, D helyén hidroxilcsoportot vagy L’ csoportot hordozó (IX) általános képletű vegyületté alakíthatók valamely R5HN2 általános képletű aminnal egy sav, például p-toluolszulfonsav vagy kénsav, vagy egy, R5NH2 deprotonálására alkalmas bázis, így például nbutil-lítium vagy egy szerves halogenid, például rézbromid, réz-klorid, réz-jodid vagy magnézium-bromid katalitikus mennyiségének jelenlétében. A reagáltatást adott esetben egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban (így például pentanolban), dimetil-szulfoxidban, szulfolánban vagy dioxánban hajthatjuk végre. Az R4 csoport bevitele céljából a (IX) általános képletű vegyületek alkilezését a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületnek egy közömbös oldószerrel, például egy éterrel (így például dietil-éterrel, tetrahidrofúránnal vagy dioxánnal) vagy egy poláris aprotikus oldószerrel, például dimetilszulfoxiddal készült oldatához egy bázist, például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet adunk közömbös
HU 219 911 Β gáz atmoszférájában, például nitrogéngáz-atmoszférában, majd ezután valamely R4L általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése a korábban megadott adagolunk. A reagáltatást előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R4 jelentése halogénatom, akkor az R4L általános képletű vegyület egy halogénezőszer, például elemi bróm, elemi klór, elemi jód, dietil-amino-kén-trifluorid vagy N-bróm-szukcinimid. Az R4 helyén tiofenilcsoportot hordozó (X) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületet valamely fenil-S-SO„-fenil általános képletű vegyülettel - a képletben n értéke 0,1 vagy 2 - reagáltatunk, majd egy így kapott tiofenil-származékot R, helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (X) általános képletű vegyületté alakítunk 1-6 szénatomot tartalmazó alkiljodiddal végzett reagáltatás, majd a tiofenilcsoport Raney-nikkellel vagy trimetil-szilil-klorid és cink kombinációjával való redukálása útján, egy szelektív monoszubsztituált (X) általános képletű vegyületet kapva.
A találmány szerinti savaddíciós sók szokásos módon állíthatók elő úgy, hogy egy megfelelő (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját ekvimoláris mennyiségű gyögyászatilag elfogadható savval kezeljük. A sók elkülönítése céljából hagyományos koncentrálási vagy kristályosítási módszereket alkalmazunk. A célszerűen alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetjük az ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, borkősavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, benzoesavat, cinnaminsavat, fiimáisavat, kénsavat, foszforsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, szulfaminsavat és szulfonsavakat, például metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat, továbbá ezekkel rokon szerkezetű savakat.
A találmány szerinti vegyületek, azaz az (I) általános képletű vegyületek és gyögyászatilag elfogadható sóik beadhatók önmagukban vagy előnyösen gyögyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt alkotott gyógyászati készítmények formájában egyszeres vagy többszörös dózisokban. A célszerűen alkalmazható gyögyászatilag elfogadható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetünk szilárd halmazállapotú hígító- vagy töltőanyagokat, steril vizes oldatokat és különböző szerves oldószereket. A találmány szerinti új vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy egyéb segédanyagok kombinálása útján kapott gyógyászati készítmények beadhatók a legkülönbözőbb formákban, így például tabletták, porok, gyógycukrok, szirupok vagy injektálható oldatok formájában. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak olyan adalékanyagokat, mint például az ízesítőszerek, kötőanyagok és egyéb más segédanyagok. Például orális beadás céljából a tabletták tartalmazhatnak különböző segédanyagokat, így például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy kalcium-foszfátot különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így például keményítővel, metil-cellulózzal, alginsawal és bizonyos komplex szilikátokkal, kötőanyagokkal, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, szacharózzal, zselatinnal vagy akáciagyantával együtt. Járulékosan hasznosíthatunk tablettázási célokra gyakran csúsztatókat, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. A hasonló típusú szilárd készítmények tartalmazhatnak töltőanyagokat is lágy- vagy keményzselatin kapszulákban. E célra előnyös töltőanyag például a laktóz vagy a tejcukor, valamint nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Ha orális beadás céljából vizes szuszpenziók vagy elixírek kívánatosak, akkor a hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy színezőanyagokkal és kívánt esetben emulgeáló- vagy szuszpendálószerekkel, valamint hígítószerekkel, például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek kombinációival keverhetjük össze.
Parenterális beadás céljából hasznosíthatjuk a találmány szerinti vegyületek oldatait például szezámolajban, földimogyoró-olajban, vizes propilénglikolban vagy hasznosíthatunk steril vizes oldatokat. Az ilyen vizes oldatok célszerűen pufferolva vannak, illetve a folyékony hígítószert előzetesen izotóniásra beállítjuk megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz alkalmazásával. Ezek a vizes oldatok különösen célszerűen alkalmazhatók intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. A felhasznált steril vizes közegek a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel előállíthatók.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége számos tényezőtől, különösen a beadás módjától, továbbá a beteg korától és testtömegétől függ, általában az orvos ezeket a tényezőket figyelembe tudja venni. A dózis függ természetesen a kezelendő betegség jellegétől. Stressz által kiváltott megbetegedések esetén a napi dózis általában a kezelendő beteg testtömegének 1 kg-jára vonatkoztatva 0,1 mg és 50 mg közötti, gyulladásos megbetegedések esetén 0,1 mg és 50 mg közötti, Alzheimer-kór esetén 0,1 mg és 50 mg közötti, gasztrointesztinális megbetegedések esetén 0,1 mg és 50 mg közötti, ideges étvágytalanság esetén 0,1 mg és 50 mg közötti, hemorhágiás, azaz vérzéses stressz esetén 0,1 mg és 50 mg közötti, valamint drog- és alkoholmegvonási szimptómák esetén 0,1 mg és 50 mg közötti.
A találmány szerinti vegyületeket általában napi 1-3 alkalommal, azaz napi 1-3 dózisban adjuk be, mimellett mindegyik dózis 0,1 mg és 100 mg közötti hatóanyagot tartalmaz testtömeg-kg-onként, bár változások elképzelhetők a kezelendő egyes testtömegétől és állapotától, a betegség jellegétől és súlyosságától, valamint a beadás módjától függően. Általában azonban testtömeg-kg-ként 1 mg és 50 mg közötti dózis célszerű. Ettől eltérő dózisok is azonban alkalmazhatók, attól függően, hogy a kezelendő emlős melyik fajhoz tartozik, illetve a hatóanyagra adott egyéni válaszoktól függően, továbbá az alkalmazott gyógyászati készítmény típusától, a beadás időpontjától és időintervallumaitól függően.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik CRF-antagonista aktivitásának meghatározására szolgáló módszereket ismertetnek az Endocrinology, 116,1653-1659 (1985) és Peptides, 10, 179-188 (1985) szakirodalmi helyeken. Az IC5()-értékekben kifejezett kötési aktivitások az (I) általános képletű vegyületek esetén 0,5 nM és 10 μΜ között változnak.
HU 219 911 Β
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az olvadáspontok nem korrigált értékek. Az NMR-adatokat ppm-egységekben δ-eltolódásként adjuk meg, a minta feloldásához használt oldószer (deuterokloroform, hacsak másképpen nem jelezzük) deutérium-lock-szignáljához képest. A fajlagos forgatóképességeket szobahőmérsékleten a nátrium Dvonalára (589 nm) vonatkoztatva mértük. A kereskedelmi forgalomban kapható reagenseket további tisztítás nélkül hasznosítottuk. Kromatografálás alatt 32-63 pm szemcseméretű szilikagél alkalmazásával nitrogéngáz-atmoszférában flash-kromatográfiás körülmények között végrehajtott oszlopkromatografálást értünk. A szobahőmérséklet vagy a környezet hőmérséklete alatt 20-25 °C hőmérsékletet értünk. Az összes nemvizes reakciót nitrogéngáz-atmoszférában hajtjuk végre a hozamok maximálása céljából. Csökkentett nyomású bepárláshoz forgó bepárlót használunk.
1. példa (l-Etil-propil)-[3,5,6-trimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-amin
227 mg (0,72 mmol) 4-klór-3,5,6-trimetil-l-(2,4,6trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin, 124 mg p-toluolszulfonsav és 0,5 ml etil-propil-amin 1 ml dimetilszulfoxiddal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk (vékonyréteg-kromatográfiásan már további reakció nem észlelhető). Ezután a reakcióelegyhez 40 mg réz-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 15 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és hexán 8:3 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
•H-NMR-spektrum (CDCl,): 6,92 (s, 2H), 3,97 (d, 1H, NH), 3,56 (széles s, 1H, OH), 270 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,4-1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
A vegyületet a megfelelő hidrokloridsóvá alakítjuk, amelynek szürkésfehér kristályai dietil-éter és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 201-205 °C hőmérsékleten olvadnak.
2. példa
Butil-[3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-etil-amin mg (0,33 mmol) 4-klór-3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin és 1 ml N-butiletil-amin 2 ml dimetil-szulfoxiddal készült keverékét olajfürdőben 175-180 °C-on 20 órán át keveijük. Ezt követően a reakciót telített ammónium-klorid-oldat adagolása útján leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
•H-NMR-spektrum (CDC13): 6,92 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
IR-spektrum (önmagában): 2960, 2920,1570 cm-·.
Nagy felbontású tömegspektrum (angolszász rövidítéssel: MS):
számított= 364,2627, talált= 364,26306.
3. példa
2-[3,6-Dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4b]- piridin-4-il-amino]-bután-1 -ol
380 mg (1,27 mmol) 4-klór-3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4]piridin és 0,9 ml (S)-2-amino-1-butanol 2 ml dimetil-szulfoxiddal készült keverékét olajfürdőben 190 °C-on 20 órán át melegítjük, majd a reakciót víz adagolása útján leállítjuk. Ezután etilacetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 113 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
•H-NMR-spektrum (CDC13): 6,9 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,94 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H) ppm.
4. példa
2-[3,6-Dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-amino]-bután-l-ol és 3,6-dimetil-4fenoxi-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4]piridin
300 mg (1 mmol) 4-klór-3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4]piridin, 107 mg (1,2 mmol) (S)-2-amino-l-butanol és 188 mg (2 mmol) fenol keverékét olajfürdőben 190 °C-on 15 órán át melegítjük, majd lehűtjük, a reakciót 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján leállítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 2 M vizes sósavoldattal és vízzel semlegesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 157 mg mennyiségben kiindulási anyagot, 52 mg mennyiségben beige színű kristályok alakjában 3,6-dimetil-4-fenoxi-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lHpirazolo[3,4]piridint [•H-NMR-spektrum (CDC13): 7,1-7,45 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (s, 6H) ppm]; és 30 mg mennyiségben sárga színű, üveges anyag formájában 2-[3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-amino]-bután-l-olt kapunk.
5. példa [3,6-Dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-(l-metoxi-metil-propil)-amin
HU 219 911 Β mg (0,196 mmol) 2-[3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-amino]-butánl-ol 1 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatához hozzáadunk 28 mg (0,7 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd 3 órán át tartó keverést követően 0,3 ml metil-jodidot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keveijük, majd a reakciót víz adagolása útján leállítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 61 mg menynyiségben nyersterméket kapva. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 43 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga, üveges anyag formájában.
'H-NMR-spektrum (CDC13): 6,91 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) ppm.
IR-spektrum (CHC13): 2920,1586 cm-'.
MS: számított= 366,2413, talált= 366,24516.
Az üveges termék sárga színű, szilárd hidrokloridsóvá alakítható.
6. példa
4-(l-Metoxi-metil-propoxi)-3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin mg (1,33 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót hexánnal mosunk, majd 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,7 ml l-metoxi-2-butanolt adunk, majd szobahőmérsékleten 5 percen át keverést végzünk. Ezután beadagoljuk 200 mg (0,665 mmol) 4-klór-3,6-dimetil-1-(2,4,6trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4]piridin 1 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk. Ezután a reakciót víz adagolása útján leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, 201 mg mennyiségben a nyersterméket kapva sárga színű, szilárd anyagként. Ezt az anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 175 mg mennyiségben 108 °C olvadáspontú szürkésfehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr): 2900,1600,1580 cm-'.
MS: számított 367,2253, talált: 367,22754.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 6,93 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,64 (2 készlet ABq, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm.
7. példa
3,6-Dimetil-4-(tetrahidrofurán-3-il-oxi)-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin
176 mg (4,4 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz ml 3-hidroxi-tetrahidrofúránt adunk, majd szobahőmérsékleten 5 percen át keverést végzünk. Ezután beadagoljuk 200 mg (0,667 mmol) 4-klór-3,6-dimetil-l(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4]piridin 1 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezután a reakciót víz adagolása útján leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd bepároljuk, 334 mg mennyiségben nyersterméket kapva. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 127 mg mennyiségben 117-119 °C olvadáspontú, beige színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr): 2950,1600,1580 cm-'.
MS: számított: 351,1941, talált: 351,19386.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 6,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H)ppm.
8. példa l-[3,6-Dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il] -propán-1 -on
Szobahőmérsékleten 1,5 ml (1,5 mmol) 1 M etilmagnézium-bromid-oldat 4 ml benzollal készült elegyéhez hozzáadjuk 200 mg (0,690 mmol) 3,6-dimetil-l(2,4,6-trimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4]piridin-4-karbonitril 4 ml benzollal készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakciót 2 N vizes sósavoldat adagolása útján leállítjuk, majd 5 percen át keveijük, vízzel feldolgozzuk, 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd bepároljuk, sárga színű olajat kapva. Az olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 118 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 117-118 °C olvadáspontú, sárga színű, szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr): 2980, 2923, 1691, 1573, 1502 cm-'.

Claims (13)

  1. SZABADAMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben B jelentése -NRjR2, -NHCHR,R2, -OCHR,R2,
    -C(O)Rb -SCHRjR2 vagy -C(S)R! általános képletű csoport vagy fenoxicsoport;
    Rj jelentése (1-6 szénatomos)alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxi- vagy (1-4 szénatomos)alkoxicsoporttal van szubsztituálva;
    R2 jelentése (1-6 szénatomos)alkilcsoport; vagy -CHR,R2 együttesen egy oxigénatomot tartalmazó telített 5-8 tagú karbociklusos gyűrűt képez;
    R3 jelentése (1-4 szénatomos)alkilcsoport;
    HU 219 911 Β
    R4 jelentése (1-6 szénatomosjalkilcsoport;
    Rs jelentése szubsztituált fenilcsoport, amely 1-3 (1-6 szénatomosjalkilcsoporttal van szubsztituálva;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomosjalkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben B jelentése -NRjR2, -NHCHRjR2 vagy -OCHRjR2 általános képletű csoport; Rj jelentése hidroxi- vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben B jelentése tetrahidrofuranil-oxi-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Rj jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Rj 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és R21-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben B jelentése -NHCHRjR2 vagy -OCHRjR2 általános képletű csoport, ahol e két csoport -CHRtR2 molekularésze tetrahidrofuranilgyűrűt képez.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R3 jelentése metilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Rj metil- vagy etilcsoportot jelent.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben (i) R3 jelentése metilcsoport; (ii) Rj metil- vagy etilcsoportot jelent; és (iii) R5 jelentése olyan fenilcsoport, amely 2 vagy 3, egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R5 jelentése olyan fenilcsoport, amely 2 vagy 3, egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következőkben felsoroltak és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik:
    butil-[3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-etil-amin,
    3,6-dimetil-4-(tetrahidrofurán-3-il-oxi)-l-(2,4,6trimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin, [3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-il]-(l-metoxi-metil-propil)-amin,
    4-( l-metoxi-metil-propoxi)-3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin és (l-etil-propil)-[3,5,6-trimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-amin.
  12. 12. Gyógyászati készítmény, előnyösen (a) olyan rendellenességek kezelésére, amelyek esetében a CRF antagonizáló hatása hatékony vagy elősegíti a kezelést, vagy (b) olyan rendellenességek kezelésére, mint a gyulladásos rendellenességek; generalizált szorongásos állapotok; pánik; fóbiák; rögeszmés-kényszeres rendellenességek; műtét utáni stresszes állapotok; stressz által kiváltott alvászavarok; fájdalomérzékelési problémák; kedélyállapotbeli zavarok; depresszió; thymus működési zavarok; bipoláris rendellenességek; ciklikus elmeállapot; fáradtsági szindróma; stressz által kiváltott fejfájás; rák; irritábilis bélszindróma; Crohn-betegség; görcsös vastagbél; immundiszfunkció; humán immunhiányos vírus (HÍV) okozta fertőzések; neurodegeneratív megbetegedések; Alzheimer-kór; Parkinson-kór; Huntington-kór; a gyomor és bélrendszer megbetegedései; evési rendellenességek; vérzéses stresszállapotok; stresszindukált pszichotikus tünetek; a pajzsmirigyműködés zavarai; az antidiuretikus hormon (ADH) nem megfelelő működéséből adódó szindróma; elhízás; meddőség; fejsérülések; a gerincvelő sérülései; ischaemiás neuronális károsodások; ingerlési neuronális károsodások; epilepszia; szélütés; izomgörcsök; vizelet-visszatartási rendellenességek; Alzheimer típusú öregkori elmebaj; multiinfarktusos elmebaj; izomsorvadásos laterális szklerózis; kémiai függőségek és rászokások; drog- és alkoholmegvonási tünetek; és alacsony vércukorszint emlősöknél, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, amelyek előnyösen (a) olyan rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek esetében a CRF antagonizáló hatása hatékony vagy elősegíti a kezelést, vagy (b) olyan rendellenességek kezelésére, mint a gyulladásos rendellenességek; generalizált szorongásos állapotok; pánik; fóbiák; rögeszmés-kényszeres rendellenességek; műtét utáni stresszes állapotok; stressz által kiváltott alvászavarok; fájdalomérzékelési problémák; kedélyállapotbeli zavarok; depresszió; thymus működési zavarok; bipoláris rendellenességek; ciklikus elmeállapot; fáradtsági szindróma; stressz által kiváltott fejfájás; rák; irritábilis bélszindróma; Crohn-betegség; görcsös vastagbél; immundiszfunkció; humán immunhiányos vírus (HÍV) okozta fertőzések; neurodegeneratív megbetegedések; Alzheimer-kór; Parkinson-kór; Huntington-kór; a gyomor és bélrendszer megbetegedései; evési rendellenességek; vérzéses stresszállapotok; stresszindukált pszichotikus tünetek; a pajzsmirigyműködés zavarai; az antidiuretikus hormon (ADH) nem megfelelő működéséből adódó szindróma; elhízás; meddőség; fejsérülések; a gerincvelő sérülései; ischaemiás neuronális károsodások; ingerlési neuronális károsodások; epilepszia; szélütés; izomgörcsök; vizelet-visszatartási rendellenességek; Alzheimer típusú öregkori elmebaj; multiinfarktusos elmebaj; izomsorvadásos laterális szklerózis; kémiai függőségek és rászokások; drog- és alkoholmegvonási tünetek; és alacsony vércukorszint emlősöknél.
HU9603469A 1994-06-16 1995-05-18 Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU219911B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26005594A 1994-06-16 1994-06-16
PCT/IB1995/000373 WO1995034563A1 (en) 1994-06-16 1995-05-18 Pyrazolo and pyrrolopyridines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9603469D0 HU9603469D0 (en) 1997-02-28
HUT75776A HUT75776A (en) 1997-05-28
HU219911B true HU219911B (hu) 2001-09-28

Family

ID=22987613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603469A HU219911B (hu) 1994-06-16 1995-05-18 Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6248753B1 (hu)
EP (1) EP0765327B1 (hu)
JP (1) JP2891544B2 (hu)
KR (1) KR100235277B1 (hu)
CN (1) CN1056611C (hu)
AT (1) ATE182332T1 (hu)
AU (1) AU687196B2 (hu)
BR (1) BR9502707A (hu)
CA (1) CA2192820C (hu)
CO (1) CO4290424A1 (hu)
CZ (1) CZ287613B6 (hu)
DE (1) DE69510940T2 (hu)
DK (1) DK0765327T3 (hu)
ES (1) ES2135062T3 (hu)
FI (1) FI112659B (hu)
GR (1) GR3031166T3 (hu)
HU (1) HU219911B (hu)
IL (1) IL114003A (hu)
MX (1) MX9606504A (hu)
NO (1) NO307968B1 (hu)
NZ (1) NZ284846A (hu)
PE (1) PE13396A1 (hu)
PL (1) PL181895B1 (hu)
RU (1) RU2135498C1 (hu)
TW (1) TW432064B (hu)
WO (1) WO1995034563A1 (hu)
ZA (1) ZA954679B (hu)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
AU738304B2 (en) * 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
NZ331647A (en) * 1996-03-26 2000-03-27 Du Pont Pharm Co Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
ZA971896B (en) * 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA972497B (en) 1996-03-27 1998-09-25 Du Pont Merck Pharma Arylamino fused pyridines and pyrimidines
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
CZ292806B6 (cs) * 1996-08-06 2003-12-17 Pfizer Inc. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
WO1998011075A1 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
CN1268137A (zh) 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
DE69807085D1 (de) * 1997-09-02 2002-09-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Heterocyclyl-substituierte annellierte pyridine und pyrimidine als antagonisten des corticotropin freisetzenden hormons (crh), verwendbar für die behandlung von cns und stress
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
JP2002510687A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
DE19837387A1 (de) * 1998-08-18 2000-02-24 Aventis Res & Tech Gmbh & Co 3'-Desoxypentopyranosyl-Nucleinsäure, ihre Herstellung und Verwendung
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE69908173T2 (de) 1998-11-12 2004-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
IL142893A0 (en) * 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
JP2003510327A (ja) 1999-09-30 2003-03-18 ニューロジェン・コーポレーション 特定のアルキレンジアミンで置換された複素環
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP2003516992A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー イミダゾピリミジニル誘導体およびイミダゾピリジニル誘導体
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
ES2236217T3 (es) 2000-04-25 2005-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina.
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
PE20020394A1 (es) * 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
DE10042093A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-d]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung
EP1886999A3 (en) * 2000-09-22 2008-03-12 N.V. Organon Bicyclic heteroaromatic compounds
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
MXPA03009738A (es) 2001-04-27 2004-01-29 Eisai Co Ltd Pirazol [1,5-a] piridinas y medicinas que las contienen.
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0128287D0 (en) * 2001-11-26 2002-01-16 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
JP4290555B2 (ja) * 2001-12-04 2009-07-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 環縮合したピラゾール誘導体
CA2479205A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
GB0230045D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60326869D1 (de) 2002-10-22 2009-05-07 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AR042667A1 (es) 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
ES2326827T3 (es) * 2004-10-19 2009-10-20 Smithkline Beecham (Cork) Limited Anatagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
GB0525143D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525337D0 (en) * 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2009529047A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
KR101084635B1 (ko) * 2006-04-04 2011-11-18 피브로겐, 인크. Ｈｉｆ 조절제로서 피롤로- 및 티아졸로-피리딘 화합물
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
US8791146B2 (en) 2008-05-29 2014-07-29 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and their use
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2012158913A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Discoverybiomed Inc. Treating protein folding disorders with small molecule cftr correctors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CA2891962A1 (en) 2012-11-20 2014-05-03 Discoverybiomed, Inc. Small molecule cftr correctors
US9546176B2 (en) 2012-11-20 2017-01-17 Discoverybiomed, Inc. Small molecule bicyclic and tricyclic CFTR correctors
WO2014111496A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
CN108558876B (zh) * 2018-05-28 2020-08-04 中南大学 吡唑[3,4-b]并吡啶类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925388A (en) * 1971-08-05 1975-12-09 Squibb & Sons Inc 4-Piperazino-{8 3,4-b{9 pyridine-5-carboxylic acids and esters
US3804843A (en) * 1971-12-23 1974-04-16 Squibb & Sons Inc Amino derivatives of pyrazolopyridine carbonitriles
DE3145287A1 (de) 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IT1154024B (it) * 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
JPH05196008A (ja) 1991-11-20 1993-08-06 Myotoku Kk 空気圧動作装置とその制御装置
WO1993010715A2 (en) 1991-12-03 1993-06-10 Vesitec Medical, Inc. Surgical treatment of stress urinary incontinence
IT222061Z2 (it) 1991-12-03 1994-12-29 Hydro Aluminium Systems Spa Complesso di profilati metallici per serramenti muniti di squadrette di rinforzo
JPH0669494B2 (ja) 1991-12-04 1994-09-07 南雄 河野 医療用窓付断熱カテーテル
NZ258690A (en) * 1992-12-17 1997-01-29 Pfizer Pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing such compounds; intermediate pyrrole compounds
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JP3398152B2 (ja) 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HU9603469D0 (en) 1997-02-28
DE69510940T2 (de) 1999-11-11
AU2350595A (en) 1996-01-05
KR100235277B1 (ko) 1999-12-15
AU687196B2 (en) 1998-02-19
NO965378D0 (no) 1996-12-13
PL317705A1 (en) 1997-04-28
BR9502707A (pt) 1996-06-04
NZ284846A (en) 1998-12-23
EP0765327A1 (en) 1997-04-02
IL114003A (en) 1999-12-31
ES2135062T3 (es) 1999-10-16
RU2135498C1 (ru) 1999-08-27
FI965022A (fi) 1996-12-13
JPH09507855A (ja) 1997-08-12
CA2192820A1 (en) 1995-12-21
ZA954679B (en) 1996-12-09
IL114003A0 (en) 1995-10-31
US6248753B1 (en) 2001-06-19
CN1056611C (zh) 2000-09-20
DK0765327T3 (da) 1999-11-29
HUT75776A (en) 1997-05-28
JP2891544B2 (ja) 1999-05-17
CZ367096A3 (en) 1997-10-15
CA2192820C (en) 2000-11-28
CZ287613B6 (en) 2001-01-17
FI965022A0 (fi) 1996-12-13
EP0765327B1 (en) 1999-07-21
TW432064B (en) 2001-05-01
DE69510940D1 (de) 1999-08-26
PL181895B1 (pl) 2001-10-31
NO965378L (no) 1996-12-13
ATE182332T1 (de) 1999-08-15
CO4290424A1 (es) 1996-04-17
NO307968B1 (no) 2000-06-26
PE13396A1 (es) 1996-04-27
MX9606504A (es) 1997-03-29
WO1995034563A1 (en) 1995-12-21
CN1150803A (zh) 1997-05-28
GR3031166T3 (en) 1999-12-31
FI112659B (fi) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219911B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AP1164A (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives.
US6492520B1 (en) Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
US6743920B2 (en) Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP2614408B2 (ja) サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
US6635630B2 (en) Selective neurokinin antagonists
JP6061857B2 (ja) モルヒナン誘導体
EP1461040B1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
KR20050030958A (ko) 신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법
PL170513B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 3-amino quinuclidine
EP1038875A2 (en) Imidazopyridine derivatives and process for making them
JP3323420B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP3044055B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
EP1999110B1 (en) PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
EP1565421B1 (en) A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation
JP2015180605A (ja) モルヒナン誘導体
WO1992022550A1 (en) Azaspiro quinolone antibacterial agents
WO2024102683A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
JP2022517411A (ja) テトラヒドロピリドピリミジン類の調製方法
HU219239B (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
MXPA97004299A (en) Bencimida derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees