KR100235277B1 - 피라졸로- 및 피롤로-피리딘 - Google Patents

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유핑 엘 첸
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식중에서, A는 N 또는 -CR6이고, B는 -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R1또는 -C(O)R1이다. 상기 화합물은 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질 활성을 나타낸다. 이 CRF 길항물질은 우울증, 불안, 두통, 감응성 장 증세, 염증성 질병, 면역 억제, 알츠하이머 병, 위장관 질병, 식욕부진, 출혈성 스트레스, 약물 및 알콜 금단 증상, 약물 중독 및 불임과 같은 광범위한 스트레스 관련 질병을 치료하는데 유효한 것으로 생각된다.

Description

피라졸로- 및 피롤로-피리딘{PYRAZOLO AND PYRROLOPYRIDINES}
CRF 길항물질은 미국 특허 제 4,605,642호 및 제 5,063,245호에 각각 펩티드 및 피라졸리논으로 기재되어 있다. CRF 길항물질의 중요성은 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제 5,063,245호에 기재되어 있다. CRF 길항물질이 갖고 있는 상이한 활성의 개요는 본 명세서에 참조로 인용된 오웬스(M. J. Owens) 등의 문헌[Pharm. Rev.Vol.43, p.425-473 (1991)]에 기재되어 있다. 전술한 문헌에 기재된 연구를 기초로 하여, CRF 길항물질은 우울증, 불안, 두통, 감응성 장 증세, 염증성 질환, 면역 억제, 알츠하이머 병, 위장관 질환, 식욕부진, 스트레스성 출혈, 약물 및 알콜 금단 증상, 약물 중독 및 불임과 같은 광범위한 스트레스 관련 질병을 치료하는데 유효한 것으로 생각된다.
본 발명은 피라졸로피리딘 및 피롤로피리딘, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항물질 활성을 필요로 하는 환자에게 이들을 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 이들의 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식중에서,
A는 N 또는 -CR6이고;
B는 -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R1또는 -C(O)R1이며;
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), CN, NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환될 수도 있는 C1-C6알킬이고, 이 때 전술한 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 기는 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있고;
R2는 C1-C12알킬, 아릴, -(C1-C4알킬렌)아릴(이 때, 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴 또는 벤조옥사졸릴임); 또는 3원 내지 8원의 시클로알킬 또는 -(C1-C6알킬렌)시클로알킬(이 때, 4개 이상의 고리원을 갖는 상기 시클로알킬의 고리 탄소중 1개 또는 2개, 및 4개 이상의 고리원을 갖는 상기 -(C1-C6알킬렌)시클로알킬의 시클로알킬 잔기는 산소 또는 황 원자에 의해 또는 N-Z(상기 식중에서, Z는 수소임)에 의해 경우에 따라 치환될 수도 있음); 또는 C1-C4알킬이고, 이 때 R2기는 각각 클로로, 플루오로 및 C1-C4알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해, 또는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -O-CO-(C1-C6알킬), -S(C1-C6알킬), -COO(C1-C4알킬), -CN, NO2, -SO(C1-C4알킬), 및 -SO2(C1-C4알킬) 중에서 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 C1-C12알킬 및 (C1-C4알킬렌)아릴의 C1-C4알킬렌 잔기는 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있거나; 또는
-NR1R2는 포화된 5원 내지 8원의 헤테로환상 고리를 형성할 수도 있거나, 또는 -CHR1R2는 포화된 5원 내지 8원의 탄소환상 고리를 형성할 수도 있으며, 이들 고리 는 각각 경우에 따라 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중결합을 함유할 수 있고 상기 각 고리중 1개 또는 2개의 탄소 원자는 경우에 따라 황 또는 산소 원자로 치환될 수도 있고;
R3은 C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CH2OH, -CH2OCH3, -O(C1-C3알킬), -S(C1-C3알킬) 또는 -SO2(C1-C3알킬)이며, 이 때 C1-C3알킬은 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있으며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, 아미노, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3또는 -SOn(C1-C4알킬)(이 때, n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 히드록시, -CO(C1-C4알킬), -CHO 또는 -COO(C1-C4알킬)이고, 이 때 전술한 R4기중의 C1-C4알킬 잔기는 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중 결합을 함유할 수도 있고;
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조푸라닐, 피라지닐 또는 벤조티아졸릴이고, 상기 각 R5기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해, 또는 요오도, 히드록시, 브로모, 포르밀, 시아노, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C6)(C1-C2알킬), -COO(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬) 중에서 선택된 1개의 치환기에 의해 치환될 수도 있으며, 전술한 R5기중의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 각각 경우에 따라 1개 내지 3개의 플루오르 원자에 의해 치환될 수도 있으며;
R6은 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CH2OH, -CH2OCH3또는 C1-C4알콕시이고;
R7은 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -O(C1-C4알킬), 시아노, -CH2OH, -CH2O(C1-C2알킬), -CO(C1-C2알킬) 또는 -COO(C1-C2알킬)이고;
R11은 수소, 히드록시, 플루오로 또는 메톡시이고;
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
단, A가 N이면, (a) B는 비치환된 알킬이 아니고; (b) R5는 비치환된 페닐이 아니며; (c) R3은 비치환된 알킬이 아니다.
본 발명의 더 구체적인 태양은 B가 -NR1R2, -NHCHR1R2, -CR1R2R11, -SCHR1R2또는 -OCHR1R2이고; R1이 경우에 따라 1개의 히드록시, 플루오로 또는 C1-C2알콕시 기에 의해 치환될 수도 있고 또 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있는 C1-C4알킬이고; R2가 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있는 벤질 또는 C1-C6알킬이고, 이 때 C1-C6알킬 또는 벤질의 페닐 잔기는 경우에 따라 플루오로, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시에 의해 치환될 수도 있고, R11이 수소 또는 플루오로인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다른 더 구체적인 태양은 B가 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐 또는 티아졸리디닐인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다른 구체적인 태양은 (a) R1및 R2가 각각 독립적으로 경우에 따라 플루오로, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에 의해 치환될 수도 있고 또 경우에 따라 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있는 C1-C4알킬이거나, 또는 (b) R1이 히드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다른 더 구체적인 태양은 (a) R3이 메틸, 클로로 또는 메톡시이고; (b) R4및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 클로로이며, R4및 R6이 둘다 수소는 아니고; (c) R5가 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬(경우에 따라 히드록시, C1-C4알콕시 및 플루오로중 하나에 의해 치환될 수도 있고 또 경우에 따라 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있음), -(C1-C4알킬렌)O(C1-C2알킬), C1-C3히드록시알킬, 히드록시, 포르밀, -COO(C1-C2알킬) 및 -C(O)(C1-C4알킬) 중에서 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다른 더 구체적인 태양은 R3이 메틸, 에틸할로, 메톡시 또는 티오메틸이고, R4가 수소, C1-C3알킬, 할로, 티오메틸, 설파닐메틸, 설포닐메틸 또는 메톡시이며, R6이 치환된 페닐, 치환된 피리딜 또는 치환된 피리미딜인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화합물의 예는 다음과 같다:
부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-에틸아민;
3,6-디메틸-4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘
[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸프로필)-아민;
4-(1-메톡시메틸프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
(1-에틸프로필)-[3,5,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-아민;
4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
4-(1-에틸프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘; 및
4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘.
R5가 히드록시메틸, -CH2O(C1-C6알킬) 및 CH2OCF3중에서 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환된 화학식 1의 화합물도 또한 CRF 길항물질로서 하기 두 단락에서 열거한 질병을 치료하는데 유효하다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서, (a) CRF에 의해 유발되거나 촉발되는 질병에 한정되지 않고 CRF를 길항시킴으로써 치료하거나 또는 치료가 용이해지는 질병, 또는 (b) 류마티즘성 관절염 및 골관절염, 동통, 천식, 건선 및 알레르기와 같은 염증성 질병; 일반적인 불안 장애; 당황; 공포증; 강박반응 장애; 외상후 스트레스 장애; 스트레스에 기인한 수면 장애; 섬유종과 같은 통증; 상시 우울증, 일회의 우발적 우울증, 회귀성 우울증, 어린이 학대 유발된 우울증 및 산후 우울증과 같은 우울증; 정서 이상; 이극 신경 세포 장애; 감정순환기질; 피로 증후; 스트레스로 유발된 두통; 암; 감응성 장 증세; 크론씨 병; 경련성 결장; 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증; 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병 및 헌팅톤씨 병과 같은 신경변성 질병; 위장관 질병; 식욕 불량 및 신경성 식욕항진과 같은 식사 장애; 스트레스성 출혈; 화학물질 의존증 및 중독(예컨대, 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜 금단증상; 스트레스로 유발된 정신병; 갑상선 기능 이상 증세; 부적합한 지사 호르몬(ADH) 증상; 비만; 불임; 머리 외상; 척수 외상; 허혈성 신경 손상(예컨대, 뇌해마 허혈증과 같은 뇌허혈증); 독성 촉진 신경손상; 간질; 발작; 스트레스로 유발된 면역 기능장애(예컨대 돼지 스트레스 증상, 수송으로 인한 소의 열, 말의 경련발작 세동, 및 주거제한으로 인해 닭에게 유발된 기능장애, 양의 양털깎기 스트레스 또는 개의 인간-동물 상호관계 관련 스트레스); 근육 경축; 요실금; 알츠하이머 유형의 노인성 치매; 경색 치매; 근위축성 측색 경화증; 및 저혈당증 중에서 선택된 질병을 치료하는데 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서, (a) CRF에 의해 유발되거나 촉발되는 질병에 한정되지 않고 CRF를 길항시킴으로써 치료하거나 또는 치료가 용이해지는 질병, 또는 (b) 류마티즘성 관절염 및 골관절염, 동통, 천식, 건선 및 알레르기와 같은 염증성 질병; 일반적인 불안 장애; 당황; 공포증; 강박반응 장애; 외상후 스트레스 장애; 스트레스에 기인한 수면 장애; 섬유종과 같은 통증; 상시 우울증, 일회의 우발적 우울증, 회귀성 우울증, 어린이 학대 유발된 우울증 및 산후 우울증과 같은 우울증; 정서 이상; 이극 신경 세포 장애; 감정순환기질; 피로 증후; 스트레스로 유발된 두통; 암; 감응성 장 증세; 크론씨 병; 경련성 결장; 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증; 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병 및 헌팅톤씨 병과 같은 신경변성 질병; 위장관 질병; 식욕 불량 및 신경성 식욕항진과 같은 식사 장애; 스트레스성 출혈; 화학물질 의존증 및 중독(예컨대 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜 금단증상; 스트레스로 유발된 정신병; 갑상선 기능 이상 증세; 부적합한 지사 호르몬(ADH) 증상; 비만; 불임; 머리 외상; 척수 외상; 허혈성 신경 손상(예컨대, 뇌해마 허혈증과 같은 뇌허혈증); 독성 촉진 신경손상; 간질; 발작; 스트레스로 유발된 면역 기능장애(예컨대 돼지 스트레스 증상, 수송으로 인한 소의 열, 말의 경련발작 세동, 및 주거제한으로 인해 닭에게 유발된 기능장애, 양의 양털깎기 스트레스 또는 개의 인간-동물 상호관계 관련 스트레스); 근육 경축; 요실금; 알츠하이머 유형의 노인성 치매; 경색 치매; 근위축성 측색 경화증; 및 저혈당증 중에서 선택된 질병을 치료하는데 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료방법을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 2의 중간체 화합물도 포함한다:
상기 식중에서,
D는 클로로, 히드록시 또는 시아노이고,
R19는 메틸, 에틸 또는 클로로이며,
A, R4, R5및 R7은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, 달리 지시하지 않는 한, 용어 ＂C1-C6알킬＂은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 헥실을 지칭한다.
1개 또는 2개의 O, S 또는 N-Z를 함유하는 3원 내지 8원의 시클로알킬은 산소 및 황 고리 원자가 서로 인접하지 않는 것을 의미한다. O 및 N을 갖는 6원의 시클로알킬의 예는 모폴리닐이다.
R2및 R5가 헤테로환상 기이면, 이러한 기는 탄소원자에 의해 결합된다.
R1, R2및 R3의 정의에서 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있는 C1-C4알킬 또는 C1-C6알킬은 2개 이상의 탄소가 알킬기에 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한 용어 ＂할로＂, ＂할로겐＂ 및 ＂Hal＂은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으므로 다수의 상이한 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
B가 -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2또는 -SCHR1R2이고, R3이 C1-C4알킬 또는 클로로인 화학식 1의 화합물은, D가 Cl이고 또 R4, R6, R7및 A가 화학식 1에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물을 일반식 BH(상기 식중에서, B는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식 R1NH2의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 염기의 존재하에 용매중에서, 약 실온 내지 약 230℃에서 브롬화 구리, 요오드화 구리 또는 염화 구리, 또는 브롬화 마그네슘과 같은 오가노할로겐화물을 사용하거나 또는 사용하지 않고, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 수행한다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, C2-C5알킬 알콜, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 디옥산, 톨루엔, 설폴란, 피리딘 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매이다. 용매는 바람직하게는 디메틸설폭사이드 또는 1-메틸-2-피롤리디논이다.
화학식 1의 바람직한 화합물중의 B가 -NR1R2또는 -NHCHR1R2이면, 과량의 BH를 시약 및 염기로서 사용할 수도 있다. BH 이외의 염기, 예컨대 탄산 칼륨 및 트리-(C1-C6)알킬아민도 사용할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 약 75°내지 약 230℃에서 수행한다. 반응을 촉진시키기 위하여 브롬화 구리와 같은 오가노할로겐화물을 부가할 수도 있다. 상기 반응이 매우 불활성이면, B가 -NR1R2또는 -NHCHR1R2인 화학식 1의 화합물은 이하에 기술하는 2단계 반응으로 제조할 수 있다. 약 75℃ 내지 약 250℃의 온도 및 약 0 내지 약 300 psi의 압력, 전술한 바와 같은 적합한 용매중에서 화학식 2의 화합물을 과량의 R1NH2또는 -NH3,또는 동등한 NH3전구체(예컨대, NaN3, nBu4N+N3 -또는 NH2OH)와 반응시키면, B가 -NHR1, -NH2, -NH2OH 또는 -N3인 화학식 1의 화합물이 생성된다. B가 -N3또는 -NH2OH인 화학식 1의 화합물을 B가 -NH2인 상응하는 화학식 1의 화합물로 전환하는 것은 수소화 또는 환원과 같은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 실시할 수 있다. B가 -NHR1또는 -NH2인 화학식 1의 화합물을 리튬 또는 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 또는 리튬 또는 나트륨 디이소프로필아미드, 또는 n-부틸리튬 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 적당한 염기의 존재하에, THF, 디옥산 또는 염화 메틸렌과 같은 적당한 용매중에서 적당한 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시키면, B가 -NR1R2인 상응하는 화학식 1의 화합물이 생성될 것이다. 또 다르게는, B가 -NHR1또는 -NH2인 화학식 1의 화합물을 아실화한 다음 수소화붕소(예컨대, 수소화붕소 나트륨)로 환원시킴으로써 B가 -NR인 화학식 1의 화합물을 생성한다.
또 다르게는, BH와 화학식 2의 적당한 화합물의 반응이 매우 불활성이면, p-톨루엔설폰산 또는 페놀, 또는 이들의 유도체에 의해 얻어진 산성 조건을 이용할 수도 있다.
B가 -OCHR1R2또는 -SCHR1R2이면, BH를 양성자 이탈시킬 수 있는 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 나트륨 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 n-부틸리튬과 같은 오가노금속 염기 등이 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 염화 메틸렌, 톨루엔, 설폴란 또는 1-메틸-2-피롤리디논이며, 반응은 전형적으로 약 실온 내지 180℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 130℃에서 수행한다.
B가 -CR1R2R11, -C(C=CR2R12)R1, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R1또는 -C(O)R1이고, R3이 클로로 또는 (C1-C4알킬)인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
D가 시아노이고, R4, R5및 R7이 상기 정의한 바와 같고, R9가 (C1-C4)알킬 또는 클로로인 화학식 2의 화합물(이후, 화학식(IIA) 화합물로 칭함)은, D가 클로로인 상응하는 화학식 2의 화합물을 디메틸설폭사이드 또는 N,N- 디메틸포름아미드중의 나트륨 p-톨루엔설포네이트 또는 나트륨 메탄설포네이트 촉매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 시안화 칼륨 또는 시안화 구리와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 이들 화합물(IIA)은 상기 정의한 바와 같은 R1기를 함유하는 그리냐르 시약과 반응시켜 Q가 O인 화학식(IA)의 화합물을 형성한다. Q가 S인 화학식(IA)의 화합물은 Q가 O인 상응하는 화학식(IA)의 화합물을 로베슨 시약과 반응시키거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있다. Q가 O인 화학식(IA)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 R2기를 함유하는 그리냐르 시약과 반응시키면 상응하는 화학식(IB)의 화합물을 제공한다. B가 -CR1R2R11또는 -C(C=CR2R12)R1인 상응하는 화학식(IC)의 화합물은 당해 기술자에게 널리 공지된 통상의 방법으로 제조할 수도 있다. 따라서, 화학식(IB)의 화합물을 아세트산중의 진한 황산과 같은 산, 또는 (카복시설파모일)트리에틸암모늄 히드록사이드 메틸 에스테르와 같은 부르게스 내부염과 반응시키면, B가 -C(=CR2R12)R1인 화학식(IC)의 화합물이 생성된다. B가 -C(=CR2R12)R1인 화학식(IC)의 화합물을 팔라듐/탄소 또는 산화백금 촉매를 사용하여 수소화시키면, B가 -CHR1R2인 화학식(IC)의 화합물이 생성된다. 화학식(IB)의 화합물을 디에틸아미노황 트리플루오라이드 또는 트리페닐포스핀과 사염화탄소, 사브롬화탄소 또는 요오드와 반응시키면, B가 -CR1R2F 또는 -CR1R2Hal인 화학식(IC)의 화합물이 각각 생성된다. 화학식(IA)의 화합물을 수소화붕소 나트륨으로 환원시키면, B가 -CHR1OH인 화학식 1의 화합물이 생성된다. 이 -CHR1OH 기를 수소화 나트륨과 같은 염기 존재하에, 실온에서 요오드화 알킬과 같은 알킬 할라이드로 알킬화시키면, B가 -CHR2OR1인 화학식 1의 화합물이 생성된다.
A가 N이고, D가 OH이며, R9가 C1-C4알킬인 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 화학식(IV)의 화합물을 약 60 내지 150℃, 바람직하게는 환류온도의 딘-스타크 트랩에서 p-톨루엔설폰산, HCl 또는 H2SO4와 같은 산 촉매 존재하에, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 적당한 용매중에서 화학식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 유사하게, 화학식(III)의 화합물 대신에 ClC(O)CH(R7)COO(C1-C4알킬)을 사용하면, R9가 OH인 상응하는 화합물이 수득된다. R9가 OH인 화합물을 Cl인 화합물로 전환하는 것은 N-디에틸아닐린과 같은 염기 존재하에서 POCl3와 같은 염소화제와 반응시킴으로써 이룰 수 있다. 화학식(IV)의 화합물은 상응하는 화학식(V)의 화합물을 환류 온도에서 산 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 적합한 산의 예는 85% 인산, 수성 HCl 및 수성 H2SO4이다. 화학식(V)의 화합물은, 미국을 지정하고 1993년 11월 26일자로 출원되어 동시계류중인 특허출원 PCT/US93/11333호에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수도 있다. 국제 특허출원 PCT/US 93/11333호는 본 명세서에 그 전체가 참조로 인용되어 있다.
A가 -CR6이고 R9가 C1-C4알킬인 화학식 2의 화합물은 반응식 3에 도시한 대로 제조할 수도 있다. R7이 -COOR, CN 또는 -CO(C1-C2알킬)인 화학식(VII)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을 p-톨루엔설폰산, 황산 또는 기상 HCl과 같은 산 촉매 존재하에, 약 80℃ 내지 150℃, 바람직하게는 환류 온도의 딘-스타크 트랩내의 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠과 같은 적당한 용매중에서 R9C(O)CHR7(상기 식중에서, R9는 클로로 또는 (C1-C4알킬)임)과 함께 가열한 다음 고리화시킴으로써 제조할 수도 있다. 고리화는 환류하의 85% 내지 100% 인산 또는 황산과 같은 산성 조건하에, 또는 에탄올중의 에톡시화 나트륨, 또는 THF 또는 DMSO중의 수소화 나트륨(NaH)과 같은 염기성 조건하에 약 25℃ 내지 100℃에서 수행할 수도 있다. 화학식(VII)의 화합물을 D가 OH인 화학식(IIB)의 화합물로 전환시키는 것은 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 이룰 수 있다.
R7이 -COOR, -COR 또는 CN인 화학식 1의 화합물은 반응식 3에 도시한 바와 같이 화학식(IIB)의 중간체 또는 화학식(ID)의 화합물(상기 식중에서, R7은 -COOR, -COR 또는 CN임)을 당해 기술분야에 공지된 일반적인 유기적 방법을 사용하여 R7기를 다른 R7기로 전환시킴으로써 제조할 수도 있다. 예컨대, R7이 염기와의 에스테르(예컨대, 1:1 물:디옥산 또는 1:1 물:메탄올중의 수산화 리튬, 또는 수성 LiOH 또는 NaOH)인 화합물을 약 80℃ 내지 100℃에서 가수분해시킨 다음 산을 사용하여 급냉시키고 환류온도에서 탈카복시화되도록 가열하여, R7이 H인 화학식(ID)의 상응하는 화합물을 생성한다. R7이 에스테르 기인 화합물을 LiAlH4또는 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 환원제로 환원시키면, R7이 CH2OH 또는 CHO인 상응하는 화합물이 생성된다. CH2OH기를 NaH, 알콕시화 나트륨 또는 오가노리튬과 같은 염기로 알킬화한 다음 요오드화 메틸 또는 요오드화 에틸을 사용하여 알킬화시킴으로써, R7이 -CH2OCH3또는 -CH2OC2H5인 화학식(ID)의 화합물을 생성한다. -CO2CH3, -CO2C2H5, -COCH3또는 -COC2H5의 그리냐르 반응에 이어, 제거 및 수소화시켜 R7이 알킬 기인 화학식(ID)의 화합물을 생성한다. R7이 CH2OH인 화학식(IIB) 또는 (ID)의 화합물은 이하에 설명한 바와 같이 R7이 CH2Cl 또는 CH2F인 상응하는 화합물로 전환될 수도 있다. HCOCH3를 과산과 반응시킨 다음 가수분해시키면, R7이 히드록시인 상응하는 화합물이 수득된다. 히드록시기를 염기와 반응시킨 다음 C1-C4알킬 할라이드로 급냉시켜 R7이 -O(C1-C4알킬)인 상응하는 화합물을 생성한다. R7이 히드록시인 화합물을 R7이 할로겐인 화합물로 전환시키는 것은 통상의 방법으로 수행할 수도 있다. 상기 합성 과정에서, 원하는 화합물을 수득하기 위해 보호기 부착 또는 보호기 제거 방법이 필요할 수도 있다.
D가 히드록시, 클로로 또는 시아노인 화학식(IIB)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 이하의 반응식 4에 도시한 바와 같다.
L 및 L'이 클로로, 브로모, 메실, 토실 또는 메톡시와 같은 적합한 이탈기인 화학식(VIII)의 화합물은 p-톨루엔설폰산 또는 황산과 같은 촉매량의 산 존재하에 또는 n-부틸리튬과 같은 R5NH2를 양성자 이탈시킬 수 있는 염기, 또는 브롬화 구리, 염소화 구리, 요오드화 구리 또는 브롬화 마그네슘과 같은 오가노할로겐화물 존재하에 화학식 R5NH2의 아민과 반응시키는 것에 의해 D가 히드록시 또는 L'인 화학식(IX)의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 이 반응은 알콜(예컨대, 펜탄올), DMSO, 설폴란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 수행할 수도 있다. R4를 도입하기 위한 화학식(IX)의 화합물의 알킬화반응은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 공정은 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기를, 질소와 같은 불활성 분위기하에서, 디에틸에테르, THF 또는 디옥산등의 에테르와 같은 불활성 용매 또는 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매중에 함유된 화학식(IX)의 화합물에 부가한 다음 L이 상기 정의한 바와 같은 화학식 R4L의 화합물을 부가함으로써 수행한다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃이다. R4가 할로겐일 때, R4L은 브롬, 염소, 요오드, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제이다. 화학식(IX)의 화합물을 페닐-S-SOn-페닐(상기 식중에서, n은 0, 1 또는 2임)과 반응시켜 제조할 수 있는, R4가 티오페닐인 화학식(X)의 화합물은 C1-C6알킬 요오다이드와의 반응에 의해 R4가 C1-C6알킬인 화학식(X)의 화합물로 전환된 다음 티오페닐기를 레이니 니켈 또는 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl)와 아연을 사용하여 환원시킴으로써 선택적으로 일치환된 화학식(X)의 화합물을 생성한다.
R6이 수소인 화학식(IIB)의 화합물은 화학식(X)의 화합물을 수소화 리튬 알루미늄 또는 수소화 디이소부틸 알루미늄을 사용하여 환원시킨 다음 제거 또는 탈수소화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식(X)의 화합물을 오가노금속 부가에 의해, 예컨대 디알킬 아연, 수소화 디알킬알루미늄, 또는 R6기를 함유하는 그리냐르 시약과 반응시킨 다음 가수분해 또는 탈수소화시킴으로써, R6이 수소가 아닌 화학식(IIB)의 화합물을 제조한다. 피리딘과 같은 염기 존재하에서, 화학식(X)의 화합물을 POCl3, SOCl2, PCl3과 같은 할로겐화제와 반응시키거나, 또는 트리페닐포스핀을 요오드와 반응시켜, R6이 할로겐인 화학식(IIB)의 화합물을 생성한다. 화학식(X)의 화합물을 트리알킬아민, 수소화 나트륨 또는 피리딘과 같은 염기와 반응시킨 다음 헥사메틸포스포르아미드와 같은 적당한 용매중에서 디알킬 설페이트 또는 C1-C4알킬 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 급냉시킴으로써, R6이 -O(C1-C4)알킬인 화학식(IIB)의 화합물을 수득한다.
B가 화학식 1에서 정의된 바와 같고 R3이 클로로 또는 (C1-C4)알킬이 아닌 화학식 1의 화합물은, R3이 클로로인 화학식 1의 화합물을 유기 또는 무기 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 화학식 R10H(상기 식중에서, R10은 R3에서 정의한 바와 같고, 단 클로로 또는 (C1-C4)알킬일 수 없음)의 친핵물질과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 적합한 염기는 R10H가 알칸올 또는 알칸 티올일 때 나트륨 또는 수소화 나트륨이고, R10H가 아민일 때 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 약한 염기이다. R10이 플루오로인 화학식 1의 화합물은 R9가 클로로인 상응하는 화합물로부터 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 디메틸설폭사이드, 테트라히드로푸란 및 염화 메틸렌을 포함한다. 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
산 부가염은 화학식 1의 화합물의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 1 화학당량의 약학적으로 허용되는 산으로 처리하는 통상의 방법으로 제조한다. 통상의 농축법 또는 재결정화법이 염을 단리하는데 이용된다. 적합한 산의 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 설폰산(예: 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산), 및 관련 산이다.
본 발명의 활성 화합물(화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염)은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 조합되어 1회 또는 다수회 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매이다. 화학식 1의 신규 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성된 약학 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사액 등과 같은 다양한 제형으로 용이하게 투여된다. 이들 약학 조성물은 필요에 따라 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가의 성분을 함유할 수 있다. 따라서 투여를 위하여, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕해제(예: 녹말, 메틸셀룰로즈, 알긴산 및 특정 착체 실리케이트) 및 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무)와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 정제 제조에 유용하다. 유사한 유형의 고상 조성물은 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 투여될 수 있다. 이에 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 필수적인 활성성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합물과 같은 희석제와 함께 배합될 수도 있다.
비경구적인 투여를 위하여, 참기름 또는 땅콩오일, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액에 본 발명의 활성 화합물이 용해된 용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분량의 염수 또는 글루코즈에 의해 등장성으로 되어야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명의 활성 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 의사들이 주지하고 있는 바와 같이, 목적하는 투여 경로 및 환자의 나이 및 체중과 같은 기타 인자에 따라 다르다. 투여량은 치료할 질병에 따라서도 다르다. 스트레스에 기인한 질병을 치료하기 위한 1일 투여량은 일반적으로 치료할 환자의 체중 kg당 약 0.1 내지 50mg이고, 염증성 질병의 치료의 경우, 체중 kg당 약 0.1 내지 약 50mg이 필요하며, 알츠하이머 병의 경우에는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 50mg이 필요하고, 위장관 질병의 경우에는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 50mg이 필요하고, 식욕부진의 경우에는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 50mg이 필요하며, 스트레스성 출혈의 경우에는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 50mg이 필요하며, 약물 및 알콜 금단 증세에는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 50mg이 필요하다.
본 발명의 활성 화합물은 하루에 1회 내지 3회 투여될 수 있고(즉, 하루에 1 내지 3번 투약), 각 투여량은 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg을 함유하지만, 치료할 인간의 체중 및 상태, 치료할 환자의 질병의 성질과 위중도 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 그 양을 달리해야 한다. 그러나, 개개의 투여에 대하여 체중 kg당 약 1.0mg 내지 약 50mg 범위의 투약 범위가 가장 바람직하게 채용된다. 치료할 포유동물 종 및 약물에 대한 개개 환자의 반응, 및 선택한 약학 배합물의 유형 및 이러한 투여가 수행되는 시간과 간격에 따라 그 양을 또한 달리할 수 있다.
화학식 1의 화합물과 그의 약학적으로 허용되는 염의 CRF 길항물질 활성을 측정하기 위한 방법은 문헌[Endocrinology,116, 1653-1669 (1985) 및Peptides,10, 179-188 (1985)]에 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물의 결합 활성(IC50)은 일반적으로 0.5나노몰 내지 약 10마이크로몰 범위이다.
이하의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 데이타는 백만분의 부(δ)로 나타내며 샘플 용매(달리 나타내지 않는 한 듀테리오클로로포름)로부터의 중수소 고정 신호에 관계된다. 비선광도(specific roration)는 실온에서 나트륨 D선(589 nm)을 이용하여 측정하였다. 시판되는 시약은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. THF는 테트라히드로푸란을 지칭한다. DMF는 디메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32-63㎛ 실리카겔상에서 질소 압력하에 수행하는 칼럼 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피)를 지칭한다. 실온 또는 주위온도는 20 내지 25℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 통상적으로 질소 분위기하에서 실시되며 최대 수율을 얻는다. 감압하에서 농축은 회전 증발기의 사용을 내포한다.
실시예 1
(1-에틸프로필)-[3,5,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-아민
1ml의 디메틸설폭사이드(DMSO)중의 4-클로로-3,5,6-트리메틸-1-(2,4,6 -트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(227mg, 0.72밀리몰), p-TsOH(124mg) 및 에틸프로필아민(0.5ml)의 혼합물을 환류하에서 4시간동안 가열하였다(박막 크로마토그래피 결과, 반응이 일어나지 않았다). 브롬화 구리(40mg)를 부가하고 그 반응을 환류하에서 추가로 15시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄으로 급냉시키고 아세트산 에틸(EtOAc)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일 잔류물을, 8:3 비율의 클로로포름(CHCl3) 및 헥산을 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) 6.92 (s, 2H), 3.97 (d, 1H, NH), 3.66 (brs, 1H, OH), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.8(s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm. 상기 화합물은 에틸 에테르와 아세트산 에틸의 용매 혼합물로부터 재결정시켜 회백색 결정의 상응하는 HCl 염으로서 제조되며 융점은 201 내지 205℃ 였다.
실시예 2
부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]에틸아민
DMSO(2ml)중의 4-클로로-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘(98mg, 0.33밀리몰), N-부틸에틸아민(1ml)의 혼합물을 175 내지 180℃의 오일조에서 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄을 사용하여 급냉시키고 또 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일 잔류물을, 1/9 비율의 EtOAc/헥산을 용출제로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) 6.92 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (t, 3H), 0.90 (t, 3H) ppm. IR(니트) 2960, 2920, 1570 cm-1. 높은 MS. 계산치: 364.2627, 실측치: 364.26306.
실시예 3
2-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4]피리딘-4-일아미노]부탄-1-올
DMSO(2ml)중의 4-클로로-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘(380mg, 1.27밀리몰), (S)-2-아미노-1-부탄올(0.9ml)의 혼합물을 190℃의 오일조에서 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일 잔류물을, 1/9 비율의 EtOAc/헥산을 용출제로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 113mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3) 6.9 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.94 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.0 (t, 3H) ppm.
실시예 4
2-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]부탄-1-올 및 3,6-디메틸-4-페녹시-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
4-클로로-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(300mg, 1밀리몰), (S)-2-아미노-1-부탄올(107mg, 1.2밀리몰) 및 페놀(188mg, 2밀리몰)의 혼합물을 190℃의 오일조에서 15시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 2N 수산화 나트륨을 사용하여 급냉시킨 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 2N 염화수소 및 물을 사용하여 중화시켰다. 유기층을 건조 및 농축시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을, 클로로포름을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 157mg의 출발물질 및 52mg의 3,6-디메틸-4-페녹시-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘을 베이지색 결정으로 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 7.1-7.45 (m, 5H), 6.95 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (S, 3H), 1.94 (s, 6H) ppm; 및 30 mg의 2-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올을 황색 유리로서 수득하였다.
실시예 5
[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸프로필)-아민
1ml의 무수 테트라히드로푸란중에 2-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올(69mg, 0.196밀리몰)이 용해된 용액을 60% 수소화 나트륨 오일(28mg, 0.7밀리몰)로 처리하였다. 3분간 교반한 후, 요오드화 메틸(0.3ml)을 부가하고 그 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조 및 농축시켜 61mg의 조 물질을 수득하였다. 이 잔류물을, 클로로포름을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 43mg의 표제 화합물을 황색 유리 형태로 수득하였다.1H NMR (CDCl3) : 6.91 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 3,4-3.6 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.05 (t, 3H) ppm; IR(CHCl3) 2920, 1586 cm-1. 높은 MS. 계산치: 366.2413, 실측치: 366.24516. 유리 형태는 황색 고체로서 상응하는 HCl 염 형태로 전환되었다.
실시예 6
4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘
수소화 나트륨(오일중 60%, 94mg, 1.33밀리몰)을 헥산으로 세척하고 2ml의 테트라히드로푸란(THF)에 현탁시켰다. 1-메톡시-2-부탄올(0.7ml)을 부가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 1ml의 THF에 4-클로로-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(200mg, 0.665밀리몰)이 용해된 용액을 부가하고 생성된 혼합물을 환류하에서 15시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 201mg의 조 생성물을 황색 고체로 수득하였다. 이 고체를, 클로로포름중의 1% 메탄올을 용출제로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 175mg의 회백색 결정을 수득하였다. 융점 108-108℃; IR(KBr) 2900, 1600, 1580 cm-1; 높은 MS. 계산치: 367.2253, 실측치: 367.22754; 1H NMR(CDCl3) 6.93 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.64 (2조의 ABq, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm.
실시예 7
3,6-디메틸-4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘
수소화 나트륨(오일중 60%, 176mg, 4.4밀리몰)을 헥산으로 세척하고 2 ml의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 3-히드록시테트라히드로푸란 (1ml)을 부가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 1ml의 THF에 4-클로로-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(200mg, 0.665밀리몰)이 용해된 용액을 부가하고 생성된 혼합물을 환류하에서 8시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 또 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 334mg의 조 생성물을 수득하였다. 이 조물질을, 클로로포름중의 1% 메탄올을 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 127mg의 베이지색 고체를 수득하였다. 융점 117-119℃; IR(KBr) 2950, 1600, 1580 cm-1; 높은 MS. 계산치: 351.1941, 실측치: 351.19386; 1H NMR(CDCl3) 6.90 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.9-4.05 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm.
실시예 8
1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]프로판-1-온
1ml의 벤젠중에 3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카보니트릴(200mg, 0.690밀리몰)이 용해된 용액을, 실온에서 4ml의 벤젠에 에틸마그네슘브로마이드(1M, 1.5ml, 1.5밀리몰)가 용해된 용액에 부가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N 염화수소로 급냉시키고, 5분간 교반한 다음 물로 후처리하고, 2N 수산화나트륨으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을, 헥산중의 5% EtOAc를 용출제로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 118mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 융점 117 내지 118℃. IR(KBr) 2980, 2923, 1691, 1573, 1502.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    상기 식중에서,
    A는 N 또는 -CR6이고;
    B는 -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, 또는 -C(O)R1이며;
    R1은 히드록시 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 경우에 따라 치환될 수도 있는 C1-C6알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C12알킬이고;
    R3은 C1-C4알킬이며;
    R4는 C1-C6알킬이고;
    R5는 페닐이고, 상기 R5는 3개의 C1-C6알킬기에 의해 치환되며;
    R6은 수소 또는 브로모이고;
    R7은 수소, C1-C4알킬 또는 브로모이며;
    단, A가 N이면, (a) B는 비치환된 알킬이 아니고; (b) R5는 비치환된 페닐 또는 일치환된 페닐이 아니며; (c) R3은 비치환된 알킬이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B가 -NR1R2, -NHCHR1R2, 또는 -OCHR1R2이고; R1이 경우에 따라 1개의 히드록시 또는 C1-C2알콕시 기에 의해 치환될 수도 있는 C1-C4알킬이고; R2가 C1-C6알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 히드록시로 치환된 C1-C4알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 각각 독립적으로 경우에 따라 C1-C2알콕시에 의해 치환될 수도 있는 C1-C4알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4및 R6이 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 단 R4와 R6이 둘다 수소가 아닌 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (a) R3이 메틸이고; (b) R4및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고 R4및 R6이 둘다 수소는 아니고; (c) R5가 3개의 C1-C6알킬기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5가 3개의 C1-C6알킬기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-에틸아민;
    [3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸프로필)-아민;
    4-(1-메톡시메틸프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (1-에틸프로필)-[3,5,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-아민; 또는
    4-(1-에틸프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘이거나; 또는 전술한 화합물중 하나의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  10. 포유동물에서, (a) CRF를 길항시킴으로써 치료하거나 또는 치료가 용이해지는 질병, 또는 (b) 염증성 질병; 일반적인 불안 장애; 당황; 공포증; 강박반응 장애; 외상후 스트레스 장애; 스트레스에 기인한 수면 장애; 통증지각; 기분장애; 우울증; 정서 이상; 이극 신경 세포 장애; 감정순환기질; 피로 증후; 스트레스로 유발된 두통; 암; 감응성 장 증세; 크론씨 병; 경련성 결장; 면역 기능장애; 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증; 신경변성 질병; 알츠하이머 병; 파킨슨씨 병; 헌팅톤씨 병; 위장관 질병; 식사 장애; 스트레스성 출혈; 스트레스로 유발된 정신병; 갑상선 기능 이상 증세; 부적합한 지사 호르몬(ADH) 증상; 비만; 불임; 머리 외상; 척수 외상; 허혈성 신경 손상; 독성 촉진 신경손상; 간질; 발작; 근육 경축; 요실금; 알츠하이머 유형의 노인성 치매; 경색 치매; 근위축성 측색 경화증; 화학물질 의존증 및 중독; 약물 및 알콜 금단 증세 및 저혈당증 중에서 선택된 질병을 치료하는데 유효한 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
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